一種術(shù)后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種術(shù)后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸托烷司瓊是選擇性外周神經(jīng)元及中樞神經(jīng)系統(tǒng)5 -羥色胺受體拮抗劑，能選 擇地阻斷嘔吐反射中樞，外周神經(jīng)元突觸前5 -羥色胺受體的興奮，作用于傳入中樞神經(jīng)最 后區(qū)的迷走神經(jīng)活動(dòng)的5 -羥色胺受體，可預(yù)防及治療由化療引起的惡心和嘔吐，不引起錐 體外系不良反應(yīng)。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中，針對(duì)鹽酸托烷司瓊的晶型，已經(jīng)有不少研究，但是雜質(zhì)含量、穩(wěn)定性 及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩(wěn)定性的同時(shí)也給制劑的制備帶來了困難。
[0004] 本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究，制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸托烷司瓊晶體化 合物，該鹽酸托烷司瓊化合物的純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，不易吸濕，雜質(zhì)含量低，為制 劑的制備帶來了方便，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好， 與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種術(shù)后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物。
[0006] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種術(shù)后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，所述組合物的組成為：鹽酸托烷司瓊1重量 份，精氨酸〇. 01-0. 03重量份；所述的鹽酸托烷司瓊為晶體，使用CU-K α射線測(cè)量得到的 X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0007] 優(yōu)選地，所述組合物的組成為：鹽酸托烷司瓊1重量份，精氨酸0. 02重量份。
[0008] 優(yōu)選地，所述組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取鹽酸托烷司瓊晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0009] 所述組合物中的鹽酸托烷司瓊晶體的制備方法包括以下步驟： 將鹽酸托烷司瓊?cè)苡?5°C的體積為鹽酸托烷司瓊重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶 劑中，甲醇和乙腈的體積比為3:1，溶解完成之后，加入體積為鹽酸托烷司瓊重量的6倍的 二氯甲烷溶劑，在1-2小時(shí)內(nèi)將溫度降到室溫，在室溫保持3小時(shí)，然后，再進(jìn)一步降溫至 0-5 °C，然后，在0-5 °C放置2-3小時(shí)，析出晶體，即得到鹽酸托烷司瓊晶體。
[0010] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0011] 現(xiàn)有技術(shù)中，針對(duì)鹽酸托烷司瓊的晶型，已經(jīng)有不少研究，但是雜質(zhì)含量、穩(wěn)定性 及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩(wěn)定性的同時(shí)也給制劑的制備帶來了困難。
[0012] 本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究，制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸托烷司瓊晶體化 合物，通過試驗(yàn)驗(yàn)證，驚喜地發(fā)現(xiàn)該新晶型化合物純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量 低，不易吸濕，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配 伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說明】
[0013] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸托烷司瓊晶體使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0015] 實(shí)施例1:鹽酸托烷司瓊晶體的制備 將鹽酸托烷司瓊?cè)苡?5°C的體積為鹽酸托烷司瓊重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶 劑中，甲醇和乙腈的體積比為3:1，溶解完成之后，加入體積為鹽酸托烷司瓊重量的6倍的 二氯甲烷溶劑，在1-2小時(shí)內(nèi)將溫度降到室溫，在室溫保持3小時(shí)，然后，再進(jìn)一步降溫至 0-5 °C，然后，在0-5 °C放置2-3小時(shí)，析出晶體，即得到鹽酸托烷司瓊晶體。
[0016] 制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示，高效液相色譜測(cè)定其純度為99. 9%。
[0017] 實(shí)施例2:鹽酸托烷司瓊組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸托烷司瓊晶體1重量份，精氨酸0. 01重量份。
[0018] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸托烷司瓊晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0019] 實(shí)施例3:鹽酸托烷司瓊組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸托烷司瓊晶體1重量份，精氨酸0. 02重量份。
[0020] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸托烷司瓊晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0021] 實(shí)施例4:鹽酸托烷司瓊組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸托烷司瓊晶體1重量份，精氨酸0. 03重量份。
[0022] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸托烷司瓊晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0023] 實(shí)驗(yàn)例1:流動(dòng)性試驗(yàn) 該實(shí)驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1制得的鹽酸托烷司瓊晶體的流動(dòng)性進(jìn)行了檢測(cè)。
[0024] 方法：按照本發(fā)明實(shí)施例1的方法連續(xù)制備6批鹽酸托烷司瓊(批次：1、2、3、4、5 和6)，分別從6批制得的鹽酸托烷司瓊中取樣，采用固定漏斗法，將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適 宜高度，使鹽酸托烷司瓊晶體從漏斗口自由流下，直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測(cè) 出鹽酸托烷司瓊堆積層的斜邊與水平線的夾角(休止角Θ)。結(jié)果見表1: 表1鹽酸托烷司瓊的流動(dòng)性試驗(yàn)結(jié)果
從表1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，本發(fā)明的鹽酸托烷司瓊晶體的流動(dòng)性很好。
[0025] 實(shí)驗(yàn)例2:影響因素試驗(yàn) 1、高溫試驗(yàn) 取實(shí)施例1制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中， 于40 ± 2°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，試 驗(yàn)結(jié)果與〇天比較。
[0026] 2、高濕度試驗(yàn) 取實(shí)施例1制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中， 在25±2°C相對(duì)濕度90%±5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn) 考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果與〇天比較。
[0027] 3、強(qiáng)光照射試驗(yàn) 取實(shí)施例1制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中， 置于照度為45001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果與〇天比較。結(jié)果見表2 表2影響因素試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果表明：本發(fā)明制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物，其穩(wěn)定性能良好，在高溫、高 濕、強(qiáng)光照條件下，均保持性能穩(wěn)定。
[0028] 實(shí)驗(yàn)例3:加速實(shí)驗(yàn) 取實(shí)施例1制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物3批和市售原料，模擬上市包裝，置密 封潔凈容器中，于40°C ±2°C、相對(duì)濕度70%±5%條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間分別于1、 2、3、6個(gè)月末取樣一次，對(duì)各穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。結(jié)果見表3。
[0029] 表3加速試驗(yàn)結(jié)果 CN 105125543 A 說明書 4/5 頁
結(jié)果表明：本發(fā)明制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物，經(jīng)加速試驗(yàn)結(jié)果可知，其穩(wěn)定 性好，總雜含量低。
[0030] 實(shí)驗(yàn)例4:吸濕性試驗(yàn) 1儀器 PL203電子天平、LRH-250-S恒溫恒濕培養(yǎng)箱、HH-400SD藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱； 2方法 取底部盛有鹽過飽和溶液的玻璃干燥器(為保證鹽溶液飽和，干燥器底部應(yīng)有過量的 鹽存在)，干燥器內(nèi)置稱量瓶，在恒溫箱內(nèi)放置48h至恒濕。取樣品約2g，置稱量瓶中，精密 稱定，將瓶蓋打開，放入干燥器上部，按不同溫度要求置25°C恒溫恒濕培養(yǎng)箱或20°C穩(wěn)定 性試驗(yàn)箱內(nèi)保存，平行操作3份，在不同時(shí)間分別稱重，計(jì)算不同時(shí)間的吸濕率。
[0031] 計(jì)算公式：吸濕率=(吸濕后藥粉重量-吸濕前藥粉重量）/吸濕前藥粉重 量X 100%。結(jié)果如表4 : 表4吸濕性試驗(yàn)結(jié)果 CN 105125543 A 說明書 5/5 頁
根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)可知，本發(fā)明制備的鹽酸托烷司瓊晶體化合物的吸濕性低，穩(wěn)定性好。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種術(shù)后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，其特征在于：所述組合物的組成為鹽酸托 烷司瓊1重量份，精氨酸0. 01-0. 03重量份；所述的鹽酸托烷司瓊為晶體，使用Cu-K a射線 測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的術(shù)后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，其特征在于：所述組合 物的組成為鹽酸托烷司瓊1重量份，精氨酸0. 02重量份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的術(shù)后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，其特征在于，所述組 合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取鹽酸托烷司瓊晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的術(shù)后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，其特征在于，所述鹽酸 托烷司瓊的晶體制備方法為： 將鹽酸托烷司瓊?cè)苡?5°C的體積為鹽酸托烷司瓊重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶 劑中，甲醇和乙腈的體積比為3:1，溶解完成之后，加入體積為鹽酸托烷司瓊重量的6倍的 二氯甲烷溶劑，在1-2小時(shí)內(nèi)將溫度降到室溫，在室溫保持3小時(shí)，然后，再進(jìn)一步降溫至 0-5 °C，然后，在0-5 °C放置2-3小時(shí)，析出晶體，即得到鹽酸托烷司瓊晶體。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種術(shù)后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該組合物由鹽酸托烷司瓊和精氨酸組成；所述的鹽酸托烷司瓊為晶體，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明所提供的鹽酸托烷司瓊的新晶型不同于現(xiàn)有技術(shù)的晶型結(jié)構(gòu)，通過試驗(yàn)驗(yàn)證，驚喜地發(fā)現(xiàn)該新晶型化合物純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【IPC分類】C07D451/12, A61P1/08, A61K31/46, A61K47/18
【公開號(hào)】CN105125543
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510586041
【發(fā)明人】劉學(xué)鍵
【申請(qǐng)人】青島華之草醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年12月9日
【申請(qǐng)日】2015年9月16日