專利名稱：：作為5-羥色胺-6配體的經(jīng)取代二氫[1,4]噁嗪并[2.3.4-hi]吲唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：無
背景技術(shù)：
：血清素(5-羥色胺)(5-HT)受體在人類和動(dòng)物的許多生理和行為功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這些功能通過多種分布于全身各處的5-HT受體調(diào)節(jié)?，F(xiàn)已有大約15種不同人類5-HT受體亞型得到克隆，許多在人類中發(fā)揮明確的作用。最近鑒定的5-HT受體亞型之一是5-HT6受體，其首先于1993年自大鼠組織中克隆得至lj(曼斯莫(Monsma),F.J.;沈(Shen),Y.;沃德(Ward),R.P.;漢布林(Hamblin)，M.W.分子藥理學(xué)(Mo/ecw/ar尸/wmaco/ogy)1993,43,320-327)且隨后自人類組織中克隆得到(科恩(Kohen)，R.;梅特卡夫(Metcalf),M.A.;可汗(Khan)，N.;德魯克(Druck),T.;許布納(Huebner)，K.;西比利(Sibley),D.R.神經(jīng)化學(xué)期干ljaowr"a/o/A^woc/zemh^y)1996，66,47-56)。所述受體是一種正向偶聯(lián)到腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)(洛特(Ruat),M.;崔弗特(Traiffort),E.;阿蘭(Arrang),J-M.;塔迪威-拉孔布(Tardivel-Lacombe),L;迪亞茲(Diaz),L;雷赫斯(Leurs),R.;施瓦茨(Schwartz),J-C.生物化學(xué)生物物理研究(所oc/zem/ca/所o;/z;^ca/7ewarc/zCommM"/ca"o似)1993,193,268-276)。發(fā)現(xiàn)所述受體于大鼠和人類二者中幾乎全部分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)區(qū)域內(nèi)。使用mRNA的大鼠腦部5-HT6受體原位雜交研究顯示其主要定位于5-HT投射區(qū)域，包括紋狀體、阿肯伯氏核、嗅結(jié)節(jié)及海馬結(jié)構(gòu)(沃德(Ward),R.P.;漢布林(Hamblin),M,W.;萊克茲(Lachowicz)，J.E,;霍夫曼(Hoffman),B.J.;西比利(Sibley),D.R.;朵薩(Dorsa),D.M.神經(jīng)科學(xué)(腸myc/認(rèn)e)1995,64,1105-1111)。依據(jù)來自可獲得的科學(xué)研究的直接效果和適應(yīng)癥，發(fā)現(xiàn)5-HT6配體在人類中具有許多潛在治療用途。這些研究提供包括下述在內(nèi)的信息所述受體的定位、具有已知活體內(nèi)活性的配體的親和性以及自到目前為止所實(shí)施各動(dòng)物研究獲得的結(jié)果(伍利(Woolley)，M.L;馬斯登(Marsden)，C.A.;福恩(Fone),K.C.F.藥耙研究最新進(jìn)展(C釘eWZ)rwgrarg她)；#經(jīng),統(tǒng)及#經(jīng)瘋fCW5"c5:臉腳/o一W涯t/^s^2004，柳59-79)。5-HT6受體功能調(diào)節(jié)劑的一個(gè)治療用途是在諸如阿爾茨海默氏癥(Alzheimer's)等人類疾病中增強(qiáng)認(rèn)知力和記憶力。于前腦(包括尾殼核、海馬、阿肯伯氏核和皮質(zhì))重要結(jié)構(gòu)中所發(fā)現(xiàn)高水平受體表明所述受體在記憶及認(rèn)知方面發(fā)揮作用，原因在于已知這些區(qū)域在記憶方面可發(fā)揮關(guān)鍵作用(杰勒德(Gerard)，C.;馬爾特爾(Martres)，M,P.;勒菲弗(Lefevre)，K.;米格爾(Miquel)，M.C.;沃治(Verge),D.;闌弗美(Lanfumey),R.;杜瑟(Doucet),E.;哈蒙(Hamon)，M.;EI麥蒂卡韋(Mestikawy),S.腦研究(腸打i醜rc/z)，1997，7斬，207-219)。已知5-HT6受體配體在增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)方面的能力也支持所述認(rèn)知作用(賓特力(Bentley),J.C;布赫松(Boursson)，A.;鮑斯(Boess)，F(xiàn).G.;科內(nèi)(Kone),F.C;馬斯登(Marsden)，C.A.;佩蒂(Petit)，N.;斯萊特(Sleight)，A.J.英國藥理學(xué)期刊(Sn'riA/c^7zaZ泡腿c匈;y),1999，126(7)，1537-1542)。曾有研究發(fā)現(xiàn)已知5-HT6選擇性拮抗劑可顯著增加額皮質(zhì)中谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽水平而不會(huì)引起去甲腎上腺素、多巴胺或5-HT水平升高。已知會(huì)參與記憶和認(rèn)知的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的這種選擇性升高表明5-HT6配體可在認(rèn)知方面發(fā)揮作用(道森(Dawson),L.A.;阮文偉(Nguyen)，H.Q.;Li，P.英國藥理學(xué)期刊(Bn'^/z/oMma/o/尸/wrmacoZog;y)，2000,130(1)，23-26)。使用己知選擇性5-HT6拮抗劑進(jìn)行的動(dòng)物記憶和學(xué)習(xí)研究發(fā)現(xiàn)正面作用(羅杰(Rogers),D.C;韓徹(Hatcher)，P.D.;哈根(Hagan)，J.J.神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)"oc—。/iVe薩d麼e)，i^要2000,26，680)。最近研究支持在若干額外認(rèn)知及記憶動(dòng)物模型中的此發(fā)現(xiàn)，包括在新穎目標(biāo)辨別模型中(金(King)，M.V.;斯萊特(Sleight)，A.J.;伍利(Wooley),M.L;托帕姆(Topham)，1.A.;馬斯登(Marsden),C.A.;福恩(Fone)，K.C.F.神經(jīng)藥理學(xué)(yV,—畫aco一)2004,47(2),195-204及伍利(Wooley)，M.L;馬斯登(Marsden),C.A.;斯萊特(Sleight)，A.J.;福恩(Fone),K.C.F.精神藥理學(xué)(i^yc^/^^macoZogy),2003,770(4)，358-367)及在水迷宮模型中(羅杰(Rogers)，D.C;哈根(Hagan)，J.J.精神藥理學(xué)(尸jyd^/^^附acofeg:v),2001,"柳,114-119及福利(Foley),A.G.;墨菲(Murphy)，K.J.;赫斯特(Hirst)，W.D.;加拉格爾(Gallagher)，H.C;哈根(Hagan),J.J.;厄普頓(Upton),N.;沃爾什(Walsh)，F(xiàn).S.;里根(Regan)，C.M.神經(jīng)精神藥理學(xué)(iVewro戸yc/iop^rmaco/ogy)2004,29(7193-100)。5-HTe配體的有關(guān)治療用途是治療兒童和成年人二者的注意力缺乏癥(ADD,也稱作注意力缺乏過動(dòng)癥或ADHD)。因?yàn)?-HT6拮抗劑會(huì)增強(qiáng)黑質(zhì)紋狀體多巴胺途徑的活性且因?yàn)锳DHD曾與尾狀核異常有關(guān)(恩斯特(Ernst)，M;薩麥特金(Zametkin)，A.J.;曼陀奇(Matochik)，J.H.;瓊斯(Jons)，P.A.;柯恩(Cohen),R.M.神經(jīng)科學(xué)期刊(JoMmaZo/WeMra化!'em:e)1998,18(75),5901-5907)，因此5-HT6拮抗劑會(huì)減輕注意力缺乏癥。檢測(cè)具有已知治療用途或與已知藥物具有很強(qiáng)結(jié)構(gòu)相似性的各種CNS配體的親和性的早期研究表明，5-HT6配體可治療精神分裂癥和抑郁癥。例如，氯氮平(clozapine)(—種有效的臨床抗精神病藥)對(duì)5-HT6受體亞型具有高親和性。并且，若干臨床抗抑郁藥對(duì)所述受體同樣具有高親和性并可在此位點(diǎn)作為拮抗劑(布蘭奇(Branchek),T.A.;布萊克本(Blackburn),T.P.藥理學(xué)及毒理學(xué)評(píng)論年刊(A"肌a/ieWevw尸/zflrmflco/og;ya打(iTax/coZog;y)2000,40，319-334)。而且，大鼠的最近活體內(nèi)研究表明5-HT6調(diào)節(jié)劑可用于治療運(yùn)動(dòng)障礙，包括癲癇(斯梯恩(Stean)，T.;勞特利奇(Routledge)，C;厄普頓(Upton),N.英國藥理學(xué)期fU^nto/^OMmfl/o/Z^armflcoZogy^gg^"7Proc.增刊131P及勞特利奇(Routledge),C;布羅彌直(Bromidge)，S.M.;莫斯(Moss),S.F.;普萊斯(Price),G.W.;赫斯特(Hirst),W.;紐曼(Newman),H.;萊利(Riley)，G.;賈杰(Gager)，T.;斯梯恩(Stean),T.;厄普頓(Upton)，N.;克拉克(Clarke)，S.E.;布朗(Brown),A.M.英國藥理學(xué)期刊(fin力;y/^OMmaZo/尸/iarmaco/ogy)2000,730(7)，1606-1612)。因此，本發(fā)明的一目標(biāo)是提供可在與5-HTe受體有關(guān)或受其影響的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥治療中用作治療劑的化合物。本發(fā)明的另一目標(biāo)是提供用于治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療方法和醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的一特征是所提供化合物也可用于進(jìn)一步研究和闡明5-HT6受體。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種式I之經(jīng)取代的二氫[l，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲唑化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中X是鍵、O、S、NR或CONR;m為0或整數(shù)1;R是H或視情況經(jīng)取代的垸基基團(tuán)；R,和R7各自獨(dú)立地為H或視情況經(jīng)取代的烷基基團(tuán)；R2是各自視情況經(jīng)取代的烷基、環(huán)垸基、芳基或雜芳基基團(tuán)或視情況經(jīng)取代的8至13元雙環(huán)狀或三環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)在橋頭具有N原子且視情況含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的額外雜原子；R3和R4各自獨(dú)立地為H或視情況經(jīng)取代的烷基基團(tuán)；n為0或整數(shù)2、3、4、5或6;R5和R6各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的垸基、烯基、炔基或環(huán)烷基基團(tuán)，或者Rs和R6可連同其所連接的原子一起形成視情況經(jīng)取代且視情況含有選自NR、0或S的額外雜原子的3至7元環(huán)；Rs是H、鹵素、OR9或視情況經(jīng)取代的垸基基團(tuán)；且R9是H、烷基或囟代垸基；或其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明還提供用于治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法及組合物。具體實(shí)施例方式已經(jīng)通過分子克隆來鑒定5-羥色胺-6(5-HT6)受體。其可結(jié)合用于精神病學(xué)的各種治療化合物的能力以及其在腦部的有吸引力的分布已激發(fā)起人們對(duì)能夠與所述受體相互作用或影響所述受體的新穎化合物的極大興趣。人們正致力于了解5-HT6受體在精神病學(xué)、認(rèn)知力功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能和控制、記憶、情緒及類似方面發(fā)揮的作用。為此，迫切需要對(duì)5-HT6受體展現(xiàn)結(jié)合親和性的化合物以幫助研究5-HT6受體并可作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的潛在治療劑，例如，參見C.里威爾(Reavill)和D.C.羅杰(Rogers)，藥物研究的新動(dòng)向(CurrentOpinioninInvestigationalDrugs),2001，2(1):104-109,PharmaPressLtd及伍禾廿(Woolley)，M.L;馬斯登(Marsden)，C.A.;福恩(Fone)，K.C.F.藥耙研究最新進(jìn)展(CMwe加DragTarge"),神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)病(CNS&NeurologicalDisorders)2004，3(7),59-79。令人感到吃驚的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式l之二氫[l,4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲唑化合物展現(xiàn)出5-HT6親和性并伴隨有顯著的亞型選擇性。有利的是，所述式I化合物是用于治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥的有效治療劑。因此，本發(fā)明提供一種式I之二氫[l，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲唑化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中X是鍵、O、S、NR或CONR;m為0或整數(shù)1;R是H或視情況經(jīng)取代的垸基基團(tuán)；R,和R7各自獨(dú)立地為H或視情況經(jīng)取代的烷基基團(tuán)；R2是每個(gè)基團(tuán)視情況經(jīng)取代的垸基、環(huán)垸基、芳基或雜芳基基團(tuán)或視情況經(jīng)取代的8至13元雙環(huán)狀或三環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)在橋頭具有N原子且視情況含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的額外雜原子；R3和R4各自獨(dú)立地為H或視情況經(jīng)取代的垸基基團(tuán)；n為0或整數(shù)2、3、4、5或6;Rs和Re各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的垸基、烯基、炔基或環(huán)烷基基團(tuán)，或者Rs和R6可連同其所連接的原子一起形成視情況經(jīng)取代且視情況含有選自NR、0或S的額外雜原子的3至7元環(huán)；Rs為H、鹵素、OR9或視情況經(jīng)取代的垸基基團(tuán)；且Rg是H、烷基或鹵代烷基；或其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽。R2的實(shí)例是視情況經(jīng)取代的萘基，例如，萘-l-基。R5和R6與氮一起可形成(例如)5元或6元環(huán)(例如，吡咯垸、哌啶或哌嗪)。在哌嗪環(huán)中的NR可為(例如)NH或N烷基，例如，N-甲基。R3和R4—當(dāng)存在時(shí)一可各自為氫。R,、R7和Rs可各自為氫。本發(fā)明的較佳化合物為那些其中X是鍵或O的式I化合物。較佳化合物的另一群組是那些下述式I化合物其中&為視情況經(jīng)取代的芳基或雜芳基基團(tuán)或在橋頭具有N原子且視情況含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的額外雜原子的視情況經(jīng)取代8至13元雙環(huán)狀或三環(huán)系統(tǒng)。其他較佳者為那些下述式I化合物其中Rs和R6各自獨(dú)立地為H或烷基或者&和R6與其所連接的原子一起形成視情況含有額外雜原子NR的視情況經(jīng)取代3至7元環(huán)。本發(fā)明的更佳化合物為那些其中X是鍵且m和n均為0的式I化合物。更佳化合物的另一群組為那些其中X是O;m是0;且n是2的式I化合物。更佳化合物之另一群組為那些下述式I化合物其中R2為視情況經(jīng)取代的芳基或雜芳基基團(tuán)且R5和&各自獨(dú)立地為H或垸基或者115和R6與其所連接的原子一起形成視情況含有額外雜原子NR的視情況經(jīng)取代3至7元環(huán)。本發(fā)明較佳化合物之一是8-(4-甲基哌嗪-l-基)-6-(l-萘基磺?；?-2，3-二氫[l,4]噁嗪并[2，3，4-hi]-卩引唑；N-甲基-2-([6-(l-萘基磺?；?-2,3-二氫[l，4]噁嗪并[2,3，4-hi]吲唑-8-基]氧基卜乙胺；N,N-二甲基-2-U6-(l-萘基磺?；?-2,3-二氫[l,4]噁嗪并[2,3，4-閣吲唑-8-基]氧基}乙胺；6-(l-萘基磺?；?-8-(2-哌啶-l-基乙氧基)-2，3-二氫[l，4]噁嗪并[2,3，4-hi]-卩引唑；6-(l-萘基磺?；?-8-(2-吡咯垸-l-基乙氧基)-2，3-二氫[l，4]噁嗪并[2,3，4-hi]-卩引唑；2-([6-(l-萘基磺?；?-2,3-二氫[l,4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲唑-8-基]氧基)-乙胺；其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽。一視情況經(jīng)取代部分可由一個(gè)或更多取代基取代。視情況存在的取代基基團(tuán)可為一個(gè)或更多那些在研制醫(yī)藥化合物或改進(jìn)所述化合物中通常使用的旨在影響其結(jié)構(gòu)/活性、持久性、吸收性、穩(wěn)定性或其他有益性質(zhì)的取代基。所述取代基的具體實(shí)例包括鹵素原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羥基、烷基、鹵代垸基、垸氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲?；③趸驶?、羧基、垸酰基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；被柞；?、垸基酰胺基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、雜環(huán)基(例如，雜芳基、雜環(huán)烷基)或環(huán)垸基基團(tuán)，較佳鹵素原子或低碳烷基或低碳垸氧基、低碳齒代烷基或低碳鹵代烷氧基基團(tuán)。除非另有說明，否則通常可存在l至3個(gè)取代基。本文中所用術(shù)語"鹵素"表示氟、氯、溴和碘。本文所用術(shù)語"垸基"作為一基團(tuán)或在其形成一基團(tuán)(例如，烷氧基、垸基酰胺基、烷?；?的一部分時(shí)包括(Crdo)直鏈及(C3-d2)支鏈單價(jià)飽和烴部分。飽和烴烷基部分的實(shí)例包括(但不限于)具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的化學(xué)基團(tuán)，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基；較高碳數(shù)同系物，例如，正戊基、正己基及類似基團(tuán)。所定義"垸基"具體包含那些視情況經(jīng)取代的垸基基團(tuán)。適宜垸基取代基包括(但不限于)CN、0H、鹵素、苯基、氨基甲?；Ⅳ驶?、烷氧基或芳氧基。本文所用術(shù)語"鹵代烷基"表示具有1至2n+l個(gè)相同或不同鹵素原子的CnH2n+1基團(tuán)。鹵代院基基團(tuán)的實(shí)例包括CF3、CH2C1、C2H3BrCl、<2311^2或類似基團(tuán)。本文所用術(shù)語"烯基"是指含有至少一個(gè)雙鍵的(C2-Q)直鏈或(C3-do)支鏈單價(jià)烴部分。所述烯烴基部分可為單或多不飽和的、并可以E或Z構(gòu)型存在。本發(fā)明的化合物意在包括所有可能的E及Z構(gòu)型。單或多不飽和烯烴基部分的實(shí)例包括(但不限于)諸如乙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)或類似基團(tuán)等化學(xué)基團(tuán)。類似地，本文所用術(shù)語"炔基"是指含有至少一個(gè)三鍵的(C2-Q)直鏈或(C3-do)支鏈單價(jià)烴部分。這些烯烴基部分可為單或多不飽和的。單或多不飽和炔烴基部分的實(shí)例包括(但不限于)諸如2-丙炔基、3-戊炔基或類似基團(tuán)等化學(xué)基團(tuán)。本文所用術(shù)語"環(huán)垸基"是指具有3至IO個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、稠環(huán)、橋聯(lián)、或螺環(huán)單價(jià)飽和烴部分。環(huán)烷基部分的實(shí)例包括(但不限于)諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降莰基、金剛烷基、螺[4.5]癸基或類似基團(tuán)等化學(xué)基團(tuán)。本文所用術(shù)語"雜環(huán)垸基"表示5元至7元環(huán)垸基環(huán)系統(tǒng)，其含有1、2或3個(gè)可相同或不同的選自N、O或S的雜原子并視情況含有一個(gè)雙鍵。涵蓋于如本文所示術(shù)語中的雜環(huán)垸基環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例為下述各環(huán)，其中X為NR'、O或S且R'為H或如上文所定義的可選取代基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>本文所用術(shù)語"芳基"是指含至多20個(gè)碳原子(例如，6-20個(gè)碳原子)的芳香族碳環(huán)部分，其可為單一環(huán)(單環(huán))或稠合在一起或共價(jià)連接的多環(huán)(雙環(huán)，至多三環(huán))。芳基部分的實(shí)例包括(但不限于)苯基、l-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、蒽基、菲基、弗基、二氫茚基、亞聯(lián)苯基、二氫苊基、亞二氫苊基(acen叩hthylenyl)或類似基團(tuán)。本文所用術(shù)語"雜芳基"表示具有(例如)5-20個(gè)環(huán)原子的芳香族雜環(huán)系統(tǒng)，其可為單一環(huán)(單環(huán))或者稠合在一起或共價(jià)連接的多環(huán)(雙環(huán)，至多三環(huán))。較佳地，雜芳基是5至6元環(huán)。所述環(huán)可含有1個(gè)至4個(gè)選自N、O或S的雜原子，其中氮原子或硫原子視情況經(jīng)氧化，或者氮原子視情況經(jīng)四級(jí)銨化。雜芳基部分的實(shí)例包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、二苯并呋喃、二苯并噻吩、吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、或類似雜芳基部分。涵蓋于本文所示術(shù)語中在橋頭具有N原子且視情況含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的額外雜原子的8至13元雙環(huán)狀或三環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例是下述環(huán)系統(tǒng)其中W是NR'、O或S;且R'是H或如本文所述的可選取代基盡管在展示時(shí)沒有考慮立體化學(xué)，但式I化合物包括所述結(jié)構(gòu)的所有立體化學(xué)形式；即，每一不對(duì)稱中心均具有R及S構(gòu)型。因此，本發(fā)明化合物的單獨(dú)立體化學(xué)同分異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的混合物均屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明化合物可含有一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱中心且因此可能會(huì)產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明包括所述光學(xué)異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)體；以及外消旋及經(jīng)解析、對(duì)映體純的R及S立體異構(gòu)體；以及所述R及S立體異構(gòu)體及其醫(yī)藥上可接受的鹽的其他混合物。當(dāng)立體異構(gòu)體為較佳時(shí)，在某些實(shí)施例中，可提供實(shí)質(zhì)上不含相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體。因此，實(shí)質(zhì)上不含相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體是指通過分離技術(shù)分開或分離的或者制備的不含相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體的化合物。本文所用"實(shí)質(zhì)上不含"意指所述化合物是由明顯占更大比例的一種立體異構(gòu)體構(gòu)成，較佳地，小于約50%，更佳地，小于約75%且甚至更佳地，小于約90%。本文所繪示式I結(jié)構(gòu)還意在包括僅在一個(gè)或多個(gè)同位素富集原子存在方面不同的化合物。舉例而言，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物(氫被氘或氚替代、或碳被^C-或14C-富集碳替代者除外)均屬于本發(fā)明范圍。本發(fā)明的化合物可利用行業(yè)認(rèn)可的方法轉(zhuǎn)化為鹽，尤其是醫(yī)藥上可接受的鹽。舉例而言，與堿形成的適宜鹽為金屬鹽，例如，堿金屬或堿土金屬鹽(例如，鈉、鉀或鎂鹽)，或者與氨或有機(jī)胺形成的鹽，例如，嗎啉、硫嗎啉、哌啶、吡咯烷、單-、二-、三-低碳烷基胺(例如，乙基-三-丁基-、二乙基-、二異丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙胺)，或者單-、二-、或三羥基低碳烷基胺(例如，單-、二-或三乙醇胺)。本文所用術(shù)語"低碳"表示具有l(wèi)-6個(gè)碳原子。此外，可形成內(nèi)鹽。本文所用術(shù)語"醫(yī)藥上可接受的鹽"是指當(dāng)本發(fā)明化合物含有堿性部分時(shí)衍生自諸如下列等有機(jī)酸和無機(jī)酸之鹽醋酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、苯二甲酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸，及類似的己知可接受之酸。本發(fā)明化合物包括酯、氨基甲酸鹽或其他習(xí)用前藥形式，其通常是本發(fā)明化合物的功能衍生物，且其易于在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明活性部分。相應(yīng)地，本發(fā)明方法包括用式I化合物或用并未明確揭示但當(dāng)投與時(shí)可在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式I化合物的化合物治療各種本文上述病癥。有利的是，本發(fā)明還提供一種用于制備式I化合物的方便且有效的方法，所述方法包括使式II化合物與三乙胺視情況于溶劑存在時(shí)反應(yīng)以獲得式I化合物。所述方法在下文中示于流程圖I中，其中Z是C1、Br或I且TEA表示三乙胺。流程圖I適用于本發(fā)明方法的溶劑包括諸如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氧雜環(huán)己烷、或類似溶劑等非質(zhì)子性溶劑或其混合物。式II化合物可使用習(xí)用合成方法且(如果需要)使用標(biāo)準(zhǔn)分開或分離技術(shù)來制備。舉例而言，其中X是鍵；Z是C1;且m和n均為O的式II化合物(IIa)可通過下述來制備使式III之二氟硝基苯化合物與式IV之l-氯-2-羥基化合物于諸如二異丙基酰胺鋰(LDA)等堿存在時(shí)反應(yīng)以形成式V之化合物；使式V化合物與式VI之氯甲烷磺?；衔镉谥T如叔丁醇鉀等堿存在時(shí)反應(yīng)以獲得式VII之化合物；使式VII化合物與式VIII之胺反應(yīng)以獲得式IX之化合物；使用諸如H2等習(xí)用還原劑及碳載鈀催化劑來還原所述式IX化合物以形成式X之氨基化合物；于NaN02及HC1存在時(shí)環(huán)化所述式X胺以獲得期望式IIa之化合物。所述反應(yīng)示于流程圖II中。流程圖II式I化合物還可通過替代方法來制備。舉例而言，其中X是O且m是O之式I化合物(Ia)可通過下述來制備使式V化合物與式XI之二羥基化合物于CsC03存在時(shí)反應(yīng)以獲得式XII之硝基苯化合物；使式XII化合物與式VI之氯甲烷磺?；衔镉谥T如叔丁醇鉀等堿存在時(shí)反應(yīng)以獲得式XIII之化合物；使用諸如H2等習(xí)用還原劑及碳載鈀催化劑來還原所述式XIII化合物以形成式XIV之氨基化合物；于NaN02及HC1存在時(shí)環(huán)化式XIV胺以獲得式XV之卩引唑化合物；使式XV吲唑與三乙胺反應(yīng)以獲得式XVI之化合物；且使式XV與甲垸磺酸酐(Me20)反應(yīng)以形成甲磺酸酯中間體且使所述中間體與式VIII之胺反應(yīng)以獲得期望式Ia之化合物。所述反應(yīng)示于流程圖m中。流程圖m，r,人HO-(CR3R,)tvOH(XI)一■n02卿(vi)KOlBu"MS2Q2>H,R2有利的是，本發(fā)明式I化合物可用于治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的CNS病癥，所述病癥包括運(yùn)動(dòng)、情緒、人格、行為、精神、認(rèn)知力、神經(jīng)變性，或類似病癥，例如，阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、注意力缺乏癥、焦慮癥、癲癇、抑郁癥、強(qiáng)迫癥、睡眠障礙、神經(jīng)變性病癥(例如，頭部外傷或中風(fēng))、進(jìn)食病癥(例如，厭食癥或暴食癥)、精神分裂癥、記憶力喪失、與藥物或尼古丁濫用戒斷相關(guān)的病癥，或類似病癥，或某些胃腸病癥，例如，刺激性腸綜合征。因此，本發(fā)明提供一種用于在有需要的患者中治療與5-HTe受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，所述方法包括向所述患者提供治療有效量的如上文所述的式I化合物。所述化合物可通過口服或非經(jīng)腸投與方式或以任一已知可向有需要的患者有效投與治療劑的習(xí)用方式提供。本文所用術(shù)語"提供"在與提供本發(fā)明涵蓋的化合物或物質(zhì)有關(guān)時(shí)，表示直接投與此化合物或物質(zhì)，或投與可在體內(nèi)形成等量的所述化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。本發(fā)明方法包括用于治療精神分裂癥的方法；用于治療與記憶力、認(rèn)知力及/或?qū)W習(xí)力缺陷有關(guān)的疾病或者諸如阿茲海默氏癥或注意力缺陷障礙等認(rèn)知障禱的方法；用于治療諸如精神分裂癥、唐氏綜合征、脆性X染色體綜合征、孤獨(dú)癥或類似疾病等發(fā)育障礙的方法；用于治療行為失常(例如，焦慮癥、抑郁癥或強(qiáng)迫癥)的方法；用于治療諸如帕金森病或癲癇等運(yùn)動(dòng)障礙的方法；用于治療諸如中風(fēng)或頭部創(chuàng)傷或藥物成癮(包括尼古丁、酒精成癮)戒斷或其他物質(zhì)濫用戒斷等神經(jīng)退化性病癥或者與5-HT6受體有關(guān)或相關(guān)的任何其他CNS疾病或病癥的方法。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種用于治療兒童及成人注意力缺陷障礙(ADD，亦稱為注意力缺陷多動(dòng)癥或ADHD)的方法。因此，在此實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種用于治療幼年患者注意力缺陷障礙的方法。因此，本發(fā)明提供一種用于治療患者(較佳為人)的上文所列各病癥的方法，所述方法包括對(duì)所述患者提供治療有效量的上文所述的式I化合物。所述化合物可通過口服或非經(jīng)腸投與方式或以任一已知可對(duì)有需要的患者有效投與治療劑的習(xí)用方式提供。在治療具體CNS病癥中所提供的治療有效量可根據(jù)下列因素而有所變化擬治療的具體病況、患者體型大小、年齡及反應(yīng)方式、所述病癥的嚴(yán)重程度、會(huì)診醫(yī)師的判斷及類似因素。一般來說，每日經(jīng)口投與的有效量可以是約0.01至1,000mg/kg，較佳約0.5至500mg/kg，且非經(jīng)腸投與的有效量可以是約0.1至100mg/kg，較佳約0.5至50mg/kg。在實(shí)際應(yīng)用中，本發(fā)明化合物可通過單獨(dú)地或與一種或多種習(xí)用醫(yī)藥載劑或賦形劑組合地以固體或液體形式投與所述化合物或其前體。因此，本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物，其包括醫(yī)藥上可接受的載劑及有效量的如上文所述式I化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及包含至少一種式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載劑、賦形劑、或稀釋劑的組合物。所述組合物包括用于治療或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病狀態(tài)或病況的醫(yī)藥組合物。在某些實(shí)施例中，所述組合物包含一種或多種式I化合物的混合物。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及包含至少一種式I化合物或其醫(yī)藥上可接受之鹽及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載劑、賦形劑、或稀釋劑的組合物。所述組合物是根據(jù)可接受的醫(yī)藥程序來制備。醫(yī)藥上可接受的載劑是那些在調(diào)配物中與其他成份相容并于生物上可接受的載劑。式I化合物可以經(jīng)口或非經(jīng)腸、單獨(dú)或與習(xí)用醫(yī)藥載劑組合之方式投與。適用的固體載劑可包括一種或多種也可作為矯味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、滑動(dòng)劑、壓縮助劑、粘結(jié)劑、錠劑-崩解劑、或封裝材料的物質(zhì)。在散劑中，所述載劑是與經(jīng)精細(xì)粉碎的活性組份混合的經(jīng)精細(xì)粉碎的固體。在錠劑中，所述活性成份與具有所需壓縮性質(zhì)的載劑以適宜比例混合并壓制為期望形狀及尺寸。所述散劑及錠劑較佳含有至多99%的活性成份。適宜固體載劑包括(例如)磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素納、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。在某些實(shí)施例中，式I化合物以適用于幼兒投藥的崩解錠劑調(diào)配物形式提供。液體載劑可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿及酏劑。可將活性組份溶解或懸浮于醫(yī)藥上可接受的液體載劑中，例如，水、有機(jī)溶劑、兩者之混合物、或醫(yī)藥上可接受的油或脂肪。所述液體載劑可含有其他適宜的醫(yī)藥添加劑，例如，增溶劑、乳化劑、緩沖液、防腐劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、黏度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。用于口服及非經(jīng)腸投與的液體載劑的適宜實(shí)例包括水(尤其含有上述添加劑(例如，纖維素衍生物)的水，較佳為羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇及多元醇，例如，二醇類)及其衍生物、及油類(例如，精制椰子油及花生油)。對(duì)于非經(jīng)腸投與而言，所述載劑亦可為油酯，例如，油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。對(duì)于非經(jīng)腸投與而言，將無菌的液體載劑用于無菌液體形式組合物中。用于壓力組合物的液體載劑可為鹵代烴或其他醫(yī)藥上可接受的推進(jìn)劑。在某些實(shí)施例中，提供液體醫(yī)藥組合物，其中所述組合物適用于幼兒投藥。在其他實(shí)施例中，所述液體組合物是糖漿或懸浮液。呈無菌溶液或懸浮液的液體醫(yī)藥組合物可經(jīng)(例如)肌內(nèi)注射、腹膜腔內(nèi)注射或皮下注射投與。無菌溶液亦可經(jīng)靜脈投與?？诜杜c的組合物可為液體或固體形式。所述式I化合物可以習(xí)用栓劑形式經(jīng)直腸或經(jīng)陰道投與。對(duì)于通過鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入投與而言，可將所述式I化合物調(diào)配成隨后可以氣溶膠形式使用的水性或部分水性溶液。式I化合物還可通過使用經(jīng)皮貼片經(jīng)皮投與，所述經(jīng)皮貼片含有所述活性化合物及載劑，其中所述載劑不與所述活性化合物反應(yīng)、對(duì)皮膚無毒性、并可使藥劑經(jīng)由皮膚全身性地吸收至血流中而遞送。所述載劑可采取任意數(shù)量的形式，例如，乳霜及軟膏、膏糊、凝膠、及閉合裝置。所述乳霜及軟膏可為水包油或油包水型粘性液體或半固體乳液。由含有所述活性成份且分散于石油或親水性石油中的吸收性粉末構(gòu)成的膏糊亦可能適用。多種閉合裝置可用于釋放所述活性組份至血流中，例如，覆蓋于含有所述活性組份、含有或不含載劑的容器上或含有所述活性成份的基質(zhì)上的半透膜。其他閉合裝置可于文獻(xiàn)中了解。較佳地，所述醫(yī)藥組合物是單位劑型，例如，作為錠劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒、或栓劑。在此形式中，所述組合物可細(xì)分為含有適宜量活性成份的單位劑量，所述單位劑型可為包裝的組合物，例如，包裝散劑、小瓶、安瓿瓶、預(yù)裝填的注射器或含有液體的藥囊。所述單位劑型可為(例如)膠囊或錠劑本身，或其可為適宜數(shù)量的呈包裝形式的任何此等組合物。提供給患者的式I化合物的治療有效量應(yīng)端視所投與藥物、投與目的(例如，預(yù)防或治療)、患者狀態(tài)、投與方式、或類似因素而有所不同。在治療應(yīng)用中，將所述式I化合物提供給遭受病癥的患者，其量應(yīng)足以治療或至少部分治療所述病況及其并發(fā)癥的癥狀。一足以達(dá)成此目的之量為如上文所述"治療有效量"。用于治療特定病例的劑量必須由主治醫(yī)生主觀地確定。涉及的可變項(xiàng)包括特定病況及患者的體型大小、年齡、及反應(yīng)方式。按照主觀藥物投與的相同方法在會(huì)診醫(yī)生指導(dǎo)下實(shí)施藥物濫用的治療。通常，起始劑量為約5毫克/天，逐步增加日劑量至約150毫克/天，以在患者體內(nèi)提供所期望的劑量濃度。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式I化合物的前藥。本文所用術(shù)語"前藥"意指可在活體內(nèi)通過代謝方式(例如，通過水解)轉(zhuǎn)化成式I化合物的化合物。各種形式的前藥為業(yè)內(nèi)所知，例如，那些陳述于(例如)班格德(Bundgaard)，(編寫)，前藥設(shè)計(jì)(DesignofProdrugs)，愛思維爾(Elsevier)(1985);維達(dá)(Widder)等人，(編寫)，酶學(xué)方法(MethodsinEnzymology)，第4巻，學(xué)術(shù)出版社(AcademicPress)(1985);克羅格德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人(編寫)."前藥的設(shè)計(jì)及應(yīng)用(DesignandApplicationofProdrugs)，，，藥物設(shè)計(jì)禾口研究的文本(TextbookofDrugDesignandDevelopment)，第5章，113-191(1991)，班格德(Bundgaard)等人，藥物遞送評(píng)論期刊(JournalofDrugDeliveryReviews)，8:1-38(1992)，班格德(Bundgaard)，藥物科學(xué)期刊(J.ofPharmaceuticalSciences),77:285以及下列等等(1988);及希古切(Higuchi)和斯特拉(Stella)(編寫)作為新藥遞送系統(tǒng)的前藥(ProdrugsasNovelDrugDeliverySystems)，美國化學(xué)會(huì)(AmericanChemicalSociety)(1975)中的形式。為使理解更為清楚并更清楚地闡明本發(fā)明，下文對(duì)其具體實(shí)例加以闡述。下列實(shí)例僅具有說明性而不應(yīng)以任何方式將其理解成對(duì)本發(fā)明范圍及基本原理加以限制。術(shù)語HNMR表示質(zhì)子核磁共振法術(shù)語MS表示質(zhì)譜。術(shù)語THF、EtOAc、DMF及DMSO分別表示四氫呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺及二甲亞砜。所有層析均使用Si02作為支柱實(shí)施。除非另有說明，否則所有份數(shù)均指重量份數(shù)。實(shí)例ll-(2-氯乙氧基)-4-氟-l-硝基苯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在氮中，將2-氯-乙醇(1)(8.3ml,120毫摩爾)存于THF中的溶液冷卻到0°C，逐滴用二異丙基酰胺鋰(LDA)(60ml，120毫摩爾)來處理所述溶液，同時(shí)在0。C下保持溫度恒定。將所述混合物在0。C下攪拌15分鐘，用2，4-二氟-l-硝基苯(l)(llmJ，100毫摩爾)處理，在室溫下攪拌過夜，用水稀釋并用EtOAc提取。合并各提取物，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在真空下濃縮以提供灰白色固體狀標(biāo)題化合物(20.0g,91毫通過HNMR及質(zhì)譜分析來鑒定。實(shí)例2l-r3-(2-氯乙氧基)-5-氟-2-硝基苯基甲烷磺酰基l-萘的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在氮中，于-78。C下攪拌2-(2-氯乙氧基)-4-氟-l-硝基苯(1.3g,6毫摩爾)及1-氯甲烷-磺酰基-萘(2.16g，9毫摩爾)存于THF中的混合物，逐滴用1M叔丁醇鉀(18ml,18毫摩爾)經(jīng)30min時(shí)間來處理所述混合物，使其升溫到-4(TC，在-4(TC下攪拌5小時(shí)，倒入冷2NHC1中并用EtOAc提取之。合并所述提取物，用Na2S04干燥并在真空中濃縮之。自CH2Cl2/己烷重結(jié)晶所得殘留物以提供灰白色固體狀標(biāo)題化合物(2.25g,5.3毫摩爾)，通過HNMR及質(zhì)譜分析來鑒定。實(shí)例31-『3-(2-氯乙氧基)-5-虔-1-磺?；谆?-4-硝基-苯基1-4-甲基哌嗪的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在氮中，于40。C下將1-[3-(2-氯乙氧基)-5-氟-2-硝基苯基甲垸磺酰基]-萘(0.42g，0.1毫摩爾)及N-甲基哌嗪(0.168g，1.1毫摩爾)存于DMF中的混合物攪拌IO小時(shí)。將所述反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用水稀釋并用EtOAc提取之。合并各提取物，相繼用水及鹽水洗滌，用Na2S04干燥并在真空中濃縮以提供標(biāo)題化合物(0.45g，0.85毫摩爾)，通過HNMR及質(zhì)譜分析來鑒定。實(shí)例42-(2-氯乙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-l-基)-6-(萘-l-磺?；谆?苯基胺的制備H3C、HaC、使用Parr氫化器在40lb/ir^下將1-[3-(2-氯乙氧基)-5-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯基]-4-甲基哌嗪(0.45g,0.85毫摩爾)及10%Pd/C存于THF與甲醇中的1:1混合物中的混合物氫化20小時(shí)。通過硅藻土過濾所述反應(yīng)混合物。用EtOAc稀釋濾液，用水洗滌，用Na2S04干燥并在真空中濃縮以提供灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.4g，0.82毫摩爾)，通過HNMR及質(zhì)譜分析來鑒定。實(shí)例57-(2-氯乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-l-基)-3-萘-l-磺?；?-lH-吲唑的制備H3C、HCI在氮中，于3。C下，攪拌2-(2-氯乙氧基)-4-(4-甲基呢嗪-l-基)-6-(萘-l-磺?；谆?苯基胺(0.47g,1.0毫摩爾)存于THF和4MHC1(15ml)中的混合物并逐滴用亞硝酸鈉(0.076g，1.1毫摩爾)存于H20中的溶液來處理所述混合物。將所述反應(yīng)混合物倒入冷飽和碳酸氫鈉溶液中并用EtOAc提取之。合并所述提取物，用Na2S04干燥并在真空中濃縮以提供灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.39g，0.8毫摩爾)，通過HNMR及質(zhì)譜分析來鑒定。實(shí)例6氫氯酸8-(4.甲基哌嗪-1-基)-6-(1-萘基磺?；?-2.3-二氫『1,41噁嗪并『2，3,4-hil吲唑的制備將7-(2-氯乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-l-基)-3-萘-l-磺?；?-lH-吲唑(0.06g，0.12毫摩爾)及三乙胺(0.2ml，0.12毫摩爾)存于DMF中的混合物在7(TC下攪拌過夜，冷卻至室溫，用水稀釋并用EtOAc提取。合并所述提取物，相繼用水及鹽水洗滌，用Na"04干燥并在真空中濃縮。通過快速層析使用5%CH3OH/EtOAc作為洗脫劑來純化所得殘留物。將純化化合物溶于甲醇中，用lMHCl存于醚(0.2ml,0.2毫摩爾)中的混合物處理并蒸發(fā)至干燥以提供灰色固體狀標(biāo)題化合物，mp>225°C，通過HNMR及質(zhì)譜分析來鑒定，MS:(ES)m/z448。實(shí)例72-B-(2-氯乙氧基)-4-硝基苯氧基l乙醇的制備將2-(2-氯乙氧基)-4-氟-1-硝基苯(91.3g，6毫摩爾)、2-羥基乙醇(0.57g,7.2毫摩爾)及碳酸銫(2.34g,7.2毫摩爾)存于DMF中的混合物一起在室溫下攪拌1小時(shí)，用水稀釋且用EtOAc提取之。合并所述提取物，相繼用水及鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并在真空中濃縮以提供標(biāo)題化合物(0.63g,2.4毫摩爾)，通過HNMR及質(zhì)譜分析來鑒定。實(shí)例82-『3-氯乙氧基)-5-(萘-1-磺?；谆?-4-硝基-苯氧基1乙醇的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在-78。C下、于氮中攪拌2-[3-(2-氯乙氧基)-4-硝基苯氧基]乙醇(0.63g,2.4毫摩爾)及1-氯甲烷-磺?；?萘(0.87g，3.6毫摩爾)存于THF中的混合物，逐滴用1M叔丁醇鉀(7.2ml,7.2毫摩爾)的溶液經(jīng)30min時(shí)間處理所述混合物，使其升溫至-4(TC，在-40。C下攪拌5小時(shí)，倒入冷2NHC1中并用EtOAc提取之合并所述提取物，用Na2S04干燥并在真空中濃縮。自CH2Cl2/己烷重結(jié)晶所得殘留物以提供灰白色固體狀標(biāo)題化合物(1.34g，2.88毫摩爾)，通過HNMR及質(zhì)譜分析來鑒定。實(shí)例92-[4-氨基-3-(2-氯乙氧基)-5-虔-l-磺?；啄?-苯氧基l乙醇的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>使用Parr氫化器在40lb/ii^下將2-[3-氯乙氧基)-5-虔-l-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]乙醇(1.34g,2.88毫摩爾)及10呢Pd/C存于THF與甲醇的1:1混合物中的混合物氫化20小時(shí)。通過硅藻土過濾所述反應(yīng)混合物。用EtOAc稀釋濾液，用水洗滌，用Na2S04干燥并在真空中濃縮之以提供標(biāo)題化合物(1.22g,2.8毫摩爾)，通過HNMR和質(zhì)譜分析來鑒定。實(shí)例io2-『7-(2-氯乙氧基)-3-(萘-1-磺?；?-1好-吲唑-5-基氧基1乙醇的制備在氮中，于3t:下攪拌2-[4-氨基-3-(2-氯乙氧基)-5-(萘-l-磺?；谆?-苯氧基]乙醇(1.22g,2.8毫摩爾)存于THF及4MHC1中的混合物，逐滴用亞硝酸鈉(0.20g,2.94毫摩爾)存于H20中的溶液來處理之，倒入冷飽和碳酸氫鈉溶液中并用EtOAc提取。合并所述提取物，經(jīng)Na2S04干燥并在真空中濃縮以提供標(biāo)題化合物(1.18g,2.65毫摩爾)，通過HNMR及質(zhì)譜分析來鑒定。實(shí)例112-「2-(萘-1-磺?；?-7.8-二氫-6-氧雜-1,8a-二氮雜-二氫苊-4-基氧基l乙醇的制備將2-[7-(2-氯乙氧基)-3-(萘-l-磺酰基)-lH-吲唑-5-基氧基]乙醇(1.18g，2.65毫摩爾)及三乙胺(0.4ml，2.65毫摩爾)存于DMF中的混合物在7(TC下攪拌過夜，冷卻至室溫，用水稀釋并用EtOAc提取之。合并所述提取物，相繼用水及鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并在真空中濃縮。通過快速層析使用5%CH3OH/EtOAc作為洗脫劑來純化所得殘留物以提供標(biāo)題化合物(1.03g,2.5毫摩爾)，通過HNMR及質(zhì)譜分析來鑒定。實(shí)例12氫氯酸N-甲基卜24『6-(l-萘基磺?；?-2,3-二氫『l,41噁嗪并r2.3.4-hil嗎l唑-8-基氧基l乙胺的制備將2-[2-虔-1-磺?；?-7,8-二氫-6-氧雜-1,8a-二氮雜-二氫苊-4-基氧基]乙醇(0.41g,l.O毫摩爾)、甲烷磺酸酐(Ms2O)(0.176g,1.05毫摩爾)及三乙胺(0.143ml,1.05毫摩爾)存于CH2Cl2中的混合物在0'C至室溫下攪拌5小時(shí)且在真空中濃縮以獲得殘留物。將所述殘留物及甲胺(存于THF中的0.5ml1M溶液，0.5毫摩爾)存于DMSO中的混合物在7CTC下攪拌過夜，冷卻至室溫，用水稀釋并用EtOAc提取。合并所述提取物，相繼用水及鹽水洗滌，用Na2S04干燥并在真空中濃縮。通過快速層析使用5%CH3OH/EtOAc作為洗脫劑來純化所得殘留物。將所述經(jīng)純化化合物溶于甲醇中，用1MHC1存于醚(0.2ml，0.2毫摩爾)中的混合物處理之且蒸發(fā)至干燥以提供深灰色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物，通過HNMR及質(zhì)譜分析來鑒定，MS:(ES)m/z423。實(shí)例13-158-氨基乙氧基-6-(l-萘基磺酰基)-2.3-二氫『1.41噁嗪并-『2.3,4-hil吲唑化合物的制備使用與實(shí)例12中所述基本相同的程序并采用所期望胺獲得表I中所示化合物并通過NMR及質(zhì)譜分析來鑒定。實(shí)例mp編號(hào)R6°CM+H313CHaCH3—437.514CH2CH2CH2CH2CH290-9247715CH2CH2CH2CH2127-129463實(shí)例16對(duì)測(cè)試化合物5-HTV結(jié)合親和性的比較評(píng)估以下列方式評(píng)估測(cè)試化合物對(duì)血清素5-HT6受體的親和性。收集表達(dá)克隆的人類5-HT6受體的Hela培養(yǎng)細(xì)胞并以低速(l,OOOXg)離心10.0分鐘以去除培養(yǎng)基。將收集的細(xì)胞懸浮于一半體積的新鮮生理磷酸緩沖鹽溶液中并再次以相同速率離心。重復(fù)此操作。然后將收集到的細(xì)胞于10體積50mMTris.HCl(pH7.4)禾卩0.5mMEDTA中勻質(zhì)化。將勻漿液以40，000Xg離心30.0分鐘并收集沉淀。將所得沉淀再次懸于10體積Tris.HCl緩沖液中并再次以相同速率離心。將最終沉淀懸浮于小體積Tris.HCl緩沖液中并于10至25)il體積等份中測(cè)定組織蛋白含量。根據(jù)勞瑞(Lowry)等人在J.Biol.Chem.193:265(1951)中所述方法使用牛血清白蛋白作為蛋白測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)物。調(diào)整懸浮細(xì)胞膜體積以得到一組織蛋白濃度為1.0mg/ml的懸浮液。將所制備的膜懸浮液(IO倍濃縮)等分成1.0ml體積的小份并在用于后續(xù)結(jié)合實(shí)驗(yàn)之前保存在-70'C下。在總體積為200的96孔微量滴定板格式中實(shí)施結(jié)合實(shí)驗(yàn)。向每個(gè)孔中添加下列混合物于含有10.0mMMgCl2和0.5mMEDTA的50mMTris.HCl緩沖液(pH7.4)中制備的80.0pl培育緩沖液和20[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，購自安瑪西亞生命科學(xué)(AmershamLifeScience))，3.0nM。[3H]LSD對(duì)人類血清素5-HT6受體的寓解常數(shù)Kd是2.9nM，如通過隨[SH]LSD濃度增加的飽和結(jié)合所測(cè)定。本反應(yīng)通過最終添加100.0組織懸浮液來開始。在10.0pM美賽西平(methiothepin)存在下測(cè)量非特異性結(jié)合。測(cè)試化合物以20.0pi體積添加。使所述反應(yīng)于室溫下在暗處進(jìn)行120min，其間將已結(jié)合的配體-受體復(fù)合體于配有PackardFiltermate196采集器的96孔Unifilter上過濾去除。在向各淺孔中添加40.0^Microscint-20閃爍劑后，將附著于過濾片上的已結(jié)合復(fù)合體于空氣中干燥并于配有6個(gè)光電倍增管檢測(cè)器的PackardTopCount⑧中測(cè)量放射活性。將Unifilter板加熱密封并于PackardTopCount⑧中計(jì)數(shù)，其中氚效率為！31.0%。將對(duì)5-HT6受體的特異性結(jié)合定義為總結(jié)合放射活性減去于10.0pM未標(biāo)記美賽西平存在下的結(jié)合量。將于不同濃度測(cè)試化合物存在下的結(jié)合表示為不存在測(cè)試化合物時(shí)特異性結(jié)合的百分比。將結(jié)果以log呢結(jié)合對(duì)log測(cè)試化合物濃度作圖。用計(jì)算機(jī)輔助程序Prism③進(jìn)行數(shù)據(jù)點(diǎn)的非線性回歸分析進(jìn)而得到測(cè)試化合物的IC5o和Ki值二者，其中置信界限為95%。繪制數(shù)據(jù)點(diǎn)的線性回歸線，其中IC5o值的測(cè)定和Ki值的測(cè)定根據(jù)下列公式進(jìn)行K,=IC抑/(1+L/KD)其中L是所用放射性配體的濃度且KD是所述配體對(duì)受體的離解常數(shù)，二者均以nM表示。使用此試驗(yàn)，測(cè)定下列Ki值。數(shù)據(jù)示于下表n中。魅測(cè)試化合物(實(shí)例編號(hào))<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>如通過表II所示數(shù)據(jù)可見，本發(fā)明化合物展現(xiàn)與5-HT6受體的大量結(jié)合,權(quán)利要求1、一種式I化合物其中X是鍵、O、S、NR或CONR；m是0或整數(shù)1；R是H或視情況經(jīng)取代的烷基基團(tuán)；R1和R7各自獨(dú)立地為H或視情況經(jīng)取代的烷基基團(tuán)；R2是各自視情況經(jīng)取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)或視情況經(jīng)取代的8至13元雙環(huán)狀或三環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)在橋頭具有N原子且視情況含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的額外雜原子；R3和R4各自獨(dú)立地為H或視情況經(jīng)取代的烷基基團(tuán)；n為0或整數(shù)2、3、4、5或6；R5和R6各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基基團(tuán)，或者R5和R6可連同其所連接的原子一起形成視情況經(jīng)取代且視情況含有選自NR、O或S的額外雜原子的3至7元環(huán)；R8為H、鹵素、OR9或視情況經(jīng)取代的烷基基團(tuán)；且R9是H、烷基或鹵代烷基；或其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽。2、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是鍵或O。3、如權(quán)利要求2所述的化合物，其中X是鍵且m和n均為O。4、如權(quán)利要求2所述的化合物，其中X為O;m為0;且n為2。5、如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中&是視情況經(jīng)取代的芳基或雜芳基基團(tuán)或視情況經(jīng)取代的8至13元雙環(huán)狀或三環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)在橋頭具有N原子且視情況含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的額外雜原子。6、如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2為視情況經(jīng)取代的芳基或雜芳基基團(tuán)。7、如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R2為視情況經(jīng)取代的萘基。8、如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R5和Re各自獨(dú)立地為H或烷基或者R5和R6與其所連接的原子一起形成視情況經(jīng)取代且視情況含有額外雜原子NR的3至7元環(huán)。9、如權(quán)利要求8所述的化合物，其中NR是N烷基。10、如權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R,、117和R8以及R3和R4當(dāng)存在時(shí)均為氫。11、如權(quán)利要求l所述的化合物，其為下列化合物中的一種8-(4-甲基哌嗪-l-基)-6-(l-萘基磺?；?-2，3-二氫[l，4]噁嗪并[2，3,4-hi]-卩引唑；N-甲基-2-([6-(l-萘基磺?；?-2,3-二氫[l,4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲唑-8-基]氧基卜乙胺；N，N-二甲基-2-U6-(l-萘基磺?；?-2，3-二氫[l,4]噁嗪并[2,3，4-hi]卩引唑-8-基]氧基)乙胺；6-(l-萘基磺?；?-8-(2-哌啶-l-基乙氧基)-2，3-二氫[l,4]噁嗪并[2，3,4-hi]-卩引唑；6-(l-萘基磺?；?-8-(2-吡咯垸-l-基乙氧基)-2,3-二氫[l，4]噁嗪并[2，3，4-hi]』引唑；2-{[6-(1-萘基磺?；?-2，3-二氫[1，4]噁嗪并[2,3，4-hi]吲唑-8-基]氧基卜乙胺；或其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽。12、一種在有需要的患者中治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，其包括對(duì)所述患者提供治療有效量的如權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的式I化合物或其立體異構(gòu)體、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。13、如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述病癥是認(rèn)知障礙、發(fā)育障礙或神經(jīng)退化性病癥。14、如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述病癥是認(rèn)知障礙。15、如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述病癥選自由下述病癥組成的群組學(xué)習(xí)障礙、注意力缺陷障礙；唐氏綜合征、脆性X染色體綜合征或孤獨(dú)癥。16、如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述病癥是中風(fēng)或頭部創(chuàng)傷。17、一種醫(yī)藥組合物，其包括醫(yī)藥上可接受的載劑及如權(quán)利要求l至ll中任一權(quán)利要求所述的式I化合物或其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽。18、一種制備如權(quán)利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物與三乙胺視情況于溶劑存在時(shí)反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X、m、n、R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8如權(quán)利要求1對(duì)式I所定義，且Z是C1、Br或I。全文摘要本發(fā)明提供一種式I化合物及其在治療與5-HT₆受體(I)有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥中的用途。文檔編號(hào)A61K31/5383GK101421280SQ200780012814公開日2009年4月29日申請(qǐng)日期2007年4月9日優(yōu)先權(quán)日2006年4月12日發(fā)明者亞歷山大·阿列克謝·格林菲爾德,克里斯蒂娜·格羅莎努,哈森·馬哈茂德·埃洛克達(dá)赫,阿爾貝特·瓊·羅比肖申請(qǐng)人:惠氏公司