專利名稱：作為5－羥色胺－6配體的1－(氨基烷基)－3－磺?；胚岷?－(氨基烷基)－3－磺酰基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
血清素(5-羥色胺)(5-HT)受體在人和動(dòng)物的許多生理和行為功能中起到一個(gè)關(guān)鍵的作用。這些功能通過分布在身體各處的各種5-HT受體進(jìn)行調(diào)節(jié)。現(xiàn)在大約已經(jīng)有十五種不同的人體5-HT受體亞型被克隆，許多在人體中具有確定的作用。一種最新鑒定的5-HT受體亞型是5-HT6受體，其在1993年首次從老鼠組織中克隆(Monsma，F(xiàn).J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.Molecular Pharmacology 1993，43，320-327)隨后從人體組織中克隆(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.Journal ofNeurochemistry 1996，66，47-56)。該受體是一種與腺苷酸環(huán)化酶陽(yáng)性偶聯(lián)的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.Biochemical Biophysical Research Communications1993，193，268-276)。該受體幾乎僅僅在老鼠和人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)區(qū)域被發(fā)現(xiàn)。在老鼠大腦中使用mRNA進(jìn)行的5-HT6受體的原位雜交研究表明在5-HT投影區(qū)域內(nèi)的主要定位包括紋狀體、依伏核、嗅結(jié)節(jié)以及海馬生成(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience1995，64，1105-1111)。
根據(jù)直接作用以及從現(xiàn)有科學(xué)研究中得到的指示，人體中5-HT6配體具有許多潛在的治療用途這些研究包括受體定位、具有已知體內(nèi)活性的配體的親和性、以及各種迄今為止進(jìn)行的動(dòng)物研究。
5-HT6受體功能調(diào)節(jié)劑的一個(gè)潛在的治療用途是增強(qiáng)人類疾病例如阿爾茨海默氏癥中的認(rèn)知和記憶。在前腦的重要結(jié)構(gòu)包括尾狀的/核殼、海馬、依伏核以及皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)高水平的受體，表明受體在記憶和認(rèn)知中起到一種作用，因?yàn)橐阎@些區(qū)域在記憶中起到一種關(guān)鍵作用。(Gerard，C.；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EI Mestikawy，S.Brain Research，1997，746，207-219)。已知的5-HT6受體配體增強(qiáng)膽堿能傳遞的能力同樣支持潛在的認(rèn)知用途(Bentley，J.C.；Boursson，A.；Boess，F(xiàn).G.；Kone，F(xiàn).C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.British Joumal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。研究發(fā)現(xiàn)，一種已知的5-HT6選擇性拮抗劑顯著地增加額皮質(zhì)中的谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽水平，而沒有提高去甲腎上腺素、多巴胺或5-HT的水平。這種已知與記憶和認(rèn)知有關(guān)的神經(jīng)化學(xué)品的選擇性提高強(qiáng)烈表明5-HT6配體在認(rèn)知中起到一種作用。(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.British Journal ofPharmacology，2000，130(1)，23-26)。用一種已知的選擇性5-HT6拮抗劑進(jìn)行記憶和學(xué)習(xí)的動(dòng)物研究，發(fā)現(xiàn)一定的積極效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Society of Neuroscience，Abstracts 2000，26，680)。
5-HT6配體的一種相關(guān)的潛在治療用途是治療兒童和成人的注意力缺陷疾病(ADD，也稱為注意力缺陷活動(dòng)過強(qiáng)疾病或ADHD)。由于5-HT6拮抗劑看起來可以增強(qiáng)黑質(zhì)紋狀體多巴胺途徑的活性以及由于ADHD已經(jīng)與尾狀中的異常有關(guān)(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.Journal ofNeuroscience 1998，18(15)，5901-5907)，5-HT6拮抗劑可以減弱注意力缺陷疾病。
用已知的治療效用或一種與已知藥物非常強(qiáng)的結(jié)構(gòu)相似性，對(duì)各種CNS配體的親和性的早期研究表明5-HT6配體在治療精神分裂癥和抑郁癥中起到一種作用。例如，氯氮平(一種有效的臨床抗精神病藥)對(duì)5-HT6受體亞型具有高親和性。同樣，若干臨床抗抑郁藥對(duì)受體同樣具有高親和性，并且在此部位作為拮抗劑使用(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.Annual Reviews in Pharmacology andToxicology2000，40，319-334)。
此外，最新的老鼠體內(nèi)試驗(yàn)表明5-HT6調(diào)節(jié)劑可以用于治療運(yùn)動(dòng)障礙包括癲癇癥(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.BritishJournal of Pharmacology 1999，127 Proc.Supplement 131 P andRoutledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.British Journal of Pharmacology2000，130(7)，1606-1612)。
綜上所述，上述研究強(qiáng)烈表明5-HT6受體配體化合物可以用于治療適應(yīng)癥包括與記憶、認(rèn)知和學(xué)習(xí)中的一種缺陷有關(guān)的疾病例如阿爾茨海默氏病以及注意力缺陷疾病的治療；人格障礙例如精神分裂癥的治療；行為疾病例如焦慮癥、抑郁癥和強(qiáng)迫性強(qiáng)迫疾病的治療；運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)原疾病例如帕金森氏病和癲癇癥的治療；與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病例如中風(fēng)和頭部創(chuàng)傷的治療；或者從藥癮包括對(duì)濫用尼古丁、酒精以及其它物質(zhì)引起的成癮中戒除。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類化合物，其在與5-HT6受體相關(guān)的或者受5-HT6受體影響的各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中作為治療劑使用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供治療方法和藥物組合物，用于治療與5-HT6受體相關(guān)的或者受5-HT6受體影響的各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
本發(fā)明的一個(gè)特點(diǎn)是該化合物還可以用來進(jìn)一步研究和闡明5-HT6受體。
本發(fā)明的這些和其它目的通過下文的詳細(xì)說明將變得更明白。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種式I的1-(氨基烷基)-3-磺?；胚峄?-(氨基烷基)-3-磺?；胚?
其中W是N或CR2；R是H、鹵素、CN、OCO2R7、CO2R8、CONR9R10、SOpR11、NR12R13、OR14、COR15或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R1是一種任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)，或者是一種任選取代的在橋頭上具有一個(gè)N原子并且任選含有1、2或3個(gè)其它選自N、O或S的雜原子的8-至13-元二環(huán)或三環(huán)體系；R2是H、鹵素，或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R3和R4每個(gè)獨(dú)立地是H或者是一種任選取代的C1-C6烷基基團(tuán)；R5和R6每個(gè)獨(dú)立地是H，或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)，或者R5和R6可以與它們相連的原子一起形成一種任選含有一個(gè)選自O(shè)、NR16或SOx的其它雜原子的任選取代的5-至8-元環(huán)；m是0或1、2或3的整數(shù)；n是2、3、4或5的整數(shù)；p和x每個(gè)獨(dú)立地是0或者是1或2的整數(shù)；R7、R8、R11、R15和R16每個(gè)獨(dú)立地是H，或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R9和R10每個(gè)獨(dú)立地是H，或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基基團(tuán)，或者R9和R10可以與它們相連的原子一起形成任選含有另一個(gè)選自O(shè)、NR18或S的雜原子的5-至7-元環(huán)；R12和R13每個(gè)獨(dú)立地是H，或者是一種任選取代的C1-C4烷基基團(tuán)，或者R12和R13可以與它們相連的原子一起形成任選含有另一個(gè)選自O(shè)、NR17或SOq的雜原子的5-至7-元環(huán)；R14是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；q是0、1或2的整數(shù)；以及
R17和R18每個(gè)獨(dú)立地是H，或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；或者是它的一種立體異構(gòu)體或者是它的一種藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供治療與5-HT6受體相關(guān)的或者受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法和藥物組合物。
發(fā)明的詳細(xì)說明5-羥色胺-6(5-HT6)受體是被分子克隆確認(rèn)的最新受體之一。它與許多用于精神病治療的化合物相結(jié)合的能力，以及它在大腦中的感興趣的分布刺激了對(duì)新化合物的重要興趣，其中這些化合物能夠與所述的受體相互作用或者影響所述的受體。人們?cè)噲D努力理解5-HT6受體在精神病學(xué)、認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能和控制、記憶、情緒等等中的可能作用。為此，認(rèn)真地尋找那些對(duì)5-HT6受體表現(xiàn)出結(jié)合親和性的化合物，在5-HT6受體的研究中作為一種輔助以及在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中作為潛在藥物。Reavill and D.C.Rogers，Current Opinionin Investigational Drugs，2001，2(1)104-109，Pharma PressLtd。
令人吃驚地是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I的1-(氨基烷基)-3-磺?；胚岷?-(氨基烷基)-3-磺酰基吲唑衍生物表現(xiàn)出5-HT6親和性。有利地，所述的吲哚和吲唑衍生物可以用作有效的藥物，用于治療與5-HT6受體有關(guān)的或受其影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病。因此，本發(fā)明提供式I的1-(氨基烷基)-3-磺?；胚岷?-(氨基烷基)-3-磺?；胚蜓苌?
其中W是N或CR2；R是H、鹵素、CN、OCO2R7、CO2R8、CONR9R10、SOpR11、NR12R13、OR14、COR15或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R1是一種任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)，或者是一種任選取代的在橋頭上具有一個(gè)N原子并且任選含有1、2或3個(gè)其它選自N、O或S的雜原子的8-至13-元二環(huán)或三環(huán)體系；R2是H、鹵素，或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R3和R4每個(gè)獨(dú)立地是H或者是一種任選取代的C1-C6烷基基團(tuán)；R5和R6每個(gè)獨(dú)立地是H，或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)，或者R5和R6可以與它們相連的原子一起形成一種任選含有一個(gè)選自O(shè)、NR16或SOx的其它雜原子的任選取代的5-至8-元環(huán)；m是0或1、2或3的整數(shù)；n是2、3、4或5的整數(shù)；p和x每個(gè)獨(dú)立地是0或者是1或2的整數(shù)；R7、R8、R11、R15和R16每個(gè)獨(dú)立地是H，或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R9和R10每個(gè)獨(dú)立地是H，或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基基團(tuán)，或者R9和R10可以與它們相連的原子一起形成任選含有另一個(gè)選自O(shè)、NR18或S的雜原子的5-至7-元環(huán)；R12和R13每個(gè)獨(dú)立地是H，或者是一種任選取代的C1-C4烷基基團(tuán)，或者R12和R13可以與它們相連的原子一起形成任選含有另一個(gè)選自O(shè)、NR17或SOq的雜原子的5-至7-元環(huán)；R14是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；q是0、1或2的整數(shù)；以及
R17和R18每個(gè)獨(dú)立地是H，或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；或者是它的一種立體異構(gòu)體或者是它的一種藥物上可接受的鹽。
如同說明書和權(quán)利要求中所使用的，術(shù)語(yǔ)鹵素是指F、Cl、Br或I，術(shù)語(yǔ)環(huán)雜烷基是指含有1或2個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子并任選含有一個(gè)雙鍵的5-7元環(huán)體系。包括在此表示的術(shù)語(yǔ)的示范性的環(huán)雜烷基環(huán)體系是如下的環(huán)，其中X是NR’、O或S；以及R’是H或者是一種如下文所述的任選取代基 類似地，如說明書和權(quán)利要求中使用的那樣，術(shù)語(yǔ)雜芳基是指含有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自N、O或S的雜原子的5至10元芳環(huán)體系。這樣的雜芳基環(huán)體系包括吡咯基、azolyl、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、二氫吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基等等。術(shù)語(yǔ)芳基是指一種碳環(huán)芳環(huán)體系，例如其具有6-14個(gè)碳原子，例如苯基、萘基、蒽基等等。在此用途的術(shù)語(yǔ)鹵代烷基是指具有一種具有1至2n+1個(gè)可以相同或不同的鹵素原子的CnH2n+1基團(tuán)，在此用途的術(shù)語(yǔ)鹵代烷氧基是指一種具有1至2n+1個(gè)可以相同或不同的鹵素原子的OCnH2n+1基團(tuán)。
示范性的8-至13-元二環(huán)或三環(huán)體系，其在橋頭具有一個(gè)N原子并任選含有1、2或3個(gè)額外的選自N、O或S的雜原子，是下列環(huán)體系其中W2是NR、O或S；以及R是H或者是一種如下文所述的任選取代基
在本說明書和權(quán)利要求中，當(dāng)術(shù)語(yǔ)例如C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基被任選取代時(shí)，任選存在的取代基團(tuán)可以是一個(gè)或多個(gè)例如2個(gè)或3個(gè)在藥物化合物研制中通常使用的那些，或者修飾這些化合物，以便影響它們的結(jié)構(gòu)/活性、持久性、吸收、穩(wěn)定性或其它有益的性質(zhì)。這些取代基的具體例子包括鹵素原子、硝基、氰基、硫氰?；?、氰?；?、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲?；?、烷氧羰基、羧基、鏈烷醇、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；被柞；?、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、雜環(huán)基(例如雜芳基或環(huán)雜烷基)或環(huán)烷基基團(tuán)，優(yōu)選是鹵素原子或低級(jí)(例如C1-C3)烷基。通常，可以存在0-3個(gè)取代基。當(dāng)上述取代基中的任何一個(gè)作為整體或基團(tuán)的一個(gè)部分表示或含有一種烷基取代基時(shí)，該烷基取代基可以是線性或分枝的并且可以含有高達(dá)12個(gè)，優(yōu)選高達(dá)6個(gè)，更優(yōu)選高達(dá)4個(gè)碳原子。
藥學(xué)上可接受的鹽可以是任何由一種式I的化合物與一種藥學(xué)上可接受的酸例如磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸等等形成的酸加成鹽。
本發(fā)明的化合物包括酯、氨基甲酸酯或其它常規(guī)的前藥形式，其通常是本發(fā)明化合物的功能衍生物，并且在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的活性部分。相應(yīng)地，本發(fā)明的方法包括用一種式I的化合物或用一種沒有具體公開但是給藥時(shí)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為一種式I化合物的化合物，治療如上文所述的各種病癥。還包括本發(fā)明化合物的的代謝產(chǎn)物，其定義為將這些化合物引入到一種生物系統(tǒng)中時(shí)產(chǎn)生的活性物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物可以以一種或多種立體異構(gòu)體的形式存在。各種立體異構(gòu)體包括對(duì)映體、非對(duì)映體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將會(huì)理解到，當(dāng)相對(duì)于另一個(gè)立體異構(gòu)體富集時(shí)，或者當(dāng)與另一個(gè)立體異構(gòu)體分開時(shí)，一種立體異構(gòu)體可以更具有活性或者可以表現(xiàn)出有益的效果。此外，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道如何分離、富集或選擇性地制備所述的立體異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包括式I的化合物，其立體異構(gòu)體以及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可以以一種立體異構(gòu)體的混合物、單獨(dú)的立體異構(gòu)體或者以光學(xué)活性純的形式或?qū)τ丑w純的形式存在。
本發(fā)明優(yōu)選的是式I的那些化合物其中n是2。還優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中R1是一種任選取代的苯基、萘基或咪唑并噻唑基。另一組優(yōu)選的式I的化合物是那些化合物其中R3和R4是H。
本發(fā)明的更優(yōu)選化合物是式I的那些化合物，其中n是2以及R2是H或CH3。另一組更優(yōu)選的化合物是式I的那些化合物，其中n是2以及R5和R6每個(gè)獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。此外，更優(yōu)選的化合物是式I的那些化合物，其中n是2；R是H、鹵素或C1-C4烷氧基；R1是一種任選取代的苯基、萘基或咪唑并噻唑基基團(tuán)；以及R3和R4是H。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的例子包括2-[5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙胺；6-氯-1-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(苯磺?；?-1H-吲哚；5-甲氧基-3-(苯磺?；?-1-(3-嗎啉-1-基-丙基)-1H-吲哚；
N，N-二甲基-N-{3-[3-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]-丙基}-胺；N，N-二芐基-N-{[2-(3-苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；5-甲氧基-3-(苯磺?；?-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚；N，N-二甲基-N-{2-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]-乙基}胺；N，N-二甲基-3-[3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；2-[3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙胺；2-[3-(萘-1-基磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙胺；2-{3-[(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲哚-1-基]乙胺；3-[3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；3-[3-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；3-(苯磺?；?-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚；3-[5-甲氧基-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；3-[6-氯-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；6-氯-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(苯磺?；?-1H-吲哚；3-(苯磺酰基)-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吲哚；2-[6-氯-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙胺；2-[3-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]乙胺；N，N-二甲基-N-{2-[2-甲基-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[5-腈-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙基}胺鹽酸鹽；N，N-二甲基-N-{2-(4-氟-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基)胺；N，N-二甲基-N-{2-[7-氯-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]-乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[4-氯-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]-乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[4-甲基-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[7-乙基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-{N-[3-(噻吩-2-基磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；2-[3-(噻吩-2-基磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙胺；1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-5-腈；1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-7-腈；
2-[5-甲氧基-3-(苯磺?；?-1H-吲唑-1-基)]乙胺；6-氯-1-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(苯磺?；?-1H-吲唑；5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-吲唑；N，N-二甲基-N-{3-[3-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基]-丙基}-胺；N，N-二芐基-N-{[2-(3-苯磺?；?-1H-吲唑-1-基]乙基}胺；5-甲氧基-3-(苯磺?；?-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑；N，N-二甲基-N-3-{2-[3-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-吲唑-1-基]-乙基}胺；N，N-二甲基-N-3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]丙-1-胺；2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙胺；2-[3-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙胺；2-{3-[(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲唑-1-基]乙胺；3-[3-(苯磺?；?-1H-吲唑-1-基]丙-1-胺；3-[3-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-吲唑-1-基]丙-1-胺；3-(苯磺?；?-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲唑；3-[5-甲氧基-3-(苯磺?；?-1H-吲唑-1-基]丙-1-胺；3-[6-氯-3-(苯磺?；?-1H-吲唑-1-基]丙-1-胺；6-氯-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(苯磺?；?-1H-吲唑；3-(苯磺?；?-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吲唑；2-[6-氯-3-(苯磺?；?-1H-吲唑-1-基]乙胺；2-[3-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基]乙胺；N，N-二甲基-N-{2-[2-甲基-3-(苯磺?；?-1H-吲唑-1-基]乙基}-胺；N，N-二甲基-N-{2-[2-甲基-3-(萘-1-基磺?；?-1H-吲唑-1-基]乙基}-胺；N，N-二甲基-N-{2-[5-腈-3-(苯磺?；?-1H-吲唑-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[4-氟-3-(苯磺?；?-1H-吲唑-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[3-(萘-1-基磺?；?-1H-吲唑-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-{[3-(6-氯-咪唑并[1，2-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲唑-1-基}乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[7-氯-3-(苯磺?；?-1H-吲唑-1-基]-乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[4-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]-乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[4-甲基-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}-胺；其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供如在此所定義的式I化合物或其立體異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其中所述方法包括下列之一a)將一種式II的化合物 其中W、R、R1和m如在此所定義，與一種式III的鹵代烷基胺Hal-(CR3R4)n-NR5R6(III)在一種堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中Hal表示Cl、Br或I，以及R3、R4、R5、R6和n如在此所定義，得到一種式I的化合物；或者b)將一種式(V)的化合物 其中n、W、R、R1、R3、R4和m如在此所定義，以及Hal是一種鹵素，與一種式HNR5R6的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中R5和R6如此處所定義，得到一種式I的化合物；或者c)將一種式XVI的化合物 其中n、W、R、R3、R4、R5、R6和m如此處所定義，用一種下式的化合物ClSO2R1進(jìn)行磺?；磻?yīng)，其中R1如此處所定義，得到一種式I的化合物；或者d)將一種式XX的化合物 其中n、W、R、R1、R3、R4和m如此處所定義，進(jìn)行還原反應(yīng)，得到一種相應(yīng)的式I的化合物其中R5和R6兩個(gè)都是氫；或者
e)將一種下式的化合物 其中W、R、R1、R2、R3、R4、n和m如此處所定義，與肼進(jìn)行反應(yīng)，得到一種相應(yīng)的式I的化合物其中R5和R6兩個(gè)都是氫；或者f)將一種式I的堿性化合物轉(zhuǎn)化為它的一種藥學(xué)上可接受的鹽或者反之亦然。
本發(fā)明的化合物通過下面所述的流程圖方便地進(jìn)行制備，其中Hal表示Cl、Br或I。
流程圖I 適于在本發(fā)明方法中使用的堿包括強(qiáng)堿例如NaH、KOt-Bu、NaOH或者是任何能夠從堿性吲哚或吲唑的氮原子中除去一個(gè)質(zhì)子的常規(guī)堿。
適合在本發(fā)明的方法中使用的溶劑包括一種或多種極性溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、水等等。如果使用兩種不能混溶的溶劑，可以存在一種相轉(zhuǎn)移催化劑。優(yōu)選地，為了制備式1的那些化合物其中R5和R6是H，式II的化合物可以與一種如上文所述的堿在一種相轉(zhuǎn)移催化劑例如四丁基亞硫酸銨存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到所需的式I的化合物其中R5和R6是H。
或者，式I的化合物還可以通過如下方法制備將式II的化合物與一種式IV的二-鹵代烷基化合物反應(yīng)，得到式V的1-(鹵代烷基)吲哚或1-(鹵代烷基)-吲唑；然后將式V的化合物與一種胺HNR5R6任選在一種堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到所需的式I的產(chǎn)物。反應(yīng)列于流程圖II中，其中Hal表示Cl、Br或I。
流程圖II 式II的化合物可以使用常規(guī)的合成方法進(jìn)行制備，并且，如果需要，使用標(biāo)準(zhǔn)的分離工藝。例如，對(duì)于式II的化合物其中W是CR2(IIa)，式VI的硝基苯化合物可以與一種式VII的氯甲磺?；衔镌谝环N強(qiáng)堿存在下反應(yīng)，得到式VIII的中間體；然后，所述的式VIII中間體用一種還原劑例如Fe、Zn或Sn在一種酸存在下處理，得到式IX的胺；然后，所述的胺可以與式X的合適的原酸酯反應(yīng)，得到式XI的化合物；所述的化合物XI可以在一種堿存在下進(jìn)行環(huán)化，得到所需的式IIa的3-磺?；胚?。一般合成方法由W.Wojciechowski和M.Makosza，Synthesis 1986，651-653所述。類似的，式IX的胺可以與NaNO2在酸存在下反應(yīng)，得到式II的那些吲唑化合物，其中W是N(IIb)。反應(yīng)順序列于流程圖III中。
流程圖III 式II的化合物還可以從一種式XII的吲哚或吲唑化合物中直接制備，即式XII的底物與碘反應(yīng)，得到式XIII的3-碘代吲哚或3-碘代吲唑；將式XIII的化合物與一種合適的式XIV的硫醇進(jìn)行偶聯(lián)，得到式XV的3-硫代吲哚或3-硫代吲唑，然后將所述的式XV化合物用一種常規(guī)氧化劑例如H2O2、間-氯過苯甲酸等等進(jìn)行氧化，得到式II的中間體。反應(yīng)列于流程圖IV中。
流程圖IV 或者，式XV的3-硫代吲哚或3-硫代吲唑化合物可以在單一步驟中由式XII的底物制備，即通過將式XII化合物與式XIV的硫醇在碘存在下，優(yōu)選在一種極性溶劑例如含水酒精中，進(jìn)行反應(yīng)。然后，由此獲得的式XV化合物如上所示進(jìn)行氧化，得到式II的中間體。然后，將由此獲得的式II的中間體通過如上述流程圖I和II所示的堿性吲哚或吲唑氮原子的烷基化制得所需的式I的化合物。
還可以通過下面方法將式XII的化合物轉(zhuǎn)化為式I的所需化合物其中R5和R6不是H(Ia)將式XII的化合物與一種式IIIa的胺(其中R5和R6不是氫)進(jìn)行反應(yīng)，得到式XVI的N-烷基化的化合物；將式XVI的化合物與一種式XVII的磺酰氯任選在一種催化劑例如Ag(OSO2CF3)或Bi(OSO2CF3)3存在下反應(yīng)，得到所需的式Ia的化合物。類似地，式I的化合物其中R5和R6是H(Ib)可以通過如下方法從式XII的中間體直接制備將所述的式XII中間體與一種式XVIII的腈反應(yīng)，得到相應(yīng)的式XIX的烷基化的化合物；將所述的式XIX化合物進(jìn)行磺?；玫绞絏X的化合物；然后使用常規(guī)還原劑例如在四氫呋喃(THF)中的硼烷將式XX的化合物還原，得到所需的式Ib的化合物。該反應(yīng)列于流程圖V中，其中Hal表示Cl、Br或I。
流程圖V 有利地，本發(fā)明的式I化合物可用于治療與5-HT6受體相關(guān)的或受其影響的CNS疾病，包括運(yùn)動(dòng)、情緒、個(gè)性、行為、精神病、認(rèn)知、神經(jīng)變性等等疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、注意力缺陷疾病、焦慮癥、癲癇癥、抑郁癥、強(qiáng)迫性障礙、睡眠障礙、神經(jīng)變性疾病(例如頭部創(chuàng)傷或中風(fēng))、進(jìn)食障礙(例如厭食或貪食癥)、精神分裂癥、失憶癥、與濫用藥物或尼古丁導(dǎo)致的戒斷有關(guān)的疾病等等，或某些胃腸道疾病例如過敏性腸綜合征。因此，本發(fā)明向需要的患者提供一種治療與5-HT6受體有關(guān)的或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括給予所述患者一種治療有效量的如上文所述的式I的化合物?；衔锟梢越?jīng)口或腸胃外給予，或者以任何已知有效的給予藥物的常用方式，給予需要的患者。
在此使用的與提供本發(fā)明所函蓋的化合物或物質(zhì)有關(guān)的術(shù)語(yǔ)″提供″是指直接給予這種化合物或物質(zhì)，或者在體內(nèi)形成等量的所述化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。
治療具體CNS疾病所提供的治療有效量可根據(jù)所要治療的具體病癥、患者的體重、年齡和反應(yīng)模式、疾病的嚴(yán)重程度、主治醫(yī)師的判斷等等而變化。通常，每日口服有效量可以約0.01至1,000mg/kg，優(yōu)選約0.5至500mg/kg，腸胃外給藥的有效量可以約0.1至100mg/kg，優(yōu)選約0.5至50mg/kg。
在實(shí)際使用中，可通過給予純凈的或與一種或多種常規(guī)藥物載體或賦形劑混合的固體或液體形式的所述化合物或其前體，提供本發(fā)明的化合物。因此，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包括一種藥學(xué)上可接受的載體和一種有效量的如上文所述的式I的化合物。
適合在本發(fā)明的組合物中使用的固體載體包括一種或多種物質(zhì)，其還可以作為調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、助流劑、壓縮助劑、粘合劑、片劑-崩解劑或膠囊化材料使用。在粉劑中，載體可以是一種精細(xì)粉碎的固體，其與一種精細(xì)粉碎的式I的化合物混合。在片劑中，可以將式I化合物與需要壓縮的載體以合適的比例混合，然后壓制成所需的形狀和大小。所述的粉劑和片劑可以含有高達(dá)99％重量的式I的化合物。適合在本發(fā)明的組合物中使用的固體載體包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷、低熔點(diǎn)石蠟和離子交換樹脂。
適合制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿劑和酏劑的任何藥學(xué)上可接受的液體載體都可以用于本發(fā)明的組合物中?？梢詫⑹絀的化合物溶解或懸浮在一種藥學(xué)上可接受的液體載體例如水、一種有機(jī)溶劑、或一種藥學(xué)上可接受的油或脂肪、或一種它們的混合物中。所述的液體組合物可以含有其它的合適的藥物添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、滲透調(diào)節(jié)劑等等。適合口服和腸胃外給藥的液體載體的例子包括水(特別是含有如上所述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉的溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)或它們的衍生物，或油類(例如，精餾椰子油和花生油)。對(duì)于腸胃外給藥，載體還可以是一種油酯例如油酸乙酯或十四烷酸異丙酯為滅菌溶液或懸浮液的本發(fā)明的組合物適于肌肉注射、腹膜內(nèi)或皮下注射。滅菌溶液還可以通過靜脈內(nèi)給藥。適合口服給藥的發(fā)明的組合物可以是液體或固體組合物的形式。
為了更清楚理解和解釋本發(fā)明，下面將闡述具體的實(shí)施例。下列實(shí)施例僅僅是說明性的，不應(yīng)該以任何方式理解為對(duì)本發(fā)明的范圍和基本原理的限制。
術(shù)語(yǔ)HNMR是指質(zhì)子核磁共振。術(shù)語(yǔ)EtOAc、THF和DMF分別是指乙酸乙酯、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。所有色譜分離都使用SiO2作為載體。
實(shí)施例13-(苯硫基)-1H-吲哚的制備 將甲基苯基亞砜(4.0g，147mmol)在CH2Cl2中的溶液冷卻至-78℃，然后向其中滴加三氟醋酐(4.0mL，5.99g，28.5mmol)，在-78℃下攪拌30分鐘后，用吲哚(1.82g，15.6mmol)在CH2Cl2中的溶液處理，在-78℃下攪拌30分鐘，用三乙胺(20mL，145mmol)處理，在環(huán)境溫度下攪拌4天，然后用水稀釋。分離相。有機(jī)相在MgSO4中干燥，并在真空中進(jìn)行濃縮。所得殘余物進(jìn)行色譜分離(1∶99的甲醇∶CH2Cl2)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，是一種白色的固體，3.08g(88％的收率)，mp 145-151℃，用質(zhì)譜和HNMR分析表征。
實(shí)施例23-(苯磺?；?-1H-吲哚的制備 將攪拌下的3-(苯硫基)-1H-吲哚(12.0g，53.3mmol)在CH2Cl2中的溶液冷卻至0℃，用3-氯過苯甲酸(20.2g，117mmol)處理，接著在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)依次用水和飽和NaHCO3洗滌，在MgSO4中干燥，并在真空中進(jìn)行濃縮。所得殘余物進(jìn)行色譜分離(1∶49的甲醇∶CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物，是一種白色固體，9.83g(72％的收率)，mp 149-151℃，用質(zhì)譜和HNMR分析表征。
實(shí)施例3N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙基}胺鹽酸鹽的制備 將攪拌下的3-(苯磺?；?-1H-吲哚(250mg，0.97mmol)在無水DMF中的溶液冷卻至0℃，用60％的在礦物油中的NaH(117mg，2.91mmol)處理，在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，冷卻至-20℃，用2-(二甲氨基)-乙基氯鹽酸鹽(210mg，1.46mmol)處理，在60℃下攪拌16小時(shí)，用水熄滅，接著用CH2Cl2萃取。合并的萃取液在MgSO4中干燥，并在真空中進(jìn)行濃縮，得到一種半固體。將該半固體用CH2Cl2/己烷結(jié)晶，得到游離胺，是一種白色固體(205mg，64％的收率)。將該固體溶于乙醇中，用4N在二噁烷中的HCl處理，接著在真空中進(jìn)行濃縮。所得殘余物用乙醇/乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，是一種白色固體，188mg，mp95-98℃，通過質(zhì)譜和HNMR分析表征。
實(shí)施例42-{3-[3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]丙基}異吲哚-1，3-二酮的制備 將攪拌下的3-(苯磺酰基)-1H-吲哚(600mg，2.33mmol)在無水DMF中的溶液冷卻至0℃，用60％的在礦物油中的NaH(140mg，3.50mmol)處理，在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，用N-(3-溴丙基)-鄰苯二甲酰亞胺(751mg，2.80mmol)處理，在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，用水熄滅，接著用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)萃取液在MgSO4中干燥，并在真空中進(jìn)行濃縮，得到一種半固體。將該半固體進(jìn)行色譜分離(1∶99的甲醇∶CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物，是一種白色固體，427mg(41％的收率)，mp 205-206℃，通過質(zhì)譜和HNMR分析進(jìn)行表征。
實(shí)施例53-[3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺鹽酸鹽的制備
將攪拌下的2-{3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]-丙基}-異吲哚-1，3-二酮(350mg，0.79mmol)和無水肼(0.30mL，330mg，10.3mmol)在乙醇中的溶液在回流溫度下加熱16小時(shí)，然后在真空中進(jìn)行濃縮。所得殘余物用1N的NaOH處理，接著用CH2Cl2萃取。合并的萃取液依次用水和飽和NaCl洗滌，在MgSO4中干燥，并在真空中進(jìn)行濃縮。將殘余物進(jìn)行色譜分離(3∶97的甲醇∶CH2Cl2)，得到一種白色固體(135mg，54％)。將該固體溶于乙醇中，用4 N在二噁烷中的HCl處理，接著在真空中進(jìn)行濃縮。將此殘余物在乙醇/乙醚中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，是一種白色固體，134mg，mp 135-137℃，通過質(zhì)譜和HNMR分析表征。
實(shí)施例6-151-(氨基烷基)-3-(苯磺?；?-1H-吲哚衍生物的制備 使用基本上與上述實(shí)施例1-5中相同的方法，并使用合適的取代吲哚底物和所需的胺，獲得表I中所列的化合物，通過質(zhì)譜和HNMR分析確認(rèn)。
表I
a游離胺實(shí)施例164-甲氧基-1-硝基-2-[(苯磺?；?甲基]苯的制備
將4-硝基茴香醚(3.83g，25.0mmol)和氯甲基-苯基砜(4.76g，25.0mmol)在干燥THF中的溶液冷卻至-60℃，用1.0M的在THF中的KOt-Bu(55.0mL，55.0mmol)處理，在1小時(shí)內(nèi)使其溫?zé)嶂?20℃，用冰醋酸處理，溫?zé)嶂?0℃，用水處理，然后用CH2Cl2萃取。合并的萃取液在MgSO4中干燥，并在真空中進(jìn)行濃縮。所得固體與25∶75的乙酸乙酯∶己烷一起進(jìn)行研磨，接著過濾。將濾餅在真空中干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物，是一種褐色固體，7.05g(92％的收率)，mp 167-169℃，通過質(zhì)譜和HNMR分析確定。
實(shí)施例174-甲氧基-2-[(苯磺?；?甲基]苯胺的制備 在氮?dú)庵校瑢嚢柘碌?-甲氧基-1-硝基-2-[(苯磺?；?甲基]苯(6.14g，20.0mmol)、在甲醇中的顆粒狀錫(10.4g，88mmol)和濃鹽酸(60mL)的混合物在45℃下加熱6小時(shí)。攪拌下，反應(yīng)混合物倒到NaHCO3上，加入水，然后用乙酸乙酯萃取混合物。合并的萃取液在MgSO4干燥中，然后在真空中進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，是一種灰白色固體，5.39g(97％的收率)，mp 110-111℃，通過質(zhì)譜和HNMR分析表征。
實(shí)施例185-甲氧基-3-(苯磺?；?-1H-吲哚的制備
在氮?dú)庵校瑢嚢柘碌?-甲氧基-2-[(苯磺?；?甲基]苯胺(5.33g，19.2mmol)和對(duì)甲苯磺酸(ptsa)一水合物(0.13g)在原甲酸三乙酯(70mL)中的混合物在回流下加熱2.5小時(shí)，冷卻至室溫，接著在真空中進(jìn)行濃縮。所得殘余物用CH2Cl2處理，用飽和NaHCO3洗滌，在MgSO4中干燥，接著在真空中進(jìn)行濃縮至一種油。將這種油在干燥THF中在氮?dú)庵羞M(jìn)行攪拌，用1.0M的在THF中的KOt-Bu(21.0mL，21.0mmol)處理，攪拌1.25小時(shí)，用水處理，接著用1.0M的鹽酸水溶液處理，然后用CH2Cl2萃取。合并的萃取液在MgSO4中干燥，接著在真空中進(jìn)行濃縮，然后用己烷再次濃縮，得到一種褐色固體。該固體進(jìn)行色譜分離(乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物，是一種褐色固體，4.85g(88％的收率)，mp 151-155℃，通過質(zhì)譜和HNMR分析進(jìn)行表征。
實(shí)施例192-甲基-3-(苯磺?；?-1H-吲哚的制備 使用基本上與上述實(shí)施例18中相同的方法，并使用2-[(苯磺?；?甲基]苯胺和原乙酸三甲酯作為反應(yīng)物，獲得標(biāo)題產(chǎn)物，是一種灰白色固體，通過質(zhì)譜和HNMR分析進(jìn)行表征。
實(shí)施例20-271-(氨基烷基)-3-(芳基磺酰基)-1H-吲哚衍生物的制備
使用基本上與上述實(shí)施例3-19中相同的方法，并使用合適取代的芳基磺?；胚岬孜锖退璧陌?，獲得表II中所列的化合物，通過質(zhì)譜和HNMR分析確認(rèn)。
表II
a游離胺實(shí)施例28吲哚-3-基硫醇的制備
將攪拌下的吲哚(5.86g，50.0mmol)和硫脲(3.81g，50.0mmol)在甲醇中的溶液用一種碘(12.70g，50.0mmol)和KI(8.35g，50.0mmol)在水中的混合物處理，攪拌1小時(shí)，通過棉塞過濾，在真空中進(jìn)行濃縮以除去甲醇和1/3的水，再次過濾濃縮液。在85℃下，將該褐色固體濾餅與2M的NaOH一起加熱30分鐘，冷卻并過濾。濾液用濃HCl酸化至pH 1，然后過濾。將濾餅在氮?dú)饬髦懈稍?，得到?biāo)題化合物，是一種米色固體，4.30g(58％的收率)，通過HNMR分析確認(rèn)。
實(shí)施例293-(苯甲硫基)-1H-吲哚的制備 在氮?dú)庀?，?-硫代-1H-吲哚(3.72g，25.0mmol)在干燥二噁烷中的溶液用1/3份的總的NaH(1.00g，25.0mmol，60％在油中)處理，接著用芐基溴(2.97mL，25.0mmol)處理，保持3分鐘，用剩余的NaH處理，攪拌2.5小時(shí)，用水處理，然后用乙醚萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，在MgSO4中干燥，并在真空中進(jìn)行濃縮。將所得殘余物進(jìn)行色譜分離(1∶4的乙酸乙酯∶己烷)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，是一種淺黃色固體，4.75g(80％的收率)，mp 84-86℃，通過質(zhì)譜和HNMR分析確認(rèn)。
實(shí)施例303-(芐基磺?；?-1H-吲哚的制備 在5分鐘內(nèi)，將攪拌下的3-(苯甲硫基)-1H-吲哚(4.62g，19.3mmol)在丙酮和0.2M的NaHCO3中的溶液用OXONE1(29.7g，48.3mmol)處理，攪拌5小時(shí)，在真空中進(jìn)行濃縮以除去丙酮，然后用CH2Cl2萃取。合并的萃取液在MgSO4中干燥，并在真空中進(jìn)行濃縮。將所得油進(jìn)行色譜分離(1∶1的乙酸乙酯∶己烷)，得到標(biāo)題化合物，是一種褐色固體，5.11g(98％的收率)，mp 153-155℃，通過質(zhì)譜和HNMR分析確認(rèn)。
12KHSO5·KHSO4·K2SO4，由DuPont，Wilmington，DE生產(chǎn)。
實(shí)施例31-33N-{2-[3-(芐基磺?；?-1H-吲哚-1-基]烷基}胺衍生物的制備 使用基本上與上述實(shí)施例3-5中相同的方法，并使用3-(芐基磺酰基)-1H-吲哚作為底物和所需的胺，獲得表III中所列的化合物，通過質(zhì)譜和HNMR分析確認(rèn)。
表III
實(shí)施例343-(苯磺酰基)-1H-吲唑的制備
在冰浴溫度下，將攪拌下的2-[(苯磺?；?甲基]苯胺(247mg，1.00mmol)在4N HCl(50ml)中的溶液用NaNO2(100mg，1.5mmol)在水中的溶液處理，攪拌30分鐘。用10％的NaOH中和，接著過濾。將濾餅溶于CH2Cl2中，在MgSO4中干燥，接著在真空中進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，是一種褐色固體，240mg(93％的收率)，mp 118℃，通過質(zhì)譜和HNMR確認(rèn)。
實(shí)施例35N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺?；?-1H-吲唑-1-基]乙基}胺鹽酸鹽的制備
將攪拌下的3-(苯磺?；?-1H-吲唑(210mg，0.81mmol)在無水DMF中的溶液用60％的在礦物油中的NaH(97mg，2.44mmol)處理，在20℃下攪拌0.3小時(shí)，用N-(2-氯乙基)-N，N-二甲胺鹽酸鹽(175mg，1.21mmol)處理，在60℃下加熱2小時(shí)，用10％的LiCl水溶液熄滅，然后用乙醚萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，在MgSO4中干燥，并在真空中進(jìn)行濃縮。所得殘余物進(jìn)行色譜分離(1∶1的乙醇∶乙酸乙酯)，得到游離胺，是一種淺黃色油。將這種油溶于乙醇中，用在乙醚中的2N HCl處理，然后在真空中進(jìn)行濃縮，得到一種白色固體殘余物。將這種殘余物在乙醚中進(jìn)行研磨，然后過濾。將濾餅干燥在真空中干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物，是一種白色固體，180mg(60％的收率)，mp 215℃，通過質(zhì)譜和HNMR分析確定。
實(shí)施例36和371-(氨乙基)-3-(芳基磺?；?-1H-吲唑衍生物的制備 使用基本上與上述實(shí)施例16、17、34和35中相同的方法，并使用合適取代的磺酰基吲唑底物和所需的鹵代烷基胺，獲得表IV中所列的化合物，通過質(zhì)譜和HNMR分析確認(rèn)。
表IV
實(shí)施例381-(2-氯乙基)-5-甲氧基-3-(苯磺?；?-1H-吲哚的制備
在55℃下，將5-甲氧基-3-(苯磺?；?-1H-吲哚(200mg，0.70mmol)、1，2-二氯乙烷(1.3ml，16mmol)、50％的NaOH水溶液(84mg，1.09mmol NaOH)和三辛基甲基氯化銨(283mg，0.70mmol)的混合物攪拌3小時(shí)，接著用CH2Cl2和水稀釋。分離相，有機(jī)相在MgSO4中干燥，并在真空中進(jìn)行濃縮。將所得殘余物進(jìn)行色譜分離(80/20的CH2Cl2/己烷作為洗脫液)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，是一種白色固體，153mg(63％的收率)，mp 148-150℃，通過HNMR分析確認(rèn)。
實(shí)施例39N-芐基-N-{2-[5-甲氧基-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙基}胺的制備 在N2中，在90℃下，將1-(2-氯乙基)-5-甲氧基-3-(苯磺?；?-1H-吲哚(180mg，0.51mmol)和芐胺(0.89ml，8.1mmol)的混合物均勻加熱16小時(shí)，然后在真空中干燥。所得殘余物在CH2Cl2和飽和NaHCO3之間分配。有機(jī)相在MgSO4中干燥，并在真空中進(jìn)行濃縮，得到一種半固體殘余物。將這種殘余物進(jìn)行色譜分離(2％的在EtOAc中的三乙胺作為洗脫液)，得到一種黃色固體。將這種固體用乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，是一種白色固體，163mg(76％的收率)，mp 98-99℃，通過質(zhì)譜和HNMR分析確定。
實(shí)施例40-551-氨乙基-3-芳基磺?；?1H-吲哚衍生物的制備 使用基本上與上述實(shí)施例5、35、38和39中相同的方法，并使用合適取代的磺?；胚岬孜锖退璧耐榛坊蜞彵蕉柞啺贩磻?yīng)物，獲得表V中所列的化合物，通過質(zhì)譜和HNMR分析確認(rèn)。表V中的化合物，其中熔點(diǎn)用星號(hào)標(biāo)記，表示游離胺化合物。
表V
實(shí)施例56N，N-二甲基-N-[2-(1H-吲哚-1-基)乙基]胺的制備
在環(huán)境溫度下，將攪拌下的1H-吲哚(1.40g，11.95mmol)在DMF中的溶液用95％的在油中的NaH(0.900g，35.6mmol)處理。氣體逸出平息后，反應(yīng)混合物用2-(二甲氨基)-乙基氯鹽酸鹽(1.82g，12.6mmol)處理，攪拌16小時(shí)，接著在真空中進(jìn)行濃縮。所得殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相在MgSO4中干燥，接著在真空中進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物，是一種油，1.61g(72％的收率)，通過HNMR和質(zhì)譜分析確定。
實(shí)施例57N，N-二甲基-N-[2-(3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-1H-吲哚-1-基)乙基]胺鹽酸鹽的制備 在氮?dú)庵校瑢嚢柘碌腘，N-二甲基-N-[2-(1H-吲哚-1-基)乙基]胺(1.88g，10.0mmol)在硝基苯中的溶液用2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(2.87g，11.0mmol)處理，接著用三氟甲基磺酸銀(3.35g，13.0mmol)處理，加熱到125℃，加熱16小時(shí)，冷卻，用飽和NaHCO3水溶液處理?；旌衔镉肅H2Cl2萃取。合并萃取液，在MgSO4中干燥，并在真空中進(jìn)行濃縮。所得殘余物進(jìn)行色譜分離(用乙醇洗脫)，得到標(biāo)題產(chǎn)物的游離胺。將該胺溶于乙醇中，用4M在二噁烷中的HCl處理，攪拌16小時(shí)，然后過濾。將濾餅用乙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，是一種粉紅色固體，mp 198-201℃，通過質(zhì)譜和HNMR分析表征。
實(shí)施例58和591-氨乙基-3-芳基磺?；?1H-吲哚衍生物的制備 使用基本上與上述實(shí)施例56和57中相同的方法，使用合適的取代2-氯乙胺和所需的芳基磺酰氯反應(yīng)物，獲得表VI中所列的化合物，通過質(zhì)譜和HNMR分析確認(rèn)。
表VI
實(shí)施例60測(cè)試化合物的5-HT6結(jié)合親和性的比較評(píng)價(jià)以下面方式評(píng)價(jià)測(cè)試化合物對(duì)5-羥色胺5-HT6受體的親和性。收集表達(dá)人克隆的5-HT6受體的培養(yǎng)Hela細(xì)胞，然后以低速(1,000xg)離心10分鐘以除去培養(yǎng)基。將收集的細(xì)胞懸浮在一半體積的新鮮生理磷酸鹽緩沖鹽水溶液中，并以同樣的速度再次離心。重復(fù)該操作。在10體積的50mM的Tris.HCl(pH7.4)和0.5mM的EDTA中勻化所收集的細(xì)胞，以40,000xg離心30.0分鐘，收集沉淀。將獲得的顆粒再懸浮在小量的Tris.HCl緩沖液中，在10-25μl體積的等分試樣中測(cè)定該組織蛋白的含量。根據(jù)Lowry等于J.Biol.Chem.，193265(1951)中所述的方法，將牛血清白蛋白用作蛋白測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)物。調(diào)節(jié)該懸浮的細(xì)胞膜的體積，得到組織蛋白濃度為1.0mg/ml的懸浮液。將該制得的膜懸浮液(10倍濃縮)等分為1.0ml體積，在-70℃下儲(chǔ)藏至隨后的結(jié)合實(shí)驗(yàn)使用。
結(jié)合實(shí)驗(yàn)在96孔微量滴定板格式中進(jìn)行，總體積為200μl體積。向每個(gè)孔中加入下列混合物80.0μl在含10.0mM的MgCl2和0.5mM的EDTA以及20μl[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，購(gòu)于Amersham LifeScience)的50mM的Tris.HCI緩沖液(pH 7.4)中制得的培養(yǎng)緩沖液，3.0nM。通過與升高濃度的[3H]-LSD的飽和結(jié)合，，測(cè)定人體5-HT6受體中[3H]-LSD的離解常數(shù)KD為2.9nM。通過最終添加100.0μl組織懸浮液，啟動(dòng)該反應(yīng)。在10.0μM甲替平的存在下，測(cè)定非特異性結(jié)合。在20.0μl體積中，加入測(cè)試化合物。
該反應(yīng)在室溫下于陰暗處進(jìn)行120分鐘，此時(shí)，將結(jié)合配體-受體絡(luò)合物在帶有Packard Filtermate196收集器的96孔單濾器上過濾。在濾盤上的結(jié)合絡(luò)合物進(jìn)行風(fēng)干，然后將40.0μl的Microscint-20閃爍劑加到各淺孔中，用裝有六個(gè)光電倍增檢測(cè)器的Packard TopCount測(cè)量其放射性。熱封所述單濾器板，用31.0％氘效率的Packard TopCount計(jì)數(shù)。
將對(duì)5-HT6受體的特異性結(jié)合定義為總放射性結(jié)合減去在10.0μM未標(biāo)記甲替平的存在下的結(jié)合量。將各種濃度的測(cè)試化合物存在下的結(jié)合表達(dá)為在測(cè)試化合物不存在時(shí)特異性結(jié)合的百分率。以百分比結(jié)合的對(duì)數(shù)對(duì)測(cè)試化合物濃度的對(duì)數(shù)，對(duì)結(jié)果作圖。用計(jì)算機(jī)輔助程序Prism進(jìn)行數(shù)據(jù)點(diǎn)的非線性回歸分析，得到95％置信區(qū)間的測(cè)試化合物的IC50和Ki值。
測(cè)試化合物的置換量以抑制百分比(％)給出，并源于下列方程式 其中B0是存在測(cè)試藥劑時(shí)的CPM結(jié)合數(shù)量。NSB表示存在一種飽和濃度的置換劑時(shí)的CPM結(jié)合，以及TB表示在零(0)濃度的測(cè)試化合物時(shí)的CPM結(jié)合的總量。
或者，繪制數(shù)據(jù)點(diǎn)的線性回歸線，由此確定IC50值，并根據(jù)下面的方程確定Ki值Ki=IC501+L/KD]]>其中L為所用放射性配體的濃度，KD為該配體對(duì)受體的離解常數(shù)，二者均用nM表示。使用這種試驗(yàn)，確定下列Ki值。該數(shù)據(jù)在下表VII中列出。
表VII
表VII(續(xù))
表VII(續(xù))
權(quán)利要求
1.式I的化合物或者它的一種立體異構(gòu)體或者它的一種藥物上可接受的鹽 其中W是N或CR2；R是H、鹵素、CN、OCO2R7、CO2R8、CONR9R10、SOpR11、NR12R13、OR14、COR15或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R1是一種任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)，或者是一種任選取代的在橋頭上具有一個(gè)N原子并且任選含有1、2或3個(gè)其它選自N、O或S的雜原子的8-至13-元二環(huán)或三環(huán)體系；R2是H、鹵素，或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R3和R4每個(gè)獨(dú)立地是H或者是一種任選取代的C1-C6烷基基團(tuán)；R5和R6每個(gè)獨(dú)立地是H，或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)，或者R5和R6可以與它們相連的原子一起形成一種任選含有一個(gè)選自O(shè)、NR16或SOx的其它雜原子的任選取代的5-至8-元環(huán)；m是0或1、2或3的整數(shù)；n是2、3、4或5的整數(shù)；p和x每個(gè)獨(dú)立地是0或者是1或2的整數(shù)；R7、R8、R11、R15和R16每個(gè)獨(dú)立地是H，或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R9和R10每個(gè)獨(dú)立地是H，或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基基團(tuán)，或者R9和R10可以與它們相連的原子一起形成任選含有另一個(gè)選自O(shè)、NR18或S的雜原子的5-至7-元環(huán)；R12和R13每個(gè)獨(dú)立地是H，或者是一種任選取代的C1-C4烷基基團(tuán)，或者R12和R13可以與它們相連的原子一起形成任選含有另一個(gè)選自O(shè)、NR17或SOq的雜原子的5-至7-元環(huán)；R14是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；q是0、1或2的整數(shù)；以及R17和R18每個(gè)獨(dú)立地是H，或者是一種每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n是2。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是一種任選取代的苯基、萘基或咪唑并噻唑基基團(tuán)。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中W是CR2。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中R2是H或CH3。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R5和R6每個(gè)獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R是H、鹵素或C1-C4烷氧基。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4都是H。
9.權(quán)利要求1的化合物，其是下列之一2-[5-甲氧基-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙胺；6-氯-1-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(苯磺?；?-1H-吲哚；5-甲氧基-3-(苯磺?；?-1-(3-嗎啉-1-基-丙基)-1H-吲哚；N，N-二甲基-N-{3-[3-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]-丙基}-胺；N，N-二芐基-N-{[2-(3-苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；5-甲氧基-3-(苯磺?；?-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚；N，N-二甲基-N-{2-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]-乙基}胺；N，N-二甲基-3-[3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；2-[3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙胺；2-[3-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙胺；2-{3-[(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲哚-1-基]乙胺；3-[3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；3-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；3-(苯磺酰基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚；3-[5-甲氧基-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；3-[6-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；6-氯-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚；3-(苯磺酰基)-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吲哚；2-[6-氯-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙胺；2-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]乙胺；N，N-二甲基-N-{2-[2-甲基-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[5-腈-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙基}胺鹽酸鹽；N，N-二甲基-N-{2-(4-氟-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙基)胺；N，N-二甲基-N-{2-[7-氯-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]-乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[4-氯-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]-乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[4-甲基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[7-乙基-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-{N-[3-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；2-[3-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙胺；1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(苯磺?；?-1H-吲哚-5-腈；1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-7-腈；2-[5-甲氧基-3-(苯磺?；?-1H-吲唑-1-基)]乙胺；6-氯-1-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(苯磺?；?-1H-吲唑；5-甲氧基-3-(苯磺?；?-1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-吲唑；N，N-二甲基-N-{3-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基]-丙基}-胺；N，N-二芐基-N-{[2-(3-苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}胺；5-甲氧基-3-(苯磺?；?-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑；N，N-二甲基-N-3-{2-[3-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-吲唑-1-基]-乙基}胺；N，N-二甲基-N-3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]丙-1-胺；2-[3-(苯磺?；?-1H-吲唑-1-基]乙胺；2-[3-(萘-1-基磺?；?-1H-吲唑-1-基]乙胺；2-{3-[(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲唑-1-基]乙胺；3-[3-(苯磺?；?-1H-吲唑-1-基]丙-1-胺；3-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-吲唑-1-基]丙-1-胺；3-(苯磺?；?-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲唑；3-[5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]丙-1-胺；3-[6-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]丙-1-胺；6-氯-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(苯磺?；?-1H-吲唑；3-(苯磺酰基)-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吲唑；2-[6-氯-3-(苯磺?；?-1H-吲唑-1-基]乙胺；2-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基]乙胺；N，N-二甲基-N-{2-[2-甲基-3-(苯磺?；?-1H-吲唑-1-基]乙基}-胺；N，N-二甲基-N-{2-[2-甲基-3-(萘-1-基磺?；?-1H-吲唑-1-基]乙基}-胺；N，N-二甲基-N-{2-[5-腈-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[4-氟-3-(苯磺?；?-1H-吲唑-1-基]乙基)胺；N，N-二甲基-N-{2-[3-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-{[3-(6-氯-咪唑并[1，2-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲唑-1-基}乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[7-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]-乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[4-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]-乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[4-甲基-3-(苯磺?；?-1H-吲唑-1-基]乙基}-胺；其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種治療與5-HT6受體有關(guān)的或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括給予所述患者一種治療有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的式I的化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病是一種運(yùn)動(dòng)障礙、焦慮癥或識(shí)別障礙。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病是一種神經(jīng)變性疾病。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病是注意力缺陷疾病或強(qiáng)迫性障礙。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述的疾病是中風(fēng)或頭部創(chuàng)傷。
15.一種藥物組合物，其包含一種藥學(xué)上可接受的載體和一種權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的式I的化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.一種權(quán)利要求1所述的式I化合物或其立體異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其中方法包括下列之一a)將一種式II的化合物 其中W、R、R1和m如在此所定義，與一種式III的鹵代烷基胺Hal-(CR3R4)n-NR5R6(III)在一種堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中Hal表示Cl、Br或I，以及R3、R4、R5、R6和n如在權(quán)利要求1中所定義，得到一種式I的化合物；或者b)將一種式(V)的化合物 其中n、W、R、R1、R3、R4和m如在權(quán)利要求1中所定義，以及Hal是一種鹵素，與一種式HNR5R6的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中R5和R6如此處所定義，得到一種式I的化合物；或者c)將一種式XVI的化合物 其中n、W、R、R3、R4、R5、R6和m如此處所定義，用一種下式的化合物ClSO2R1進(jìn)行磺酰化反應(yīng)，其中R1如權(quán)利要求1中所定義，得到一種式I的化合物；或者d)將一種式XX的化合物 其中n、W、R、R1、R3、R4和m如權(quán)利要求1中所定義，進(jìn)行還原反應(yīng)，得到一種相應(yīng)的式I的化合物其中R5和R6兩個(gè)都是氫；或者e)將一種下式的化合物 其中W、R、R1、R2、R3、R4、n和m如權(quán)利要求1中所定義，與肼進(jìn)行反應(yīng)，得到一種相應(yīng)的式I的化合物其中R5和R6兩個(gè)都是氫；或者f)將一種式I的堿性化合物轉(zhuǎn)化為它的一種藥學(xué)上可接受的鹽或者反之亦然。
全文摘要
本發(fā)明提供一種式(I)的化合物和其用途，用于藥物治療與5－HT6受體有關(guān)的或受其影響的疾病。
文檔編號(hào)C07D403/12GK1656069SQ03812499
公開日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2003年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月4日
發(fā)明者R·C·伯諾塔斯, S·E·勒尼塞克, S·A·安塔內(nèi), 周萍, 李燕芳 申請(qǐng)人:惠氏公司