專利名稱：取代的吲哚及其作為Raf激酶抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新取代的吲哚樣化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其藥物前體、所述新化合物和藥學(xué)上可接受載體的組合物以及所述新化合物單獨或與至少一種其它治療劑聯(lián)合用于預(yù)防或治療癌癥。
背景技術(shù)：
所述Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶是控制外細胞刺激物響應(yīng)的復(fù)雜轉(zhuǎn)錄程序的Ras/絲裂素-活化蛋白激酶(MAPK)信號模塊的基本組分。已知編碼高度保守的絲氨酸-蘇氨酸特異性蛋白激酶的Raf基因結(jié)合ras致癌基因。它們是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的一部分，上述途徑被認為由受體酪氨酸激酶、p21ras、Raf蛋白激酶、MeK1(ERK活化劑或MAPKK)激酶和ERK(MAPK)激酶組成，它們最終使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化。在這種途徑下，Raf激酶由ras激活，并使絲裂素-活化蛋白激酶的兩種同種型磷酸化和活化(稱為Mek1和Mek2)，它們是雙重特異性蘇氨酸/酪氨酸激酶。兩種Mek同種型化活絲裂素-活化激酶1和2(MAPK，也稱為細胞外配體調(diào)節(jié)的激酶1和2或者Erk1和Erk2)。所述MAPK使許多底物如轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，在這種情況下建立它們的轉(zhuǎn)錄程序。Raf激酶參與Ras/MAPk途徑影響和調(diào)節(jié)許多細胞功能，如細胞增殖、分化、存活、致癌性轉(zhuǎn)化和細胞凋亡。
從使用哺乳動物細胞中的失調(diào)和顯性抑制Raf突變體的研究以及使用生化和遺傳技術(shù)模式生物的研究已經(jīng)證實了Raf在許多信號途徑中的基本作用和位置。在許多情況下，通過刺激細胞酪氨酸磷酸化的受體來活化Raf是取決于Ras的活性，表明Ras在Raf的上游起作用。在活化時，Raf-1使Mek1磷酸化和活化，導(dǎo)致信號傳遞到下游效應(yīng)物，如MAPK(絲裂素-活化蛋白激酶)(Crews等人(1993)Cell 74215)。所述Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶被認為是動物細胞增殖中涉及的主要Ras效應(yīng)物(Avruch等人(1994)Trends Biochem.Sci.19279)。
Raf激酶具有三種不同的同種型，Raf-1(c-Raf)、A-Raf和B-Raf，可以通過它們和Ras相互作用的能力、活化MAPK激酶的途徑、組織分布和亞細胞定位來區(qū)分(Marias等人，Biochem.J.351289-305，2000；Weber等人，Oncogene 19169-176，2000；Pritchard等人，Mol.Cell.Biol.156430-6442，1995)。Raf激酶由Ras活化，并使絲裂素-活化蛋白激酶的兩種同種型(稱為Mek1和Mek2，它們是雙重特異性蘇氨酸/酪氨酸激酶)磷酸化和活化。兩種Mek同種型使絲裂素-活化激酶1和2(MAPK，也稱為細胞外配體調(diào)節(jié)的激酶1和2或者Erk1和Erk2)活化。所述MAPK使許多底物包括cytosolic蛋白質(zhì)和ETS家族轉(zhuǎn)錄因子磷酸化。Raf激酶參與Ras/MAPk途徑影響和調(diào)節(jié)許多細胞功能，如細胞增殖、分化、存活、細胞周期進展和細胞凋亡。
在～20％的所有腫瘤中可以觀察到Ras基因之一的激活突變，并在～30％所有腫瘤中激活了Raf/MEK/ERK途徑(Bos等人，Cancer Res.494682-4689，1989)(Hoshino等人，Oncogene 18813-822，1999)。最近的研究表明，在皮膚痣中的B-Raf突變是引發(fā)黑色素細胞瘤形成的關(guān)鍵步驟(Pollock等人，Nature Genetics 251-2，2002)。而且，大多數(shù)最近的研究顯示B-Raf激酶域中的激活突變存在于～66％的黑素瘤、12％的結(jié)腸癌和14％的肝癌中(Davies等人Nature 417949-954，2002)(Yuen等人，Cancer Research 626451-6455，2002)(Brose等人，Cancer Research 626997-7000，2002)。
Raf激酶水平的Raf/MEK/ERK的抑制劑可能有效地作為如下腫瘤的治療劑具有過表達或突變的受體酪氨酸激酶、活化的細胞內(nèi)酪氨酸激酶的腫瘤，具有異常表達的Grb2(使Ras被Sos交換因子刺激的銜接蛋白質(zhì))的腫瘤以及攜帶Raf本身激活突變的腫瘤。在早期臨床試驗中，Raf-1激酶的抑制劑(也抑制B-Raf)顯示有希望作為癌癥的治療劑(Crump，Current Pharmaceutical Design 82243-2248，2002；Sebastien等人，Current Pharmaceutical Design 82249-2253，2002)。
破壞Raf在細胞系中的表達貫穿于RNA反義技術(shù)表明抑制ras和Raf介導(dǎo)的致瘤性(Kolch等人，Nature 349416-428，1991；Monia等人，Nature Medicine 2(6)668-675，1996)。
已描述了幾種Raf激酶抑制劑在體外和/或體內(nèi)測定中有效地抑制腫瘤細胞增殖(見例如美國專利No.6,391,636、6,358,932、6,037,136、5,717,100、6,458,813、6,204,467和6,268,391)。其它專利和專利申請?zhí)崾綬af激酶抑制劑用于治療白血病(見例如美國專利No.6,268,391和6,204,467；以及發(fā)表了美國專利申請No.20020137774、20020082192、20010016194和20010006975)，或者用于治療乳房癌(見例如美國專利No.6,358,932、5,717,100、6,458,813、6,268,391和6,204,467；以及發(fā)表的美國專利申請No.20010014679)。
發(fā)明概述提供通式(I)所示新取代的吲哚化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或提供具有溶解度增強部分的酯或其藥物前體 式中，X1和X2獨立地選自＝N-，-NR4-，-O-或-S-，其前提是如果X1是-NR4-，-O-或-S-，那么X2是＝N-；或者如果X2是-NR4-，-O-或-S-，那么X2是＝N-，且X1和X2都不＝N-；Y是O或S；A1是取代或未取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、多環(huán)芳基、多環(huán)芳基烷基、雜芳基、聯(lián)芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯(lián)芳基烷基、雜芳基芳基烷基；A2是取代或未取代的雜芳基；R1是O或H，R2是NR5R6或羥基；或R1和R2合起來形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基；其中，虛線表示單鍵或雙鍵；R3是氫、鹵素、低級烷基或低級烷氧基；R4是氫、羥基，烷基氨基、二烷基氨基或烷基；R5和R6獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基氧烷基雜環(huán)和雜芳基烷基；或R5和R6合起來形成取代或未取代的雜環(huán)或雜芳基；以及藥學(xué)上可接受的鹽、酯和其藥物前體。
在其它實施方式中，提供通式(II)所示新的取代的吲哚化合物 式中，Y，Ar1，Ar2，R1，R2，R3和R4如上所述；和藥學(xué)上可接受的鹽、酯及其藥物前體。
在其它實施方式中，提供通式(III)所示新的取代的吲哚化合物 式中，X1，Ar1，Ar2，R1，R2和R3如上所述；和藥學(xué)上可接受的鹽、酯、互變異構(gòu)體及其藥物前體。
在其它實施方式中，提供通式(IV)所示的新的取代的吲哚化合物 式中，X1，Y，Ar1，R1，R2和R3如上所述；和藥學(xué)上可接受的鹽、酯、互變異構(gòu)體及其藥物前體。
在其它實施方式中，提供通式(V)所示的新的取代的吲哚化合物 式中，X1，Ar1，R1，R2和R3如上所述；和藥學(xué)上可接受的鹽、酯、互變異構(gòu)體及其藥物前體。
在其它方面中，本發(fā)明提供治療人或動物受試者中Raf有關(guān)的疾病的方法，所述治療包括給受試者施用一定量的通式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)的化合物，有效地降低或預(yù)防受試者中的腫瘤生長。
在另外的其它方面，本發(fā)明提供治療人或動物受試者中和Raf有關(guān)的疾病的方法，所述治療包括給受試者施用一定量的通式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)的化合物與至少一種其它區(qū)劑聯(lián)合用于治療癌癥，有效地降低或預(yù)防受試者中的腫瘤生長。
在另外的其它方面，本發(fā)明提供在癌癥治療中常用的治療組合物，所述組合物包含通式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)的至少一種化合物與一種或多種其它藥劑聯(lián)合用于治療癌癥。
本發(fā)明化合物可以用于治療癌癥，包括癌(例如，肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結(jié)腸癌)，骨髓疾病(例如，骨髓白血病)和腺瘤(例如，絨毛狀結(jié)腸腺瘤)。
如本發(fā)明詳述的，本發(fā)明還提供組合物、使用方法和制造方法。
優(yōu)選實施方式詳述本發(fā)明一方面提供通式(I)所示新取代的吲哚化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體 式中，X1和X2獨立地選自＝N-，-NR4-，-O-或-S-，其前提是若X1是-NR4-，-O-或-S-，那么X2是＝N-；或若X2是-NR4-，-O-或-S-，那么X2是＝N-，且X1和X2都不＝N-；Y是O或S；Y是O或S；A1是取代或未取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、多環(huán)芳基、多環(huán)芳基烷基、雜芳基、聯(lián)芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯(lián)芳基烷基、雜芳基芳基烷基；A2是取代或未取代的雜芳基；R1是O或H，和R2是NR5R6或羥基；或R1和R2合起來形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基；其中，虛線表示單鍵或雙鍵；R3是氫、鹵素、低級烷基、或低級烷氧基；R4是氫、羥基，烷基氨基、二烷基氨基或烷基；R5和R6獨立地選自氫、和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基氧雜烷基雜環(huán)，和雜芳基烷基；或R5和R6合起來形成取代或未取代的雜環(huán)或雜芳基；和藥學(xué)上可接受的鹽、酯及其藥物前體。
在其它實施方式中，提供通式(II)所示新取代的吲哚化合物 式中，Y，Ar1，Ar2，R1，R2，R3和R4如上所述；和藥學(xué)上可接受的鹽、酯及其藥物前體。
在其它實施方式中，提供通式(III)所示新取代的吲哚化合物
式中，X1，Ar1，Ar2，R1，R2和R3如上所述；和藥學(xué)上可接受的鹽、酯、互變異構(gòu)體及其藥物前體。
在其它實施方式中，提供通式(IV)所示新的取代的吲哚化合物 式中，X1，Y，Ar1，R1，R2和R3如上所述；和藥學(xué)上可接受的鹽、酯、互變異構(gòu)體及其藥物前體。
在其它實施方式中，提供通式(V)所示新的取代的吲哚化合物 式中，X1，Ar1，R1，R2和R3如上所述；和藥學(xué)上可接受的鹽、酯、互變異構(gòu)體及其藥物前體。
另一方面，本發(fā)明提供治療患Raf相關(guān)疾病如癌癥的人或動物受試者的方法。因此，本發(fā)明提供治療人或動物受試者中Raf有關(guān)的疾病的方法，所述治療包括給受試者單獨服用或者和其它抗癌劑聯(lián)合施用治療有效量的上述通式I，II，III，IV或V的化合物。
在其它方面中，本發(fā)明提供治療人或動物受試者中Raf有關(guān)的疾病的方法，所述治療包括給受試者施用一定量的通式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)的化合物，有效地降低或預(yù)防受試者中的腫瘤生長。
在另外的其它方面，本發(fā)明提供治療人或動物受試者中和Raf有關(guān)的疾病的方法，所述治療包括給受試者單獨服用或者與至少一種治療癌癥的其它藥劑聯(lián)合施用一定量的通式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)的化合物，有效地降低或預(yù)防受試者中的腫瘤生長。用作聯(lián)合治療劑的許多合適抗癌劑均適用本發(fā)明的方法。實際上，本發(fā)明包括但不限于施用許多抗癌劑，如誘導(dǎo)細胞凋亡的試劑、多聚核苷酸(例如，核酶)、多肽(例如，酶)、藥物、生物模擬物、生物堿、烷化劑、抗腫瘤抗生素、抗代謝物、激素、鉑化合物、和抗癌藥綴合的單克隆抗體、毒素和/或放射性核素、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(例如，干擾素[例如，IFN-a等]和白間介素[例如，IL-2等])、過繼性免疫治療劑、造血生長因子、誘導(dǎo)腫瘤細胞分化的試劑(例如，全反-視黃酸等)、基因治療試劑、反義治療試劑和核苷、腫瘤疫苗、血管生成的抑制劑等。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知適合與通式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)所述化合物共施用的許多其它化學(xué)治療化合物和抗癌劑的例子。
在優(yōu)選的實施方式中，與本發(fā)明化合物聯(lián)用的抗癌劑包括誘導(dǎo)發(fā)或刺激細胞凋亡的藥劑。誘導(dǎo)細胞凋亡的藥劑包括但不限于輻射(例如，W)、激酶抑制劑(例如，表皮生長因子受體[EGFR]激酶抑制劑、血管生長因子受體[VGFR]激酶抑制劑、成纖維細胞生長因子受體[FGFR]激酶抑制劑、血小板衍生生長因子受體[PGER]I激酶抑制劑和Bcr-Abl激酶抑制劑如STI-571、伊馬替尼和Glivec])、反義分子、抗體[例如，herceptin和rituxan]、抗雌激素[例如，瑞洛昔芬和他莫昔芬]、抗雄激素[例如，氟他胺、比克路德、非那司提、氨魯米特、酮康唑和皮質(zhì)類固醇]、環(huán)加氧酶2(COX-2)抑制劑[例如，塞勒科西、美洛昔康、NS-398和非甾族消炎藥(NSAID)]和癌癥化學(xué)治療藥[例如，伊里諾坎(Camptosar)，CPT-11，氟達拉濱(氟達那)，達卡巴嗪(DTIC)，地塞米松，米托蒽醌，Mylotarg，VP-16，順鉑，5-FU，阿霉不，脫乙?；洗蓟蜃仙即糫；細胞信號分子；神經(jīng)酰胺和細胞因子；和星胞素(staurosprine)等。
在其它方面中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，它包含通式I、II、III、IV或V的至少一種化合物與適合施用給人或動物受試者的藥學(xué)上可接受的載體一起，它們可以單獨使用或者與其它抗癌劑一起使用。
在其它方面中，本發(fā)明提供制造本文中通式I、II、III、IV或V的化合物的方法。
在另外的其它方面，本發(fā)明提供一種化合物，它是Raf激酶的抑制劑。由于所述酶是p21ras的下游效應(yīng)物，本抑制劑可用于人或獸醫(yī)的藥物組合物，在例如治療raf激酶介導(dǎo)的腫瘤和/或癌細胞生長中抑制raf激酶途徑。尤其是，所述化合物可以用于治療人或動物，例如鼠類癌癥，因為這些癌癥的進展依賴于ras蛋白質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)，因此，通過抑制raf激酶活性來中斷級聯(lián)反應(yīng)對治療敏感。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療實體癌癥，如癌(例如，肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結(jié)腸癌)、骨髓疾病(例如，骨髓白血病)或腺瘤(例如，絨毛狀結(jié)腸腺瘤)。
在本文中，“Raf抑制劑”是指如在下文所述raf/Mek濾過測定中所測量的，顯示IC50相對于Raf激酶活性不超過約100μM，更通常不超過約50μM的化合物。本發(fā)明化合物所抑制的Raf激酶的優(yōu)選同種型包括A-Raf、B-Raf和C-Raf(Raf-1)?！癐C50”是抑制劑的濃度，它可以將酶(例如，Raf激酶)的活性降低至半數(shù)最大水平。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物顯示對Raf的抑制活性。如在本文所述Raf激酶測定中所測量的，本發(fā)明化合物相對Raf的IC50較好不超過10μM，更好不超過約5μM，甚至更好不超過約1μM，最好不超過200nM。
在本文中，術(shù)語“吲哚”包括苯并咪唑，苯并噻唑和苯并噁唑。
短語“烷基”是指不含雜原子的烷基。因此，該短語包括直鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基，辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。該短語還包括直鏈烷基的支鏈異構(gòu)體，包括但不限于-CH(CH3)2，-CH(CH3)(CH2CH3)，-CH(CH2CH3)2，-C(CH3)3，-C(CH2CH3)3，-CH2CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH(CH2CH3)2，-CH2C(CH3)3，-CH2C(CH2CH3)3，-CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH2CH(CH3)2，-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH2CH(CH2CH3)2，-CH2CH2C(CH3)3，-CH2CH2C(CH2CH3)3，-CH(CH3)CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2，-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。該短語還包括環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，且這些環(huán)被上述直鏈和支鏈烷基取代。因此，短語“烷基”包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。優(yōu)選的烷基包括直鏈和支鏈烷基以及具有1-12個碳原子的環(huán)烷基。
在本文中，“低級烷基”包括具有1-6個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基。代表性的低級烷基包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基，叔丁基，新戊基、三氟甲基、五氟乙基等。低級烷基可以被例如鹵素、羥基、氨基，硝基和/或氰基等取代。代表性的鹵素取代和羥基-取代的低級烷基包括氯代甲基、三氯甲基、氯乙基、羥乙基等。其它合適取代的低級烷基部分包括例如芳烷基、氨基烷基、氨基芳烷基、羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基烷基和芳基氨基烷基。
在本文中，“低級烷氧基”是指RO-，式中R是低級烷基。代表性的低級烷氧基例子包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
在本文中，術(shù)語“鹵素”是指氯、溴、氟和碘基團?！胞u代烷基”是指被一個或多個鹵原子取代的烷基。術(shù)語“鹵代低級烷基”是指被一個或多個鹵原子取代的低級烷基。術(shù)語“鹵代烷氧基”是指被一個或多個鹵原子取代的烷氧基。術(shù)語“鹵代低級烷氧基”是指被一個或多個鹵原子取代的低級烷氧基。
在本文中，“氨基”是指-NH2。在本文中，術(shù)語“烷基氨基”是指-NRR′，式中R和R′各獨立地選自氫或低級烷基。在本文中，術(shù)語“芳基氨基”是指-NRR′，式中R是芳基和R′是氫、低級烷基或芳基。在本文中，術(shù)語“芳烷基氨基”是指-NRR′，式中，R是低級芳烷基，R′是氫、低級烷基、芳基或低級芳烷基。
術(shù)語“烷氧基烷基”是指-alk1-O-alk2，式中，alk1是烷基或鏈烯基，alk2是烷基或鏈烯基。術(shù)語“低級烷氧基烷基”是指烷氧基烷基，其中，alk1是低級烷基或低級鏈烯基，alk2是低級烷基或低級鏈烯基。術(shù)語“芳基氧烷基”是指-烷基-O-芳基。術(shù)語“芳烷氧基烷基”是指-亞烷基-O-芳烷基，其中芳烷基是低級芳烷基。
在本文中，術(shù)語“烷氧基烷基氨基”是指-NR-(烷氧基烷基)，式中，R通常是氫、低級芳烷基或低級烷基。在本文中，術(shù)語“氨基低級烷氧基烷基”是指氨基烷氧基烷基，其中所述烷氧基烷基是低級烷氧基烷基。
在本文中，術(shù)語“氨基羰基”是指-C(O)-NH2。在本文中，“取代的氨基羰基”是指-C(O)-NRR′，式中R是低級烷基，R′是氫或低級烷基。在本文中，術(shù)語“芳基氨基羰基”是指-C(O)-NRR′，式中，R是芳基，R′是氫、低級烷基或芳基。在本文中，“芳烷基氨基羰基”是指-C(O)-NRR′，式中，R是低級芳烷基，R′是氫、低級烷基、芳基或低級芳烷基。
在本文中″氨基磺?；笔侵?S(O)2-NH2。在本文中，“取代的氨基磺?；笔侵?S(O)2-NRR′，式中R是低級烷基，R′是氫或低級烷基。在本文中，術(shù)語“芳烷基氨基磺?；蓟笔侵?芳基-S(O)2-NH-芳烷基，其中所述芳烷基是低級芳烷基。
″羰基”是指二價基團-C(O)-。
″羰基氧”通常是指-C(O)-O。這些基團包括酯、-C(O)-O-R，其中R是低級烷基、環(huán)烷基、芳基或低級芳烷基。術(shù)語“羰基氧環(huán)烷基”通常是指“羰基氧碳環(huán)烷基″和“羰基氧雜環(huán)烷基″，即R分別是碳環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在本文中，術(shù)語“芳基羰基氧”是指-C(O)-O-芳基，式中，芳基是單環(huán)或多環(huán)、碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基。在本文中，術(shù)語“芳烷基羰基氧”是指-C(O)-O-芳烷基，其中，芳烷基是低級芳烷基。
在本文中，術(shù)語“磺酰基”是指-SO2-?！巴榛酋；笔侵附Y(jié)構(gòu)為-SO2R-的取代的磺?；街?，R是烷基。本發(fā)明化合物所用的烷基磺?；ǔＪ窃谄渲麈溄Y(jié)構(gòu)中具有1-6個碳原子的低級烷基磺?；Ｒ虼?，本發(fā)明化合物所用的典型烷基磺酰基包括例如甲基磺?；?即R是甲基)、乙基磺酰基(即R是乙基)、丙基磺?；?即R是丙基)等。在本文中，術(shù)語“芳基磺?；笔侵?SO2-芳基。在本文中，術(shù)語“芳烷基磺?；笔侵?SO2-芳烷基，其中所述芳烷基是低級芳烷基。在本文中，術(shù)語“亞磺酰氨基”是指-SO2NH2。
在本文中，術(shù)語“羰基氨基”是指二價基團-NH-C(O)-，其中，羰基氨基的酰胺氮的氫原子可取代低級烷基、芳基或低級芳烷基。這種基團包括如氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R)和酰胺-NH-C(O)-O-R，其中，R是直鏈或支鏈低級烷基、環(huán)烷基或芳基或低級芳烷基。術(shù)語“低級烷基羰基氨基”是指烷基羰基氨基，其中，R是其主鏈結(jié)構(gòu)中具有約1-6個碳原子的低級烷基。術(shù)語“芳基羰基氨基”是指-NH-C(O)-R，其中，R是烷芳基。類似地，術(shù)語“芳烷基羰基氨基“是指羰基氨基，式中，R是低級芳烷基。在本文中，術(shù)語“氨基羰基”是指二價基團-C(O)-NH-，其中，羰基氨基的酰胺氮的氫原子可以取代上述低級烷基、芳基或低級芳烷基。
在本文中，術(shù)語“胍基″是指來自胍、H2N-C(＝NH)-NH2的部分。所述部分包括結(jié)合在攜帶形式雙鍵的氮原子上的那些(胍的“2″-位，例如，二氨基亞甲基氨基，(H2N)2C＝NH-)以及結(jié)合在攜帶形式單鍵的任一氮原子上的那些(胍的“1-″和/或″3″-位，例如H2N-C(＝NH)-NH-)。任何氮上的氫原子可以用合適的取代基，如低級烷基、芳基或低級芳烷基取代。
在本文中，術(shù)語“脒基”是指R-C(＝N)-NR′-(在“N1”氮上的基團)以及R(NR′)C＝N-(在“N2”氮上的基團)，其中，R和R′可以是氫、低級烷基、芳基或低級芳烷基。
″環(huán)烷基”是指單環(huán)或多環(huán)、雜環(huán)或碳環(huán)烷基取代基。典型的環(huán)烷基取代基具有3-8個主鏈(即環(huán))原子，其中，各主鏈原子可以是碳或雜原子。在本文中，術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指環(huán)結(jié)構(gòu)中具有1-5個，通常是1-4個雜原子的環(huán)烷基取代基。本發(fā)明所用合適的雜原子是氮、氧和硫。代表性的雜環(huán)烷基部分包括例如嗎啉代、哌嗪基、哌啶烷基(piperadinyl)等。碳環(huán)烷基是其中所有環(huán)原子均為碳的環(huán)烷基。在本文中，當(dāng)和環(huán)烷基取代基一起使用時，術(shù)語“多環(huán)”是指稠合和非稠合的烷基環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
在本文中，術(shù)語“取代的雜環(huán)”或“雜環(huán)基″或雜環(huán)是指包含選自氮、氧和硫的雜原子的任何3-或4-元環(huán)，或包含1-3個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元環(huán)；其中，所述5-元環(huán)具有0-2個雙鍵，所述6-元環(huán)具有0-3個雙鍵；其中，所述氮和硫原子可以被任選地氧化；其中，所述氮和硫雜原子可以任選地季化(quarternized)，并且包括任何的二環(huán)基，其中，任何上述雜環(huán)可以獨立地稠合成苯環(huán)或者其它5-或6-元雜環(huán)。因此，術(shù)語“雜環(huán)”包括其中氮是雜原子的環(huán)以及部分和完全飽和的環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)包括例如二氮雜基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡啶烷基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吖丁啶基、N-甲基吖丁啶基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和苯并噻吩基。
雜環(huán)部分可以是未取代的，或者獨立地選自羥基、鹵素、氧代(C＝O)、烷基亞氨基(RN＝，式中，R是低級烷基或低級烷氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基，硫代烷氧基、多烷氧基、低級烷基、環(huán)烷基或鹵代烷基的具有各種取代基的單取代或二取代。
所述雜環(huán)基可以連接在各種位置上，對于有機和藥物化學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)人員結(jié)合本文內(nèi)容是顯而易見的。
式中，R是H或雜環(huán)取代基，如本文所述。
代表性的雜環(huán)包括例如咪唑基、吡啶基、哌嗪基、吖丁啶基、噻唑基、呋喃基、三唑基苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、吲哚基、萘基吡啶基、吲唑基和喹啉基。
″芳基”是指任選取代的單環(huán)和多環(huán)芳族基，具有3-14個主鏈碳原子或雜原子，且包括碳環(huán)芳基和雜環(huán)芳基。碳環(huán)芳基是芳族環(huán)中所有環(huán)原子均是碳的芳基。在本文中，術(shù)語“雜芳基”是指具有1-4個作為芳族環(huán)中環(huán)原子的雜原子且其余環(huán)原子為碳原子的芳基。在本文中，當(dāng)和芳基取代基一起使用時，術(shù)語“多環(huán)芳基”是指稠合與未稠合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中，至少一個環(huán)狀結(jié)構(gòu)是芳族的，例如苯并二氧唑咯(它具有稠合到苯基上的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，即 萘基等。用作本發(fā)明化合物中取代基的示例性芳基部分包括苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基等。
″芳烷基”是指用芳基取代的烷基。本發(fā)明化合物中所用芳烷基通常具有1-6個摻入在芳烷基的烷基部分中的碳原子。本發(fā)明化合物中所用的合適芳烷基包括例如芐基、吡啶甲基等。
代表性的雜芳基包括例如以下所示的那些。如有機和藥物化學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)人員結(jié)合本文所知的，這些雜芳基可以進一步取代，并連接在各種位置上。
代表性的雜芳基包括例如咪唑基、吡啶基、哌嗪基、吖丁啶基、噻唑基、三唑基苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。
術(shù)語“聯(lián)芳基”是指兩個芳基連接的基團或取代基，所述兩個芳基不能相互縮合。示例性的聯(lián)芳基化合物包括例如聯(lián)苯、二苯基二氮烯、4-甲基硫代-1-聯(lián)苯、苯氧基苯、(2-苯基乙炔基)苯、二苯基酮、(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯、苯基芐基胺、(苯基甲氧基)苯等。優(yōu)選的任選取代的聯(lián)芳基包括2-(苯基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、1，4-二聯(lián)苯、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[芐基氨基]乙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(環(huán)丙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-[(2-甲基丙基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、5-苯基-2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯、2-氯、-1-甲氧基-4-聯(lián)苯、2-[(咪唑基甲基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-1-苯氧基苯、N-(2-氨基乙基)[4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨甲酰、2-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-1-(三氟甲基)苯、1-丁基-4-聯(lián)苯、2-(環(huán)己基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基甲基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(丁基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(4-吡啶基氨基)乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(奎寧環(huán)-3-基氨基)乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯烷-2-基氨甲酰、2-氨基-3-甲基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丁酰胺、4-(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯基胺，2-(二甲基氨基)-N-[4-(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯基]乙酰胺、4-乙基-1-聯(lián)苯、1-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙-1-酮，N-(1-氨基甲?；?2-羥基丙基)[4-(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯基]氨甲酰、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、4-甲氧基苯基苯基酮、苯基-N-苯酰胺、(叔丁氧基)-N-[(4-苯基苯基)甲基]氨甲酰、2-(3-苯基苯氧基)乙烷羥氨酸(hydroxamicacid)、丙酸3-苯基苯酯、1-(4-乙氧基苯基)-4-甲氧基苯和[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯。
術(shù)語“雜芳基芳基”是指其中一個芳基是雜芳基的聯(lián)芳基。示例性的雜芳基芳基包括例如2-苯基吡啶、苯基吡咯、3-(2-苯基乙炔基)吡啶、苯基吡唑、5-(2-苯基乙炔基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮、4-苯基-1，2，3-噻二唑、2-(2-苯基乙炔基)吡嗪、2-苯基噻吩、苯基咪唑、3-(2-哌嗪基苯基)呋喃、3-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡咯等。優(yōu)選的任選取代的雜芳基芳基包括5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-基胺、1-甲氧基-4-(2-噻吩基)苯、1-甲氧基-3-(2-噻吩基)苯、5-甲基-2-苯基吡啶、5-甲基-3-苯基異噁唑、2-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃、3-氟-5-(2-呋喃基)-2-甲氧基-1-prop-2-基苯、(羥基亞氨基)(5-苯基(2-噻吩基))甲烷、5-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-2-苯基噻吩、2-(4-乙基苯基)噻吩、4-甲基硫代-1-(2-噻吩基)苯、2-(3-硝基苯基)噻吩、(叔丁氧基)-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]氨甲酰、羥基-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]酰胺、2-(苯基甲基硫代)吡啶和芐基咪唑。
術(shù)語“雜芳基雜芳基”是指其中兩個芳基均為雜芳基的聯(lián)芳基。示例性的雜芳基雜芳基包括例如3-吡啶基咪唑、2-咪唑基吡嗪等。優(yōu)選的任選取代的雜芳基雜芳基包括2-(4-哌嗪基-3-吡啶基)呋喃、二乙基(3-吡嗪-2-基(4-吡啶基))胺和二甲基{2-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙炔基](4-吡啶基)}胺。
“任選取代的”或“取代的”是指用單價或二價基團取代氫。合適的取代基包括例如羥基、硝基、氨基、亞氨基、氰基、鹵素、硫代、磺?；?、硫代酰氨基、脒基、imidino、氧代、氧雜脒基、甲脒基、imidino、胍基、亞磺酰氨基、羧基、甲?；⒌图壨榛?、鹵代低級烷基、低級烷基氨基、鹵代低級烷基氨基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷基硫代、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。
所述取代基可以自身取代。所述取代到取代基上的基團可以是羧基、鹵素、硝基、氨基、氰基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰氨基、-SO3H、-SO2R或環(huán)烷基，其中，R通常是氫、羥基或低級烷基。
當(dāng)所述取代的取代基包括直鏈基團時，所述取代可發(fā)生在鏈內(nèi)(例如，2-羥基丙基、2-氨基丁基等)，或者在鏈末端(例如，2-羥基乙基和3-氰基丙基等)。取代的取代基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀排列的共價結(jié)合的碳原子或雜原子。
在本文中，術(shù)語“羧基保護基”是指已經(jīng)用常用的羧酸保護酯基酯化的羰基，在涉及進行化合物的其它功能位點的反應(yīng)時阻斷或保護羧酸功能。此外，羧基保護基可以附著在固體載體上，由此所述化合物作為羧酸鹽連接到固體載體上，直到使用水解方法切開，釋放相應(yīng)的游離酸。代表性的羧酸保護基包括例如低級烷基酯、仲酰胺等。
在本文中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指通式I所述化合物的無毒酸或堿土金屬鹽。這些鹽可以在最終分離和純化通式I的化合物的過程中原位制備或者分別使堿或酸與合適的有機或無基酸或堿反應(yīng)來單獨制備。代表性的鹽包括但不限于以下乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽，環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙基磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘基磺酸鹽、草酸鹽、帕莫酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、p-甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。還可以用如低級烷基鹵化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸鹽(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽)、長鏈鹵化物(如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)芳烷基鹵化物(如芐基和苯乙基的溴化物)等將所述含氮堿性基團季化。由此得到可溶于水或油的產(chǎn)物，或者可分散的產(chǎn)物。
可用于形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸例子包括無機酸，如鹽酸、硫酸和磷酸，以及有機酸，如草酸、馬來酸、甲磺酸、琥珀酸和檸檬酸。堿加成鹽可以在最終分離和純化通式I的化合物的過程中原位制備，或者通過反應(yīng)羧酸部分和合適的堿如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者和氨水或有機伯胺、仲胺或叔胺單獨制備。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于基于堿金屬和堿土金屬的陽離子，如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鋁等，以及無毒性的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其它可用于形成堿加成鹽的代表性的有機胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
在本文中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酯”是指在體內(nèi)水解的酯，包括那些在人體內(nèi)容易分解而離開母體化合物的酯或其鹽。合適的酯基包括例如來源于藥學(xué)上可接受的脂族羧酸(尤其是鏈烷酸、鏈烯酸、環(huán)鏈烷酸和鏈烷二酸)的那些酯基，其中，各烷基或鏈烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。具體酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
在本文中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的藥物前體”是指在合適醫(yī)藥判斷范圍內(nèi)，適于和人及低等動物的組織接觸，沒有不當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等且有相稱的合理利益/風(fēng)險比和有效預(yù)期用途的本發(fā)明所述化合物的藥物前體，以及本發(fā)明所述化合物的兩性離子形式(若可能的話)。術(shù)語“藥物前體”是指在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變(例如在血液中水解)產(chǎn)生上式的母體化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，《作為新傳遞系統(tǒng)的前體藥物》(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，第14卷，theA.C.S.Symposium Series以及Edward B.Roche，編.，《藥物設(shè)計中的生物可逆載體》(Bioreversible Carrierss in Drug Design)，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中提供了完整的討論，本文均加入作參考。
術(shù)語“癌”是指可以通過抑制Raf激酶來治療的癌癥，包括例如實體癌，如癌(例如，肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結(jié)腸癌)，骨髓疾病(例如，骨髓白血病)和腺瘤(例如，絨毛狀結(jié)腸腺瘤)。
在本發(fā)明的說明性實施方式中，Ar1可以是例如被一種或多種取代基取代的苯基，所述取代基選自羥基、硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的氨基、亞氨基、硫代、磺?；?、硫代酰氨基、脒基、imidino、氧代，氧雜咪基、甲脒基、imidino、胍基、亞磺酰氨基、羧基、甲酰基、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷基氨基、鹵代低級烷基氨基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、低級烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基低級烷基氨基羰基、羧基低級烷基氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷基硫代、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。在本發(fā)明的其它說明性實施方式中，Ar2可以是例如被一種或多種取代基取代的吡啶基，所述取代基選自羥基、硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的氨基、亞氨基、硫代、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、imidino、氧代、氧雜咪基、甲脒基、imidino、胍基、亞磺酰氨基、羧基、甲酰基、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷基氨基、鹵代低級烷基氨基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、低級烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基低級烷基氨基羰基、羧基低級烷基氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷基硫代、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。
在本發(fā)明的代表性實施方式中，本發(fā)明所述化合物包括例如4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(3-氯代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-{[2-(苯基氨基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧}吡啶-2-氨甲酰、4-[(2-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-({2-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-氨甲酰、4-[(2-{[4-(二甲基氨基)萘-1-基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-({2-[(4-硝基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-({2-[(苯基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-({2-[(苯基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-氨甲酰、甲基4-{[6-({2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基}苯甲酸鹽、4-({2-[(4-氯代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-[(2-{[2-(乙基氧)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-({2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-碘代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-[(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-({2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-氨甲酰、4-[(2-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(2-溴代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(3-溴代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(2-氯代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、甲基3-{[6-({2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基}噻吩-2-羧酸酯、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-{(3R，5R)-5-[(甲基氧)甲基]吡咯烷-3-基}吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-[(1-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基)氧]吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-乙基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-(2-羥基乙基)吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N，N-二甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-氨甲酰、N-(4-溴代苯基)-1-甲基-5-{[2-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-4-基]氧}-1H-苯并咪唑-2-胺、乙基(3R)-3-(甲基氧)-4-[({4-[(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基)氧]吡啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}雜)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-氨甲酰、5-({2-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]吡啶-4-基}氧)-N-(4-溴代苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-[1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-基]吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-哌啶-3-基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-氨甲酰和4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]吡啶-2-氨甲酰、(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噻唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰、(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰和其它實施例中所列的代表性化合物。
在其它方面中，本發(fā)明涉及制備通式I，II，III，IV和V的化合物的方法以及用于該方法中的合成中間體。
本發(fā)明所述化合物包含非對稱取代的碳原子。這種非對稱取代的碳原子可以來自本發(fā)明的化合物，所述化合物包含具體非對稱取代碳原子處的立體異構(gòu)體的混合物或單一立體異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包括外消旋混合物、非對映體的混合物以及本發(fā)明化合物的單一非對映體。在本文中，術(shù)語“S”和“R”構(gòu)型按照IUPAC1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E，F(xiàn)UNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY，PureAppl.Chem.4513-30(1976)進行定義。術(shù)語α和β用于表示環(huán)狀化合物的環(huán)位置。參考平面的α-側(cè)是指優(yōu)選取代基位于較低編號位置上的一側(cè)。那些位于參考平面對側(cè)的取代基是指定的β描述符。應(yīng)注意，這種用途和環(huán)狀立體母核的用途不同，其中，α是指“平面以下”，并且表示絕對的構(gòu)型。在本文中，術(shù)語α和β構(gòu)型按照CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV(1987)第203段定義。
如以下所述，本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法以及該方法所用的合成中間體。
合成方法使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的許多方法，可以制備本發(fā)明包含苯并咪唑的化合物。在一個方法中，適當(dāng)官能化的二胺可以和各種硫代異氰酸酯偶合，形成硫脲中間體。在已知條件下，按照以下流程用例如碳化二亞胺或烷基鹵化物處理，進行環(huán)化反應(yīng)以形成苯并咪唑部分。
流程
途徑 或者，所述二胺可以順序地和羰基二咪唑及磷酰氯反應(yīng)，接著與合適的胺偶合。
類似地，可以按照上述方法或者其它已知的一般步驟制備包含噁唑結(jié)構(gòu)的化合物。Haviv等人(J.Med.Chem.1988，311719)描述了用于組合噁唑核心的步驟，其中，用乙基黃原酸鉀處理所述羥基苯胺。然后，氯化所得磺酰苯并噁唑，并和胺偶合。
也可以按照已知方法制備包含苯并噻唑核心的化合物。使鄰-鹵代硫代異氰酸酯和胺反應(yīng)，形成硫脲。然后，用NaH還原形成噻唑環(huán)。
例如，通過以下所述合成途徑，本發(fā)明苯并噻唑通?？梢赃M行取代 通常通過以下途徑合成苯并噁唑 本發(fā)明所述化合物可以在體外或體內(nèi)抑制癌細胞的生長。所述化合物可以單獨使用，或者和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑一起使用。合適的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括例如加工劑和藥物傳遞改良劑和增強劑，如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、單糖、二糖、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、羥丙基-β-環(huán)糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點石蠟、離子交換樹脂等，以及它們?nèi)魏蝺煞N或多種的組合。在《雷明登制藥科學(xué)》(Remington′s PharmaceuticalSciences)，”Mack Pub.Co.，New Jersey(1991)中描述了其它合適的藥學(xué)上可接受賦形劑，本文納入供參考。
本發(fā)明化合物的有效量通常包括足以通過本文所述任何測定、本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它Raf激酶活性測定或者通過檢測癌癥癥狀的抑制或緩解來可檢測地抑制Raf活性的任何量。
和載體材料聯(lián)合產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量隨治療對象和施用的具體模式而變化。但是應(yīng)理解，任何特定患者的具體劑量水平取決于各種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、施用時間、施用途徑、排泄速度、藥物組合以及治療中具體疾病的嚴重程度。所述指定情況下的治療有效量容易通過常規(guī)實驗來確定，且在普通臨床醫(yī)生的技術(shù)和判斷范圍內(nèi)。
在本發(fā)明中，治療有效劑量通常是治療對象以單劑量或均分劑量施用的每天總劑量，可以是例如每天0.001-1000mg/kg體重，更優(yōu)選是每天1.0-30mg/kg體重。劑量單位組合物可以包含其約數(shù)的量，以補償每日劑量。
本發(fā)明化合物可以通過口、腸胃外、舌下，或者通過霧化或吸入噴霧、直腸或者局部施用包含常規(guī)無毒的藥學(xué)上可接受載體、佐劑和賦形劑(若需要的話)的劑量單位制劑。典型的施用方式也包括經(jīng)皮施用，如經(jīng)皮貼片或離子電泳裝置。在本文中，術(shù)語“胃腸外”包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射或者輸注技術(shù)。
可以施用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑按照已知的技術(shù)配制可注射的制劑，例如無菌可注射的水性或油脂性的懸浮液。所述無菌可注射制劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如，在1，3-丙二醇中的溶液?？梢允褂玫暮线m賦形劑和溶劑是水、Ringer溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌的不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，在注射制劑中可以使用脂肪酸如油酸。
通過將藥物和合適的無刺激性賦形劑如可可奶油和聚乙二醇混合，制備用于直腸施用的栓劑，它們在常溫下是固體，但是在直腸溫度下為液體，因此可以在直腸中熔化并釋放藥物。
用于口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒。在這種固體劑型中，所述活性化合物可以和至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如在正常實踐中，這種劑型也可以包含除惰性稀釋劑以外的其它物質(zhì)，例如潤滑劑如硬脂酸鎂。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以包含緩沖劑。藥劑和丸劑還可以用腸溶衣制備。
口服的液體劑型可以包含藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和包含本領(lǐng)域常用惰性稀釋劑的酏劑，如水。這種組合物也可以包含佐劑、如潤濕劑，乳化和懸浮劑、環(huán)式糊精和甜味劑、矯味劑和增香劑。
本發(fā)明化合物也可以脂質(zhì)體的形式施用。如本領(lǐng)域所已知的，脂質(zhì)體通常來自磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體由分散在水性介質(zhì)中的單層或多層水合液晶形成。可以使用能形成脂質(zhì)體的任何無毒、生理可接受和可代謝的脂質(zhì)。除了本發(fā)明的化合物以外，脂質(zhì)體形式的組合物可以包含穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。所述優(yōu)選的脂質(zhì)是天然和合成的磷脂和磷酯酰膽堿(卵磷脂)。在本領(lǐng)域中已知形成脂質(zhì)體的方法。可見例如Prescott編，《細胞生物學(xué)方法》(Methods in Cell Biology)，第十四卷，Academic Press，New York，N.W.，33頁以及下列等等(1976)。
雖然本發(fā)明化合物可以作為單獨的活性藥劑施用，但是它們也可以和一種或多種其它治療癌癥的藥劑聯(lián)合使用。和本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的用于治療癌癥的代表性藥劑包括例如伊里諾坎、拓普替康、耶西塔賓、5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、卡鉑、順鉑、紫杉烷、tezacitabine、環(huán)磷酰胺、長春花植物堿、伊馬替尼(Gleevec)、蒽環(huán)類藥、利妥昔單抗、曲司佐單抗以及其它癌癥化療藥劑。
如《醫(yī)生案頭參考》(Physicians′Desk Reference)(PDR)第47版(1993)所示(其內(nèi)容納入本文作參考)，以治療量使用和本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的上述化合物，或者如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，以用于治療的量使用。
本發(fā)明化合物和其它抗癌劑可以按照推薦的最大臨床劑量或較低的劑量施用。本發(fā)明組合物中活性化合物的劑量水平可以不同，以獲得根據(jù)施用途徑、疾病嚴重性和患者反應(yīng)所需的治療效果。可以施用作為單獨組合物或作為包含兩種藥劑的單劑量形式。當(dāng)聯(lián)合施用時，所述治療劑可以同時或不同時間配制成單獨的組合物，或者治療劑(可作為單一的組合物)。
抗雌激素，如他莫西芬通過停滯細胞周期的誘導(dǎo)來抑制乳房癌生長，這需要細胞周期抑制劑p27Kip的作用。最近，已經(jīng)顯示ras-Raf-MAP激酶途徑的激活改變了p27Kip的磷酸化狀態(tài)，削弱了停滯細胞周期的抑制活性，由此有助于抗雌激素抗性(Donovan等人，J.Biol.Chem.27640888，2001)。如Donovan等人報道，在MEK抑制劑治療過程中，MAPK信號的抑制改變了激素再造乳房癌細胞系中p27的磷酸化狀態(tài)，在恢復(fù)的激素靈敏性中也是如此。因此，一方面，通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物可以用于治療激素依賴性癌癥，如乳房癌和前列腺癌，用常規(guī)的抗癌劑逆轉(zhuǎn)這些癌癥中常見的激素抗性。
在血癌如慢性髓細胞源性白血病(CML)中，染色體易位是構(gòu)成性激活BCR-AB1酪氨酸激酶的原因。這些受折磨的患者對Geevec(一種小分子酪氨酸激酶抑制劑)有反應(yīng)，是由于抑制Ab1激酶活性的結(jié)果。但是，許多晚期疾病的患者最初對伊馬替尼有反應(yīng)，但是之后由于Ab1激酶域中的抗性賦予的突變而復(fù)發(fā)。體內(nèi)研究證明BCR-Av1使用Raf激酶途徑來發(fā)揮其效果。此外，在相同途徑中抑制一種以上的激酶可以提供對抗性賦與的突變的額外保護。因此，本發(fā)明另一方面是在治療血癌如慢性髓細胞源性白血病(CML)中聯(lián)合使用通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物和至少一種額外的藥劑如伊馬替尼，逆轉(zhuǎn)或阻止至少一種額外藥劑的抗性。
通過以下實施例可以更好地理解本發(fā)明，上述實施例用于說明的目的，不是用于限制本發(fā)明。
以下實施例中化合物所用的代表性側(cè)鏈通常按以下步驟制備實施例1合成4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰如下所述合成化合物4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰 步驟1.合成4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰在室溫下，在二甲基甲酰胺中攪拌包含4-氨基-3-硝基苯酚(1當(dāng)量)和二(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(2當(dāng)量)的混合物2小時。向此混合物中加入(4-氯(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)和碳酸鉀(1.2當(dāng)量)，并在90℃下攪拌3天。然后，濃縮所述反應(yīng)混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。分離所述有機層，并用鹽水洗滌，干燥，過濾，并在真空中濃縮得到褐色固體。在硅膠(在己烷中2％三乙胺/50％乙酸乙酯)上純化，得到橙色固體4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰。所述產(chǎn)物具有滿意的NMR。HPLC，3.39min；MSMH+＝289。
步驟2.合成4-[(3，4-二氨基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰用催化量的10％Pd/C氫化在甲醇中包含[4-(3-氨基-4-硝基苯氧基)(2-吡啶基)]-N-的混合物，直到黃色消失，產(chǎn)生產(chǎn)物胺。HPLC，2.5mins；MSMH+＝259。
步驟3.合成4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰在室溫下攪拌在四氫呋喃中包含4-[(3，4-二氨基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰(1當(dāng)量)和4-氯-3-(三氟甲基)苯異硫氰酸鹽(1當(dāng)量)混合物16小時，得到相應(yīng)的硫脲。向所得混合物中加入鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(2當(dāng)量)，并再攪拌所述混合物10小時。將所述混合物濃縮，并在乙酸乙酯和水之間分離。用鹽水洗滌有機層并干燥。在HPLC上純化，得到4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰。MSMH+＝462實施例2-108按照實施例1中所述的步驟制備下表1中所示的化合物(實施例2-108)。
表1












實施例109合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-苯并噻唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰步驟1.合成2-溴-5-甲氧基苯并噻唑在0℃下，在1小時內(nèi)將溴(3.6當(dāng)量)的氯仿溶液(.75M)滴加到攪拌的5-甲氧基-2-巰基苯并噻唑(1當(dāng)量)的氯仿懸浮液中。在將其緩慢加入水中之前攪拌所述混合物30分鐘，再攪拌20分鐘。過濾所述混合物，除去乳白色固體。干燥所述有機相，并蒸發(fā)留下褐色固體。將所述褐色固體溶解在醚中，并過濾。所得殘留物用醚洗滌，濾液和洗滌物混合并蒸發(fā)，進行色譜分離(4∶1己烷和乙酸乙酯)，得到呈淡黃色固體的標題化合物。MSMH+＝244步驟2.合成(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)胺在220℃下，在NMP中，將所述包含2-溴-5-甲氧基苯并噻唑(1當(dāng)量)，4-溴苯胺(2當(dāng)量)和二異丙基乙胺的混合物進行微波加熱。濃縮所得混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。用鹽水洗滌所述有機層，并干燥。在硅膠上進行純化，得到所需產(chǎn)物。MSMH+＝335
步驟3.合成2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噻唑-5-醇在150℃下，將所述(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)胺和氫溴酸(48％)的混合物微波加熱6分鐘，得到所需產(chǎn)物。MSMH+＝321步驟4.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噻唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰在室溫下，在二甲基甲酰胺中攪拌所述包含2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噻唑-5-醇(1當(dāng)量)和二(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(4當(dāng)量)的混合物30分鐘。向所述混合物中加入(4-氯(2-吡啶基)-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)和碳酸鉀(1.2當(dāng)量)，并在150℃下微波加熱6分鐘。然后濃縮所述反應(yīng)混合物，并乙酸乙酯和水之間分離。分離所述有機層，并用鹽水洗滌，干燥，過濾和濃縮。在制備型液相層析上純化，產(chǎn)生所需產(chǎn)物。MSMH+＝455按照實施例109所示的步驟合成下表2所示的實施例110-119所示化的各合物
表2
實施例120a合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰如下所述合成化合物4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰 步驟1.合成4-{[3-氨基-4-(甲基氨基)苯基]氧}-N-甲基吡啶-2-氨甲酰用三氟乙酸酐(1當(dāng)量)處理4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液，并在0℃下攪拌10分鐘。用飽和的NaHCO3溶液使所述混合物驟冷。分離所述有機層，用水、鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。MSMH+＝385.2。
向甲苯、乙腈和氫氧化鈉溶液(50％)混合物中的三氟乙酰胺(1當(dāng)量)溶液中加入氯化芐基三甲基銨(1當(dāng)量)和硫酸二甲酯(1.2當(dāng)量)。在室溫下，將所述雙相混合物攪拌過夜并蒸發(fā)。在乙酸乙酯中提取所述混合物，用水、鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。通過用1∶1己烷和乙酸乙酯洗脫，接著用1∶1己烷和乙酸乙酯中的2％三乙胺洗脫進行柱色譜法，由此純化所述粗產(chǎn)物，得到微紅的橙色固體N-甲基-4-{[4-(甲基氨基)-3-硝基苯基]氧雜}吡啶-2-氨甲酰。MSMH+＝303.1。
在室溫下，用5％碳上的鈀處理硝基甲基苯胺的甲醇溶液并在氫氣氣氛下攪拌15分鐘(直到黃色消失)。過濾所述混合物，并濃縮濾液，得到0.36g二胺4-{[3-氨基-4-(甲基氨基)苯基]氧}-N-甲基吡啶-2-氨甲酰。MSMH+＝273.3。
步驟2.合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰用4-溴代苯基異硫氰酸鹽(1當(dāng)量)處理二胺4-{[3-氨基-4-(甲基氨基)苯基]氧}-N-甲基吡啶-2-氨甲酰(1當(dāng)量)的甲醇溶液，并在60-65℃下攪拌2小時。將所述反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入甲基碘(1當(dāng)量)并在60℃下攪拌過夜。將所述反應(yīng)物冷卻至室溫，蒸發(fā)，在乙酸乙酯中提取，并用水和鹽水洗滌，干燥，在減壓下蒸發(fā)。使用己烷和乙酸乙酯與1∶1二氯甲烷和丙酮或5％甲醇(在二氯甲烷中)的梯度溶劑系統(tǒng)進行柱色譜分離，得到半白的粉末。MSMH+＝452.3實施例120b合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰的備選方案步驟1.合成N-甲基{4-[4-(甲基氨基)-3-氨基苯氧基](2-吡啶基)}氨甲酰 在室溫下，在DMF(50ml)中攪拌包含4-氨基-3-硝基苯酚5(1.0g，6.4mmol)、二(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(2.58g，12.8mmol)。向此混合物中加入(4-氯(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰4(1.09g，6.4mmol)和碳酸鉀(0.5g，7.6mmol)，并在90℃下攪拌過夜。然后濃縮所述反應(yīng)混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。分離所述有機層，并用鹽水(2×10ml)洗滌，干燥，過濾并在真空中濃縮得到褐色固體。用2％三乙胺(在50％乙酸乙酯和己烷混合物中)在硅膠上純化，得到1.3g(產(chǎn)率72％)橙色固體[4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰61H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(br s，1H)，7.90(d，J＝2.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，6.95(ddd，J＝0.7，2.5，5.6Hz，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.18(br s，2H)，3.00(d，J＝5.1Hz，3H)；mp 208-210℃ dec；LCMS m/z 289.2(MH+)，tR＝1.92分鐘。
向裝有機械攪拌的500mL三頸圓底燒瓶中加入硝基苯胺6(10.0g，34.8mmol)和CH2Cl2(175ml)。將所得懸浮液冷卻至0℃，并在16小時內(nèi)加入TFAA(9.5mL，14.1g，67.0mmol)，同時使冷卻浴終止2。在使用TLC判斷反應(yīng)完成之后，3加入TBACl(5.2g，17.5mmol)4和硫酸二甲酯(6.7mL，8.9g，70.0mmol)，接著加入50％NaOH水溶液(140mL)。所得反應(yīng)混合物用冰浴冷卻，并在室溫下劇烈攪拌1.5小時.3，5，6然后將反應(yīng)物中的冰水倒去，分開并分離所得相。用CH2Cl2(3×100mL)提取所述水相，并用鹽水(2×100mL)洗滌混合的有機層，干燥(MgSO4)并濃縮。通過重結(jié)晶(1∶3乙醇-水)純化所述粗產(chǎn)物，得到8.36g(27.7mmol，79％)紅色細針狀物71H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(dd，J＝0.5，4.9Hz，1H)，8.07(br d，J＝3.7Hz，1H)，7.98(br s，1H)，7.95(d，J＝2.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝0.5，2.9Hz，1H)，7.27(ddd，J＝0.5，2.9，9.3Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.7，5.6Hz，1H)，6.92(d，J＝9.3Hz，1H)，3.07(d，J＝5.1MHz，3H)，3.00(d，J＝5.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.6，164.6，152.6，150.0，144.8，142.2，130.6，118.9，115.5，114.2，109.7，30.2，26.4；mp 164-166℃。LCMS m/z 303.4(MH+)，tR＝2.37min。
用N2噴射在甲醇中的硝基苯胺7(5.0g，16.5mmol)懸浮液20分鐘，接著加入10％Pd/C(0.88g，0.8mmol)。用H2沖洗所述反應(yīng)物，并保持在室溫氫氣氣氛下過夜。用N2沖洗所述反應(yīng)物，并經(jīng)硅藻土過濾。用EtOAc(3×50mL)洗滌收集的固體，并干燥(MgSO4)混合的有機層，濃縮得到4.35g(16.0mmol，97％)乳白色固體81H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.30(d，J＝5.5Hz，1H)，7.99(br s，1H)，7.67(d，J＝2.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.5，5.5Hz，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，6.44(d，J＝2.5Hz，1H)，2.98(d，J＝5.2Hz，3H)，2.86(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ167.4，164.9，152.2，149.6，146.0，136.6，136.3，114.0，112.3，112.0，110.2，109.0，31.6，26.5；mp 153-156℃ dec.；LCMS m/z 273.3(MH+)，tR＝1.66min。
步驟2.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰
向250mL圓底燒瓶中加入4-溴代苯基異硫氰酸鹽1(2.17g，10.1mmol)、二胺8(2.74g，10.1mmol)和MeOH(40mL)，并將反應(yīng)物保持在室溫下過夜。加入氯化鐵(2.43g，15mmol)，并將所得紅色反應(yīng)混合物攪拌過夜。用EtOAc(100mL)和水(100mL)分離所述反應(yīng)物，并經(jīng)過硅藻土過濾。分離各層，并用飽和Na2CO3溶液中和所述水相(pH＝7)。用EtOAc(100mL)提取所得水相，并經(jīng)過硅藻土過濾所述混合物。分離各相，再次提取所述水相，并過濾。用鹽水(250 mL)洗滌所述混合的有機層，干燥(MgSO4)并濃縮得到褐色固體。通過在熱的甲苯中研碎來純化粗的殘留物，得到2.22g(4.95mmol，49％)棕褐色固體11H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(br d，J＝4.7Hz，1H)，7.61(d，J＝2.5Hz，1H)，7.44(app dd，J＝8.8，20.6Hz，4H)，7.05(m，3H)，6.78(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.00(d，J＝5.2Hz，3H)；mp 251-254℃dec.；LCMS m/z 452.2(MH+)，tR＝2.17分鐘。
實施例121-384按照實施例120a所述的步驟制備下表3所述的化合物(實施例121-384)。
表3




























實施例372合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-乙基吡啶-2-氨甲酰如下所述合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-乙基吡啶-2-氨甲酰 步驟1.合成叔丁基4-氯代吡啶-2-羧酸酯將4-氯代吡啶-2-羰基氯(1當(dāng)量)懸浮在無水四氫呋喃中。然后將2當(dāng)量1M叔丁醇鉀緩慢滴加到反應(yīng)物中，同時在氮氣下攪拌所述反應(yīng)物。3-4小時之后，或當(dāng)通過HPLC確定反應(yīng)完成時，在減壓下蒸發(fā)所述反應(yīng)物，并用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌所述有機層，接著用鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)有機提取物，得到黃色油狀物叔丁酯。MSMH+＝214.0步驟2.合成叔丁基4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸酯將無水的白色固體粉末KHMDS(2當(dāng)量)懸浮在二甲基甲酰胺溶液中。在惰性氣氛下將紅色結(jié)晶4-氨基-3-硝基苯酚(1當(dāng)量)加入迅速攪拌的溶液，并將不均勻的溶液攪拌2小時。然后，滴加叔丁基4-氯代吡啶-2-羧酸酯(1當(dāng)量)的二甲基甲酰胺溶液。向反應(yīng)物中加入無水碳酸鉀粉末(1.2當(dāng)量)，作為酸清除劑。將紫色的粘稠混合物加熱至80℃，保持12-15小時，直到通過HPLC確定反應(yīng)完成。在減壓下蒸發(fā)所述反應(yīng)物，并用過量的乙酸乙酯和水稀釋。用乙酸乙酯提取水層。將所述有機層混合，并用水接著用鹽水洗滌四次。用無水硫酸鈉干燥所述有機層，并在減壓下蒸發(fā)。使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物作為洗脫液，進行急驟硅膠色譜法純化所述粗材料，得到所需產(chǎn)物。MSMH+＝332。
步驟3.合成叔丁基4-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙?；被?苯氧基]吡啶-2-羧酸酯在氮氣下，將三氟乙酸酐(1當(dāng)量)緩慢滴加到上述胺的無水二氯甲烷溶液中。10-15分鐘之后，或通過HPLC確定反應(yīng)已經(jīng)完成之后，用過量的飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷所述反應(yīng)物。用二氯甲烷從水層中提取所述產(chǎn)物，并用水和鹽水洗滌。使用無水硫酸鈉干燥提取物，并在減壓下蒸發(fā)得到呈黃色固體的標題產(chǎn)物。MSMH+＝428.
步驟4.合成叔丁基4-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙?；被?苯氧基]吡啶-2-羧酸酯在將2當(dāng)量碘化甲烷(2當(dāng)量)緩慢滴加到反應(yīng)物之前，在20℃氮氣下攪拌叔丁量4-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙?；被?苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1當(dāng)量)和碳酸鈉(4當(dāng)量)的二甲基甲酰胺溶液30分鐘。2-3小時之后，或通過HPLC確定反應(yīng)已經(jīng)完成之后，在減壓條件下蒸發(fā)所述反應(yīng)物。用乙酸乙酯稀釋所述粗混合物，并用水洗滌。用過無水硫酸鈉干燥所述有機層，并在減壓下蒸發(fā)，得到呈橙色固體的標題產(chǎn)物。MSMH+＝442。
步驟5.合成叔丁基4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧酸酯在室溫下，攪拌叔丁基4-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙?；被?苯氧基]吡啶-2-羧酸酯的乙醇溶液。將1N氫氧化鈉緩慢滴入反應(yīng)物中，直到通過HPLC確定轉(zhuǎn)化完成。在減壓下蒸發(fā)所述反應(yīng)物，并用乙酸乙酯提取，用飽和的氯化銨水溶液洗滌，接著用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機提取物，并在減壓下蒸發(fā)，得到橙色固體產(chǎn)物。MSMH+＝346步驟6.合成叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯在室溫下，攪拌叔丁基4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1當(dāng)量)和10％在碳上的鈀(0.1當(dāng)量)在甲醇中的溶液，并用氮沖洗。用氫氣沖洗所述反應(yīng)物1-2小時，或直到HLPC確定反應(yīng)完成。在將反應(yīng)物經(jīng)過硅藻土襯墊過濾之前，用氮氣沖洗所述反應(yīng)物15分鐘。所述硅藻土襯墊用過量的甲醇洗滌，接著在減壓下濃縮，得到淡黃色固體產(chǎn)物。MSMH+＝316.
步驟7.合成叔丁基4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸在20℃氮氣下攪拌來自步驟6的二胺(1當(dāng)量)和異硫氰酸4-溴苯酯(1當(dāng)量)的無水四氫呋喃溶液2-3小時，或當(dāng)通過HLPC確定反應(yīng)完成。用3當(dāng)量鹽酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺處理所述溶液。在氮氣下將所述攪拌的溶液加熱至50℃，保持2-3小時，或直到通過HLPC確定反應(yīng)完成。在減壓下蒸發(fā)所述反應(yīng)物，然后用乙酸乙酯和水稀釋。用乙酸乙酯反萃取所述水層。用水和鹽水洗滌所述混合有機層。所述有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，之后在減壓下干燥。經(jīng)過反相高壓液相色譜純化所述粗原料，在冷凍干燥后得到褐色粉末產(chǎn)物。MSMH+＝495.
步驟8.合成4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸在室溫下，用兩滴水處理步驟7所得產(chǎn)物的三氟乙酸溶液3-4小時，或直到通過HLPC確定反應(yīng)完成。在減壓下蒸發(fā)所述反應(yīng)物，定量得到紅橙色油狀產(chǎn)物。MSMH+＝439.
步驟9.合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-乙基吡啶-2-氨甲酰用六氟磷酸O-苯并三唑-1-基N，N，N′，N′-四甲基脲陽離子(2當(dāng)量)、過量二異丙基乙胺和乙胺(1當(dāng)量)處理上述(1當(dāng)量)的無水四氫呋喃(0.5ml)的溶液。在氮氣下攪拌所述反應(yīng)物12-15小時。在減壓下蒸發(fā)所述反應(yīng)物，并用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌所述乙酸乙酯層一次，然后在減壓下蒸發(fā)。通過反相高壓液相色譜純化所述粗原料，并在冷凍干燥之后作為TFA鹽回收。MSMH+＝466.
實施例373-447按照實施例372所述的步驟制備下表4所示的化合物(實施例373-447)。
表4









實施例450制備(4-氯代-苯基)-{5-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-胺)步驟1.合成4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)＝吡啶-2-腈 在真空加熱條件下干燥碳酸鉀(9.00g)，在氮氣下冷卻至室溫。加入4-氨基-3-硝基苯酚(3.355g)、4-氯代-2-氰基吡啶(3.00g)和DMSAO(30mL，無水)。在氮氣下攪拌所述系統(tǒng)，同時加熱至103℃，并在該溫度下保持1小時。然后，將所述反應(yīng)物冷卻至室溫，并倒到冰/H2O(500mL)上，收集所述沉積物，洗滌(H2O)，溶解(EtOAc)，干燥(Na2SO4)，過濾并留下固體。進行懸浮(Et2O)，收集，風(fēng)干4.1015g(73.5％)，收集第二批(0.5467gm，10％)。M/z＝257(M+1)步驟2.合成N-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧)-2-硝基-苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基-乙酰胺
在真空加熱條件下干燥碳酸鉀(1.6g)，冷卻至室溫，并在氮氣下將其懸浮在具有4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)＝吡啶-2-腈(2.005gm)的二氯甲烷(30mL)中。將其冷卻至0℃，并加入TFAA(2.2mL)。當(dāng)加入時，原料迅速變成溶液。在0℃下10分鐘之后，用二氯甲烷稀釋所述混合物，洗滌(H2O，NaCl水溶液)，干燥(K2CO3)，過濾，留下黃色泡沫。M/z＝353(M+1)。無需純化就可以使用所述產(chǎn)物。
在氮氣下，將碘化甲烷(0.53mL)加入碳酸鉀(1.858g)在包含化合物2(～7.8mmole)的DMF(30mL)的懸浮液中。在室溫下將所述懸浮液攪拌過夜，然后倒到H2O(300mL)上，萃取(Et2O，3×150mL)，將混合的提取物洗滌(H2O，NaCl水溶液)，干燥(碳酸鉀)，過濾并留下橙色的油(7.4922g)。M/z＝367(M+1)步驟3.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-腈 在室溫下，將NaOH(1mL，1N水溶液)滴加到N-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧)-2-硝基-苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基-乙酰胺(440mg)的乙醇(6mL)溶液中。40分鐘之后，用H2O(20mL)稀釋所述混合物并冷卻至0℃。收集亮橙色的結(jié)晶，洗滌(H2O)并風(fēng)干311.1mg(94％)。M/z＝271(M+1)步驟4.合成4-[2-(4-氯代-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-腈 在氮氣下將碳上的鈀(46mg 10％ w/w)懸浮在MeOH(2mL)中。在氮氣、在室溫下，將所得懸浮液加入4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-腈(311mg)的MeOH(3mL)懸浮液中。將所述氣氛變?yōu)闅錃猓⒃?大氣壓下劇烈攪拌所述系統(tǒng)1小時。然后，將所述氣氛變?yōu)榈獨?，過濾所述混合物(硅藻土)，在下一反應(yīng)中無需進一步純化就可以使用所述濾液。M/z＝2421(M+1).
將4-氯代苯基異硫氰酸鹽(200mg)加入化合物5的MeOH(10mL)溶液中。在回流條件下攪拌所述溶液2小時。加入碘化甲烷(71毫升)，并在67℃下繼續(xù)攪拌過夜。然后將所述混合物冷卻至室溫，蒸干并對殘留物進行色譜分離(在硅膠上的0.5％NH4OH，5％MeOH，94.5％二氯甲烷)，分離得到化合物Rf＝0.29(325mg).從二氯甲烷/醚結(jié)晶得到127mg。M/z＝376(M+1)1HNMR(MeOH-d4)9.40ppm s(b)(1H)8.55ppm d，d H＝5.7，0.6Hz (1H)7.62ppm m (2h)7.42ppm d，d J＝2.5，0.6Hz (1H)7.43ppm d (1H)7.37ppm m (2h)7.21ppm d J＝2.0Hz (1H)7.15ppm d，d J＝5.9，2.5Hz (1H)6.97ppm d，d J＝8.4，2.2hz (1H)3.80ppm s (3H)步驟5.合成(4-氯代-苯基)-{5-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-胺 小心地將H2SO4(454mg)加入4-[2-(4-氯代-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-腈(60.0mg)在乙二胺(0.50mL)的懸浮液中。在室溫下振蕩所述系統(tǒng)72小時，然后倒在冰/NaHCO3上。收集所述固體產(chǎn)物，洗滌(H2O)，并風(fēng)干得到59.8mg。M/z＝419(M+1)。
實施例451合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-5-基氧雜}-(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰步驟1.合成2-氨基-4-甲氧基苯酚用催化量的10％Pd/C氫化在甲醇中包含4-甲氧基-2-硝基苯酚的混合物，直到黃色消失，得到2-氨基-4-甲氧基苯酚。MSMH+＝140。
步驟2.合成5-甲氧基苯并噁唑-2-硫醇將所述在吡啶中包含2-氨基-4-甲氧基苯酚(1當(dāng)量)和O-乙基黃原酸、鉀鹽(1.1當(dāng)量)的混合物回流2小時。將所得混合物倒入包含鹽酸的冰/水中，得一棕褐色固體5-甲氧基苯并噁唑-2-硫醇。MSMH+＝182步驟3.合成2-氯代-5-甲氧基苯并噁唑在具有一滴DMF的亞硫酰氯中加熱所述包含5-甲氧基苯并噁唑-2-硫醇的混合物。將所得混合物濃縮，并在乙酸乙酯和水之間分離。用鹽水洗滌所述有機層，干燥并濃縮。在硅膠柱上純化，得到白色固體2-氯代-5-甲氧基苯并噁唑。MSMH+＝184.
步驟4.合成(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)胺在二甲基甲酰胺中回流所述包含2-氯代-5-甲氧基苯并噁唑(1當(dāng)量)、4-溴苯胺(2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺的混合物。將所得混合物濃縮，并在乙酸乙酯和水之間分離。用鹽水洗滌所述有機層，并干燥。在硅膠上純化，得到(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)胺。MSMH+＝318步驟5.合成2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-5-醇在150℃下，通過微波加熱所述(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)胺和氫溴酸(48％)的混合物6分鐘，得到2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-5-醇。MSMH+＝305
步驟6.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰在室溫下，在二甲基甲酰胺中攪拌所述包含2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-5-醇(1當(dāng)量)、二(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(4當(dāng)量)的混合物30分鐘。向所述混合物中加入(4-氯代(2-吡啶基)-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)和碳酸鉀(1.2當(dāng)量)，并在150℃下微波加熱6分鐘。然后將所述反應(yīng)混合物濃縮，并在乙酸乙酯和水之間分離。分離所述有機層，并用鹽水洗滌，干燥，過濾和濃縮。在制備型液相層析上純化，得到所需產(chǎn)物。MSMH+＝439。
按照實施例449-451的步驟制備下表5所示的化合物(實施例452-481)。
表5



實施例482合成[4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰步驟1.合成4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸向甲醇中的叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1當(dāng)量)中加入4-(二甲基氨基)苯異硫氰酸鹽(1當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。在形成相應(yīng)硫脲之后進行LC/MS。然后濃縮所述混合物，并向其中加入四氫呋喃和鹽酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(2當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。從反應(yīng)混合物中提取物丁基4-(2-{[4-二甲基氨基)苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室溫下攪拌過夜。通過制備型色譜法純化得到4-(2-{[4-二甲基氨基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MSMH+＝403。
步驟2.合成[4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰向四氫呋喃中的4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1當(dāng)量)中加入2-吡咯烷基乙基胺(2當(dāng)量)、HBTU(2當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙基胺(4當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。然后濃縮所述混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。濃縮所述有機層，并經(jīng)制備型色譜法得到[4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰。MSMH+＝498.
實施例483合成[4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰步驟1.合成4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸向甲醇中的叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1當(dāng)量)中加入4-溴-3-甲基苯異硫氰酸鹽(1當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。在形成相應(yīng)硫脲之后進行LC/MS。然后，向其中加入碘化甲烷(1當(dāng)量)，并加熱至60℃，保持2小時。在形成叔丁基4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸丁酯之后進行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室溫下攪拌過夜。通過制備型色譜法純化得到4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MSMH+＝452步驟2.合成[4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰向四氫呋喃中的4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1當(dāng)量)中加入2-吡咯烷基乙基胺(2當(dāng)量)、HBTU(2當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙基胺(4當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。然后濃縮所述混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。濃縮所述有機層，并通過制備型色譜法得到[4-(2-{[4溴-3-甲基苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰。MSMH+＝549.
實施例484合成[4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基-1-甲基-苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰步驟1.合成4-{2-[(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸向甲醇中的叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1當(dāng)量)中加入2-氟-5-(三氟甲基)苯異硫氰酸鹽(1當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。在形成相應(yīng)硫脲之后進行LC/MS。然后向其中加入碘化甲烷(1當(dāng)量)，并加熱至60℃，保持2小時。在形成叔丁基4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯之后進行LC/MS。向其(二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室溫下攪拌過夜。通過制備型色譜法將所得4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸純化。MSMH+＝446。
步驟2.合成[4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰向四氫呋喃中的4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1當(dāng)量)中加入2-吡咯烷基乙基胺(2當(dāng)量)、HBTU(2當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙基胺(4當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。然后濃縮所述混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。濃縮所述有機層，并通過制備型色譜法得到[4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰。MSMH+＝542.
實施例485合成[4-(2-{[4-溴-3-氟苯基)氨基-1-甲基-苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰步驟1.合成4-{2-[(4-溴-3-氟苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸向甲醇中的叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1當(dāng)量)中加入4-溴-3-氟苯異硫氰酸鹽(1當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。形成相應(yīng)硫脲之后進行LC/MS。然后向其中加入碘化甲烷(1當(dāng)量)，并加熱至60℃，保持2小時。在形成叔丁基4-(2-{[4-溴-3-氟苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯之后進行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室溫下攪拌過夜。通過制備型色譜法純化所得的4-(2-{[4-溴-3-氟苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MSMH+＝456。
步驟2.合成[4-(2-{[4-溴-3-氟苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰向四氫呋喃中的4-(2-{[4-溴-3-氟苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1當(dāng)量)中加入2-哌啶基乙基胺(2當(dāng)量)、HBTU(2當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙基胺(4當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。然后濃縮所述混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。濃縮所述有機層，并通過制備型色譜法得到[4-(2-{[4-溴-3-氟苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰。MSMH+＝567.
實施例486合成4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基-1-甲基-苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰步驟1.合成4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸向甲醇中的叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1當(dāng)量)中加入4-甲基苯異硫氰酸鹽(1當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。在形成相應(yīng)硫脲之后進行LC/MS，然后向其中加入碘化甲烷(1當(dāng)量)，并加熱至60℃，保持2小時。在形成叔丁基4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基)苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯之后進行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室溫下攪拌過夜。通過制備型色譜法純化所得4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MSMH+＝374.
步驟2.合成4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰向四氫呋喃中的4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1當(dāng)量)中加入2-吡咯烷基乙基胺(2當(dāng)量)、HBTU(2當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙基胺(4當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。然后濃縮所述混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。濃縮所述有機層，并經(jīng)過制備型色譜法得到4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-2(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰。MSMH+＝470.
實施例487合成[4-(2-{[4-乙基苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰步驟1.合成4-{2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸向甲醇中的叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯中加入4-乙基苯異硫氰酸鹽(1當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。在形成相應(yīng)硫脲之后進行LC/MS。然后向其中加入碘化甲烷(1當(dāng)量)，并加熱至60℃，保持2小時。在形成叔丁基4-(2-{[4-乙基苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯之后進行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室溫下攪拌過夜。通過制備型色譜法純化所得4-(2-{[4-乙基苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MSMH+＝388。
步驟2.合成[4-(2-{[4-乙基苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰向四氫呋喃中的4-(2-{[4-乙基苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1當(dāng)量)中加入2-吡咯烷基乙基胺(2當(dāng)量)、HBTU(2當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙基胺(4當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。濃縮所述混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。濃縮所述有機層，并經(jīng)過制備型色譜法得到[4-(2-{[4-乙基苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰。MSMH+＝484.
實施例488合成[4-(2-{[3-(叔丁基)苯基)氨基-1-甲基-苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰步驟1.合成4-{2-[(3-(叔丁基)苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸向甲醇中的叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1當(dāng)量)中加入3-(叔丁基)苯異硫氰酸鹽(1當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。在形成相應(yīng)的硫脲之后進行LC/MS。然后向其中加入碘化甲烷(1當(dāng)量)，并加熱至60℃，保持2小時。形成叔丁基4-(2-{[3-(叔丁基)苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯之后進行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室溫下攪拌過夜。通過制備型色譜法純化所得的4-(2-{[3-(叔丁基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MSMH+＝416。
步驟2.合成[4-(2-{[3-(叔丁基)苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰向四氫呋喃中的4-(2-{[3-(叔丁基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1當(dāng)量)中加入2-哌啶基乙基胺(2當(dāng)量)、HBTU(2當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙基胺(4當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。然后濃縮所述混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。濃縮所述有機層，并經(jīng)過制備型色譜法得到[4-(2-{[3-(叔丁基)苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰。MSMH+＝512.
實施例489合成[4-(2-{[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基)氨基-1-甲基-苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰步驟1.合成4-{2-[(4-氯代-3-(三氟甲基)苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸向甲醇中的叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1當(dāng)量)中加入4-氯代-3-(三氟甲基)苯異硫氰酸鹽(1當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。形成相應(yīng)的硫脲之后進行LC/MS。然后向其中加入碘化甲烷(1當(dāng)量)，并熱至60℃，保持2小時。在形成叔丁基4-(2-{[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯之后進行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室溫下攪拌過夜。通過制備型色譜法純化所得的4-(2-{[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MSMH+＝462.
步驟2.合成[4-(2-{[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰向四氫呋喃中的4-(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1當(dāng)量)中加入2-哌啶基乙基胺(2當(dāng)量)、HBTU(2當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙基胺(4當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。然后濃縮所述混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。濃縮所述有機層，并通過制備型色譜法得到[4-(2-{[4-氯代-3-三氟甲基苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰。MSMH+＝558。
如右手一欄所示，按照實施例482-489所述方法合成下表6所列化合物490-626。
表6


























實施例627步驟1.合成[4-(2-{[4-(氯代甲基)苯基]羰基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰在0℃下，將硫氰酸鈉(1當(dāng)量)的丙酮溶液緩慢加入4-(氯代甲基)苯甲酰氯(1當(dāng)量)的丙酮溶液中。然后，將所述混合物過濾到{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)的丙酮溶液。在形成N-?；螂逯筮M行LC/MS。濃縮所述混合物，然后在四氫呋喃中提取，并向向其中加入鹽酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(2當(dāng)量)，在室溫下攪拌16小時。濃縮所述混合物。并在乙酸乙酯和水之間分離。然后，干燥所述有機層，濃縮并得到[4-(2-{[4-(氯代甲基)苯基]羰基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰。MSMH+＝449.
步驟2.合成N-甲基{4-[1-甲基-2-({4-[(4甲基哌嗪基)甲基]苯基}羰基氨基)苯并咪唑-5-基氧雜](2-吡啶基)}氨甲酰向[4-(2-{[4-(氯代甲基)苯基]羰基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)的四氫呋喃溶液中加入甲基哌嗪(4當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。濃縮所述反應(yīng)混合物，并經(jīng)過制備型色譜法進行純化，得到N-甲基{4-[1-甲基-2-({4-[(4甲基哌嗪基)甲基]苯基}羰基氨基)苯并咪唑-5-基氧雜](2-吡啶基)}氨甲酰。MSMH+＝512.
實施例628步驟1.合成N-甲基[4-(1-甲基-2-{2-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基苯基}-苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]氨甲酰向{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)的四氫呋喃溶液中加入4-(氯代甲基)苯甲酰氯(1當(dāng)量)和三乙胺(2當(dāng)量)。N-酰基化反應(yīng)在0.5小時內(nèi)完成。濃縮所述反應(yīng)混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。濃縮所述有機層，并向粗產(chǎn)物中加入甲基哌嗪(4當(dāng)量)和四氫呋喃，在室溫下攪拌16小時。濃縮所述反應(yīng)混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。濃縮所述有機層，并在乙酸中提取，加熱至60℃，保持3小時。進行制備型色譜法得到N-甲基[4-(1-甲基-2-{2-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基苯基}-苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]氨甲酰。MSMH+＝470.
實施例629步驟1.合成2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶將氮氣鼓泡通過2，4-二氯嘧啶(1當(dāng)量)在四氫呋喃和水(3∶1)的溶液0.5小時。加入氯化二(聯(lián)苯基膦)二茂鐵鈀(II)(0.05當(dāng)量)，接著加入吡啶-3-硼酸(1當(dāng)量)和碳酸鈉(3當(dāng)量)，并在氮氣下將所述混合物加熱至60℃，保持16小時。濃縮所述反應(yīng)混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。用鹽水洗滌所述有機層，并用硫酸鈉干燥和濃縮。在硅膠上純化，得到2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶。MSMH+＝190。
步驟2.合成2-硝基-4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯基胺在150℃下，微波加熱4-氨基-3-硝基-苯酚(1當(dāng)量)和2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶(1當(dāng)量)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液10分鐘。在乙酸乙酯和水之間分離所述反應(yīng)混合物。濃縮所述有機層，并在硅膠上純化，得到2-硝基-4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯基胺。MSMH+＝309.
步驟3.合成4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯-1，2-二胺用催化量的10％Pd/C氫化所述在甲醇中包含2-硝基-4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯基胺的混合物，直到黃色消失，得到4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯-1，2-二胺。MSMH+＝279.
步驟3.合成{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-N-[5-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯并咪唑-2-基]氨甲酰。
在0℃下，將硫氰酸鈉(1當(dāng)量)的丙酮溶液緩慢加入4-(氯甲基)苯甲酰氯(1當(dāng)量)的丙酮溶液中。然后，將所述混合物過濾到4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯-1，2-二胺(1當(dāng)量)的丙酮溶液。在形成N-酰基硫脲之后進行LC/MS。將所述混合物濃縮，并在四氫呋喃中提取，并向其中加入鹽酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(2當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。濃縮所述混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。然后，干燥所述有機層，并濃縮得到[4-(氯代甲基)苯基]-N-[5-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯并咪唑-2-基]氨甲酰。在四氫呋喃中提取，加入甲基哌嗪(4當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。濃縮所述反應(yīng)混合物，并經(jīng)過制備型色譜法得到{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-N-[5-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯并咪唑-2-基]氨甲酰。MSMH+＝520.
實施例630步驟1.合成4-乙基-1-[(4-硝基苯基)甲基哌嗪向4-(氯代甲基)-1-硝基苯(1當(dāng)量)的四氫呋喃溶液中加入乙基哌嗪(3當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。濃縮并流經(jīng)硅膠，得到4-乙基-1-[(4-硝基苯基)甲基哌嗪。MSMH+＝249步驟2.合成4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯基胺用催化量的10％Pd/C氫化所述在甲醇中包含4-乙基-1-[(硝基苯基)甲基哌嗪的混合物，得到4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯基胺。MSMH+＝219.
步驟3.合成4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯異硫氰酸鹽在0℃下，向4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯基胺的丙酮溶液中加入碳酸氫鈉(2當(dāng)量)和硫光氣(2當(dāng)量)。將所述混合物加熱至室溫，并濃縮，在乙酸乙酯和水之間分離。用碳酸氫鈉和硫酸鈉干燥所述有機層，并濃縮得到4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯異硫氰酸鹽。MSMH+＝261。
步驟4.合成[4-[(2-{[4-乙基哌嗪基)甲基]苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰向4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯異硫氰酸鹽(1當(dāng)量)的甲醇溶液中加入{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)，并加熱至60℃，保持16小時。進行制備型色譜法得到[4-[(2-{[4-乙基哌嗪基)甲基]苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰。MSMH+＝499.
實施例631步驟1.合成4-乙基-1-(4-硝基苯基)哌嗪向4-氟-1-硝基苯(1當(dāng)量)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入乙基哌嗪(2當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙胺(2當(dāng)量)，并在80℃下加熱16小時。濃縮所得混合物，并在乙酸乙酯和水中分離。然后，用鹽水洗滌所述有機層，并用硫酸鈉干燥和濃縮。流經(jīng)硅膠得到4-乙基-1-(4-硝基苯基)哌嗪。MSMH+＝235.
步驟2.合成4-(4-乙基哌嗪基)苯基胺用催化量的10％Pd/C氫化所述在甲醇中包含4-乙基-1-(4-硝基苯基)哌嗪的混合物，得到4-(4-乙基哌嗪基)苯基胺。MSMH+＝205。
步驟3.合成4-(4-乙基哌嗪基)苯異硫氰酸鹽在0℃下，向4-(4-乙基哌嗪基)苯基胺的丙酮溶液中加入碳酸氫鈉(2當(dāng)量)和硫光氣(2當(dāng)量)。將所述混合物加熱至室溫，濃縮并在乙酸乙酯和水之間進行分離。用碳酸氫鈉和硫酸鈉干燥所述有機層，并濃縮得到4-(4-乙基哌嗪基)苯異硫氰酸鹽。MSMH+＝247。
步驟3.合成[4-(2-{[4-乙基哌嗪基)苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰向4-(4-乙基哌嗪基)苯異硫氰酸鹽(1當(dāng)量)的甲醇溶液中加入{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)，并加熱至60℃，保持16小時。進行制備型色譜法得到4-(2-{[4-乙基哌嗪基)苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰。MSMH+＝485.
實施例632步驟1.合成4-(2-溴乙基)-1-硝基苯向4-(2-溴乙基)-1-硝基苯(1當(dāng)量)的四氫呋喃溶液中加入嗎啉(3當(dāng)量)，并室溫下攪拌16小時。濃縮并流經(jīng)硅膠得到4-[2-(4-硝基苯基)乙基嗎啉。MSMH+＝236.
步驟2.合成4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基胺用催化量的10％Pd/C氫化所述在甲醇中包含4-[2-(4-硝基苯基)乙基]嗎啉的混合物，得到4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基胺。MSMH+＝206.
步驟3.合成4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯異硫氰酸鹽在0℃下，向4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基胺的丙酮溶液中加入碳酸氫鈉(2當(dāng)量)和硫光氣(2當(dāng)量)。將所述混合物加熱至室溫，濃縮并在乙酸乙酯和水之間分離。用碳酸氫鈉和硫酸鈉干燥所述有機層，并濃縮得到4(2-嗎啉-4-基乙基)苯異硫氰酸鹽。MSMH+＝252。
步驟4.合成N-甲基[4-(1-甲基-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]氨基}-苯并咪唑-5-氧雜)(2-吡啶基)]氨甲酰向4(2-嗎啉-4-基乙基)苯異硫氰酸鹽(1當(dāng)量)的甲醇溶液中加入{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。形成相應(yīng)的硫脲之后進行LC/MS。向其中加入碘化甲烷(1當(dāng)量)，并加熱至60℃，保持3小時。濃縮之后進行制備型色譜法得到N-甲基[4-(1-甲基-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]氨基}-苯并咪唑-5-氧雜)(2-吡啶基)]氨甲酰。MSMH+＝486.
實施例633步驟1.合成[(4-硝基苯基)乙基]芐基胺向1-(4-硝基苯基)乙-1-酮(1當(dāng)量)和苯基甲基胺(1當(dāng)量)的甲醇溶液中加入三乙氧基硼氫化鈉(1.2當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。濃縮所述混合物并在乙酸乙酯和水之分離。濃縮所述有機層，并進行制備型色譜法得到[(4-硝基苯基)乙基]芐基胺。MSMH+＝256。
步驟2.合成[(4-氨基苯基)乙基]芐基胺用催化量的10％Pd/C氫化所述在甲醇中包含[(4-硝基苯基)乙基]芐基胺的混合物，直到黃色消失，得到[(4-氨基苯基)乙基]芐基胺。MSMH+＝226.
步驟3.合成4-{[芐基氨基]乙基}苯異硫氰酸鹽在0℃下，向[(4-硝基苯基)乙基]芐基胺的丙酮溶液中加入碳酸氫鈉(2當(dāng)量)和硫光氣(2當(dāng)量)。將所述混合物加熱至室溫，濃縮并在乙酸乙酯和水中分離。用碳酸氫鈉和硫酸鈉干燥所述有機層，濃縮得到4-{[芐基氨基]乙基}苯異硫氰酸鹽。MSMH+＝268。
步驟4.合成N-甲基(4-{1-甲基-2-2[(4-{[芐基氨基]乙基}苯基)氨基)苯并咪唑-5-基氧)-(2-吡啶基))氨甲酰向[4-(3，4-二氨基苯氧基)(2-吡啶基))]-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)的甲醇溶液中加入4-{[芐基氨基]乙基}苯異硫氰酸鹽(1當(dāng)量)，并加熱至60℃，保持3小時。進行制備型色譜法得到N-甲基(4-{1-甲基-2-2-[(4-{[芐基氨基]乙基}苯基)氨基)苯并咪唑-5-基氧)-(2-吡啶基))氨甲酰。MSMH+＝506。
實施例634步驟1.合成(5-氟-2-硝基苯基)甲基胺用三氟乙酸酐(1當(dāng)量)處理5-氟-2-硝基苯基胺(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液，并在0℃下攪拌10分鐘。用飽和的碳酸氫鈉溶液驟冷所述混合物。分離所述有機層，并用水，鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。向三氟乙酰胺(1當(dāng)量)在甲苯、乙腈和氫氧化鈉溶液(50％)的混合物的溶液中加入氯化芐基三甲基銨(1當(dāng)量)和硫酸二甲酯(1.2當(dāng)量)。在室溫下攪拌所述雙相混合物過夜并蒸發(fā)。在乙酸乙酯中提取所述混合物，用水，鹽水洗滌洗滌，干燥并蒸發(fā)。通過用1∶1己烷和乙酸乙酯洗提的柱色譜純化所述粗產(chǎn)物，得到(5-氟-2-硝基苯基)甲基胺。MSMH+＝170.
步驟2.合成{4-[4-氨基-3-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰在室溫下，在二甲基甲酰胺中攪拌所述包含5-氟-2-硝基苯基胺(1當(dāng)量)，二(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(2當(dāng)量)的混合物2小時。向此混合物中加入(3-羥基苯基)-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)和碳酸鉀(1.2當(dāng)量)，并在90℃攪拌16小時。然后，濃縮所述反應(yīng)混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。分離所述有機層并用鹽水洗滌，干燥，過濾并在真空中濃縮得到褐色固體。在硅膠上純化得到N-甲基{4-[3-(甲基氨基)-4-硝基苯氧基](2-吡啶基))氨甲酰。在甲醇中提取，并用催化量的10％Pd/C氫化得到{4-[4-氨基-3-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰。MSMH+＝272.
步驟3.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-6-基氧雜)-(2-吡啶基)-N-甲基氨甲酰用4-溴代苯基異硫氰酸鹽(1當(dāng)量)處理{4-[4-氨基-3-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)的甲醇溶液，并在60℃下攪拌2小時。將所述反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入碘化甲烷(1當(dāng)量)，在60℃下攪拌過夜。將反應(yīng)物濃縮，并進行制備型色譜法得到(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-6-基氧雜)-(2-吡啶基)-N-甲基氨甲酰。MSMH+＝452。
實施例635步驟1.合成((5-氨基苯并咪唑-2-基)(4-溴代苯基胺)用異硫氰酸4-溴苯酯(1當(dāng)量)處理4-硝基苯-1，2-二胺的甲醇溶液，并在60℃下攪拌2小時。將所述反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入碘化甲烷(1當(dāng)量)，并在60℃下攪拌過夜。濃縮所述反應(yīng)物，并在硅膠上純化，得到(4-溴代苯基)(5-硝基苯并咪唑-2-基)胺。在甲醇中提取所述粗產(chǎn)物，并用催化量的10％Pd/C氫化，得到((5-氨基苯并咪唑-2-基)(4-溴代苯基胺)。MSMH+＝302。
步驟2.合成[4-({2-[(4-溴代苯基)氨基}苯并咪唑-5-基}氨基)(2-吡啶基-N-甲基氨甲酰向((5-氨基苯并咪唑-2-基)(4-溴代苯基胺(1當(dāng)量)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入氫化鈉(2當(dāng)量)，并在220℃下微波加熱所述混合物8分鐘。在乙酸乙酯和水之間分離所述反應(yīng)混合物，用硫酸鈉干燥所述有機層，并濃縮。進行制備型色譜法得到[4-({2-[(4-溴代苯基)氨基}苯并咪唑-5-基}氨基)(2-吡啶基-N-甲基氨甲酰。MSMH+＝437.
實施例636步驟1.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)甲基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)-(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰在0℃下，向4-溴代苯基乙酸(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液(其中包含一滴N，N-二甲基甲酰胺)中加入草酰氯(1.2當(dāng)量)。然后，將所得混合物加熱至室溫并攪拌2小時。濃縮所述混合物，并向其中將加入四氫呋喃、[4-(3，4-二氨基苯氧基)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)和三乙胺(1當(dāng)量)，并攪拌2小時。在形成N-?；a(chǎn)物之后進行LC/MS。濃縮所述混合物，并在乙酸乙酯和水之間進行分離。用硫酸鈉干燥所述有機層，濃縮并在乙酸中提取，加熱至60℃，保持2小時。進行制備型色譜法得到(4-{2-[(4-溴代苯基)甲基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)-(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰。MSMH+＝451。
實施例637步驟1.合成4-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰)(4-吡啶基氧))]苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸向{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)的甲醇溶液中加入4-異硫氰酸根合苯甲酸(1當(dāng)量)并在60℃下攪拌3小時。然后，向其中加入碘化甲烷(1當(dāng)量)，并加熱至60℃，保持3小時，濃縮所述溶劑，并在硅膠上純化，得到4-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰)(4-吡啶基氧))]苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸。MSMH+＝417.
步驟2.合成N-甲基[4-(1-甲基-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]氨基-苯并咪唑-5-氧)(2-吡啶基)]氨甲酰CHIR-164277向4-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰)(4-吡啶基氧))]苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸(1當(dāng)量)的四氫呋喃溶液中加入嗎啉(2當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙基胺(4當(dāng)量)和HBTU(2當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。濃縮所述混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。用鹽水洗滌所述有機層，并用硫酸鈉干燥。進行制備型色譜法得到N-甲基[4-(1-甲基-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]氨基-苯并咪唑-5-氧雜)(2-吡啶基)]氨甲酰。MSMH+＝529.
實施例638
步驟1.合成3-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰)(4-吡啶基氧))]苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸向4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)的甲醇溶液中加入3-異硫氰酸根合苯甲酸(1當(dāng)量)，并在60℃下攪拌3小時。然后，向其中加入碘化甲烷(1當(dāng)量)，并加熱至60℃，保持3小時，濃縮所述溶劑并在硅膠上純化，得到3-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰)(4-吡啶基氧))]苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸。MSMH+＝417.
步驟2.合成N-甲基[3-(1-甲基-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]氨基-苯并咪唑-5-氧)(2-吡啶基)]氨甲酰向3-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰)(4-吡啶基氧))]苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸(1當(dāng)量)的四氫呋喃溶液中加入嗎啉(2當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙基胺(4當(dāng)量)，EDCI(2當(dāng)量)，HOAT(1.2當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。濃縮所述混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。用鹽水洗滌所述有機層，并用硫酸鈉干燥。進行制備型色譜法得到N-甲基[3-(1-甲基-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]氨基-苯并咪唑-5-氧)(2-吡啶基)]氨甲酰。MSMH+＝529。
如右手一欄所示，按照上述627-638所述的方法或者如其它所示合成表7中所列的化合物639-698。
表7










實施例699步驟1.合成{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰在0.5小時內(nèi)，在0-10℃下向攪拌的濃硝酸(22當(dāng)量)溶液中加入2h-苯并[d]1，3-二氧戊環(huán)(1當(dāng)量)，并再攪拌0.5小時。然后，在0.5小時內(nèi)，在0-10℃下向所述反應(yīng)混合物中滴加濃硫酸(0.06當(dāng)量)，并20℃下攪拌0.5小時。然后將其倒入碎冰上，并將分離的固體過濾，用水洗滌并干燥得到5，6-二硝基-2h-苯并1[d]1，3-二氧戊環(huán)。MSMH+212。
步驟2.合成甲基(6-硝基(2h-苯并[3，4-d]1，3-二氧戊環(huán)-5-基)胺向攪拌的甲基胺的醚和乙醇(1.5∶1)溶液中加入5，6-二硝基-2h-苯并1[d]1，3-二氧戊環(huán)，并在室溫下攪拌24小時。在真空下蒸發(fā)所述溶劑，并用水洗滌所述固體，干燥得到甲基(6-硝基(2h-苯并[3.4-d]1，3-二氧戊環(huán)-5-基))胺。MSMH+196。
步驟3.合成2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯酚在室溫下，向攪拌的甲醇溶液中緩慢加入金屬鈉(4.8當(dāng)量)，接著加入甲基(6-硝基(2h-苯并[3，4-d]1，3-二氧戊環(huán)-5-基))胺(1當(dāng)量)，并攪拌2小時。然后回流所述混合物0.5小時，并用水稀釋。冷卻至室溫之后，過濾所述分離的固體，并干燥得到紅色固體2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯酚。MSMH+198步驟4.合成{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰向攪拌的2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯酚(1當(dāng)量)的N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入叔丁醇鉀(1.2當(dāng)量)，并在室溫下繼續(xù)攪拌，直到固化。然后向其中加入(3-氯代苯基)-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)和無水碳酸鉀(1當(dāng)量)，并將所得混合物加熱至50℃，由此將固體液化。然后將其加熱至110℃，保持12小時。冷卻至室溫之后，蒸餾除去溶劑，在soxhlet裝置中用乙酸乙酯提取所述固體48小時。將所述有機層冷卻至0℃，從乙酸乙酯中結(jié)晶所述產(chǎn)物，得到{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰。MSMH+332。
步驟5.合成4-{2-[(4-氯苯基)氨基]-6-甲氧基--1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸向叔丁基4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1當(dāng)量)的甲醇溶液中加入異硫氰酸4-氯代苯酯(1當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。在形成相應(yīng)的硫脲之后進行LC/MS。然后，向其中加入碘化甲烷(1當(dāng)量)，并加熱至60℃，保持2小時。在形成叔丁基4-(2-{[4-氯代苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯之后進行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室溫下攪拌過夜。通過制備型色譜法純化所得的4-(2-{[4-氯代苯基氨基)-6-甲氧基--1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MSMH+＝424.
步驟6.合成[4-(2-{[4-氯代苯基)氨基-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰向4-(2-{[4-氯代苯基氨基)-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1當(dāng)量)的四氫呋喃溶液中加入2-吡咯烷基乙基胺(2當(dāng)量)、HBTU(2當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙基胺(4當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。然后濃縮所述混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。濃縮所述有機層，進行制備型色譜法得到[4-(2-{[4-氯代苯基]氨基-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰。MSMH+＝522.
實施例700步驟1.合成4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸向叔丁基4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1當(dāng)量)的甲醇溶液中加入異硫氰酸4-溴-3-甲基苯酯(1當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。在形成相應(yīng)的硫脲之后進行LC/MS。然后向其中加入碘化甲烷(1當(dāng)量)，并加熱至60℃，保持2小時。在形成丁基4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯之后進行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室溫下攪拌過夜。通過制備型色譜法純化所得的4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基)-6-甲氧基--1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MSMH+＝482。
步驟2.合成[4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基)氨基-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰向4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基)-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1當(dāng)量)的四氫呋喃溶液中加入2-吡咯烷基乙基胺(2當(dāng)量)、HBTU(2當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙基胺(4當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。然后濃縮所述混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。濃縮所述有機層，并進行制備型色譜法得到[4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基]氨基-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰。MSMH+＝579。
實施例701步驟1.合成4-{3-[3-(3-異丙基-苯基)-硫脲基]-4-甲基氨基-苯氧基}-吡啶-2-羧酸向叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1當(dāng)量)的甲醇溶液中加入異硫氰酸3-異丙基苯酯(1當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。在形成相應(yīng)的硫脲之后進行LC/MS。然后向其中加入碘化甲烷(1當(dāng)量)，并加熱至60℃，保持2小時。在形成4-{3-[3-(3-異丙基-苯基)-硫脲基]-4-甲基氨基-苯氧基}-吡啶-2-羧酸酯之后進行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室溫下攪拌過夜。通過制備型色譜法純化所得4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MSMH+＝437步驟2.合成4-[2-(3-異丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧本)2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺向4-{3-[3-(3-異丙基-苯基)-硫脲基]-4-甲基氨基-苯氧基}-吡啶-2-羧酸(1當(dāng)量)的四氫呋喃溶液中加入2-吡咯烷基乙基胺(2當(dāng)量)、EDCI(2當(dāng)量)、HOAT(1.2當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙基胺(4當(dāng)量)，并在室溫下攪拌16小時。然后，濃縮所述混合物，并在乙酸乙酯和水之間進行分離。濃縮所述有機層，并進行制備型色譜法得到4-[2-(3-異丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸)2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺。MSMH+＝499。
實施例702步驟1.合成3-氯-4-(2-甲基-5-硝基苯基)吡啶將氮氣鼓泡通過2-溴-1-甲基-4-硝基苯(1當(dāng)量)在二甲氧基乙烷和水(3∶1)的溶液0.5小時。加入氯化二(聯(lián)苯基膦)二茂鐵鈀(II)(0.05當(dāng)量)，接著加入3-氯-4-吡啶硼酸水合物(1當(dāng)量)和碳酸鈉(3當(dāng)量)，并在氮氣下將所述混合物加熱至60℃，保持16小時。濃縮所述反應(yīng)混合物，并在乙酸乙酯和水之間分離。用鹽水洗滌所述有機層，并用硫酸鈉干燥和濃縮。在硅膠上純化，得到3-氯-4-(2-甲基-5-硝基苯基)吡啶。MSMH+＝248。
注意在鹵代吡啶和硝基苯基硼酸之間可以使用相同的步驟來進行Suzuki反應(yīng)。
若不能從市場上購得的話，可以使用以下步驟合成硼酸步驟1a.合成2-氟吡啶硼酸向火焰干燥的燒瓶中加入甲苯和四氫呋喃(4∶1)，然后加入4-溴-2-氟吡啶(1當(dāng)量)和硼酸三異丙酯(1.2當(dāng)量)，將燒瓶冷卻至-70℃。然后在0.5小時內(nèi)滴加正丁基鋰(1.2當(dāng)量)，并在-70℃下攪拌所述混合物0.5小時。然后將所述反應(yīng)混合物冷卻至-20℃，并加入2N鹽酸。在將所述混合物加熱至室溫的過程中通過LC/MS可以觀察到形成了2-氟吡啶硼酸。在乙酸乙酯和水之間分離所述混合物。并用硫酸鈉干燥所述有機層，濃縮得到2-氟吡啶硼酸。MSMH+＝141.
步驟2.合成3-(3-氯(4-吡啶基)-4-甲基苯基胺向所述在乙酸中包含3-氯-4-(2-甲基-5-硝基苯基)吡啶的混合物中加入鐵粉(5當(dāng)量)，并在室溫下攪拌所得混合物6小時。然后，向其中加入飽和的碳酸鈉，使之變中性，并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所述有機層，并用硫酸鈉干燥，濃縮并流經(jīng)硅膠得到3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯基胺。MSMH+＝218.
步驟3.合成3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯異硫氰酸鹽在0℃下向丙酮中的3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯基胺中加入碳酸氫鈉(2當(dāng)量)和硫光氣(2當(dāng)量)。將所述混合物加熱至室溫，濃縮并在乙酸乙酯和水之間分離。用碳酸氫鈉和硫酸鈉干燥所述有機層，并濃縮得到3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯異硫氰酸鹽。MSMH+＝260。
步驟4.合成{4-(2-{[3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰向甲醇中的3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯異硫氰酸鹽(1當(dāng)量)中加入{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)，并在室溫下攪拌所得混合物16小時。LC/MS顯示形成了相應(yīng)的硫脲。然后，向其(在甲醇中)中加入無水氯化鐵(1.5當(dāng)量)，并攪拌3小時。然后濃縮所述反應(yīng)混合物至其體積的一半，并用1N氫氧化鈉使pH為中性。然后用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌所述有機層，并用碳酸鈉干燥。然后，用熱的甲醇滴定所述粗產(chǎn)物，得到{4-(2-{[3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰。MSMH+＝498.
實施例7031.合成{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰在0-10℃下，在0.5小時內(nèi)向攪拌的濃硝酸(22當(dāng)量)溶液中加入2h-苯并[d]1，3-二氧戊環(huán)(1當(dāng)量)，并再攪拌0.5小時。在0-10℃下，在0.5小時內(nèi)向這種反應(yīng)混合物中滴加濃硫酸(0.06當(dāng)量)，并在20℃下攪拌0.5小時。然后將其倒在碎冰上，將分離的固體過濾，并用水洗滌，干燥得到5，6-二硝基-2h-苯并1[d]1，3-二氧戊環(huán)。MSMH+212。
步驟2.合成甲基(6-硝基(2h-苯并[3，4-d]1，3-二氧戊環(huán)-5-基)胺向甲胺的醚和乙醇(1.5∶1)的攪拌溶液中加入5，6-二硝基-2h-苯并1[d]1，3-二氧戊環(huán)，并在室溫下攪拌24小時。在真空下蒸發(fā)所述溶劑，并用水洗滌所述固體，干燥得到甲基(6-硝基(2h-苯并[3.4-d]1，3-二氧戊環(huán)-5-基))胺。MSMH+196。
步驟3.合成2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯酚在室溫下，向攪拌的甲醇溶液中緩慢加入金屬鈉(4.8當(dāng)量)，接著加入甲基(6-硝基(2h-苯并[3，4-d]1，3-二氧戊環(huán)-5-基))胺(1當(dāng)量)，并攪拌2小時。然后回流所述混合物0.5小時，并用水稀釋。在將其冷卻至室溫之后，將所述分離的固體過濾，并干燥得到紅色固體2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯酚。MSMH+＝198。
步驟4.合成{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰向2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯酚(1當(dāng)量)在N，N-二甲基乙酰胺中的攪拌溶液中加入叔丁醇鉀(1.2當(dāng)量)，并在室溫下繼續(xù)攪拌，直到固化。然后，向其中加入(3-氯代苯基)-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)和無水碳酸鉀(1當(dāng)量)，并將所得混合物加熱至50℃，由此所述固體液化。然后將其加熱至110℃，保持12小時。在將其冷卻至室溫之后，將所述溶劑蒸餾除去，并在soxhlet裝置中使用乙酸乙酯提取所得固體48小時。將所述有機層冷卻至0℃，從乙酸乙酯中結(jié)晶所述產(chǎn)物，得到{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰。MSMH+332。
步驟5.合成{4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰用10％Pd/C氫化在甲醇中的{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰溶液。將所述催化劑濾出，并將所述溶劑濃縮，得到{4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰。MSMH+302。
步驟6.合成(4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基)]-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰向{4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1當(dāng)量)的甲醇溶液中加入異硫氰酸4-溴-3-甲基苯酯(1當(dāng)量)，并在60℃下攪拌2小時。在形成硫脲之后進行LC/MS。向其中加入碘化甲烷(1當(dāng)量)，并加熱至60℃，保持3小時。將所述混合物濃縮，并經(jīng)過制備型色譜法純化得到(4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基)]-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰。MSMH+496.
實施例704合成(5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)-(3-吡啶基))-N-甲基氨甲酰 步驟1.合成甲基5-(4-硝基苯氧基)吡啶-3-羧酸酯在室溫下，在N，N-二甲基甲酰胺中攪拌所述包含甲基-5-羥基吡啶-3-羧酸酯(1當(dāng)量)、二(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(1.2當(dāng)量)的混合物2小時。向所述混合物中加入1-氟-4-硝基苯(1.1當(dāng)量)、碳酸鉀(1.2當(dāng)量)，并在80℃下攪拌16小時。然后，將所述反應(yīng)混合物濃縮，并在乙酸乙酯和水之間分離。分離所述有機層，并用鹽水洗滌，干燥，過濾并在真空中濃縮得到褐色固體。在硅膠上純化甲基5-(4-硝基苯氧基)吡啶-3-羧酸酯。MSMH+＝274。
步驟2.合成甲基5-[4-氨基苯氧基]吡啶-3-羧酸酯用催化量的10％Pd/C氫化所述在甲醇中包含甲基5-(4-硝基苯氧基)吡啶-3-羧酸酯的混合物，得到5-[4-氨基苯氧基]吡啶-3-羧酸酯。MSMH+＝244。
步驟3.合成甲基5-[4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸酯用三氟乙酸酐(1當(dāng)量)處理甲基-5-[4-氨基苯氧基]吡啶-3-羧酸酯(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液，并在0℃下攪拌10分鐘。用飽和的碳酸氫鈉溶液驟冷所述混合物。分離所述有機層，用水、鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到甲基5-[4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸酯。MSMH+＝340。
步驟4.合成甲基5-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙?；被?苯氧基]吡啶-3-羧酸酯在0℃下，向甲基5-[4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸酯的乙酸和乙酸酐(1∶1)溶液中加入硝酸，接著加入硫酸。在通過LC確定反應(yīng)完成之后，在乙酸乙酯之間分離。用鹽水洗滌所述有機層，并用硫酸鈉干燥，濃縮得到甲基5-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯。MSMH+＝385步驟5.合成甲基4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-3-羧酸酯向甲基5-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙?；被?苯氧基]吡啶-3-羧酸酯(1當(dāng)量)在甲苯、乙腈和氫氧化鈉溶液(50％)的混合物中的溶液中加入氯化芐基三甲基銨(1當(dāng)量)和硫酸二甲酯(1.2當(dāng)量)。在室溫下將所述雙相混合物攪拌過夜，并蒸發(fā)。在乙酸乙酯中提取所述混合物，并用水，鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜純化所述粗產(chǎn)物，得到甲基4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯。MSMH+＝303。
步驟6.合成甲基5-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸酯用10％Pd/C氫化所述包含甲基4-[4-(a甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-3-羧酸酯的混合物，得到甲基5-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸酯。MSMH+＝273。
步驟7.合成甲基5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-3-羧酸酯用異硫氰酸4-溴苯酯(1當(dāng)量)處理甲基5-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸酯(1當(dāng)量)的甲醇(8ml)溶液，并60℃-65℃下攪拌2小時。將所述反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入甲基碘(1當(dāng)量)，并在60℃下攪拌過夜。將所述反應(yīng)物冷卻至室溫，蒸發(fā)，在乙酸乙酯中提取，并用水和鹽水洗滌，干燥，在減壓下蒸發(fā)。進行柱色譜得到甲基5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-3-羧酸酯。MSMH+＝452。
步驟8.合成(5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)-(3-吡啶基))-N-甲基氨甲酰向甲基5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-3-羧酸酯中加入甲胺，并在室溫下攪拌所得混合物16小時。然后將其濃縮并通過制備型色譜法純化，得到(5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)-(3-吡啶基))-N-甲基氨甲酰。MSMH+＝452。
如右手一欄所示，按照實施例699或700所示的方法合成表8中所列的各化合物。
表8








除非另有說明，如右手一欄所示，按照實施例702或703之一所述的方法合成下表所列的各化合物747-782。
表9





實施例783合成[4-(2-{[6-(二甲基氨基)(3-吡啶基)]氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰 步驟1.合成2-(二甲基氨基)-5-硝基吡啶在100℃下，加熱NMP中的2-氯-5-硝基吡啶(1.0當(dāng)量)和二甲胺(在EtOH中2M，4.6當(dāng)量)2小時。將所述溶液緩慢倒入H2O中。將由此形成的濾液過濾，并干燥得到2-(二甲基氨基)-5-硝基吡啶。
步驟2.合成2-(二甲基氨基-5-氨基吡啶在室溫下，攪拌2-(二甲基氨基)-5-硝基吡啶(1當(dāng)量)和5％碳上的鈀(0.3當(dāng)量)在乙醇中的混合物，并用氮氣沖洗。將所述反應(yīng)容器排空，并用氫氣清洗三次。將所述反應(yīng)混合物置于氫氣氣氛下過夜。用氮氣沖洗所述反應(yīng)物，然后通過硅藻土襯墊過濾所述反應(yīng)物。在減壓下蒸發(fā)除去所述溶劑之前，用過量的乙醇洗滌所述硅藻土襯墊，得到2-(二甲基氨基)-5-氨基吡啶。
步驟3.合成2-(二甲基氨基)-5-異硫氰酸鹽吡啶在丙酮中提取2-(二甲基氨基)-5-氨基吡啶(1.0當(dāng)量)，并冷卻至0℃。在減壓下蒸發(fā)除去過量的硫光氣和丙酮之前，滴加硫光氣(1.6當(dāng)量)，并在0℃下攪拌所述反應(yīng)物30分鐘。
步驟4.合成[4-(2-{[6-(二甲基氨基)(3-吡啶基)]氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰用2-(二甲基氨基)-5-異硫氰酸鹽吡啶(1.0當(dāng)量)處理{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1.1當(dāng)量)的甲醇溶液，并在60℃下攪拌2小時。加入甲基碘(1當(dāng)量)，并在60℃下攪拌過夜。將所述反應(yīng)物冷卻至室溫，蒸發(fā)并通過反相HPLC純化。MSMH+＝418.3實施例784步驟1 在室溫下，攪拌1(1當(dāng)量)和10％碳上的鈀(0.1當(dāng)量)在乙酸乙酯中的溶液，并用氮氣沖洗。用氫氣沖洗所述反應(yīng)物2-3小時，或直到通過HPLC確定反應(yīng)完成。在通過硅藻土襯墊過濾所述反應(yīng)物之前，用氮氣沖洗所述反應(yīng)物15分鐘。在減壓下蒸發(fā)除去所述混合的有機溶液之前，所述硅藻土襯墊用過量的乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌，得到固體2。MSMH+＝207。
步驟2 在氮氣下，在冰浴中攪拌2(1當(dāng)量)和碳酸鈉(1.5當(dāng)量)的丙酮溶液。在30分鐘內(nèi)滴加硫光氣(1.5當(dāng)量)。在除去并加熱至室溫之前再攪拌在冰浴中的所述反應(yīng)物30分鐘。在真空下濃縮所述反應(yīng)溶液之前，在室溫下攪拌所述反應(yīng)物1.5小時。向所述粗產(chǎn)物中加入甲苯，并在真空下除去，以共沸去任何殘留的硫光氣，得到產(chǎn)物3。MSMH+＝249。
步驟3 在室溫下，將3(1.0當(dāng)量)和4(1.0當(dāng)量)的MeOH溶液攪拌過夜。加入氯化鐵(1.2當(dāng)量)并在室溫下將所得反應(yīng)混合物攪拌過夜。在真空下濃縮所述反應(yīng)混合物。在EtOAc和水之間分離所述粗產(chǎn)物，并過濾。分離各層，并用飽和的Na2CO3溶液將所述水相中和(pH＝7)。用EtOAc提取所得水相。用鹽水洗滌所述混合的有機層，干燥(Na2SO4)，并濃縮得到所需產(chǎn)物5。MSMH+＝487步驟4
通過將氬氣鼓泡通過5(1當(dāng)量)、6(1當(dāng)量)和碳酸鈉(1.2當(dāng)量)的DME/H2O(3∶1)溶液10分鐘，將所述溶液脫氣。向所述反應(yīng)溶液中加入Pd(II)(dppf)Cl2·MeCl2(0.1當(dāng)量)，并將所述反應(yīng)物密封。在100℃下，加熱所述反應(yīng)物過夜。將所述反應(yīng)物冷卻至室溫，并加入乙酸乙酯和水。將所述有機層和水層分離。使用乙酸乙酯將所述水層洗滌一次以上。將所述有機層混合，干燥(Na2SO4)并在真空下濃縮得到所需產(chǎn)物7。MSMH+＝469。
步驟5 將所述反應(yīng)燒瓶火焰烘干，并在氮氣下冷卻。向所述反應(yīng)物中加入8(1.0當(dāng)量)的THF溶液，接著加入硼酸三異丙酯(1.2當(dāng)量)。將所述反應(yīng)溶液加入干冰/丙酮浴中，并在約-72℃下攪拌。在40分鐘內(nèi)滴加N-丁基鋰(1.5當(dāng)量，2.5M溶液，在己烷中)。在干冰/丙酮浴中再攪拌所述反應(yīng)溶液30分鐘。然后，將所述反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到飽和的NaCl/干冰浴中，并在約-25℃下攪拌，在加入2N HCl(2.0當(dāng)量)之前攪拌20分鐘。然后，將所述反應(yīng)溶液從浴中取出，并加熱至室溫。分離所述有機和水層。用乙酸乙酯洗滌所述水層一次。將所述有機層混合，干燥(Na2SO4)并在真空下濃縮得到所需產(chǎn)物9。MSMH+＝141。
如右手一欄所示，按照實施例783或784所述的方法合成下表所列的各化合物785-802。
表10


實施例803 步驟1. 4-[2-(3-異丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(2-苯基甲磺?；被?乙基)-酰胺通過注射器向所述包含4-[2-(3-異丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺(1當(dāng)量)(使用前述實施例3所述方法制備)、K2CO3(5當(dāng)量)的混合物中(0.2M，在乙腈和水的5∶1混合物中)加入α-甲苯磺酰氯(1當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得不均勻混合物1小時。然后用水稀釋所述混合物，并用二氯甲烷提取。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌所述有機物，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮成粘稠的油。通過色譜法純化，得到4-[2-(3-異丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(2-苯基甲磺?；被?乙基)-酰胺。MSMH+599按照以下實施例803所述的步驟制備下表所示的化合物(實施例804-812)。
表11
實施例813 步驟1. 4-{2-(3-(1-芐基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯基氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧}-吡啶-2-羧酸甲酰胺向4-[2-(3-乙炔基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺(1當(dāng)量)(用前述實施例2所述，制備)、芐基疊氮(1當(dāng)量)在叔丁醇(0.1M)的混合物中加入抗壞血酸鈉(0.05當(dāng)量)和硫酸銅(II)五水合物(0.01當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。然后用水稀釋所述混合物，并通過抽濾收集所述固體。MSMH+531實施例814 步驟1.合成6-硝基-吲哚-1-羧酸叔丁酯向6-硝基吲哚(1當(dāng)量)在二氯甲烷(0.3M)和DMF(3.1M)中的攪拌溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(2當(dāng)量)，接著加入4-(二甲基氨基)吡啶(1當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。然后，在施轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去二氯甲烷，用水稀釋剩余的溶液，并用乙酸乙酯提取。用10％檸檬酸溶液、飽和的氯化鈉溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液、飽和的氯化鈉溶液洗滌所述有機物，并用硫酸鈉干燥。然后，在真空中除去乙酸乙酯。然后，加入乙醚，并通過抽濾收集褐色固體，得到6-硝基-吲哚-1-羧酸叔丁酯。MSMH+263 步驟2.合成6-氨基-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯將6-硝基-吲哚-1-羧酸酯(1當(dāng)量)溶解在甲醇(0.1M)中，在氮氣下，向該溶液中加入在甲醇中的碳上的鈀(0.1當(dāng)量)。然后，通入氫氣，并在室溫下攪拌所得混合物3小時。然后，通過硅藻土過濾所述反應(yīng)混合物，并在真空中除去所述溶劑，得到白色固體6-氨基-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯。MSMH+235。
步驟3.合成6-異硫氰酸酯-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯在0℃下，將硫光氣(1.1當(dāng)量)加入6-氨基-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1當(dāng)量)、碳酸鈉(10當(dāng)量)和二氯甲烷∶水(3∶1，以體積計)的攪拌懸浮液中。在0℃下，將所得混合物攪拌2小時。用水稀釋所述混合物，將有機物分離并用水、飽和的氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑，得到橙色的油6-異硫氰酸酯-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯。
步驟4.合成4-[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺。
在氮氣下，向4-(4-甲基氨基3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺(1當(dāng)量)的甲醇(0.1M)溶液中加入碳上的鈀(0.1當(dāng)量)。將所述氣氛改為氫氣(1atm)，并在室溫下將所得懸浮液攪拌2小時。通過硅藻土過濾所述混合物，并加入6-異硫氰酸酯-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸酯(1當(dāng)量)中。將所得溶液攪拌過夜。加入含甲醇的氯化鐵(III)(2當(dāng)量)，所述溶液變成深紅色。在室溫下攪拌所述溶液3小時。然后，在真空中將甲醇除去，用水稀釋所得油，并用二氯甲烷提取。用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和的氯化鈉溶液洗滌有機物，并用硫酸鈉干燥。在真空中除去所述溶劑。向所得油中加入甲苯，并加熱至回流，將溶液冷卻至室溫，在抽濾3天后收集固體，得到4-[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺。MSMH+415實施例815
步驟1.合成4-{1-甲基-2-[1-(4-嗎啉-4-基-丁酰)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧}-吡啶-2-羧酸甲酰胺向所述包含4-[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺(1當(dāng)量)(用實施例1所述，制備)、EDCI(2當(dāng)量)、HOAT(1.2當(dāng)量)、DIEA(4當(dāng)量)的混合物中加入THF。在氮氣、室溫下攪拌所述混合物過夜。然后，用水稀釋所述混合物，用乙酸乙酯提取。用水洗滌所述有機物，然后用飽和的氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中除去溶劑。通過色譜法純化，得到4-{1-甲基-2-[1-(4-嗎啉-4-基-丁酰)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧}-吡啶-2-羧酸甲酰胺。MSMH+570如實施例815所述的步驟制備下表所示的化合物(實施例816-819)。
表12
實施例820 步驟1.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸在室溫下，將兩滴水處理4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸叔丁酯在三氟乙酸中的攪拌溶液3-4小時，或通過HPLC確定所述反應(yīng)完成。在減壓下蒸發(fā)所述反應(yīng)，得到紅-橙色油產(chǎn)物。加入乙醚，超聲處理，并過濾，得到淡粉紅色的固體。LCMS m/z 290.1(MH+)，tR＝1.71min。
步驟2.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺向4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(1當(dāng)量)在無水THF中的懸浮液中加入EDC-HCl(1.2當(dāng)量)、HOAT(1.2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺(3當(dāng)量)。將所述懸浮液攪拌10分鐘，此時加入2，2-二甲基-噁唑烷(1.1當(dāng)量)，將所述溶液攪拌過夜。然后，用乙酸乙酯稀釋所述混合物，并用水洗滌。用乙酸乙酯洗滌所述水層，將所述有機層混合，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。LCMS m/z 333.2(MH+)，tR＝2.1min。
步驟3. 4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺在室溫下，攪拌4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺(1當(dāng)量)和10％在碳上的鈀(0.1當(dāng)量)的甲醇溶液，并用氮氣沖洗。用氫氣沖洗所述反應(yīng)物1-2小時，或直到通過HPLC確定所述反應(yīng)完成。在將所述反應(yīng)物通過硅藻土過濾之前，用氮氣沖洗所述反應(yīng)物15分鐘。在減壓條件下蒸發(fā)除去之前，用過量的甲醇洗滌所述硅藻土襯墊，得到淡黃色固體產(chǎn)物。LCMS m/z 303.2(MH+)，tR＝1.5min。
步驟4. 4-[1-甲基-2-(3-三氟甲基硫烷基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺向燒瓶中加入異硫氰酸3-(三氟甲基硫代)苯酯(1當(dāng)量)、4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺(1當(dāng)量)和MeOH。將所述反應(yīng)物保持在室溫下過夜。加入氯化鐵(1.5當(dāng)量)，并將所得紅色反應(yīng)物攪拌過夜。用EtOAc和水分離所述反應(yīng)物，并通過硅藻土過濾。分離各層，并用飽和的Na2CO3溶液中和所述水相。用EtOAc提取所得水相，并通過硅藻土過濾所述混合物。分離各層，再次提取所述水相并過濾。用鹽水洗滌所述混合的有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮得到褐色固體。通過反相HPLC純化所述粗殘留物。LCMS m/z 504.1(MH+)，tR＝3.7min。
實施例821 步驟1.合成4-[2-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸叔丁酯向圓底燒瓶中加入異硫氰酸4-氟苯酯(1當(dāng)量)、4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸酯(1當(dāng)量)和MeOH。將所述反應(yīng)物保持在室溫下過夜。加入氯化鐵(1.5當(dāng)量)，并將所得混合物攪拌過夜。用EtOAc和水分離所述反應(yīng)物，并通過硅藻土過濾。分離各層，并用飽和的Na2CO3溶液中和所述水相。用EtOAc提取所得水相，并通過硅藻土過濾所述混合物。分離各相，并再次提取所述水相，并過濾。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮得到褐色固體。在熱的甲苯中研磨來純化所述粗殘留物，得到所需產(chǎn)物。LCMS m/z 435.6(MH+)，tR＝2.12分鐘。
步驟2.合成4-[2-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸在室溫下，用兩滴水處理4-[2-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸叔丁酯在三氟乙酸中的攪拌溶液3-4小時或通過HPLC確定所述反應(yīng)完成。在減壓下蒸發(fā)所述反應(yīng)物，然后向所述殘留物中加入乙醚，然后超聲波處理30分鐘。過濾，并用醚洗滌，定量得到所需的酸。LCMS m/z 379.4(MH+)，tR＝1.74min。
步驟3 合成{5-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-氟-苯基)-胺向4-[2-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(1當(dāng)量)的無水THF溶液中加入EDC-HCl(1.2當(dāng)量)，、HOAT(1.2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺(3當(dāng)量)。將所述懸浮液攪拌10分鐘，此時加入苯二胺(1.1當(dāng)量)，將所述溶液攪拌過夜。然后用乙酸乙酯稀釋所述混合物，并水洗滌。用乙酸乙酯洗滌所述水層，將所述有機層混合，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。將乙酸加入殘留物中，接著加入乙酸鈉(1.1當(dāng)量)。在70℃下，加熱所述混合物3小時，濃縮所述溶液，并通過HPLC純化所述殘留物，得到所需產(chǎn)物。LCMS m/z 451.5(MH+)，tR＝1.92分鐘。
合成側(cè)鏈醚取代的苯二胺 4-(3-溴丙氧基)-2-硝基苯基胺向燒瓶中加入4-氨基-3-硝基苯酚1(1當(dāng)量)、K2CO3(2當(dāng)量)和2-丁酮。加入1，3-二溴丙烷2(1.5當(dāng)量)，并在80℃下，加熱所述混合物18小時。冷卻之后，過濾所述混合物，并加入水。然后，用CH2Cl2(x3)提取所述溶液，濃縮所述有機層，并用戊烷洗滌回收的固體，得到所需產(chǎn)物3.LCMS m/z 275.1(MH+)，Rt2.74分鐘。
2-硝基-4-(3-吡咯烷基丙氧基)苯基胺在具有Cs2CO3(2當(dāng)量)和Bu4NI(0.1當(dāng)量)的MeCN中，將4-(3-溴丙氧基)-2-硝基苯基胺1(1當(dāng)量)和吡咯烷2(5當(dāng)量)加熱至70℃，保持48小時。將所述反應(yīng)混合物冷卻，過濾并濃縮。將所述殘留物溶解在CH2Cl2，并用水洗滌。濃縮所述有機層，得到所需產(chǎn)物3。LCMS m/z 266.2(MH+)，Rt1.51分鐘。
4-(3-吡咯烷基丙氧基)苯-1，2-二胺向2-硝基-4-(3-吡咯烷基丙氧基)苯基胺1的EtOH溶液中加入Pd/C(0.1當(dāng)量)。用氮氣重復(fù)清洗(x3)所述反應(yīng)容器，然后在氫氣氣氛下攪拌18小時。通過硅藻土過濾所述產(chǎn)物，并用25mL EtOH洗滌，得到2。LCMS 236.2 Rt0.94分鐘。
3-氟-4-氨基取代的苯二胺 1.合成2-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-硝基-苯基胺.
在90℃下，加熱N-甲基哌嗪(1.0當(dāng)量)、NMP、三乙胺(3.0當(dāng)量)和5，6-二氟-2-硝基苯胺(1.0當(dāng)量)加熱1小時。將所述反應(yīng)物冷卻至室溫，然后倒入水中，靜置1小時。收集所得固體，干燥，無需進一步純化即可使用。MH+＝255.32.合成3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺。
向合成的2-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-硝基-苯基胺的EtOH溶液中加入Pd/C(0.1當(dāng)量)。用氮氣重復(fù)清洗(x3)所述反應(yīng)容器，然后在氫氣氣氛下攪拌18小時。通過硅藻土過濾所述產(chǎn)物，并用25mL EtOH洗滌，得到所需的二胺。CMS 225.3Rt 0.45分鐘。
4-氨基取代的苯二胺(a) 合成5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基胺在90℃下，加熱N-甲基哌嗪(1.0當(dāng)量)、NMP、三乙胺(3.0當(dāng)量)和5-氟-2-硝基苯基胺(1.0當(dāng)量)加熱1小時。將所述反應(yīng)物冷卻至室溫，然后倒入水中，靜置12小時。收集所得固體，干燥，無需進一步純化即可使用。MH+＝237.3.
合成4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺向5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基胺的EtOH溶液中加入Pd/C(0.1當(dāng)量)。用氮氣重復(fù)清洗(x3)所述反應(yīng)容器，然后在氫氣氣氛下攪拌18小時。通過硅藻土過濾所述產(chǎn)物，并用25mL EtOH洗滌，得到所需的二胺。LCMS 207.3 Rt 0.25分鐘。
4-氨基取代的苯二胺(b) 合成5-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基胺1.在90℃下，加熱N-環(huán)戊基哌嗪(1.0當(dāng)量)，NMP，三乙胺(3.0當(dāng)量)和5-氟-2-硝基苯基胺(1.0當(dāng)量)加熱1小時。將所述反應(yīng)物冷卻至室溫，然后倒入水中，靜置12小時。收集所得固體，干燥，無需進一步純化即可使用。MH+＝291.4.
2.合成4-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺向5-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基胺的EtOH溶液中加入Pd/C(0.1當(dāng)量)。用氮氣重復(fù)清洗(x3)所述反應(yīng)容器，然后在氫氣氣氛下攪拌18小時。通過硅藻土過濾所述產(chǎn)物，并用25mL EtOH洗滌，得到所需的二胺。MH+＝261.3.
實施例822 步驟1.合成4-氯-吡啶-2-羧酸二甲酰胺將4-氯-吡啶-2-羰基氯(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液冷卻至0℃，此時，加入三乙胺(2當(dāng)量)，接著加入二甲胺(2當(dāng)量，2M溶液，在THF中)。將所述溶液加熱至室溫，攪拌過夜。然后，用1M NaOH洗滌。將分離的有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮得到所需產(chǎn)物。HPLC，1.82min；MSMH+＝185.6步驟2.合成4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲酰胺在室溫下，在二甲基甲酰胺中攪拌所述包含4-氨基-3-硝基苯酚(1當(dāng)量)和二(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(2當(dāng)量)的混合物2小時。向所述混合物中加入4-氯-吡啶-2-羧酸二甲酰胺(1當(dāng)量)和碳酸鉀(1.2當(dāng)量)，然后在90℃下攪拌3天。然后，在乙酸乙酯和水之間分離之前，濃縮所述反應(yīng)混合物。分離所述有機層，用鹽水洗滌，干燥，過濾并在真空中濃縮得到褐色固體。用乙酸乙酯和己烷(1∶1)通過急驟色譜法純化，得到所需產(chǎn)物為黃色漿液。HPLC，1.69min；MSMH+＝303.1.
步驟3.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲酰胺用三氟乙酸酐(1當(dāng)量)處理4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲酰胺(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液，并在0℃下攪拌10分鐘。用飽和NaHCO3溶液驟冷所述混合物。分離所述有機層，并用水、鹽水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。MSMH+＝399.0向三氟乙酰胺(1當(dāng)量)在甲苯、乙腈和氫氧化鈉溶液(50％)的混合物中的溶液中加入氯化芐基三甲基銨(1當(dāng)量)和硫酸二甲酯(1.2當(dāng)量)。在室溫下將所述雙相混合物攪拌過夜。在乙酸乙酯中提取所述混合物，用水，鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。用二氯甲烷中的5％甲醇洗脫，通過急驟色譜法純化所述粗產(chǎn)物，得到所需產(chǎn)物。HPLC，2.14min；MSMH+＝317.3步驟4.合成4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲酰胺用10％負載在碳上的鈀處理4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲酰胺的甲醇溶液，并在室溫下，在氫氣氣氛下攪拌3小時。用氮氣沖洗所述混合物，然后通過硅藻土過濾，濃縮所述過濾液，得到所需的二胺。HPLC，1.17min；MSMH+＝287.1步驟5.合成4-[2-(2，6-二氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸二甲酰胺用異硫氰酸2，6-二氟苯酯(1當(dāng)量)處理4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲酰胺(1當(dāng)量)的甲醇溶液，并攪拌過夜。向所述反應(yīng)混合物中加入甲基碘(1當(dāng)量)，并在60℃下攪拌過夜。將所述反應(yīng)物冷卻至室溫，蒸發(fā)并通過反相HPLC純化所述殘留物。HPLC，1.66min；MSMH+＝424.1。
如右手一欄所述，按照本文所述的方法合成下表所列的各化合物823-984。
表13




























實施例985合成肟系列4-[2-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-卡巴醛肟步驟1.合成[4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲醇 用氮氣清洗火焰烘干的500ml三頸圓底燒瓶，并加入LAH(2.32g，58.0mmol)和無水THF(60mL)。將所得懸浮液冷卻至0℃，并緩慢加入叔丁酯1(10.0g，29.0mmol)的無水THF(60mL)溶液，同時使內(nèi)部反應(yīng)溫度低于5℃。在0℃下攪拌所述反應(yīng)物30分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。在判斷反應(yīng)完成之后，連續(xù)滴加水(2.3mL)、10％NaOH(2.3mL)和水(7.2mL)來處理所述混合物。通過硅藻土過濾所得懸浮液，用乙酸乙酯和甲醇洗滌，并濃縮收集的有機物。將所述粗產(chǎn)物吸附到硅膠上，通過急驟色譜法(97∶3 CH2Cl2/MeOH)純化得到橙色固體21H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.05(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，6.92(d，J＝9.35Hz，1H)，6.75(m，2H)，4.68(s，2H)，3.07(d，J＝5.23Hz，3H).
步驟2.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-卡巴醛 向250mL反應(yīng)管中加入芐醇1(1.0g，3.6mmol)、MnO2(4.7g，54mmol)和EtOAc(20mL)。將反應(yīng)管密封，并在攪拌下加熱至120℃，保持2小時。將所述反應(yīng)物冷卻至室溫，然后通過硅藻土過濾，并連續(xù)用EtOAc、MeOH和EtOH洗滌，將所述混合有機物濃縮，得到936mg(3.4mmol，94％)橙色固體21H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.01(s，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，8.09(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.37(d，J＝2.48Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.47，5.5Hz，1H)，6.94(d，J＝9.35Hz，1H)，3.08(d，J＝5.23Hz，3H).
步驟3.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-卡巴醛肟 向50mL圓底燒瓶中加入1(680mg，2.5mmol)、鹽酸羥基胺(191mg，2.75mmol)、吡啶(0.25mL，3.0mmol)和乙醇(10mL)。在室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物過夜。將所述粗產(chǎn)物濃縮，吸附在硅膠上，并通過急驟色譜法(97∶3 CH2Cl2/MeOH)純化得到橙色固體2。LCMS m/z 289.2(MH+)，tR＝2.06分鐘。
步驟4.合成4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-卡收醛肟 將1(330mg，1.15mmol)和Lindlar催化劑(245mg，10mol％)的甲醇(5mL)懸浮液加入反應(yīng)管中，密封，并置于Parr振蕩器中。反應(yīng)物用H2(60psi)加壓，并維持1小時。使用硅藻土過濾所述反應(yīng)物，用MeOH洗滌剩余的固體，將所述混合的有機物濃縮，得到褐色半固體2，它無需進一步純化就可使用。
步驟5.合成4-[2-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-卡巴醛肟 將異硫氰酸4-溴苯酯(54mg，0.25mmol)、二胺1(65mg，0.25mmol)和MeOH(1mL)加入5mL圓底燒瓶中。將所得反應(yīng)物保持在室溫下過夜。向所述反應(yīng)物中加入甲基碘(20μL，0.33mmol)，并攪拌過夜。濃縮所述反應(yīng)物，并通過反相HPLC純化所得的殘留物。LCMS m/z 438.1(MH+)，tR＝1.87分鐘。
實施例986合成O-甲基-肟系列4-[1-甲基-2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-甲醛O-甲基-肟步驟1.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-卡巴醛O-甲基-肟 將1(600mg，2.2mmol)、鹽酸甲氧基胺(202mg，2.42mmol)和吡啶(0.22mL，2.6mmol)的乙醇(9mL)懸浮液加入25mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物過夜。濃縮所述粗產(chǎn)物，吸附到硅膠上，并通過急驟色譜法(97∶3 CH2Cl2/MeOH)純化制得橙色固體。LCMS m/z 303.2(MH+)，tR＝2.40分鐘。
步驟2.合成4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-甲醛O-卡巴基-肟 將1(270mg，0.9mmol)和Lindlar催化劑(192mg，10mol％)的甲醇(5mL)懸浮液加入反應(yīng)管中，然后置于Parr振蕩器上。反應(yīng)物用H2(60psi)加壓，并維持1小時。通過硅藻土過濾所述反應(yīng)物，并用甲醇洗滌剩余的固體。濃縮所述混合的有機物，得到褐色半固體2，它無需進一步純化。LCMS m/z 273.3(MH+)，tR＝1.56分鐘。
步驟3.合成4-[1-甲基-2-(4-三氟甲基磺?；?苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-甲醛O-甲基-肟 將異硫氰酸4-三氟甲基硫代苯酯(24mg，0.1mmol)，二胺1(27mg，0.1mmol)，和MeOH(0.5mL)加入5mL圓底燒瓶中。將所述反應(yīng)物保持在室溫下過夜，接著加入甲基碘(8μL，0.13mmol)。16小時之后，將所述反應(yīng)物濃縮，通過反相HPLC純化所述殘留物。LCMS m/z 474.3(MH+)，tR＝2.42分鐘。
實施例987 如實施例986步驟3所述，使用異硫氰酸4-溴苯酯進行合成。LCMS m/z 402.4(MH+)，tR＝2.15分鐘。
實施例988 如實施例986步驟3所述，使用異硫氰酸4-乙基苯基酯進行合成。LCMS m/z402.4(MH+)，tR＝2.15分鐘。
實施例989 如實施例986步驟3所述，使用異硫氰酸4-溴-2-三氟甲氧基苯酯進行合成。
LCMS m/z 536.2(MH+)，tR＝2.38分鐘。
實施例990 如實施例986步驟3所述，使用異硫氰酸2，4-二甲基苯酯進行合成。LCMS m/z402，(MH+)，tR＝2.07分鐘。
實施例991合成芐醇系列{4-[2-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基}-甲醇步驟1.合成[4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲醇 用N2噴射硝基苯胺1(550mg，2.0mmol)的甲醇懸浮液20分鐘，接著加入10％Pd/C(106mg，0.1mmol)。向所述反應(yīng)物中加入H2，并在室溫氫氣氣氛下保持過夜。用N2噴射所述反應(yīng)物，并通過硅藻土過濾。用EtOAc(3×50mL)洗滌收集的固體，并干燥所述混合的有機層(MgSO4)，濃縮得到2，它無需進一步純化即可使用。
步驟2.合成{4-[2-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基}-甲醇。
將異硫氰酸4-氯代苯酯(34g，0.2mmol)、二胺1(49mg，0.2mmol)和MeOH(1mL)加入5mL圓底燒瓶中，將所述反應(yīng)物保持在室溫下過夜。加入氯化鐵(16mg，0.1mmol)，并將所述紅色混合物攪拌過夜。所述反應(yīng)物在EtOAc和水之間分離，分離各層，并用飽和的Na2CO3水溶液中和所述水相(pH＝7)。用EtOAc提取所述水相。用鹽水洗滌所述混合的有機層，干燥并濃縮得到褐色固體。濃縮所述反應(yīng)物，并通過反相HPLC純化所得殘留物。LCMS m/z 381.3(MH+)，tR＝2.27分鐘。
實施例992.
如實施例1058步驟2所述，使用異硫氰酸4-氟苯酯進行合成。LCMS m/z 365.4(MH+)，tR＝2.04分鐘。
實施例993 如實施例1058步驟2所述，使用異硫氰酸4-溴-3-甲基苯酯進行合成。LCMS m/z439.3(MH+)，tR＝2.79分鐘。
實施例994 如實施例991步驟2所述，使用異硫氰酸4-溴-2-三氟甲氧基苯酯進行合成。
LCMS m/z 511.3(MH+)，tR＝3.08分鐘。
實施例995 如實施例991步驟2所述，使用異硫氰酸4-甲基硫代苯酯進行合成。LCMS m/z393.4(MH+)，tR＝2.46分鐘。
實施例995 如實施例991步驟2所述，使用異硫氰酸3-乙基苯酯進行合成。LCMS m/z 375.4(MH+)，tR＝2.57分鐘。
實施例996 如實施例991步驟2所述，使用異硫氰酸4-三氟甲基硫代苯酯進行合成。LCMSm/z 447.3(MH+)，tR＝3.21分鐘。
實施例997 如實施例991步驟2所述，使用異硫氰酸3-碘苯酯進行合成。LCMS m/z 473.2(MH+)，tR＝2.57分鐘。
實施例998 如實施例991步驟2所述，使用異硫氰酸3-三氟甲基硫代苯酯進行合成。LCMSm/z 447.3(MH+)，tR＝3.08分鐘。
實施例9994-[2-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸苯基酰胺合成酰苯胺系列的步驟(4-Br和3-iPr西末端)合成4-[2-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸苯基酰胺。
在室溫下振蕩1(44mg，0.1mmol)、HBTU(46mg，0.12mmol)和DIEA(43uL，0.25mmol)的NMP(0.5mL)懸浮液30分鐘。加入苯胺，并將所述反應(yīng)物振蕩過夜。
通過反相HPLC純化所述粗產(chǎn)物。LCMS m/z 515.2(MH+)，tR＝2.75分鐘。
實施例1000 如實施例999所述，使用鹽酸N，O-二甲基羥基胺進行合成。LCMS m/z 483.3(MH+)，tR＝2.07分鐘。
實施例1001 如實施例999所述，使用4-溴苯胺進行合成。LCMS m/z 594.0(MH+)，tR＝5.39分鐘。
實施例1002 如實施例999所述，使用3，4-二甲基苯胺進行合成。LCMS m/z 543.2(MH+)，tR＝5.39分鐘。
實施例1003 如實施例999所述，使用3-三氟甲基苯胺進行合成。LCMS m/z 583.1(MH+)，tR＝3.12分鐘。
實施例1004
如實施例999所述，使用3-氯代苯胺進行合成。LCMS m/z 550.1(MH+)，tR＝5.28分鐘。
實施例1005 如實施例999所述，使用3-乙基苯胺進行合成。LCMS m/z 543.2(MH+)，tR＝3.16分鐘。
實施例1006 如實施例1067所述，使用4-甲基苯胺進行合成。LCMS m/z 529.2(MH+)，tR＝5.15分鐘。
實施例1007 如實施例999所述，使用3-異丙基苯胺進行合成。LCMS m/z 520.3(MH+)，tR＝5.98分鐘。
實施例1008
如實施例999所述，使用3-叔丁基苯胺進行合成。LCMS m/z 534.3(MH+)，tR＝3.32分鐘。
實施例1009 如實施例999所述，使用3-三氟甲氧基苯胺進行合成。LCMS m/z 562.2(MH+)，tR＝3.15分鐘。
實施例1010 如實施例999所述，使用3-二苯基胺進行合成。LCMS m/z 554.3(MH+)，tR＝3.28分鐘。
實施例1011 如實施例999所述，使用4-溴苯胺進行合成。LCMS m/z 557.2(MH+)，tR＝5.65分鐘。
實施例1012
如實施例999所述，使用3-三氟甲基苯胺進行合成。LCMS m/z 546.3(MH+)，tR＝5.74分鐘。
實施例1013 如實施例999所述，使用3-碘苯胺進行合成。LCMS m/z 604.2(MH+)，tR＝5.81分鐘。
實施例10144-[1-甲基-2-(3-苯氧基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺步驟1.合成3-苯氧基苯基異硫氰酸鹽 在0℃下，向3-苯氧基苯胺(185mg，1.0mmol)在丙酮(4.0mL)中的攪拌溶液中加入硫光氣(0.23mL，3.0mmol)，將所得反應(yīng)物保持30分鐘。通過TLC(4∶1己烷/EtOAc)確定反應(yīng)完成。將所述反應(yīng)物濃縮，和甲苯一起共沸，并且無需進一步純化即可使用。
步驟2.合成4-[1-甲基-2-(3-苯氧基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺
將異硫氰酸3-苯氧基苯酯(23mg，0.1mmol)、二胺1(27mg，0.1mmol)和MeOH(0.5mL)的溶液加入1打蘭的小瓶中，并在室溫下振蕩所述反應(yīng)物過夜。加入甲基碘(8uL，0.13mmol)，并將所述混合物振蕩過夜。濃縮所述反應(yīng)物，并通過反相HPLC純化所得殘留物。LCMS m/z 466.3(MH+)，tR＝2.40分鐘。
實施例1015 如實施例1014步驟2所述，使用異硫氰酸4-三氟甲基硫代苯酯進行合成。LCMSm/z 474.5(MH+)，tR＝3.76分鐘。
實施例1016 如實施例1014步驟2所述，使用異硫氰酸3-三氟甲基硫代苯酯進行合成。LCMSm/z 474.5(MH+)，tR＝3.65分鐘。
實施例1017 如實施例1014步驟2所述，使用步驟1中制備的4-1-異硫氰酸根合-4-甲磺?；?苯進行合成。LCMS m/z 452.5(MH+)，tR＝2.86分鐘。
實施例1018
如實施例1014步驟2所述，使用步驟1中制備的4-(2-異硫氰酸根合-4-三氟甲基-苯氧基)-苯并腈進行合成。LCMS m/z 559.6(MH+)，tR＝4.22分鐘。
實施例1019 如實施例1014步驟2所述，使用步驟1中制備的異硫氰酸2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯酯進行合成。LCMS m/z 564.6(MH+)，tR＝4.42分鐘。
實施例1020.
如實施例1014步驟2所述，使用步驟1中制備的異硫氰酸2-苯基磺酰基-苯酯進行合成。LCMS m/z 482.5(MH+)，tR＝3.85分鐘。
實施例1021.
如實施例1014步驟2所述，使用步驟1中制備的4-異硫氰酸根合-3-三氟甲氧基-苯并腈進行合成。LCMS m/z 483.4(MH+)，tR＝2.35分鐘。
實施例1022.
如實施例1014步驟2所述，使用異硫氰酸2，4-二溴-6-氟苯酯進行合成。LCMSm/z 550.3(MH+)，tR＝3.50分鐘。
實施例1023.
如實施例1014步驟2所述，使用異硫氰酸4-溴-2-三氟甲氧基-苯酯進行合成。LCMS m/z 537.3(MH+)，tR＝3.89分鐘。
實施例1024.
如實施例1014步驟2所述，使用異硫氰酸苯酯進行合成。LCMS m/z 374.5(MH+)，tR＝2.84分鐘。
實施例1025.
如實施例1014步驟2所述，使用步驟1制備的異硫氰酸2-苯氧基-苯酯進行合成。LCMS m/z 466.5(MH+)，tR＝2.37分鐘。
實施例1026.

如實施例1014步驟2所述，使用異硫氰酸2-甲基-苯酯進行合成。LCMS m/z388.5(MH+)，tR＝2.99分鐘。
實施例1027.
如實施例1014步驟2所述，使用異硫氰酸2-二氟甲氧基-苯酯進行合成。LCMSm/z 440.5(MH+)，tR＝3.13分鐘。
實施例1028.
如實施例1014步驟2所述，使用異硫氰酸2-碘-苯酯進行合成。LCMS m/z 500.4(MH+)，tR＝2.07分鐘。
實施例1029.
如實施例1014步驟2所述，使用異硫氰酸2，6-二異丙基-苯酯進行合成。LCMSm/z 430.5(MH+)，tR＝2.27分鐘。
實施例10304-[2-(4-溴代苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺。
將二胺1(137mg，0.36mmol)和4-溴苯甲醛(66mg，0.50mmol)在無水二噁烷(2mL)中的混合物加熱至100℃，保持16小時。將所述反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后濃縮。通過反相HPLC純化所得殘留物，得到作為TFA鹽的2LCMS m/z 437.1，tR＝2.16分鐘。
實施例10314-[1-甲基-2-(4-甲基芐基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺。
如實施例120b所述，使用硫代異氰酸4-甲基芐酯制備LCMS m/z 402.2(MH+)，tR＝1.91分鐘。
實施例10324-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺。
如實施例371所述，使用酰氨基-1-(3-氨基丙基)吡咯烷制備LCMS m/z 549.5(MH+)，tR＝2.97分鐘。
實施例1033.
(4-溴代苯基)-[1-甲基-5-(吡啶-4-基氧雜)-1H-苯并1咪唑-2-基]-胺 在200℃下將酸1(44mg，0.1mmol)在無水NMP(1mL)中的溶液加熱20分鐘。將所述反應(yīng)物冷卻至室溫，并通過反相HPLC直接純化所述粗反應(yīng)混合物，得到作為TFA鹽的21H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.67(d，J＝7.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝7.4Hz，2H)，7.32(d，J＝2.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，3.86(s，3H)；LCMSm/z 395.0(MH+)，tR＝1.48分鐘。
實施例1034 LCMS m/z 359.3(MH+)，tR＝1.91分鐘。
實施例1035{4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并1咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基}-甲醇 在-78℃下，將叔丁酯1(496mg，1.0mmol)在無水THF(3mL)中的懸浮液加入LAH(61mg，1.6mmol)在無水THF(2mL)中的攪拌懸浮液中。在3小時內(nèi)，將所述反應(yīng)物加熱至室溫。通過LCMS判斷所述反應(yīng)完成之后，加入水(30ul，1.7mmol)和NaF(270mg，6.4mmol)，并在室溫下劇烈攪拌所得混合物。通過硅藻土過濾所述粗混合物，用EtOAc清洗剩余的固體。濃縮所述混合的有機部分，并通過反相HPLC純化一部分所得的殘留物，得到作為TFA鹽的醇21H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(m，3H)，7.28(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，4.86(app s，2H)，3.87(s，3H)；LCMS m/z 425.1，tR＝1.49分鐘。
實施例1036(4-溴代苯基)-[1-甲基-5-(2-甲基氨基甲基-吡啶-4-基氧)-1H苯并咪唑-2-基]-胺芐胺的一般制法步驟1. 4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧醛
在-78℃下，將無水DMSO(0.1mL，1.4mmol)加入草酰氯(0.11mL，1.3mmol)的無水THF(2mL)溶液中，在-78℃下保持所得溶液30分鐘。然后，加入醇1的無水THF(2mL)溶液，并將所得反應(yīng)物保持在-78℃下30分鐘，然后在-50℃下保持45分鐘。加入三乙胺(0.5mL，3.6mmol)，在1小時內(nèi)將所述反應(yīng)物加熱至室溫。用水驟冷所述反應(yīng)物，并用EtOAc分離。分離各層，并用EtOAc(3X)提取所述水相。用鹽水洗滌所得有機相，干燥(MgSO4)并濃縮。所得殘留物無需進一步純化。
步驟2.(4-溴代苯基)-[1-甲基-5-(2-甲基氨基甲基-吡啶-4-基氧)-1H苯并咪唑-2-基]-胺。
將甲胺(0.3mL，0.6mmol，2.0M，在MeOH中)加入醛1在MeOH(1mL)的溶液中，并將所述反應(yīng)物保持在室溫下2天。通過加入乙酸(pH＝3-4)來酸化所述反應(yīng)物，并加入過量的NaBH3CN。將所述反應(yīng)物保持2天，然后濃縮。將所述粗反應(yīng)混合物溶解在EtOAc中，并用飽和的NaHCO3水溶液分yb。分離各層，并用EtOAc(3X)提取所述水相。用鹽水洗滌所述混合的有機部分，干燥(MgSO4)并濃縮。通過反相HPLC純化所得殘留物，得到作為TFA鹽的N-甲胺21H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.48(d，J＝5.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝9.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2h)，7.20(dd，J＝2.2，9.4Hz，1H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，7.02(d，J＝2.2，1H)，6.90(dd，J＝2.2，5.8Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.86(s，3H)，2.76(s，3H)；LCMS m/z 438.5(MH+)，tR＝1.85分鐘。
按照實施例1036所述的方法使用合適的胺制備以下所列的芐胺。
表14
實施例1053-(4-溴代苯基)-胺。
在0℃下，將LAH(98mg，2.5mmol)分批加入肟1(225mg，0.5mmol)的無水THF(3mL)攪拌溶液中。在加入之后，移去所述冷卻浴，并將所述反應(yīng)物加熱至室溫過夜。加入水(0.1mL)、10％w/w NaOH水溶液(0.1mL)和水(0.3mL)驟冷所述反應(yīng)物。在室溫下攪拌所得漿液1小時，并通過硅藻土過濾。用EtOAc清洗剩余的固體，將所述有機部分混合并濃縮。通過反相HPLC純化所述粗殘留物，得到作為TFA鹽的LCMS m/z 424.1(MH+)，tR＝1.87分鐘。
實施例1054{4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酸甲酯。
在0℃下，將氯甲酸酯(6μL，0.08mmol)加入芐胺1(21mg，0.05mmol)和三乙胺(69μL，0.5mmol)的無水THF(1mL)溶液中。將所述反應(yīng)物保持在0℃下20分鐘，然后在室溫下2小時。將所述反應(yīng)混合物濃縮，并通過反相HPLC純化，得到作為TFA鹽的氨基甲酸甲酯2LCMS m/z 482.2(MH+)，tR＝1.96分鐘。
實施例1055N-{4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基甲基}乙酰胺
將芐胺1(17mg，0.04mmol)的無水NMP(2mL)溶液加入三乙胺(0.06mL，0.4mmol)和乙酸酐(0.04mL，0.4mmol)中。將所得反應(yīng)物保持在室溫下過夜，并通過反相HPLC純化，得到作為TFA鹽的乙酰胺2LCMS m/z 466.3(MH+)，tR＝1.78分鐘。
實施例10564-[2-(3-乙基苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧雜]-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷基)-丙基]-酰胺N-(3-氨基丙基)-吡咯烷酮酰胺的一般制法步驟14-氯-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺 用無水THF(40mL)中的N-甲基嗎啉(4.5mL，41mmol)和N-(3-氨基丙基)-吡咯烷酮2(1.6mL，11mmol)處理?；?(2.12g，10mmol)。保持所述反應(yīng)物過夜并濃縮。將所述殘留物溶解在EtOAc中，并用水分離。用EtOAc(3X)提取所述水部分，并用鹽水洗滌所述混合的有機相，干燥(MgSO4)并濃縮。通過Kugelrohr蒸餾法(0.5mmHg，170-200℃)純化所述粗殘留物，得到3.。
步驟24-(4-甲基氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷基)-丙基]-酰胺 如實施例120b所述用適當(dāng)取代來制備。通過急驟色譜法(955 CH2Cl2-MeOH)純化酰胺3。也可以通過從MeCN重結(jié)晶來進一步純化。
步驟34-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷基)-丙基]-酰胺 如實施例120b所述，制備。
步驟44-[2-(3-乙基苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷基)-丙基]-酰胺.
如實施例120b所述，制備作為TFA鹽的苯并咪唑2LCMS m/z 513.3(MH+)，tR＝2.22分鐘。
實施例1057 如實施例1056所述，制備LCMS m/z 563.2(MH+)，tR＝2.15分鐘。
實施例1058 如實施例1056所述，制備LCMS tR＝585.3(MH+)，tR＝2.55分鐘。
實施例1059 如實施例1056所述，制備LCMS m/z 563.2(MH+)，tR＝2.50分鐘。
按照所述實施例的步驟制備以下其它化合物。
表15





含酚苯并咪唑的一般制法3-氨基-4-甲基氨基苯酚 如實施例120b所示，由硝基苯胺1制備二胺2。
實施例10952-(3-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-醇 如實施例120b所述，制備苯并咪唑2LCMS m/z 318.1(MH+)，tR＝2.07分鐘。
實施例1096
LCMS m/z 332.1(MH+)，tR＝2.22min實施例1097 LCMS m/z 366.1(MH+)，tR＝2.13min實施例1098 LCMS m/z 340.2(MH+)，tR＝2.39min實施例1099制備對稱的二-苯并咪唑步驟14，4′-二甲基氨基-3，3′-二硝基二苯醚 使用實施例120b中所述的方法制備二苯醚21H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(br s，2H)，7.75(d，J＝3.0Hz，2H)，7.29(app d，J＝3.0Hz，1H)，6.87(d，J＝9.5Hz，2H)，3.05(d，J＝5.2Hz，6H).
步驟24，4′-二甲基氨基-3，3′-二氨基二苯醚
使用實施例120b中所述的方法制備四胺21H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，6.47(dd，J＝2.8，8.5Hz，2H)，6.41(d，J＝2.8Hz，2H)，3.40(br s，4H)，3.06(br s，2H)，2.84(d，J＝5.5Hz，6H).
實施例1100二-5-[2-(3-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑]-醚。
如實施例120b所述，制備LCMS m/z 617.1(MH+)，tR＝2.27min實施例1101 如實施例120b所述，制備LCMS m/z 573.4(MH+)，tR＝2.78min實施例1102 如實施例120b所述，制備LCMS m/z 661.2(MH+)，tR＝2.83min
實施例1103 如實施例120b所述，制備LCMS m/z 545.4(MH+)，tR＝2.73min實施例1104 Potassium phthalimide如實施例120b所述，制備LCMS m/z 461.3(MH+)，tR＝1.98min實施例1105苯并衍生物的制備2-(N-苯二甲酰亞氨基)-4-氟硝基苯 在無水NMP(50mL)中攪拌2，4二氟硝基苯(15.9g，100mmol)和苯鄰二甲酰亞胺鉀(16.5g，100mmol)的懸浮液3天。將所述反應(yīng)溶液倒入MTBE中，并通過過濾收集所得的沉積物。用MTBE(3X)洗滌所述固體，并用MTBE(3X)提取所述母液。用水(3X)洗滌所述混合的有機部分，濃縮得到黃色固體，它和開始得到的沉淀物混合。通過重結(jié)晶由熱的甲苯純化所述混合的粗固體，并用冷的MTBE洗滌所述結(jié)晶1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.31(dd，J＝5.2，9.1Hz，1H)，7.98(m，4H)，7.69(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)，7.62(ddd，J＝1.7，2.8，7.7Hz，1H).
實施例1106
2-(N-苯二甲酰亞氨基)-4-苯氧基硝基苯 使用實施例120b所述的類似步驟制備2-(N-苯二甲酰亞氨基)-4-苯氧基硝基苯2。
實施例11072-(N-苯二甲酰亞氨基)-4-苯氧基苯胺 如實施例120b所述通過還原2-(N-苯二甲酰亞氨基)-4-苯氧基硝基苯1得到2-(N-苯二甲酰亞氨基)-4-苯氧基苯胺2。
實施例1108N-[2-(N-苯二甲酰亞氨基)-4-苯氧基-苯基]-甲酰胺 將甲酸(0.12mL，5.3mmol)和乙酸酐(0.24mL，2.5mmol)的混合物加熱至60℃，并保持2小時。冷卻至室溫之后，加入苯胺1(387mg，1.0mmol)的無水THF(1mL)溶液，并將所述反應(yīng)物保持過夜。濃縮所述反應(yīng)物，并且所得粗殘留物直接在下一步中使用。
實施例1109
N-甲基-[2-(N-苯二甲酰亞氨基)-4-苯氧基]-苯胺 使用BH3-DMS溶液(2.0M在CH2Cl2中，0.5mL，1.0mL)處理甲酰胺1的溶液，將所述反應(yīng)物加熱至室溫，保持過夜。將所述反應(yīng)物濃縮，并將殘留物溶解在EtOAc中。用飽和的NaHCO3水溶液分離所述溶液，并分離各層。用EtOAc(3X)提取所述水相，并用鹽水洗滌所述混合的有機相，干燥(MgSO4)，并吸附到SiO2上，通過急驟色譜法(4∶1己烷-EtOAc)純化，得到無色殘留物2。
實施例1110N1-甲基-4-苯氧基苯-1，2-二胺 將單水合肼(0.13mL，2.7mmol)加入苯鄰二甲酰亞胺1(134mg，0.39mmol)的乙醇(4mL)溶液中。在室溫下將所述反應(yīng)物保持過夜，然后通過硅藻土過濾。用EtOAc(3X)清洗所述濾餅，并將所述有機部分混合，濃縮得到二胺2，無需進一步純化。LCMS m/z 215.1(MH+)，tR＝1.77分鐘。
實施例1111合成(4-溴代苯基)-(1-甲基-5-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺。

如實施例120b所述，制備苯并咪唑21H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68(appddd，J＝2.9，4.9，8.8Hz，2H)，7.53(app d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(app ddd，J＝2.9，4.9，8.8Hz，2H)，7.40(app ddd，J＝1.0，2.0，8.5Hz，2h)，7.24(app ddd，J＝1.0，2.0，8.5Hz，1H)，7.07(app dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.00(app d，J＝2.2Hz，1H)，7.00(appddd，J＝1.0，2.0，8.5Hz，2H)，3.82(s，3H)；LCMS m/z 394.0(MH+)，tR＝2.36分鐘。
實施例1112 實施例371 1 2用1N HC水溶液處理1在MeCN中的溶液，并凍干。通過反相HPLC純化所得的殘留物，得到為TFA鹽的氯乙烯2LCMS m/z 434.2(MH+)，tR＝2.48分鐘。
實施例11134-[2-(3-呋喃-3-基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-4-氮茚-2-羧酸甲酰胺 在室溫下，攪拌Pd(OAc)2(4.5mg，0.02mmol)和三苯基膦(13.1mg 0.05mmol)在無水NMP(1mL)中的溶液20分鐘。加入芳基碘1(100mg，0.2mmol)、3-呋喃基硼酸(45mg，0.4mmol)和三乙胺(0.11mL，0.8mmol)，并將所得溶液脫氣，并用Ar沖洗。將所述反應(yīng)物加熱至100℃，保持2小時；LCMS表明無轉(zhuǎn)化。在Ar下，將所述反應(yīng)物冷卻至室溫，并加入Pd(dppf)Cl2CH2Cl2和二異丙基乙基胺(0.14mL)。將所述反應(yīng)物加熱至100℃，并保持過夜。將所述反應(yīng)物冷卻至室溫，LCMS表明完全轉(zhuǎn)化。所述反應(yīng)物在飽和的NaHCO3水溶液和EtOAc之間分離，并通過硅藻土過濾所得混合物。用水和EtOAc洗滌剩余的固體。分隔所述混合的清洗液，并分離。用EtOAc(3X)提取所述水相，并用飽和的Na2CO3水溶液、鹽水洗滌所述混合的有機部分，干燥(MgSO4)并濃縮。通過反相HPLC純化所述粗殘留物，得到作為TFA鹽的2LCMS m/z 440.3(MH+)，tR＝2.35分鐘。
實施例1114 如實施例120b所述，制備。
實施例1115 如實施例120b所述，制備實施例1116Raf/Mek過濾測定緩沖液測定緩沖液50mM Tris，pH7.5，15mM MgCl2，0.1mM EDTA，1mM DTT洗滌緩沖液25mM Hepes，pH7.4，50mM焦磷酸鈉，500mM NaCl停止試劑30mM EDTA材料Raf，活性的Upstate Biotech #14-352Mek，失活的Upstate Biotech #14-20533p-ATPNEN Perkin Elmer #NEG 602 h96孔測定板Falcon U-bottom polypropylene plates #35-1190過濾裝置Millipore #MAVM 096或
96孔過濾板Millipore Immobilon 1 #MAIP NOB閃爍流體Wallac OptiPhase“SuperMix”#1200-439測定條件Raf約120pMMek約60nM33p-ATP 100nM反應(yīng)時間在室溫下45-60分鐘測定方案在測定緩沖液(50mM Tris，pH7.5，15mM MgCl2，0.1mM EDTA和1mM DTT)中，以2倍最終濃縮混合Raf和Mek，并在聚丙烯測定板(Falcon U-bottom propylene96 well assay plates #35-1190)的每孔中分散15μl。在含Mek和DMSO但不含Raf的孔中確定背景含量。
向含Raf/Mek的孔中加入3μl 10X的Raf激酶抑制劑試驗化合物(用100％DMSO稀釋)。通過加入每孔12μl的2.5X33P-ATP(在測定緩沖液中稀釋)來起始所述Raf激酶活性反應(yīng)。45-60分鐘之后，加入70μl停止試劑(30mM EDTA)來停止所述反應(yīng)。用70％乙醇預(yù)先潤濕所述過濾板5分鐘，然后通過用洗滌緩沖液過濾來清洗。然后，將來自反應(yīng)孔的樣品(90μl)轉(zhuǎn)移到過濾板上。使用Millipore過濾裝置用洗滌緩沖液洗滌所述過濾板6次。干燥所述板，并且每孔加入100μl閃爍流體(Wallac OptiPhase“SuperMix”#1200-439)。然后使用Wallac Microbeta1450讀數(shù)計確定所述CPM。
實施例1117測定2生物素化的Raf篩選體外Raf篩選通過提供ATP、MEK底物，并測定磷酸部分向MEK殘基的轉(zhuǎn)移可測定Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶的各種同種型的活性。通過從人Raf重組桿狀病毒表達載體感染的sf9昆蟲細胞進行純化，得到Raf重組同種型體。重組的激酶失活MEK在大腸桿菌中表達，純化后用生物素標記。對于各測定，將試驗化合物連續(xù)在DMSO中稀釋，然后在反應(yīng)緩沖液及ATP(1uM)中與Raf(0.50nM)和激酶失活生物素-MEK(50nM)混合。在室溫下，反應(yīng)物繼續(xù)培育2小時，并通過加入0.5M EDTA停止。將停止的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到涂布neutradavin板(pierce)，并培育1小時。使用兔抗-p-MEK(Cell Signaling)作為第一抗體以及銪標記的抗-兔作為第二抗體，通過DELFIA時間-分辨熒光系統(tǒng)(Wallac)測量磷酸化產(chǎn)物。時間分辨熒光在Wallac1232 DELFIA熒光計上讀出。使用XL擬合數(shù)據(jù)分析軟件通過非線性回歸計算各化合物50％抑制(IC50)的濃縮。
使用實施例1116或1117的步驟，實施例1-1094的化合物顯示具有Raf激酶抑制活性(IC50小于5μM)。
雖然已經(jīng)說明了本發(fā)明較佳的實施方式，但是可以理解，在不背離本發(fā)明精神和范圍的條件下可以作出各種改變。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物 式中，X1和X2獨立地選自＝N-，-NR4-，-O-或-S-，其前提是若X1是-NR4-，-O-或-S-，那么X2是＝N-；或者若X2是-NR4-，-O-或-S-，那么X2是＝N-，且X1和X2都不＝N-；Y是O或S；A1是取代或未取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、多環(huán)芳基、多環(huán)芳基烷基、雜芳基、聯(lián)芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯(lián)芳基烷基、雜芳基芳基烷基；A2是取代或未取代的雜芳基；R1是O或H，R2是NR5R6或羥基；或R1和R2合起來形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基；其中，虛線表示單鍵或雙鍵；R3是氫、鹵素、低級烷基或低級烷氧基；R4是氫、羥基，烷基氨基、二烷基氨基或烷基；R5和R6獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基氧烷基雜環(huán)和雜芳基烷基；或R5和R6合起來形成取代或未取代的雜環(huán)或雜芳基；以及藥學(xué)上可接受的鹽、酯和其藥物前體。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X是NR4。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是氫。
4.權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是O。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A1選自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、雜環(huán)羰基苯基，雜環(huán)苯基，雜環(huán)烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二鹵代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、烷基苯甲酸鹽、烷氧基苯基，二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷基苯硫基、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰苯基、二苯基、環(huán)己基苯基、苯基氧苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氫茚基、1，2，3，4-四氫化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、烷氧基二苯基、嗎啉基，N-哌嗪基、N-嗎啉基烷基、哌嗪基烷基、環(huán)己基烷基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氫吲哚基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、羥基苯基、羥基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亞氨基)甲基苯基、異噁唑基、吲唑基、金剛烷基、二環(huán)己基、奎寧環(huán)基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、鄰苯二亞甲基、萘基、二苯酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉并基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-苯甲二氮-1-基、羥基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4′-二哌啶-1′-基和(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A2是取代或未取代的吡啶基。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是O，虛線表示單鍵或雙鍵。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是NR5R6，R5是氫，R6選自氫、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基氧烷基雜環(huán)和雜芳基烷基。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2合起來形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基。
11.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是低級烷氧基。
12.權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于，R3是甲氧基。
13.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是低級烷基。
14.權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
15.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是O，R2是NR5R6，R5是氫，R6是甲基。
16.通式(II)所示的化合物 式中，Y是O或S；A1是取代或未取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、多環(huán)芳基、多環(huán)芳基烷基、雜芳基、聯(lián)芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯(lián)芳基烷基、雜芳基芳基烷基；A2是取代或未取代的雜芳基；R1是O和R2是NR5R6；或R1和R2合起來形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基；其中，虛線表示單鍵或雙鍵；R3是氫、鹵素、低級烷基或低級烷氧基；R4是氫或低級烷基；R5和R6獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基氧烷基雜環(huán)和雜芳基烷基；或R5和R6合起來形成取代或未取代的雜環(huán)或雜芳基；以及藥學(xué)上可接受的鹽、酯和其藥物前體。
17.權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，R4是氫。
18.權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
19.權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，Y是O。
20.權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，A1選自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、雜環(huán)羰基苯基，雜環(huán)苯基，雜環(huán)烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二鹵代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、烷基苯甲酸鹽、烷氧基苯基，二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷基苯硫基、三氟甲基苯基、乙?；交被酋１交?、二苯基、環(huán)己基苯基、苯基氧苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氫茚基、1，2，3，4-四氫化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、烷氧基二苯基、嗎啉基，N-哌嗪基、N-嗎啉基烷基、哌嗪基烷基、環(huán)己基烷基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氫吲哚基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、羥基苯基、羥基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亞氨基)甲基苯基、異噁唑基、吲唑基、金剛烷基、二環(huán)己基、奎寧環(huán)基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、鄰苯二亞甲基、萘基、二苯酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉并基、苯基磺酰基、苯基烷基磺?；?H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-苯甲二氮-1-基、羥基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4′-二哌啶-1′-基和(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基。
21.權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，A2是取代或未取代的吡啶基。
22.權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，R1是O，虛線表示單鍵或雙鍵。
23.權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，R2是NR5R6，R5是氫，R6選自氫、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基氧烷基雜環(huán)和雜芳基烷基。
24.權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，R1和R2合起來形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基。
25.權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，R1是O，R2是NR5R6，R5是氫，R6是甲基。
26.權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，R3是低級烷氧基。
27.權(quán)利要求26所述的化合物，其特征在于，R3是甲氧基。
28.權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，R4是低級烷基。
29.權(quán)利要求28所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
30.通式(III)所示的化合物 式中，X是NR4、O或S；A1是取代或未取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、多環(huán)芳基、多環(huán)芳基烷基、雜芳基、聯(lián)芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯(lián)芳基烷基、雜芳基芳基烷基；A2是取代或未取代的雜芳基；R1是O和R2是NR5R6；或R1和R2合起來形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基；其中，虛線表示單鍵或雙鍵；R3是氫、鹵素、低級烷基或低級烷氧基；R4是氫或低級烷基；R5和R6獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基氧烷基雜環(huán)和雜芳基烷基；或R5和R6合起來形成取代或未取代的雜環(huán)或雜芳基；以及藥學(xué)上可接受的鹽、酯和其藥物前體。
31.權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于，X是NR4。
32.權(quán)利要求31所述的化合物，其特征在于，R4是氫。
33.權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
34.權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于，A1選自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、雜環(huán)羰基苯基，雜環(huán)苯基，雜環(huán)烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二鹵代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、烷基苯甲酸鹽、烷氧基苯基，二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷基苯硫基、三氟甲基苯基、乙?；交?、氨磺酰苯基、二苯基、環(huán)己基苯基、苯基氧苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氫茚基、1，2，3，4-四氫化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、烷氧基二苯基、嗎啉基，N-哌嗪基、N-嗎啉基烷基、哌嗪基烷基、環(huán)己基烷基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氫吲哚基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、羥基苯基、羥基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亞氨基)甲基苯基、異噁唑基、吲唑基、金剛烷基、二環(huán)己基、奎寧環(huán)基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、鄰苯二亞甲基、萘基、二苯酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉并基、苯基磺?；⒈交榛酋；?H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-苯甲二氮-1-基、羥基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4′-二哌啶-1′-基和(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基。
35.權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于，A2是取代或未取代的吡啶基。
36.權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于，R1是O，虛線表示單鍵或雙鍵。
37.權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于，R2是NR5R6，R5是氫，R6選自氫、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基氧烷基雜環(huán)和雜芳基烷基。
38.權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于，R1和R2合起來形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基。
39.權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于，R3是低級烷氧基。
40.權(quán)利要求39所述的化合物，其特征在于，R3是甲氧基。
41.權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于，R4是低級烷基。
42.權(quán)利要求41所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
43.權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于，R1是O，R2是NR5R6，R5是氫，R6是甲基。
44.通式(IV)所示的化合物 式中，X是NR4、O或S；Y是O或S；A1是取代或未取代的環(huán)雜環(huán)烷基、芳基、多環(huán)芳基、多環(huán)芳基烷基、雜芳基、聯(lián)芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯(lián)芳基烷基、雜芳基芳基烷基；R1是O和R2是NR5R6；或R1和R2合起來形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基；其中，虛線表示單鍵或雙鍵；R3是氫、鹵素、低級烷基或低級烷氧基；R4是氫或低級烷基；R5和R6獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基氧烷基雜環(huán)和雜芳基烷基；或R5和R6合起來形成取代或未取代的雜環(huán)或雜芳基；以及藥學(xué)上可接受的鹽、酯和其藥物前體。
45.權(quán)利要求44所述的化合物，其特征在于，X是NR4。
46.權(quán)利要求45所述的化合物，其特征在于，R4是氫。
47.權(quán)利要求45所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
48.權(quán)利要求44所述的化合物，其特征在于，Y是O。
49.權(quán)利要求44所述的化合物，其特征在于，A1選自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、雜環(huán)羰基苯基，雜環(huán)苯基，雜環(huán)烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二鹵代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、烷基苯甲酸鹽、烷氧基苯基，二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷基苯硫基、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰苯基、二苯基、環(huán)己基苯基、苯基氧苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氫茚基、1，2，3，4-四氫化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、烷氧基二苯基、嗎啉基，N-哌嗪基、N-嗎啉基烷基、哌嗪基烷基、環(huán)己基烷基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、1-乙?；?2，3-二氫吲哚基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、羥基苯基、羥基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亞氨基)甲基苯基、異噁唑基、吲唑基、金剛烷基、二環(huán)己基、奎寧環(huán)基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、鄰苯二亞甲基、萘基、二苯酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉并基、苯基磺?；?、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-苯甲二氮-1-基、羥基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4′-二哌啶-1′-基和(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基。
50.權(quán)利要求44所述的化合物，其特征在于，R1是O，虛線表示單鍵或雙鍵。
51.權(quán)利要求44所述的化合物，其特征在于，R2是NR5R6，R5是氫，R6選自氫、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基氧烷基雜環(huán)和雜芳基烷基。
52.權(quán)利要求44所述的化合物，其特征在于，R1和R2合起來形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基。
53.權(quán)利要求44所述的化合物，其特征在于，R3是低級烷氧基。
54.權(quán)利要求53所述的化合物，其特征在于，R3是甲氧基。
55.權(quán)利要求44所述的化合物，其特征在于，R4是低級烷基。
56.權(quán)利要求55所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
57.權(quán)利要求44所述的化合物，其特征在于，R1是O，R2是NR5R6，R5是氫，R6是甲基。
58.通式(V)所示的化合物 式中，X是NR4、O或S；A1是取代或未取代的環(huán)雜環(huán)烷基、芳基、多環(huán)芳基、多環(huán)芳基烷基、雜芳基、聯(lián)芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯(lián)芳基烷基、雜芳基芳基烷基；R1是O和R2是NR5R6；或R1和R2合起來形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基；其中，虛線表示單鍵或雙鍵；R3是氫、鹵素、低級烷基或低級烷氧基；R4是氫或低級烷基；R5和R6獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基氧烷基雜環(huán)和雜芳基烷基；或R5和R6合起來形成取代或未取代的雜環(huán)或雜芳基；以及藥學(xué)上可接受的鹽、酯和其藥物前體。
59.權(quán)利要求58所述的化合物，其特征在于，X是NR4。
60.權(quán)利要求59所述的化合物，其特征在于，R4是氫。
61.權(quán)利要求59所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
62.權(quán)利要求58所述的化合物，其特征在于，A1選自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、雜環(huán)羰基苯基，雜環(huán)苯基，雜環(huán)烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二鹵代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、烷基苯甲酸鹽、烷氧基苯基，二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷基苯硫基、三氟甲基苯基、乙?；交被酋１交?、二苯基、環(huán)己基苯基、苯基氧苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氫茚基、1，2，3，4-四氫化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、烷氧基二苯基、嗎啉基，N-哌嗪基、N-嗎啉基烷基、哌嗪基烷基、環(huán)己基烷基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、1-乙?；?2，3-二氫吲哚基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、羥基苯基、羥基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亞氨基)甲基苯基、異噁唑基、吲唑基、金剛烷基、二環(huán)己基、奎寧環(huán)基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、鄰苯二亞甲基、萘基、二苯酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉并基、苯基磺?；⒈交榛酋；?H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-苯甲二氮-1-基、羥基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4′-二哌啶-1′-基和(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基。
63.權(quán)利要求58所述的化合物，其特征在于，R1是O，虛線表示單鍵或雙鍵。
64.權(quán)利要求58所述的化合物，其特征在于，R2是NR5R6，R5是氫，R6選自氫、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基氧烷基雜環(huán)和雜芳基烷基。
65.權(quán)利要求58所述的化合物，其特征在于，R1和R2合起來形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基。
66.權(quán)利要求58所述的化合物，其特征在于，R3是低級烷氧基。
67.權(quán)利要求66所述的化合物，其特征在于，R3是甲氧基。
68.權(quán)利要求58所述的化合物，其特征在于，R4是低級烷基。
69.權(quán)利要求68所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
70.權(quán)利要求58所述的化合物，其特征在于，R1是O，R2是NR5R6，R5是氫，R6是甲基。
71.包含權(quán)利要求1、16、30、44或58所述化合物的組合物，當(dāng)與藥學(xué)上可接受載體一起施用時，所述化合物有效地抑制人或動物受試者中的Raf活性。
72.權(quán)利要求71所述的組合物，所述組合物還包含至少一種用于治療癌癥的其它藥劑。
73.權(quán)利要求72所述的組合物，其中，所述至少一種用于治療癌癥的其它藥劑選自伊里諾坎、拓普替康、耶西塔賓、5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、卡鉑、順鉑、紫杉烷、tezacitabine、環(huán)磷酰胺、長春花植物堿、伊馬替尼、蒽環(huán)類藥、利妥昔單抗、曲司佐單抗。
74.一種抑制人或動物受試者中Raf激酶活性的方法，所述方法包括給人或動物受試者施用包含權(quán)利要求1、16、30、44或58所述有效抑制人或動物受試者中的Raf活性的化合物量的組合物。
75.一種治療人或動物受試者中癌癥的方法，所述方法包括給人或動物受試者施用包含權(quán)利要求1、16、30、44或58所述有效抑制人或動物受試者中的Raf活性的化合物量的組合物。
76.權(quán)利要求75所述的方法，所述方法還包括給人或動物受試者施用至少一種用于治療癌癥的其它藥劑。
77.權(quán)利要求76所述的方法，其中，所述至少一種用于治療癌癥的其它藥劑選自藥薯、拓普替康、耶西塔賓、5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、卡鉑、順鉑、紫杉烷、tezacitabine、環(huán)磷酰胺、長春花植物堿、伊馬替尼、蒽環(huán)類藥、利妥昔單抗、曲司佐單抗。
78.一種治療人或動物受試者中激素依賴性癌癥的方法，所述方法包括給人或動物受試者施用包含權(quán)利要求1、16、30、44或58所述有效抑制人或動物受試者中的Raf活性的化合物量的組合物。
79.權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述激素依賴性癌癥是乳房癌或前列腺癌。
80.權(quán)利要求78所述的方法，所述方法還包括給人或動物受試者施用至少一種用于治療癌癥的其它藥劑。
81.權(quán)利要求80所述的方法，其中，所述至少一種用于治療癌癥的其它藥劑選自藥薯、拓普替康、耶西塔賓、5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、卡鉑、順鉑、紫杉烷、tezacitabine、環(huán)磷酰胺、長春花植物堿、伊馬替尼、蒽環(huán)類藥、利妥昔單抗、曲司佐單抗。
82.一種治療人或動物受試者中血癌的方法，所述方法包括給人或動物受試者施用包含權(quán)利要求1、16、30、44或58所述有效抑制人或動物受試者中的Raf活性的化合物量的組合物。
83.權(quán)利要求82所述的方法，所述方法還包括給人或動物受試者施用至少一種用于治療癌癥的其它藥劑。
84.權(quán)利要求83所述的方法，其中，所述至少一種用于治療癌癥的其它藥劑選自藥薯、拓普替康、耶西塔賓、5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、卡鉑、順鉑、紫杉烷、tezacitabine、環(huán)磷酰胺、長春花植物堿、伊馬替尼、蒽環(huán)類藥、利妥昔單抗、曲司佐單抗。
85.權(quán)利要求1、16、30、44或58所述用于治療癌癥的化合物。
86.權(quán)利要求1、16、30、44或58所述化合物在制造癌癥治療藥物中的用途。
全文摘要
提供通式(I)的新取代的吲哚化合物、組合物以及抑制人或動物受試者中Raf激酶活性的方法。所述新的化合物組合物可以單獨使用或者與至少一種用于治療Raf激酶介導(dǎo)的疾病(如癌)的其它藥劑聯(lián)合使用。
文檔編號C07D453/02GK1655779SQ03812193
公開日2005年8月17日 申請日期2003年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月29日
發(fā)明者P·A·任豪, S·拉姆西, P·阿米利, B·H·萊文, D·J·珀恩, S·薩布拉馬尼安, L·孫, W·范特爾 申請人:希龍公司