專利名稱：氮雜－芳基哌嗪類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新哌嗪衍生物、其制備方法和用于該方法的中間體、含有它們的藥物組合物以及它們的醫(yī)藥應(yīng)用。本發(fā)明的活性化合物用于治療肥胖和其它疾病。
本發(fā)明特別涉及通式I的化合物及其藥物上可接受的鹽、溶劑合物和酯類 其中R1是氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧羰基鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷氧基、羥基烷基、氰基、環(huán)烷基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、氨基、鹵代烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基烷基、烷基羰基、鹵代烷基羰基、烷基-S-、鏈烯基-S-、A1或A2；R2是氫、烷基或烷氧基；R3是烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；R3是烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；R4是氫或烷基；A1是
Ra是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb是氫或烷基；或Ra和Rb與它們所連接的氧原子和碳原子一起形成四氫呋喃基；Rc是鹵代烷基、烷基、烷氧基烷基或噻唑基；A2是 Rd是烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或鏈烯基；Re是氫或烷基；或Rd和Re與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基或芐氧羰基哌嗪基；Rf是氫或烷基；和Rg是氫或烷基。
已經(jīng)認(rèn)識(shí)到肥胖是受環(huán)境因素影響的疾病過程，其中傳統(tǒng)的飲食和鍛煉的減體重方法需要補(bǔ)充治療產(chǎn)品(S.Parker，《肥胖的趨勢與治療》(″ObesityTrends and Treatments″)，Scrip Reports，PJB Publications Ltd，1996)。
一般基于通過用體重(kg)除以身高的平方(m2)計(jì)算的體重指數(shù)(BMI)來確定是將某人分類為超重還是肥胖。因此，BMI的單位為kg/m2且能夠計(jì)算與每生存十年中的最低死亡率相關(guān)的BMI范圍。將超重定義為BMI范圍在25-30kg/m2，而將肥胖定義為BMI大于30kg/m2。與該定義相關(guān)的問題在于它不考慮與屬于脂肪(脂肪組織)連接的肌肉的體重比例。為了考慮到這一點(diǎn)，也可以基于體質(zhì)含量定義肥胖男性和女性分別高于25％和30％。
當(dāng)BMI增加時(shí)，與因各種原因?qū)е碌乃劳鑫ｋU(xiǎn)因素增加而與其它危害因素?zé)o關(guān)。與肥胖相關(guān)的最常見的疾病為心血管疾病(特別是高血壓)、糖尿病(肥胖加劇了糖尿病的發(fā)生)、膽囊疾病(特別是癌癥)和生殖疾病。研究證實(shí)即使最適度的減體重也可能相當(dāng)于顯著減少發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)。
作為抗肥胖藥銷售的化合物包括奧利司他(XENICAL)和西布曲明。奧利司他(脂酶抑制劑)直接抑制脂肪吸收且傾向于產(chǎn)生諸如腹瀉這樣高發(fā)生率的令人不愉快(盡管相對(duì)無害)的副作用。西布曲明(混合的5-HT/去甲腎上腺素重吸收抑制劑)可以升高某些患者的血壓和心率。據(jù)報(bào)導(dǎo)5-羥色胺釋放劑/重吸收抑制劑芬氟拉明(Pondimin)和右芬氟拉明(Redux)可在延長期限內(nèi)(長于6個(gè)月)減少食物攝取和減體重。然而，在報(bào)導(dǎo)與這兩種產(chǎn)品應(yīng)用相關(guān)的心瓣膜異常的前期臨床證據(jù)后取消了對(duì)它們的使用。因此，存在對(duì)研發(fā)較安全的抗肥胖藥的需求。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于治療，尤其是用作抗肥胖劑的選擇性、直接作用的5-HT2受體配體。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供用于治療，尤其是用作抗肥胖劑的對(duì)5-HT2B和/或5-HT2C受體具有選擇性的直接作用的配體。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供用于治療，尤其是用作抗肥胖劑的選擇性、直接作用的5HT2C受體配體，優(yōu)選5HT2C受體激動(dòng)劑。
通式(I)的化合物用于治療和/或預(yù)防與升高的血糖有關(guān)的疾病，特別是糖尿病(包括II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)；I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)；和III型糖尿病或與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)。所述的糖尿病可以是胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病或與類固醇使用相關(guān)的糖尿病。通式(I)的化合物還用于治療和/或預(yù)防血糖過多后遺癥、治療和/或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥并治療胰島素依賴。
本發(fā)明特別涉及在治療或預(yù)防糖尿病(包括II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)、I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)和III型糖尿病或與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)且特別是在治療或預(yù)防II型糖尿病中的應(yīng)用。
本發(fā)明包括通式I的化合物在急性治療和/或長期治療和/或預(yù)防包括升高的血糖在內(nèi)的疾病、特別是在急性治療和/或長期治療包括升高的血糖在內(nèi)的疾病且尤其是急性治療包括升高的血糖在內(nèi)的疾病中的應(yīng)用。
糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力異常的疾病，因?yàn)橐呀?jīng)部分失去了對(duì)胰島素作用作出適當(dāng)反應(yīng)的能力。在II型糖尿病中，侵害發(fā)達(dá)國家中全部糖尿病患者80-90％的通常稱作非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，胰腺中的胰島仍然產(chǎn)生胰島素。然而，靶器官、主要是肌肉、肝和脂肪組織對(duì)胰島素刺激表現(xiàn)出明顯的抵抗作用，由此身體通過產(chǎn)生異常高濃度的胰島素來進(jìn)行補(bǔ)償。然而，在這種疾病的晚期，胰島素分泌因胰腺衰竭而減少。
目前用于糖尿病的一線療法一般包括采用低脂肪和葡萄糖膳食和采取有規(guī)律地鍛煉。然而，依從性可能一般，而當(dāng)疾病發(fā)展時(shí)，使用降血糖藥、例如磺酰脲類或二甲雙胍變得必不可少。已經(jīng)引入了使患者對(duì)其擁有的胰島素重新敏感的有希望的一類新藥(胰島素致敏物)，由此使血糖和甘油三酯水平恢復(fù)至正常且從而消除或至少減少了對(duì)外源性胰島素的需求。曲格列酮(ResulinTM)和羅西格列酮(AvandiaTM)屬于噻唑烷二酮類(TZD)PPARγ-激動(dòng)劑且是在幾個(gè)國家中批準(zhǔn)用于NIDDM治療的首批類藥物的代表。然而，這些化合物存在副作用，包括在人體內(nèi)出現(xiàn)罕有、但嚴(yán)重的肝毒性(正如使用曲格列酮所觀察到的)和體重增加。因此，迫切需要用于治療包括高血糖、特別是NIDDM在內(nèi)的疾病更好和更有效的新藥。近期研究提供了PPARα和PPARγ共同興奮作用可以使化合物的治療能力增強(qiáng)，即對(duì)葡萄糖和胰島素水平處于最佳狀態(tài)的正?；哂懈纳频闹惙植甲饔玫淖C據(jù)(Keller和Wahli《內(nèi)分泌與代謝趨勢》(Trends Endocrin.Metab.)1993；4291-296，Macdonald和Lane《最新生物學(xué)》(CurrentBiology)第5卷618-621頁(1995))。本發(fā)明的新化合物用作治療和預(yù)防糖尿病、特別是非胰島素依賴性糖尿病的有效藥物。
在本說明書中，術(shù)語″烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C8烷基的實(shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構(gòu)的戊基、異構(gòu)的己基、異構(gòu)的庚基和異構(gòu)的辛基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和異丙基。特別優(yōu)選甲基和乙基。
術(shù)語″環(huán)烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基且優(yōu)選含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。C3-C8環(huán)烷基的實(shí)例為環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基-環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基-環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、二甲基-環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基和環(huán)戊基且特別是環(huán)丙基。
術(shù)語″烷氧基″，單獨(dú)或以組合方式，表示通式烷基-O-的基團(tuán)，其中術(shù)語″烷基″具有上述給出的含義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
術(shù)語″鹵代烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示如上所述的烷基，其中一個(gè)或幾個(gè)氫原子、優(yōu)選1-3個(gè)氫原子被鹵素取代。鹵代烷基的實(shí)例為三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基和三氯甲基。優(yōu)選的實(shí)例為一氟甲基、三氟甲基和二氟甲基。特別優(yōu)選三氟甲基。
術(shù)語″羰基″指的是通式-C(O)-的基團(tuán)。
術(shù)語″芳基″，單獨(dú)或以組合方式，表示任選帶有1-3個(gè)取代基的苯基或萘基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、羥基、氨基、硝基等，諸如苯基、對(duì)甲苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-羥基苯基、1-萘基和2-萘基。優(yōu)選苯基、4-氟苯基、1-萘基和2-萘基且特別是苯基。
術(shù)語″芳烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示烷基或環(huán)烷基，優(yōu)選如上所述的烷基，其中一個(gè)或幾個(gè)、優(yōu)選一個(gè)氫原子被如上所述的芳基取代。優(yōu)選芐基。
術(shù)語″氨基″，單獨(dú)或以組合方式，表示通過氮原子連接的伯氨基、仲氨基或叔氨基，其中仲氨基上攜帶烷基或環(huán)烷基取代基且叔氨基上攜帶兩個(gè)相似或不同的烷基或環(huán)烷基取代基或兩個(gè)氮取代基彼此形成環(huán)，諸如例如-NH2、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基-乙氨基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶基等，優(yōu)選氨基、二甲氨基和二乙氨基且特別是伯氨基。
術(shù)語″鹵素″表示氟、氯、溴或碘且優(yōu)選氟、氯或溴且特別是氯和溴。
術(shù)語″羧基″，單獨(dú)或以組合方式，表示-COOH基團(tuán)。
術(shù)語″鏈烯基″，單獨(dú)或以組合方式，表示含有碳碳雙鍵和1-10個(gè)、優(yōu)選1-8個(gè)、更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。優(yōu)選的實(shí)例為乙烯基和烯丙基。
術(shù)語″氰基″，單獨(dú)或以組合方式，表示-CN基團(tuán)。
術(shù)語″藥物上可接受的鹽″指的是保留游離堿或游離酸的生物有效性和特性、并且不是生物上或者其它方面不良的鹽。與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、優(yōu)選鹽酸這樣的無機(jī)酸和諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、N-乙酰半胱氨酸等這樣的有機(jī)酸成鹽。除此之外，還可以通過對(duì)游離酸進(jìn)行無機(jī)堿或有機(jī)堿加成來制備鹽。來源于無機(jī)堿的鹽包括、但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。來源于有機(jī)堿的鹽包括、但不限于伯胺類、仲胺類和叔胺類；取代的胺類，包括天然出現(xiàn)的取代胺類；環(huán)胺類和堿性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚乙烯亞胺樹脂等。通式I的化合物還可以以兩性離子的形式存在。
本發(fā)明特別包括通式I化合物的藥物上可用的溶劑合物。通式I的化合物可以溶劑化、例如水化?？梢栽谥苽溥^程中進(jìn)行這種溶劑化或這種溶劑化例如可以作為通式I的起始無水的化合物的吸濕特性(水化)的結(jié)果發(fā)生。術(shù)語藥物上可接受的鹽還包括生理上可用的溶劑合物。
″藥物上可接受的酯類″指的是可以衍生化一般通式(I)化合物上的官能基而產(chǎn)生能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。這類化合物的實(shí)例包括生理上可接受的和代謝上不穩(wěn)定的酯衍生物，諸如甲氧基甲酯類、甲硫基甲酯類和新戊酰氧基甲酯類。另外，與代謝上不穩(wěn)定的酯類相似的能夠在體內(nèi)產(chǎn)生一般通式(I)的母體化合物的一般通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等價(jià)物均屬于本發(fā)明的范圍。
更具體地說，例如，可以酯化通式I化合物上的COOH基。烷基和芳烷基酯類為合適的酯類的實(shí)例。甲酯類、乙酯類、丙酯類、丁酯類和芐酯類是優(yōu)選的酯類。尤其優(yōu)選甲酯類和乙酯類。藥物上可用的酯類的其它實(shí)例為羥基可以被酯化的通式I的化合物。這類酯的實(shí)例為甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、異丁酸酯、戊酸酯、2-甲基丁酸酯、異戊酸酯和N，N-二甲氨基乙酸酯。優(yōu)選的酯類為乙酸酯和N，N-二甲氨基乙酸酯。
術(shù)語″脂酶抑制劑″指的是能夠抑制脂酶、例如胃脂酶和胰腺脂酶作用的化合物。例如，描述在美國專利US 4,598,089中的奧利司他和一制胰脂菌素是脂酶的有效抑制劑。一制胰脂菌素是來源于微生物的天然產(chǎn)物，而奧利司他是一制胰脂菌素的氫化產(chǎn)物。其它脂酶抑制劑包括通常稱作panclicins的一類化合物。Panclicins是奧利司他的類似物(Mutoh等，1994)。術(shù)語″脂酶抑制劑″也指的是例如描述在國際專利申請(qǐng)WO99/34786(GeltexPharmaceuticals Inc.)中的聚合物結(jié)合的脂酶抑制劑。這些聚合物的特征在于它們被抑制脂酶的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。術(shù)語″脂酶抑制劑″還包括這些化合物的藥物上可接受的鹽。術(shù)語″脂酶抑制劑″優(yōu)選指的是奧利司他。
奧利司他是用于控制或預(yù)防肥胖和高脂血癥的已知化合物，參見1986年7月1日授權(quán)的美國專利US 4,598,089，該文獻(xiàn)中還公開了奧利司他的制備方法，而美國專利US 6,004,996中公開了適宜的藥物組合物。其它合適的藥物組合物例如描述在國際專利申請(qǐng)WO 00/09122和WO 00/09123中。奧利司他的其它制備方法公開在歐洲專利申請(qǐng)EP 185,359、EP189,577、EP 443,449和EP 524,495中。
優(yōu)選口服給予60-720mg/天奧利司他，每天份2-3次劑量給藥。優(yōu)選對(duì)受試者給予180-360mg/天、最優(yōu)選360mg/天的脂酶抑制劑，每天分2次劑量或特別是分3次劑量給藥。受試者優(yōu)選是肥胖或超重的人，即體重指數(shù)為25或25以上的人。一般來說，優(yōu)選在攝取含有脂肪的膳食的約1或2小時(shí)內(nèi)給予脂酶抑制劑。就給予如上所述的脂酶抑制劑而言，一般對(duì)有明顯肥胖家族史且體重指數(shù)為25或25以上的人給予治療。
可以對(duì)人給予常用的口服組合物形式的奧利司他，諸如片劑、包衣片、硬膠囊和軟膠囊、乳劑或混懸劑。可以用于片劑、包衣片、硬膠囊和軟膠囊、乳劑或混懸劑的載體實(shí)例為乳糖、其它糖類和糖醇類，如山梨醇、甘露糖醇、麥芽糖糊精或其它填充劑；表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉、Brij 96或Tween 80；崩解劑，如羥基乙酸淀粉鈉、玉米淀粉或其衍生物；聚合物，如聚維酮、交聯(lián)聚維酮；滑石；硬脂酸或其鹽等。用于軟膠囊的適宜載體例如有植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇類等。此外，所述的藥物制劑可以含有防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑和抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。這些制劑可以有利地以單位劑型的形式存在且可以通過制藥領(lǐng)域中各種的任意方法制備。優(yōu)選分別按照實(shí)施例和美國專利US No.6,004,996中所示的制劑形式給予奧利司他。
按照用于本申請(qǐng)中的命名法，將通式I化合物基礎(chǔ)環(huán)系上的碳原子編號(hào)如下 其中R1與6-位連接、R2與9-位連接且R3與4-位連接。
優(yōu)選的是通式I的化合物及其藥物上可接受的鹽、溶劑合物和酯類 其中R1為氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧羰基鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷氧基、羥基烷基、氰基、環(huán)烷基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、氨基或鹵代烷基；R2為氫、烷基或烷氧基；R3為烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；且R4為氫或烷基。
通式I中的虛線(標(biāo)記為*)代表單鍵或雙鍵
因此，通式(I)的化合物是下列通式(Ia)和(Ib)的化合物之一 其中R1-R4如上文所定義。
優(yōu)選的通式I化合物為通式Ib的化合物。特別優(yōu)選的通式I化合物為通式Ia的化合物。
通式I的化合物可以含有幾個(gè)不對(duì)稱中心且可以以旋光純對(duì)映體、對(duì)映體混合物的形式存在，諸如例如外消旋物、旋光純非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)外消旋物的混合物。例如，可以通過拆分外消旋物、通過不對(duì)稱合成或不對(duì)稱色譜法(使用手性吸附劑(adsorbens)或洗脫劑的色譜法)得到旋光形式。
術(shù)語″不對(duì)稱碳原子(C*)指的是帶有四個(gè)不同的取代基的碳原子。按照Cahn-Ingold-Prelog-規(guī)則(Convention)，不對(duì)稱碳原子可以具有″R″或″S″構(gòu)型。
優(yōu)選通式(Ia)的手性化合物，其中碳原子號(hào)9a具有R構(gòu)型。
優(yōu)選通式(Ic)的手性化合物，
其中R1-R4如上文所定義。通式(Ic)指的是不對(duì)稱碳原子C*具有R構(gòu)型且R1-R4如上文所定義 條件是在R3指的是烷氧基甲基或優(yōu)選羥甲基的情況下，C*具有S構(gòu)型。
R3取代基在3-維空間占據(jù)等同的立體化學(xué)位置。
其它優(yōu)選的通式(I)化合物為這樣一些化合物，其中C*具有R構(gòu)型且其中R3指的是烷基。
其它優(yōu)選的通式(I)化合物為這樣一些化合物，其中C*具有S構(gòu)型且其中R3指的是烷氧基甲基或優(yōu)選羥甲基。
優(yōu)選通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽和酯類。特別優(yōu)選通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽。優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽。
優(yōu)選的通式I化合物為這樣一些化合物，其中R2為氫或烷基，優(yōu)選氫或甲基。特別優(yōu)選通式I的化合物，其中R2為氫。此外，特別優(yōu)選通式I的化合物，其中R2為甲基。
另外優(yōu)選通式I的化合物，其中R3為烷基，特別是甲基。
此外，優(yōu)選通式I的化合物，其中R4為氫。
優(yōu)選通式I的化合物，其中R1為氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、烷氧羰基鏈烯基、烷氧基烷基、氰基、環(huán)烷基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、氨基或鹵代烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方面為通式I的化合物，其中R1為鹵素、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧羰基鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷氧基、羥基烷基、氰基、環(huán)烷基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、氨基或鹵代烷基。
優(yōu)選的是通式I的化合物，其中R1為氫、氯、溴，甲基，乙基，三氟甲基，環(huán)丙基，乙氧基羰基乙烯基，甲氧基丙基，氰基，環(huán)丙基甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，甲氧基甲基或伯氨基。
另外優(yōu)選通式I的化合物，其中R1為氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、環(huán)丙基、乙氧基羰基乙烯基、甲氧基丙基、氰基、環(huán)丙基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲基或伯氨基。
還優(yōu)選通式I的化合物，其中R1為羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基烷基、烷基羰基、鹵代烷基羰基、烷基-S-、鏈烯基-S-、A1或A2。
特別優(yōu)選通式I的化合物，其中R1為氟甲基、二氟甲基、羥乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、環(huán)丙基甲基-乙基或烯丙基-S-。
另外優(yōu)選通式I的化合物，其中R1為氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧羰基鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷氧基、羥基烷基、氰基、環(huán)烷基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、氨基、鹵代烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基烷基、烷基羰基、鹵代烷基羰基、烷基-S-或鏈烯基-S-。
另外優(yōu)選通式I的化合物，其中R1為A1且特別是其中Ra為氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb為氫或烷基；和Rc為鹵代烷基、烷基、烷氧基烷基或噻唑基。
還優(yōu)選通式I的化合物，其中Ra為氫或甲基。
另外優(yōu)選通式I的化合物，其中Rb為氫或烷基。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的方面為通式I的化合物，其中Rc為三氟甲基或甲基。
還優(yōu)選通式I的化合物，其中R1為A2且特別是其中Rd為烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或鏈烯基；Re為氫或烷基；Rf為氫或烷基；且Rg為氫或烷基。
優(yōu)選這樣一些通式I的化合物，其中Rf和Rg為氫。
優(yōu)選通式I的化合物，其中Rd為烷基、環(huán)己基、苯基、芐基或烯丙基。
另外優(yōu)選通式I的化合物，其中Re為氫。
通式I化合物的優(yōu)選實(shí)例為1.(R)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫-2，4a，5-三氮雜-芴；2.(4R，9aR)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；3.(4R，9aS)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；4.(R)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氫-2，4a，5-三氮雜-芴；5.(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；6.(4R，9aS)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；7.(R)-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氫-2，4a，5-三氮雜-芴；8.(4R，9aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；9.(4R，9aR)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；10.(4R，9aR)-4-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；11.(4R，9aR)-6-環(huán)丙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；12.(4R，9aR)-3-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丙烯酸乙酯；13.(4R，9aR)-6-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；14.(4R，9aR)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-腈；15.(4R，9aR)-6-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；16.(4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；17.(4R，9aR)-6-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；18.(R)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；19.(4R，9aR)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基胺；20.(R)-6-氯-4，9-二甲基-1，2，3，4-四氫-2，4a，5-三氮雜-芴；21.(4R，9aR)-6-芐氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；22.(4R，9aR)-6-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；23.(4R，9aR)-6-乙氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；24.(4R，9aR)-2-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基氧基)-乙醇；25.(4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；26.(4R，9aR)-6-環(huán)丁基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；27.(4R，9aR)-6-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；28.(4R，9aR)-6-環(huán)己基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；29.(4R，9aR)-2-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲氧基)-乙醇；30.(4R，9aR)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-甲醇；31.(4R，9aR)-6-異丁基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；32.(4R，9aR)-6-二氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；33.(4R，9aR)-6-氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；34.(4R，9aR)-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-乙酮；35.(4R，9aR)-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丙-1-酮；36.(4R，9aR)-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丁-1-酮；37.(4R，9aR)-2，2，2-三氟-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-乙酮；38.(4R，9aR)-1-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-乙醇；39.(4R，9aR)-6-(1-(R)-羥基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴；40.(4R，9aR)-6-(1-(S)-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴；41.(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；42.(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；43.(4R，9aR)-6-(1-(R)-乙氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；44.(4R，9aR)-6-(1-(R)-環(huán)丙基甲基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；45.(4R，9aR)-6-(1-(S)-乙氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；46.(4R，9aR)-6-(1-(S)-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；47.(4R，9aR)-3，3，3-三氟-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-(R)-丙-1-醇；48.(4R，9aR)-3，3，3-三氟-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-(S)-丙-1-醇；49.(4R，9aR)-(R)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-噻唑-2-基-甲醇；50.(4R，9aR)-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-噻唑-2-基-甲醇；51.(4R，9aR)-2-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丙-2-醇；52.(4R，9aR)-3-甲基-2-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丁-2-醇；53.(4R，9aR)-1-甲氧基-2-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丙-2-醇；54.(4R，9aR)-5-氯-2-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-戊-2-醇；55.(4R，9aR)4-甲基-6-(2-(RS)-甲基-四氫-呋喃-2-基)-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；56.(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；57.(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；58.(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；59.(4R，9aR)-6-乙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；60.(4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；61.(4R，9aR)-6-丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；62.(4R，9aR)-6-異丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；63.(4R，9aR)-6-(1-(RS)-甲氧基-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；64.(4R，9aR)-6-(1-(RS)-環(huán)丙基甲氧基-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；65.(4R，9aR)-6-(1-(RS)-甲氧基-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；66.(4R，9aR)-6-(1-(RS)-乙氧基-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；67.(4R，9aR)-6-(1-(RS)-環(huán)丙基甲氧基-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；68.(4R，9aR)-異丙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯；69.(4R，9aR)-叔丁基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯；70.環(huán)己基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯；71.(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯；72.(4R，9aR)-苯基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯；73.(4R，9aR)-芐基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯；74.(4R，9aR)-烯丙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯；75.(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丙酯；76.(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丁酯；77.(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-乙酯；78.(4R，9aR)-丙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-乙酯；79.(4R，9aR)-異丙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-乙酯；80.(4R，9aR)-吡咯烷-1-羧酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯；和81.(4R，9aR)-哌嗪-1，4-二羧酸芐酯4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯。
特別優(yōu)選的通式I化合物的實(shí)例為(4R，9aR)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(R)-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-4-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-環(huán)丙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(R)-6-氯-4，9-二甲基-1，2，3，4-四氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-二氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-(1-(S)-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-(1-(S)-乙氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-(1-(S)-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；和(4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2-4a，5-三氮雜-芴。
通式I化合物的制備方法是本發(fā)明的目的。除非另有相反的說明，下列合成方案中所用的取代基和符號(hào)具有上述給出的含義。
就R3為羥基烷基的情況而言，可以通過本領(lǐng)域中公知的方法在下列反應(yīng)中保護(hù)羥基，諸如例如叔丁基-二甲基甲硅烷基。
合成方案1 可以按照合成方案1通過首先使通式A的7-氮雜-吲哚-2-甲酸酯與α鹵代烷腈(例如2-溴丙腈)在有適宜堿(例如氫化鈉)的適宜溶劑(例如DMF)中反應(yīng)的方法制備通式II和III的1，2，3，4-四氫[2，4a，5]三氮雜-芴類。通式II的化合物相當(dāng)于通式I的化合物，其中R2和R4為氫。通式III的化合物相當(dāng)于通式I的化合物，其中R2為烷基或烷氧基且R4為氫。
通過在適宜溶劑(例如LiAlH4的THF或乙醚溶液)中與適宜還原劑反應(yīng)還原中間體B并使其環(huán)化成四氫[2，4a，5]三氮雜-芴II或III。Ra在合成方案1中為烷基，優(yōu)選低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基或乙基。
通式A化合物的制備通式A的化合物描述在WO 0044753中，其中R1為氫或鹵素，特別是氯。
可以通過如下與WO 0044753中所述類似的方法得到通式A的化合物，其中R1如上文所定義，條件是R1不為氫例如在諸如間-氯過苯甲酸的二氯甲烷溶液這樣適宜的氧化條件下將吡啶氮氧化成N-氧化物并在有適宜堿、例如六甲基二硅氮烷存在的適宜溶劑、諸如四氫呋喃中用親核系統(tǒng)、諸如純乙酐或苯甲酸溴化物處理?？梢匀芜x在該方法中優(yōu)選使用Boc基團(tuán)保護(hù)吲哚氮。
還可以通過如下與《合成》(Synthesis)1996，877中所述類似的方法由N-被護(hù)(優(yōu)選Boc)的3-烷基-2-氨基吡啶類得到通式A的化合物，其中R1如上文所定義，條件是R1不為鹵素通過用堿、諸如正丁基鋰在適宜溶劑、例如四氫呋喃中進(jìn)行雙脫質(zhì)子化且隨后用草酸二乙酯處理中間體并在酸性條件下、例如使用鹽酸的適宜醇、例如乙醇溶液使所得加合物脫水。
還可以用一種方法合成通式A的化合物，特別是其中R2為烷氧基的情況下，其中使例如通過2-氨基煙酸乙酯與乙二醛和高氯酸在乙醇中反應(yīng)得到的2-(乙氧羰基甲基-氨基)-煙酸乙酯環(huán)化成相應(yīng)的3-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯類，然后用適宜的烷基化試劑在適宜溶劑(例如乙基碘的四氫呋喃溶液)中使其烷基化。
α鹵代烷腈類可以商購自商品來源或例如通過在UV照射和有三苯膦與適宜催化劑、諸如諸如氯化銅(I)存在的適宜溶劑、例如四氫呋喃中使丙烯酰腈與溴烷類反應(yīng)來合成(與《美國化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1983，105(22)，6719中所述的方法類似)。還可以用一種方法制備α鹵代烷腈類，其中在有適宜溴化試劑、例如N-溴琥珀酰亞胺存在的四氫呋喃中照射烷氧基乙腈衍生物(與《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1976，14(17)，2846中所述的方法類似)。在R3為羥甲基的情況中，保護(hù)游離OH。
合成方案2 還可以通過一種方法按照合成方案2制備通式II和III的1，2，3，4-四氫[2，4a，5]三氮雜-芴類首先使通式A的7-氮雜-吲哚-2-甲酸酯與Boc-氨基磺酸酯X在有適宜堿(例如叔丁醇鉀(potassium tert-butylate)或氫化鈉)的適宜溶劑(例如DMF)中反應(yīng)、隨后用合適的試劑、例如三氟乙酸(TFA)除去Boc保護(hù)基(Boc指的是叔丁氧羰基)且在有堿(例如碳酸鉀)下的環(huán)合。在該反應(yīng)順序中使與Boc-氨基磺酸酯X上的R3連接的碳原子的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化(＞90％e.e.)。用合適的還原劑在適宜溶劑(例如LiAlH4的叔丁基甲基醚溶液或硼烷-二甲硫復(fù)合物的THF溶液)中還原中間體酰胺D。Ra在合成方案2中為烷基，優(yōu)選低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基或乙基。在R3指羥基烷基的情況中，例如用叔丁基-二甲基甲硅烷基保護(hù)相應(yīng)的羥基?；衔颕I和III如合成方案1中所定義。
例如，可以如下得到通式II和III的手性化合物合成方案3 如果在該方法中使用外消旋Boc-氨基磺酸酯X，那么可以通過本領(lǐng)域中公知的方法、例如通過制備型手性HPLC得到中間體D的對(duì)映體。
合成方案4
可以通過使用手性氨基磺酸酯X或通過制備型手性HPLC分離對(duì)映體或通過使用適宜的手性酸進(jìn)行結(jié)晶、分離非對(duì)映異構(gòu)體鹽并從這些鹽中分離對(duì)映體而得到1，2，3，4-四氫[2，4a，5]三氮雜-芴類II和III的對(duì)映體。獲得1，2，3，4-四氫[2，4a，5]三氮雜-芴類II和III的另一個(gè)可選手段包括例如通過制備型手性HPLC分離前體C的對(duì)映體。
合成方案5 按照合成方案5、以被護(hù)的鄰-碘苯胺類(PG1指的是合適的保護(hù)基，諸如例如N-甲氧羰基)作為原料通過與適當(dāng)取代和任選保護(hù)的甲醇類(優(yōu)選的保護(hù)基PG2為甲硅烷基醚類，尤其優(yōu)選叔丁基-二甲基甲硅烷基)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)來制備7-氮雜-吲哚衍生物H。該反應(yīng)在有適宜催化劑(例如雙-三苯膦鈀二氯化物和作為助催化劑的碘化銅(I))存在的適宜溶劑(例如三乙胺)中進(jìn)行。用堿(例如LiOH的THF/水溶液)處理中間體E而得到吲哚衍生物F。在適宜溶劑(例如THF)中脫保護(hù)(例如用氟化四丁基銨)后，氧化所得醇(例如用二氧化錳的二氯甲烷溶液)而得到吲哚衍生物G。用Boc-氨基磺酸酯X在有適宜堿(例如氫化鈉或叔丁醇鉀)存在的適宜溶劑(例如DMF)中進(jìn)行烷基化而得到中間體H。在該反應(yīng)順序中使與Boc-氨基磺酸酯X上的R3連接的碳原子的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化(＞90％e.e.)。
另一方面，可以按照合成方案6制備通式H的化合物
合成方案6 還可以按照合成方案6、以被護(hù)鄰-碘苯胺類(合適的保護(hù)基PG1例如為N-甲氧羰基)作為原料通過在有適宜催化劑(例如雙-三苯膦鈀二氯化物和作為助催化劑的碘化銅(I))存在的適宜溶劑(例如三乙胺)中與炔丙基醇衍生物反應(yīng)、隨后用堿用堿(例如LiOH的THF/水溶液)處理來制備7-氮雜-吲哚衍生物H。例如用二氧化錳的二氯甲烷溶液氧化醇中間體而得到吲哚衍生物G。用Boc-氨基磺酸酯X在有適宜堿(例如氫化鈉或叔丁醇鉀)存在的適宜溶劑(例如DMF)中對(duì)G進(jìn)行烷基化而得到中間體H。在該反應(yīng)順序中使與Boc-氨基磺酸酯X中的R3連接的碳原子的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化(＞90％e.e.)。
合成方案7 如合成方案7中所述，可以通過下列步驟將通式H的中間體進(jìn)一步處理成通式II的化合物除去Boc保護(hù)基(例如用三氟乙酸)而得到亞胺中間體，不進(jìn)行分離，而用氫化鋁鋰將其直接還原成II、為差向異構(gòu)體的可分離混合物或?qū)ζ溥M(jìn)行直接還原性胺化(例如在適宜溶劑、例如二氯甲烷中使用三乙酰氧基硼氫化鈉、分子篩和乙酸)而得到化合物IV，隨后除去保護(hù)基(例如用鹽酸的乙酸乙酯溶液)。
合成方案8 可以按照合成方案8以1，2，3，4-四氫[2，4a，5]三氮雜-芴IV為原料引入各種取代基R2，優(yōu)選那些不耐受對(duì)1，2，3，4-四氫[2，4a，5]三氮雜-芴類合成所述的官能基。為此，例如可以將II上的胺氮保護(hù)為氨基甲酸叔丁酯，從而得到通式IV的化合物。
合成方案9 還可以按照合成方案9中所述、通過兩步法由中間體IV制備通式III的1，2，3，4-四氫[2，4a，5]三氮雜-芴類，其中R2為甲基取代基其中首先通過例如Vilsmeier-Haack甲?；磻?yīng)且隨后在適宜條件下(例如三乙基硅烷和三氟乙酸的二氯甲烷溶液)還原甲?；虚g體而引入醛部分。在這些條件下，還可以裂解保護(hù)基，例如如果它為氨基甲酸叔丁酯部分。
合成方案10 可以如合成方案10中所述通過用適宜的還原劑在適宜溶劑或溶劑混合物(例如分別為THF/TFA或NaCNBH3的乙酸溶液)中還原而由通式I的化合物I或III(與WO 0044753類似)或IV制備通式V的六氫[2，4a，5]三氮雜-芴衍生物。還可以通過同時(shí)還原并使用適宜還原劑在適宜酸性溶劑或溶劑混合物(例如THF/TFA)中對(duì)叔丁氧羰基脫保護(hù)而由通式I的化合物I或III(與WO 0044753類似)制備通式V的化合物?？梢匀绾铣煞桨?1中所示制備通式I的化合物合成方案11 還可以如合成方案11中所述由中間體J制備通式Ia的六氫[2，4a，5]三氮雜-芴衍生物，其中用鎂在甲醇中將吲哚部分還原成二氫吲哚-酰胺K，然后將其在適宜條件(例如LiAlH4，在乙醚中)下還原。
合成方案12 可以選擇如合成方案12中所述制備化合物V。用適宜的還原劑(例如鎂的甲醇溶液)還原吲哚中間體L。在有適宜堿、例如氫化鈉存在的適宜溶劑、諸如N，N-二甲基甲酰胺中用烷基化試劑、諸如氨基磺酸酯X使二氫吲哚衍生物M烷基化。可以通過用酸(例如三氟乙酸的二氯甲烷溶液)、隨后用堿、例如碳酸鉀在甲醇中依次處理中間體N來制備中間體K。用適宜的還原劑、諸如氫化鋁鋰在適宜溶劑、諸如四氫呋喃或乙醚中還原中間體K而得到衍生物V。在R3指羥基烷基的情況中，例如可以用叔丁基-二甲基甲硅烷基保護(hù)相應(yīng)的羥基。
合成方案13
PG指的是與化學(xué)轉(zhuǎn)化相容的保護(hù)基，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective groups in organic synthesis)第2版309頁中所述；優(yōu)選Boc。
Ra如上文所定義且R7為烷基、芳基、環(huán)烷基、烷氧基烷基或芳氧基烷基。
R5和R6為氫或烷基或R5和R6與它們所連接的N原子連接成環(huán)，諸如嗎啉-1-基、吡咯烷基或哌啶基。
可以按照合成方案2和合成方案10的還原法得到通式IX的化合物。
可以以六氫[2，4a，5]三氮雜-芴IX為原料引入各種取代基R1，優(yōu)選那些不耐受對(duì)六氫[2，4a，5]三氮雜-芴類合成所述的方法的官能基。
處理化合物IX的幾個(gè)實(shí)例突現(xiàn)在合成方案13中。
a)胺衍生物O(例如通過在有堿、例如叔丁醇鈉和適宜催化劑、如三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物和R-(+)-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)二萘作為配體存在的適宜溶劑、如甲苯中與二苯酮亞胺的交叉偶聯(lián)反應(yīng)并裂解亞胺官能基(例如用鈀/活性炭和甲酸銨的甲醇溶液得到)?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中公知的方法進(jìn)一步使胺取代基烷基化或轉(zhuǎn)化成酰胺類或磺酰胺類。在取代基R5和R6彼此連接成環(huán)、例如嗎啉的情況中，例如，可以使用乙酸鈀(II)、2，2′-二羥基-1，1′-聯(lián)萘、叔丁酸鈉和嗎啉的甲苯溶液引入取代基。
b)酯取代的衍生物P(例如通過溴-鋰交換、用二氧化碳冷卻鋰中間體并酯化酸)或通過羰基化反應(yīng)(例如在一氧化碳?xì)怏w環(huán)境中用適宜的催化劑、例如雙(三苯膦)鈀(II)氯化物在有堿、如三乙胺存在的適宜醇、如甲醇或乙醇中得到)，可以將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成酰胺類(T)或還原成芐醇類(U)，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法使后者再次烷基化或芳基化。
c)氰基衍生物Q(例如用氰化銅(I)和氰化四乙基銨、作為催化劑的三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)和作為配體的1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵作為在二噁烷中得到)，可以使其進(jìn)一步還原成芐胺，然后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法分別使其烷基化和?；?br> d)α，β-不飽和酯衍生物R(例如通過使用氯化烯丙基鈀二聚體作為催化劑、例如乙酸鈉這樣的適宜堿和作為配體的和三(鄰甲苯基)膦在甲苯中與丙烯酸乙酯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到)，可以將其進(jìn)一步衍生成α，β-不飽和酰胺類或還原成烯丙基醇(W、R7為H)衍生物，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法任選再次使其烷基化。
e)烷基、三氟甲基或環(huán)丙基衍生物S(例如，可以通過在有催化劑、如四(三苯膦)鈀(O)和適宜堿、如碳酸鈉存在的溶劑混合物、如二甲氧基乙烷和水中與三甲基環(huán)硼氧烷的交叉偶聯(lián)反應(yīng)引入甲基?？梢酝ㄟ^使中間IX與例如三氟乙酸酯和碘化銅(I)在適宜溶劑、如1-甲基-2-吡咯烷中反應(yīng)引入三氟甲基取代基。例如，可以通過鈀催化的(例如四(三苯膦)鈀(O))IX與9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷和炔丙基溴的預(yù)先形成的復(fù)合物在有適宜堿、如氫氧化鈉存在的適宜溶劑、如四氫呋喃中反應(yīng)引入環(huán)丙基取代基。
合成方案14 例如，可以使用酸、諸如三氟乙酸或氯化氫在適宜溶劑、諸如乙酸乙酯中裂解通式Ic化合物上的保護(hù)基而得到通式Id的化合物，其中PG指的是保護(hù)基，優(yōu)選Boc。
合成方案15
可以通過本領(lǐng)域中公知的方法分別由通式II、III和V的化合物制備通式Ib和Ia的四-和六氫[2，4a，5]三氮雜-芴類(例如March，《高級(jí)有機(jī)化學(xué)》(Advanced Organic Chemistry)第4版，411ff、768ff、898ff、900ff、1212ff頁)，例如烷基化反應(yīng)(例如在堿性條件下使用R4-Br)、曼尼希反應(yīng)或?；磻?yīng)、隨后是還原反應(yīng)等。
合成方案16 可以按照合成方案16、通過在有適宜堿、例如三乙胺或咪唑存在的適宜溶劑、例如THF或乙酸乙酯中用亞硫酰氯處理Boc-保護(hù)的乙醇胺衍生物并在適宜溶劑(例如乙酸乙酯)中氧化該中間體(例如用偏過碘酸鈉和氧化釕(IV))來制備Boc-氨基磺酸酯X。如果R3不為氫，那么在該反應(yīng)順序中與R3連接的碳原子的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)保持不變(e.e.＞97％)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供作為治療活性物質(zhì)的通式I化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于生產(chǎn)用于預(yù)防和治療由與5-HT2受體、5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C亞型、特別是5-HT2C亞型相關(guān)的紊亂導(dǎo)致的疾病的藥物的如上所述的通式I的化合物。
同樣，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供包括通式I的化合物和治療惰性載體的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于生產(chǎn)治療和預(yù)防進(jìn)食障礙疾患(eating disorders)和肥胖的藥物的通式I的化合物。
另外優(yōu)選的是通式I的化合物在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防糖尿病(DM)的藥物中的應(yīng)用，其中所述的糖尿病包括I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、尿崩癥、血糖過多、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗。
特別優(yōu)選的是通式I的化合物在生產(chǎn)用于治療糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、尿崩癥、血糖過多、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的目的是提供用于生產(chǎn)治療II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))的藥物的通式I的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供通式I的化合物在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸病、尿崩癥和睡眠呼吸暫停的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的特別是上述應(yīng)用，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁癥、非典型性抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或其它疼痛相關(guān)的疾病、升高的顱內(nèi)壓、癲癇、人格障礙、與年齡相關(guān)的行為失常、與癡呆相關(guān)的行為失常、器質(zhì)性精神紊亂、兒童期精神紊亂、攻擊行為、與年齡相關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、食欲過盛、神經(jīng)性厭食、月經(jīng)前期緊張、創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性性疾病、腦炎和腦膜炎。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是通式I化合物的上述應(yīng)用，其中所述的心血管疾病是血栓形成。
另外優(yōu)選的是通式I化合物的上述應(yīng)用，其中所述的胃腸疾病是胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是按照本文所述的方法制備的通式I的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸病、尿崩癥和睡眠呼吸暫停的方法，該方法包括給予有效量的上述通式I化合物的步驟。
優(yōu)選的是該方法，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁癥、非典型性抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或其它疼痛相關(guān)的疾病、升高的顱內(nèi)壓、癲癇、人格障礙、與年齡相關(guān)的行為失常、與癡呆相關(guān)的行為失常、器質(zhì)性精神紊亂、兒童精神紊亂、攻擊行為、與年齡相關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥癮和酒癮、食欲過盛、神經(jīng)性厭食、月經(jīng)前期緊張、創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性性疾病、腦炎和腦膜炎。
優(yōu)選的是治療和預(yù)防糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、尿崩癥、血糖過多、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗的方法，該方法包括給予有效量的通式I化合物的步驟。
特別優(yōu)選的是治療和預(yù)防糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、尿崩癥、血糖過多、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗的方法，該方法包括給予有效量的通式I化合物的步驟。
本發(fā)明的優(yōu)選目的是提供治療和預(yù)防進(jìn)食障礙疾患和肥胖的方法，該方法包括給予有效量的通式I化合物的步驟。
本發(fā)明的優(yōu)選目的是提供治療和預(yù)防II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括給予有效量的通式I化合物的步驟。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的目的是提供治療人肥胖的方法，該方法包括給予治療有效量的通式I化合物和治療有效量的脂酶抑制劑的步驟，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明的另一個(gè)目的是如上所述用于同時(shí)、分別或依次給藥的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的目的是提供治療人II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括給予治療有效量的通式I化合物和治療有效量的脂酶抑制劑的步驟，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明的另一個(gè)目的是如上所述用于同時(shí)、分別或依次給予通式I化合物和脂酶抑制劑、特別是奧利司他的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的目的是提供治療人糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、尿崩癥、血糖過多、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗的方法，該方法包括給予治療有效量的通式I化合物和治療有效量的脂酶抑制劑的步驟，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供如上所述用于同時(shí)、分別或依次給予通式I化合物和脂酶抑制劑、特別是奧利司他的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的目的是提供治療人糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、血糖過多、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗的方法，該方法包括給予治療有效量的通式I化合物和治療有效量的脂酶抑制劑的步驟，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供如上所述用于同時(shí)、分別或依次給予通式I化合物和脂酶抑制劑、特別是奧利司他的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是通式I化合物在制備用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的肥胖的藥物中的應(yīng)用，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是通式I化合物在制備用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))的藥物中的應(yīng)用，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的目的是通式I化合物在制備用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、尿崩癥、血糖過多、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗的藥物中的應(yīng)用，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的目的是通式I化合物在制備用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、血糖過多、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗的藥物中的應(yīng)用，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供包括通式I的化合物、治療惰性載體和治療有效量的脂酶抑制劑的藥物組合物，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
可以考慮使用的其它聯(lián)合用藥物為包括西布曲明(sibutramine)的聯(lián)合用藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的目的是提供治療和/或預(yù)防其中血糖濃度下降是有益的的哺乳動(dòng)物疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的通式I化合物的步驟。特別優(yōu)選的是該應(yīng)用或方法，其中所述的疾病是涉及血糖升高的疾病。
可以將通式(I)的化合物用于治療(包括預(yù)防性治療)與5-HT2受體功能相關(guān)的疾病。這些化合物可以起受體激動(dòng)劑或拮抗劑的作用。優(yōu)選這些化合物可以用于治療(包括預(yù)防性治療)與5-HT2B和/或5-HT2C受體功能相關(guān)的疾病。優(yōu)選這些化合物可以用于治療(包括預(yù)防性治療)需要5-HT2C受體激動(dòng)劑的疾病。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是通式I化合物的制備方法，該方法包括下列反應(yīng)之一a)還原通式B的化合物而得到通式Ib的化合物 其中R1-R3如權(quán)利要求1中所定義，R4指的是氫且Ra指的是烷基，優(yōu)選甲基或乙基；優(yōu)選的還原劑例如是LiALH4，特別是在THF或乙醚中的；b)優(yōu)選例如用LiALH4，特別在叔丁基甲基醚中或硼烷-二甲硫復(fù)合物在THF中還原通式D的化合物而得到通式Ib的化合物 其中R1-R3如權(quán)利要求1中所定義，其中R4是氫；c)優(yōu)選用還原劑在適宜的溶劑或溶劑混合物、例如THF/TFA或NaCNBH3在乙酸中還原通式Ib的化合物而得到通式Ia的化合物 其中R1-R4如權(quán)利要求1中所定義且其中R4優(yōu)選指的是氫；d)優(yōu)選例如用LiALH4，特別在乙醚或THF中還原通式K的化合物 其中R1-R4如上述所定義；e)優(yōu)選在有酸、諸如三氟乙酸或HCl存在下，在適宜溶劑、諸如乙酸乙酯中裂解通式Ic化合物上的保護(hù)基(PG)而得到通式Id的化合物
其中R1-R3如權(quán)利要求1中所定義。優(yōu)選的保護(hù)基(PG)是Boc基團(tuán)。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的方面是如下的中間體(4R，10aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯；7-氧-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯；6-溴-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯；6-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯；6-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯；和6-羥基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯.
可以進(jìn)行如上所述的反應(yīng)而得到游離堿或酸加成的鹽形式的本發(fā)明化合物。如果作為酸加成的鹽得到本發(fā)明的化合物，那么可以通過堿化該酸加成的鹽的溶液而得到所述游離堿。相反，如果反應(yīng)的產(chǎn)物為游離堿，那么可以按照由堿性化合物制備酸加成的鹽的常規(guī)步驟通過將該游離堿溶于適宜的有機(jī)溶劑并用酸處理該溶液而得到酸加成的鹽、特別是藥物上可接受的酸加成的鹽。
可以使用一種或多種藥物上可接受的載體按照常規(guī)方式配制本發(fā)明的化合物。因此，可以為口服、口含、鼻內(nèi)、非腸道(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮或直腸給藥來配制本發(fā)明的活性化合物或?qū)⑺鼈兣渲瞥蛇m合于通過吸入或吹入給藥的形式。
為了進(jìn)行口服給藥，所述的藥物組合物可以采用例如通過常規(guī)方式、使用藥物上可接受的賦形劑制備的片劑或膠囊形式，所述的藥物上可接受的賦形劑諸如有粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)；或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中眾所周知的方法給片劑包衣?？诜o藥用液體制劑可以采用例如溶液、糖漿劑或混懸劑的形式或可以將它們制成在使用前用水或其它適宜載體溶解的干品?？梢酝ㄟ^常規(guī)方式、使用藥物上可接受的添加劑來制備這類液體制劑，所述的藥物上可接受的添加劑諸如有懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(例如杏仁油、油酯類或乙醇)；和防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
為了進(jìn)行口含給藥，所述的組合物可以采用按照常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。
可以將本發(fā)明的活性化合物配制成可以通過注射、包括使用常用的導(dǎo)管插入或輸注給藥的非腸道用形式?？梢詫⒆⑸鋭┲瞥商砑臃栏瘎┑膯挝粍┬?，例如安瓿或多劑量容器。這些組合物可以采用諸如溶于油或含水載體的混懸劑、溶液或乳劑這類形式且可以含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑這樣的配制劑。
另一方面，所述的活性組分可以是在使用前用適宜載體、例如無菌無致熱源的水再溶解的粉末形式。
還可以將本發(fā)明的活性化合物配制成例如含有常用栓劑基質(zhì)、諸如可可脂或其它甘油酯類的直腸用組合物，諸如栓劑或滯留型灌腸劑。
為了鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥，便利的是以溶液或混懸液形式從通過患者擠壓或泵出的泵噴射容器或作為氣溶膠噴霧劑從加壓容器或霧化吸入器轉(zhuǎn)運(yùn)本發(fā)明的活性化合物，在這些噴射容器或加壓容器或霧化吸入器中使用適宜的拋射劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。就加壓氣溶膠而言，可以通過安裝可轉(zhuǎn)運(yùn)計(jì)量的用量的閥來確定單位劑量。加壓容器或霧化吸入器可以含有活性化合物的溶液或混懸液?？梢耘渲坪斜景l(fā)明化合物和諸如乳糖或淀粉這樣適宜粉末基質(zhì)的用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(例如由明膠制成)。
建議的對(duì)平均體重的成年人口服、非腸道或口含給藥用于治療上述涉及的疾病(例如肥胖)的本發(fā)明活性化合物的劑量為0.1-500mg活性組分/單位劑量，例如，可以將其每天給藥1-4次。
現(xiàn)在參照下面的實(shí)施例來具體描述本發(fā)明。應(yīng)理解實(shí)施例僅是用來舉例說明本發(fā)明且可以進(jìn)行具體的改進(jìn)而不會(huì)脫離本發(fā)明的范圍。
試驗(yàn)步驟1.與5-羥色胺受體結(jié)合在體外通過標(biāo)準(zhǔn)方法測定通式(I)化合物與5-羥色胺受體的結(jié)合。按照下文給出的試驗(yàn)研究制劑。
方法(a)為了測定與5-HT2C受體的結(jié)合，用[3H]-5-HT放射性標(biāo)記5-HT2C受體。按照D.Hoyer，G.Engel和H.O.Kalkman在《歐洲藥理學(xué)雜志》(European J.Pharmacol.)，1985，118，13-23中所述的步驟測定所述化合物在CHO細(xì)胞系中對(duì)5-HT2C受體的親合力。
方法(b)為了測定與5-HT2B受體的結(jié)合，用[3H]-5-HT放射性標(biāo)記5-HT2B受體。按照K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert在《FEBS通訊》(FEBSLett.)，1994，342，85-90中所述的步驟測定所述化合物在CHO細(xì)胞系中對(duì)5-HT2B受體的親合力。
方法(c)為了測定與5-HT2A受體的結(jié)合，用[125I]-5-DOI放射性標(biāo)記5-HT2A受體。按照D.J.McKenna和S.J.Peroutka在《神經(jīng)科學(xué)雜志》(J.Neurosci.)，1989，9，3482-90中所述的步驟測定所述化合物在CHO細(xì)胞系中對(duì)5-HT2A受體的親合力。
由此測定的實(shí)施例化合物活性如表1中所示。
表1
如上所述的的優(yōu)選的通式I化合物具有的Ki(2C)值低于10000nM；尤其優(yōu)選的化合物具有的Ki(2C)值低于1000nM；特別優(yōu)選的化合物具有的Ki(2C)值低于100nM.。最優(yōu)選的化合物具有的Ki(2C)值低于30nM。
2.功能活性使用熒光成像平板讀出器(FLIPR)檢測通式(I)化合物的功能活性。對(duì)表達(dá)人5-HT2C或人5-HT2A受體的CHO細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)并在測試前一天鋪入標(biāo)準(zhǔn)96孔微量滴定板而得到成片單層細(xì)胞。然后加入鈣敏感性染料Fluo-3-AM給細(xì)胞染色。使用自動(dòng)細(xì)胞洗滌器除去未混入的染料而得到總體積為100uL/孔的試驗(yàn)緩沖液(含有20mM Hepes和2.5mM丙磺舒的Hanks平衡鹽溶液)。在熒光測定過程中以70uL/秒的速率向FLIPR 96孔平板的各孔中加入藥物(溶于50ul所述試驗(yàn)緩沖液)。在1秒的間隔取測定值并測定最大熒光信號(hào)(在加入藥物后約10-15秒)且與由10μM 5-HT產(chǎn)生的響應(yīng)對(duì)比(定義為100％)，被表示為響應(yīng)百分?jǐn)?shù)(相對(duì)效力)。劑量響應(yīng)曲線用Graphpad Prism(Graph Software Inc.)構(gòu)建。
表2
通式(I)的化合物在10,000-0.01nM的范圍內(nèi)對(duì)h5-HT2c受體具有活性。
如上所述的優(yōu)選的通式I化合物在低于10000nM時(shí)對(duì)h5-HT2c受體具有活性；尤其優(yōu)選的化合物在低于1000nM時(shí)對(duì)h5-HT2c受體具有活性；特別優(yōu)選的化合物在低于100nM時(shí)對(duì)h5-HT2c受體具有活性。最優(yōu)選的化合物在低于30nM時(shí)對(duì)h5-HT2c受體具有活性。
3.進(jìn)食行為的調(diào)節(jié)通過記錄食物剝奪的動(dòng)物中的消耗的食物量來評(píng)價(jià)通式(1)化合物調(diào)節(jié)進(jìn)食行為的能力的體內(nèi)活性。
訓(xùn)練大鼠每天獲得食物2小時(shí)并被剝奪食物22小時(shí)。當(dāng)按照該方案訓(xùn)練它們時(shí)，每天2小時(shí)的取食期中攝取的食物量在各天中均一致。
為了測試5-HT2C受體激動(dòng)劑減少攝食量的能力，使用8只動(dòng)物進(jìn)行交叉研究。使大鼠各自圈在底部上帶有柵格的有機(jī)玻璃箱內(nèi)并將紙置于籠底下以收集溢出物。將裝有預(yù)稱重量食物的食物分配器(becher)給予它們2小時(shí)。在食物攝取期結(jié)束時(shí)，使大鼠返回到它們的籠中。開始實(shí)驗(yàn)前給每只大鼠稱重并記錄2小時(shí)攝食期過程中消耗的食物量。在2小時(shí)攝食期前60分鐘口服給予不同劑量的測試化合物或載體。本實(shí)驗(yàn)中包括陽性對(duì)照西布曲明。
使用帶有重復(fù)測定的Anova分析，隨后進(jìn)行posthoc檢驗(yàn)StudentNeumann-Keuls。與鹽水處理的大鼠相比*P＜0.05。
將最低有效劑量(m.e.d.)定義為使攝食產(chǎn)生具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的減少的最低劑量。所選擇的特別優(yōu)選的通式I化合物的最低有效劑量為30mg/kg口服和以下。
實(shí)施例實(shí)施例1(R)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫-2，4a，5-三氮雜-芴；鹽酸鹽向0.3g(1.3mmol)(R)-6-氯-4-甲基-3，4-二氫-2H-2，4a，5-三氮雜-芴-1-酮溶于20ml叔丁基甲基醚所得到的溶液中加入0.20g(5.1mmol)氫化鋁鋰并將該混懸液加熱至回流狀態(tài)下1小時(shí)且冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物傾入20ml飽和酒石酸鈉鉀水溶液并用dicalite speed plus過濾。用乙酸乙酯將濾液提取四次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并過濾。通過使用二氯甲烷∶甲醇(49∶1)作為洗脫劑的硅膠色譜法(0.032-0.063mm)純化粗產(chǎn)物。將無色油狀物(81％)溶于乙酸乙酯并加入0.6ml 2M鹽酸的乙酸乙酯溶液。將所得混懸液在0℃下攪拌15分鐘并過濾；用乙酸乙酯洗滌濾餅并在高度真空中干燥。
ISP-MSm/e＝222.2([M+H+])元素分析C11H13Cl2N3(258.152)計(jì)算值#C 51.37 H 5.31 N 15.35 Cl 25.90測定值C 51.10 H 5.13 N 15.40 Cl 25.81#使用1mole C11H13Cl2N3和0.18moleC4H8O2計(jì)算中間體a)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將3.0g(13.3mmol)6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯溶于70mlN，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液冷卻至0℃并加入1.58g(14.0mmol)叔丁醇鉀。30分鐘后，一次加入3.49g(14.7mmol)(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯。除去冷卻浴并在1.5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾入100ml 10％檸檬酸水溶液。分離各層并用乙酸乙酯將水相提取三次。用水將合并的有機(jī)相洗滌四次、用鹽水洗滌一次且然后用硫酸鎂干燥。過濾后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑并通過使用正己烷∶乙酸乙酯(9∶1，然后5∶1)作為洗脫劑的硅膠急驟色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到產(chǎn)物，為黃色油狀物(98.0％)。
ISP-MSm/e＝382.3([M+H+])b)(R)-6-氯-4-甲基-3，4-二氫-2H-2，4a，5-三氮雜-芴-1-酮將6.70g(17.5mmol)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯溶于80ml二氯甲烷所得到的溶液冷卻至0℃并在4分鐘內(nèi)加入27ml(0.35mol)三氟乙酸。除去冷卻浴并在1小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)性成分。將殘余物溶于40ml甲醇并加入9.70g(70.2mmol)碳酸鉀。在攪拌2.5小時(shí)后，用水和乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物并分離各相。用乙酸乙酯將水相提取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)后，將殘余物溶于50ml叔丁基甲基醚，此時(shí)產(chǎn)物開始沉淀。通過過濾收集固體、用20ml的叔丁基甲基醚洗滌并在高度真空中干燥而得到產(chǎn)物，為淡黃色粉末。通過使用乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠急驟色譜法(0.032-0.063mm)純化濃母液而又得到一批產(chǎn)物(總計(jì)86.6％)。
EI-MSm/e＝235.2([M+H+])實(shí)施例2(4R，9aR)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；鹽酸鹽將0.50g(1.54mmol)(4R，9aR)-6-氯-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯溶于5ml二氯甲烷所得到的溶液冷卻至0℃并用2.5ml(3.72g，32.7mmol)三氟乙酸處理。除去冷卻浴并在室溫下1小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)性成分并通過使用二氯甲烷∶甲醇∶氨(9∶1∶0.1)作為洗脫劑的硅膠色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物。將由此獲得的游離堿溶于8ml乙酸乙酯并用0.85ml的2M鹽酸的乙酸乙酯溶液處理。1小時(shí)后，過濾所得混懸液；將濾餅在高度真空中干燥而得到產(chǎn)物，為無色晶體(55.5％)。
EI-MSm/e＝224.2([M+H+])元素分析C11H14ClN3.HCl(266.731)計(jì)算值#C 49.67 H 5.83 N 15.31 Cl 28.16測定值C 49.87 H 5.82 N 15.27 Cl 28.36
#使用1mole C11H14ClN3(HCl)1.18和0.088mole C4H8O2和3.59％水計(jì)算中間體a)(R)-6-氯-4-甲基-3，4-二氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向1.94g(8.75mol)(R)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫-2，4a，5-三氮雜-芴溶于20ml二氯甲烷所得到的溶液中依次加入2.3g(10.5mmol)二碳酸二叔丁酯和53.5mg(0.44mmol)N，N-二甲氨基吡啶。3小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑并通過使用正己烷∶乙酸乙酯(7∶1)為洗脫劑的硅膠色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到所需化合物，為黃色油狀物(97.6％)。
ISP-MSm/e＝322.3([M+H+])b)(4R，9aR)-6-氯-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向0.65g(2.0mmol)(R)-6-氯-4-甲基-3，4-二氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯溶于10ml乙酸所得到的溶液中加入0.64g(10.1mmol)氰基硼氫化鈉。3小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾入10％碳酸鈉水溶液并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。通過使用正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑的硅膠色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到所需化合物，為無色油狀物(65.7％)。
ISP-MSm/e＝324.3([M+H+])實(shí)施例3a)(4R，9aS)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；鹽酸鹽向1.0g(4.27mmol)(R)-6-氯-4-甲基-3，4-二氫-2H-2，4a，5-三氮雜-芴-1-酮(實(shí)施例1，中間體b)溶于30ml甲醇所得到的溶液中加入0.62g(25.5mmol)鎂粉。幾分鐘后開始產(chǎn)生氣體。用冷卻浴使溫度保持在環(huán)境溫度下。2.5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾入60ml 1N鹽酸、冰和90ml pH7緩沖液的混合物且用乙酸乙酯提取兩次。用鹽水洗滌有機(jī)相、用硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑后，將剩余的淡棕色油狀物(350mg)溶于20ml叔丁基甲基醚，0.25g(6.60mmol)。向該溶液中加入氫化鋁鋰并將該反應(yīng)混合物加熱至回流狀態(tài)下1小時(shí)。除去油浴并將該混合物冷卻至室溫。將該混懸液傾入7ml飽和酒石酸鈉鉀水溶液并用代卡利特加速(dicalite speed plus)過濾。用乙酸乙酯將濾液提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相、用硫酸鎂干燥并過濾。通過使用二氯甲烷∶甲醇(49∶1)作為洗脫劑的硅膠柱色譜法(0.032-0.063mm)純化粗產(chǎn)物。將無色油狀物(28mg)溶于2ml乙酸乙酯并加入0.1ml的2M鹽酸的乙酸乙酯溶液。將所得混懸液在0℃下攪拌45分鐘并過濾。用乙酸乙酯洗滌濾餅并在高度真空中干燥而得到所需化合物，為無色粉末(2.1％)。
ISP-MSm/e＝224.1([M+H+])實(shí)施例4(R)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氫-2，4a，5-三氮雜-芴；鹽酸鹽按照與實(shí)施例1類似的方式由(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氫-2H-2，4a，5-三氮雜-芴-1-酮制備該化合物。
淡黃色晶體(45.4％)。
ISP-MSm/e＝266.2([M+H+])中間體a)吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯向80.9g(0.43mol)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯溶于1800ml乙腈所得到的溶液中加入111.4g(0.51mol)二碳酸二叔丁酯，隨后加入2.60g(0.02mol)4-二甲氨基吡啶。1小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑并通過殘余物使用正己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑的硅膠閃蒸塔色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到產(chǎn)物，為黃色油狀物(96.6％)。
ISP-MSm/e＝291.2([M+H+])b)7-氧-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯向88.7g(0.31mol)吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯溶于1600ml二氯甲烷所得到的溶液中加入150.5g(0.61mol)3-氯過苯甲酸。7小時(shí)后，再加入150.5g(0.61mol)3-氯過苯甲酸。24小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾入960ml飽和碳酸鉀水溶液。加入水和二氯甲烷(1750ml，1∶1)，5分鐘后，分離水相并用二氯甲烷提取三次，每次900ml。用1000ml水和1000ml鹽水洗滌合并的有機(jī)相、用硫酸鎂干燥并過濾。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，直到白色混懸液形成為止。加入150ml部分的叔丁基甲基醚并過濾該混懸液。用70ml叔丁基甲基醚洗滌濾餅并在高度真空中干燥而得到所需產(chǎn)物，為白色固體(59.5％)。
EI-MSm/e＝306.2([M])c)6-溴-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯在1小時(shí)內(nèi)向30.0g(0.098mol)7-氧-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯溶于甲苯所得到的混懸液中同時(shí)加入20.5ml(15.8g，0.098mol)六甲基二硅氮烷溶于420ml甲苯所得到的溶液和29.4ml(45.3g，0.24mol)苯甲?；迦苡?20ml甲苯所得到的溶液。再經(jīng)過1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾入400ml 10％碳酸鈉水溶液并分離各相。用500ml乙酸乙酯將水相提取兩次并用600ml碳酸鈉水溶液和鹽水將合并的有機(jī)層洗滌兩次。過濾并除去溶劑后，通過使用正己烷∶乙酸乙酯(24∶1 then 19∶1)作為洗脫劑的硅膠色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到產(chǎn)物，為無色固體(50.9％)。
ISP-MSm/e＝371.1([M+H+])d)6-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向18.4g(0.05mol)6-溴-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯溶于165ml二氯甲烷所得到的溶液冷卻至0℃且然后在5分鐘內(nèi)加入38.0ml三氟乙酸。除去冷卻浴并在室溫下2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾入500ml飽和碳酸氫鈉水溶液。用150ml二氯甲烷將有機(jī)層提取三次。用200ml鹽水洗滌合并的有機(jī)相、用硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑并在高度真空中干燥殘余物而得到12.0g(95.5％)的所需產(chǎn)物，為無色固體。
ISP-MSm/e＝269.2([M+H+])e)(R)-6-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[2，3b]吡啶-2-甲酸乙酯按照與實(shí)施例1中間體a)類似的方式由6-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯、叔丁醇鉀和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯制備該化合物。
黃色樹膠(93.2％)。
ISP-MSm/e＝426.3([M+H+])f)(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氫-2H-2，4a，5-三氮雜-芴-1-酮按照與實(shí)施例1中間體b)類似的方式由(R)-6-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯制備該化合物。無色固體(73.6％)。
ISP-MSm/e＝282.0([M+H+])實(shí)施例5(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；鹽酸鹽按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡棕色固體(37.1％)。
ISP-MS268.2([M+H+])元素分析C11H15BrClN3(304.619)計(jì)算值C 43.37 H 4.96 N 13.79 Cl 11.64 Br 26.23測定值#)C 43.28 H 4.98 N 13.45 Cl 11.67 Br 26.00#)使用0.51％水計(jì)算中間體a)(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例2中間體a)類似的方式由(R)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氫-2，4a，5-三氮雜-芴、4-(二甲氨基)吡啶和二碳酸二叔丁酯制備該化合物。淡黃色泡沫(97.3％)。
ISP-MSm/e＝366.1([M+H+])
b)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例2中間體b)類似的方式由(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯和氰基硼氫化鈉制備該化合物。無色固體(82.5％)。
ISP-MSm/e＝370.3([M+H+])實(shí)施例6(4R，9aS)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；鹽酸鹽按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aS)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
無色固體(77.8％)。
ISP-MSm/e＝270.2([M+H+])元素分析C11H15BrClN3(304.619)計(jì)算值#)C 43.55 H 5.01 N 13.73 Cl 11.59 Br 26.12測定值C 43.37 H 4.85 N 13.57 Cl 11.57 Br 25.87#)使用1mole C11H15BrClN3和0.0154moleC6H14和0.07％水計(jì)算中間體(4R，9aS)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例2中間體b)類似的方式由(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯和氰基硼氫化鈉制備該化合物。無色固體(6.2％)。
ISP-MSm/e＝370.3([M+H+])實(shí)施例7(R)-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氫-2，4a，5-三氮雜-芴；鹽酸鹽按照與實(shí)施例2類似的方式由(R)-4，6-二甲基-3，4-二氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡黃色固體(57.0％)。
ISP-MSm/e＝204.2([M+H+])
中間體(R)-4，6-二甲基-3，4-二氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向0.20g(0.55mmol)(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體a)溶于10ml 1，2-二甲氧基乙烷所得到的溶液中加入63mg(55umol)四(三苯膦)鈀。30分鐘后，加入5ml飽和碳酸鈉水溶液和0.09ml(0.65mmol)1M三甲基環(huán)硼氧烷的THF溶液并將所得混懸液加熱至回流狀態(tài)下5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫、傾入20ml1M氫氧化鈉水溶液并用乙酸乙酯提取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)作為洗脫劑的硅膠閃蒸塔色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到所需產(chǎn)物，為黃色固體(71.1％)。
ISP-MSm/e＝302.3([M+H+])實(shí)施例8(4R，9aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；鹽酸鹽按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡黃色固體(75.9％)。
ISP-MSm/e＝204.2([M+H+])中間體(4R，9aR)-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向19.5g(0.053mol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體b)溶于800ml 1，2-二甲氧基乙烷所得到的溶液中加入12.2g(0.01mol)四(三苯膦)鈀(O)并將該混懸液在室溫下攪拌30分鐘。加入水(400ml)、16.8g(0.16mol)碳酸鈉和13.3g(0.10mol)三甲基環(huán)氧硼烷并將該反應(yīng)混合物加熱至回流且在回流狀態(tài)下攪拌3小時(shí)。將該混懸液傾入10％碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯并分離各相。用鹽水洗滌有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。通過使用正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑的硅膠色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到所述化合物，為淡黃色油狀物(52.6％)。
ISP-MSm/e＝304.3([M+H+])實(shí)施例9(4R，9aR)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；鹽酸鹽按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-乙基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
灰白色固體(94.5％)。
ISP-MSm/e＝218.3([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-乙基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向0.70g(1.90mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體b)溶于14ml N，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液中加入73.0mg[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)且在15分鐘后，加入4.8ml的1M三乙基硼烷的THF溶液和0.79g(5.70mmol)碳酸鉀。4小時(shí)后，再加入2.4ml三乙基硼烷溶液并將該反應(yīng)混合物在65℃下攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫并將該混懸液傾入水且用乙酸乙酯提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。通過使用叔丁基甲基醚∶正己烷(1∶4)作為洗脫劑的硅膠柱色譜法(0.032-0.063mm)純化粗產(chǎn)物而得到產(chǎn)物，為無色油狀物(89.5％)。
ISP-MSm/e＝3 18.4([M+H+])實(shí)施例10(4R，9aR)-4-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；鹽酸鹽按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-4-甲基-6-三氟甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡棕色固體(73.0％)。
ISP-MSm/e＝258.2([M+H+])
中間體(4R，9aR)-4-甲基-6-三氟甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向0.8g(2.17mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體b)溶于12ml 1-甲基-2-吡咯烷酮所得到的溶液中加入2.36g(17.4mmol)三氟乙酸鈉。在溶液形成后，加入1.65g(8.7mmol)碘化酮并將該反應(yīng)混合物加熱至180℃下2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水并將該混懸液通過代卡利特加速(dicalite speed plus)床過濾。分離各相，用乙酸乙酯洗滌水層并用鹽水洗滌合并的有機(jī)相、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。通過使用叔丁基甲基醚∶正己烷(1∶5)作為洗脫劑的硅膠色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到所需化合物，為無色油狀物(27.7％)。
ISP-MSm/e＝358.3([M+H+])實(shí)施例11(4R，9aR)-6-環(huán)丙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；鹽酸鹽按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-環(huán)丙基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡棕色固體(62.0％)。
ISP-MSm/e＝230.3([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-環(huán)丙基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯將150.0mg(1.23mmol)9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷和47μl(0.62mmol)炔丙基溴溶于1ml四氫呋喃所得到的混懸液加熱至回流狀態(tài)下2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，然后加入0.61ml(1.83mmol)脫氣的3M氫氧化鈉溶液且在1小時(shí)后，加入0.20g(0.54mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體b)和19.0mg四(三苯膦)鈀溶于1ml四氫呋喃所得到的混合物。將該混合物加熱至回流狀態(tài)下16小時(shí)，然后冷卻至室溫并傾入水和乙酸乙酯，分離各相。用乙酸乙酯將水相提取三次并用1M氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。通過使用正己烷作為洗脫劑的硅膠色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到所需產(chǎn)物，為無色油狀物(35.2％)。
ISP-MSm/e＝330.4([M+H+])實(shí)施例12(4R，9aR)-3-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丙烯酸乙酯；鹽酸鹽按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-(2-乙氧羰基-乙烯基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。黃色固體(66.5％)。
ISP-MSm/e＝288.3([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-(2-乙氧羰基-乙烯基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向1.0g(2.71mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體b)和0.36ml(3.25mmol)丙烯酸乙酯溶于30ml甲苯所得到的溶液中加入0.67g(8.15mmol)乙酸鈉、82.6mg(0.27mmol)三(鄰甲苯基)膦和0.04mg(0.1mmol)烯丙基氯化鈀二聚體。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱20小時(shí)，然后傾入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯提取。用10％檸檬酸水溶液和鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。通過使用正己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑的硅膠柱色譜法(0.032-0.063mm)純化粗產(chǎn)物而得到所需化合物，為黃色固體(91.2％)。
ISP-MSm/e＝388.3([M+H+])實(shí)施例13(4R，9aR)-6-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。淡棕色油狀物(90.5％)。
ISP-MSm/e＝262.3([M+H+])中間體a)(4R，9aR)-6-(3-羥丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向245.0mg(0.63mmol)(4R，9aR)-6-(2-乙氧羰基-乙烯基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例12，中間體)溶于10ml乙醚所得到的溶液中加入50.0mg(1.32mmol)氫化鋁鋰。2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾入飽和酒石酸鈉鉀水溶液和乙酸乙酯，然后通過短代卡利特加速(dicalite speed plus)墊過濾。用乙酸乙酯將水相提取四次并用鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶正己烷作為洗脫劑硅膠色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到所述化合物，為無色固體(50.5％)。
ISP-MSm/e＝348.6([M+H+])b)(4R，9aR)-6-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯將160.0mg(0.46mmol)(4R，9aR)-6-(3-羥丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯溶于4ml四氫呋喃所得到的溶液冷卻至0℃并用24.0mg(0.51mmol，60％礦物油混懸液)氫化鈉處理。30分鐘后，加入32ul(0.51mmol)甲基碘并除去冷卻浴。6小時(shí)后，再加入0.64ul(1.02mmol)甲基碘并將該反應(yīng)體系攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物傾入水并用乙酸乙酯提取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。通過使用乙酸乙酯∶正己烷(1∶4)作為洗脫劑的硅膠色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到所需化合物，為無色油狀物(73.9％)。
ISP-MSm/e＝362.4([M+H+])
實(shí)施例14(4R，9aR)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-腈；鹽酸鹽按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-氰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡黃色固體(62.3％)。
ISP-MSm/e＝215.4([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-氰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向0.20g(0.54mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體b)溶于5ml二噁烷所得到的溶液中加入195.0mg(2.17mmol)氰化銅(I)、22.5mg(22Zmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)、48.2mg(8711mol)1，1′-雙(二苯基膦基)芴和0.13g(0.81mmol)氰化四乙基銨并將該混懸液加熱至回流且攪拌1.5小時(shí)，將該混合物冷卻至室溫、過濾并用飽和碳酸氫鈉水溶液、10％檸檬酸水溶液、鹽水依次洗滌濾液，用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。立即通過硅膠閃蒸塔色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到所需化合物，為無色泡沫(98.4％)。
ISP-MSm/e＝315.3([M+H+])實(shí)施例15(4R，9aR)-6-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；鹽酸鹽按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。淡黃色晶體(89.6％)。
ISP-MSm/e＝274.4([M+H+])中間體a)(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2，6-二甲酸2-叔丁酯6-甲酯向6.0g(16.3mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體b)溶于60ml甲醇所得到的溶液中加入0.57g(0.8mmol)和3.4ml(2.5g，24.4mmol)三乙胺并將該反應(yīng)混合物在80℃下和40巴的一氧化碳?xì)怏w環(huán)境中攪拌24小時(shí)。將該混懸液冷卻至室溫、傾入水、乙酸乙酯和鹽水的混合物并進(jìn)一步用部分乙酸乙酯提取。分離合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥并過濾。通過硅膠色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到產(chǎn)物，為淡黃色泡沫(74.4％)。
ISP-MSm/e＝348.5([M+H+])b)(4R，9aR)-6-羥基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯將4.2g(12.1mmol)(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2，6-二甲酸2-叔丁酯6-甲酯溶于100 ml四氫呋喃所得到的溶液冷卻至0℃并逐滴用48.4ml二異丁基氫化鋰(48.4mmol；1M THF溶液)處理。除去冷卻浴并在室溫下1小時(shí)后，用10％酒石酸鈉鉀水溶液使該反應(yīng)驟停并加入乙酸乙酯。通過代卡利特加速(dicalite speed plus)床過濾該兩相系統(tǒng)；用乙酸乙酯提取濾液并用硫酸鎂干燥有機(jī)相。過濾并蒸發(fā)后，通過使用乙酸乙酯作為洗脫劑硅膠色譜法(0.032-0.062mm)純化殘余物而得到所需產(chǎn)物，為淡黃色泡沫(67.3％)。
ISP-MSm/e＝320.4([M+H+])c)(4R，9aR)-6-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向1.2g(37.6mmol)(4R，9aR)-6-羥基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液中加入0.18g(41.4mmol)氫化鈉。30分鐘后，加入0.72ml(1.01g，75.2mmol)(溴甲基)環(huán)丙烷并將該反應(yīng)體系攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入10％碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。用鹽水洗滌有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶正己烷梯度(1∶1-100∶0)作為洗脫劑的硅膠色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到所述化合物，為淡黃色油狀物(67.1％)。
ISP-MSm/e＝374.5([M+H+])實(shí)施例16(4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
EI-MSm/e＝278.3([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例15中間體c)類似的方式由(4R，9aR)-6-羥基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯、氫化鈉和2-溴乙基甲基醚制備該化合物。
無色油狀物(33.8％)。
ISP-MSm/e＝378.5([M+H+])實(shí)施例17(4R，9aR)-6-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡黃色油狀物(95.3％)。
ISP-MSm/e＝234.4([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例15中間體c)類似的方式由(4R，9aR)-6-羥基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯和甲基碘制備該化合物。淡黃色油狀物(75.8％)。
ISP-MSm/e＝334.4([M+H+])實(shí)施例18(R)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；鹽酸鹽1∶1.45按照與實(shí)施例2類似的方式由(R)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。無色固體(51.7％)。
EI-MSm/e＝189.2([M])元素分析C11H14ClN3(242.130)計(jì)算值C 54.57 H 6.85 N 17.36 Cl 21.23測定值*)C 54.63 H 6.61 N 17.41 Cl 21.38#)使用0.48％水計(jì)算中間體a)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯按照與實(shí)施例1中間體a)類似的方式由1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯、叔丁醇鉀和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯制備該化合物。
黃色油狀物(100％)。
ISP-MSm/e＝348.4([M+H+])b)(R)-4-甲基-3，4-二氫-2H-2，4a，5-三氮雜-芴-1-酮按照與實(shí)施例1中間體b)類似的方式由(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯制備該化合物。無色固體(70.2％)。
EI-MSm/e＝201.1([M])
(R)-4-甲基-1，2，3，4-四氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例1類似的方式由(R)-4-甲基-3，4-二氫-2H-2，4a，5-三氮雜-芴-1-酮制備該化合物。
淡黃色油狀物(79％)。
ISP-MSm/e＝188.3([M+H+])d)(R)-4-甲基-3，4-二氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例2中間體a)類似的方式由(R)-4-甲基-1，2，3，4-四氫-2，4a，5-三氮雜-芴、4-(二甲氨基)吡啶和二碳酸二叔丁酯制備該化合物。黃色油狀物(96.1％)。
EI-MSm/e＝287.3([M])e)(R)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例2中間體b)類似方式由(R)-4-甲基-3，4-二氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯和氰基硼氫化鈉制備該化合物。
淡棕色油狀物(83.4％)。
ISP-MSm/e＝290.3([M+H+])實(shí)施例19(4R，9aR)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基胺按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-氨基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
白色泡沫(78.2％)。
EI-MSm/e＝205.2([M+H+])中間體a)(4R，9aR)-6-(二苯亞甲基-氨基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯將由0.20g(0.54mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯、91μl(0.54mmol)二苯酮亞胺、73.0mg(0.76mmol)叔丁醇鈉、5.6mg(0.01mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物和10.1mg(0.02mmol)R-(+)-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)二萘溶于3ml甲苯組成的混合物在回流狀態(tài)下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫、傾入10％碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。通過使用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑的硅膠色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到產(chǎn)物，為黃色泡沫(94.3％)。
ISP-MSm/e＝469.3([M+H+])b)(4R，9aR)-6-氨基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向0.23g(0.49mmol)(4R，9aR)-6-(二苯亞甲基-氨基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯溶于2.5ml甲醇所得到的溶液中加入0.46g(7.4mmol)甲酸銨和104mg(0.05mmol)5％鈀/活性炭并將該混懸液在60℃從攪拌1小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物通過短代卡利特加速(dicalite speed plus)床過濾、用10％碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。通過硅膠色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到產(chǎn)物，為無色油狀物(58.9％)。
ISP-MSm/e＝305.3([M+H+])實(shí)施例20(R)-6-氯-4，9-二甲基-1，2，3，4-四氫-2，4a，5-三氮雜-芴；鹽酸鹽將0.25g(0.71mmol)(R)-6-氯-9-甲?；?4-甲基-3，4-二氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯溶于5ml二氯甲烷所得到的溶液冷卻至0℃。加入三氟乙酸(5.0ml)并在5分鐘后加入0.68ml(4.30mmol)三乙基硅烷。除去冷卻浴并在室溫下7小時(shí)后，將該溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液并用二氯甲烷提取四次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇∶氨(49∶1∶0.1)作為洗脫劑的硅膠色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物。將所得油狀物溶于5ml乙酸乙酯并用0.22ml的2.1M鹽酸的乙酸乙酯溶液逐滴處理。過濾該混懸液；用乙酸乙酯洗滌濾餅并在高度真空中干燥而得到所述化合物，為無色固體(69.4％)。
ISP-MSm/e＝236.2([M+H+])元素分析C12H15Cl2N3(272.179)計(jì)算值C 52.95 H 5.56 N 15.44 Cl 26.05測定值*)C 53.20 H 5.71 N 15.19 Cl 25.82#)使用0.46％水計(jì)算中間體(R)-6-氯-9-甲?；?4-甲基-3，4-二氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯將N，N-二甲基甲酰胺(10ml)冷卻至1℃并用5.1ml磷酰氯(56.0mmol)逐滴處理。在添加完成后，將溫度再次冷卻至1℃并加入1.0g(3.11mmol)(R)-6-氯-4-甲基-3，4-二氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例2，中間體a)溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液。除去冷卻浴并在室溫下1.5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯提取三次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)相、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶正己烷(1∶3)作為洗脫劑的硅膠色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到所需化合物，為黃色泡沫(55.2％)。
ISP-MSm/e＝350.3([M+H+])實(shí)施例21(4R，9aR)-6-芐氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-芐氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
無色油狀物(93.7％)。
ISP-MSm/e＝296.4([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-芐氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向3.0g(8.15mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體b)溶于30ml甲苯所得到的溶液中加入0.20g(0.29mmol)(S)-(-)-2，2′-雙(二-對(duì)甲苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘和0.12g(0.12mmol)二-鈀-三(二亞芐基丙酮)氯仿復(fù)合物。30分鐘后，加入1.0ml(1.06g，9.80mmol)芐醇和0.70g(16.0mmol)氫化鈉(55-65％的油分散液)并將該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌3.5小時(shí)。在冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物傾倒在10％碳酸鈉水溶液上并用乙酸乙酯提取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相、用硫酸鎂干燥并過濾。在蒸發(fā)揮發(fā)性成分后，對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜(0.032-0.063mm)，將乙酸乙酯∶正己烷(1∶4)用作洗脫劑。
黃色油狀物(62.0％)。
ISP-MSm/e＝396.4([M+H+])實(shí)施例22(4R，9aR)-6-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-甲氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
無色固體(95.4％)。
ISP-MSm/e＝220.4([M+H+])中間體a)(4R，9aR)-6-羥基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向3.90g(9.86mmol)(4R，9aR)-6-芐氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例21，中間體)溶于30ml甲醇∶乙酸乙酯(1∶1 v/v)所得到的溶液中加入0.20g 10％鈀/活性炭并使該反應(yīng)體系在大氣壓下氫化2小時(shí)。用代卡利特加速(dicalite speed plus)過濾后，蒸發(fā)濾液并對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜(0.032-0.063mm)，將乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)用作洗脫劑，從而得到所需化合物，為無色泡沫(82.0％)。
ISP-MSm/e＝306.4([M+H])b)(4R，9aR)-6-甲氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向0.25g(0.82mmol)(4R，9aR)-6-羥基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯溶于2ml N，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液中加入40mg(0.90mmol)氫化鈉(55-65％油的分散液)。30分鐘后，加入0.10ml(0.23g，1.64mmol)甲基碘。1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾倒在水上并用乙酸乙酯提取三次。用水、然后用鹽水將有機(jī)層洗滌兩次并用硫酸鎂干燥。在過濾并蒸發(fā)溶劑后，通過硅膠柱色譜法純化產(chǎn)物(0.032-0.063mm)，將乙酸乙酯∶正己烷(1∶5)用作洗脫劑。
無色油狀物(80.3％)。
ISP-MSm/e＝320.4([M+H+])實(shí)施例23(4R，9aR)-6-乙氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-乙氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡黃色油狀物(87.8％)。
ISP-MSm/e＝234.4([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-乙氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例22中間體b)類似的方式由(4R，9aR)-6-羥基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯、氫化鈉和乙基溴制備該化合物。
無色油狀物(64.6％)。
ISP-MSm/e＝334.3([M+H+])實(shí)施例24(4R，9aR)-2-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基氧基)-乙醇按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-(2-羥基-乙氧基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡棕色固體(84.1％)。
ISP-MSm/e＝250.3([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-(2-羥基-乙氧基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例22中間體b)類似的方式由(4R，9aR)-6-羥基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯、氫化鈉和2-溴乙醇制備該化合物。
無色油狀物(48.9％)。
ISP-MSm/e＝350.5([M+H+])實(shí)施例25(4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡棕色油狀物(97.3％)。
ISP-MSm/e＝264.3([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例22中間體b)類似的方式由(4R，9aR)-6-羥基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯、氫化鈉和2-溴乙基甲基醚制備該化合物。
無色油狀物(72.3％)。
ISP-MSm/e＝364.3([M+H+])實(shí)施例26
(4R，9aR)-6-環(huán)丁基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-環(huán)丁基甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
黃色油狀物(78.8％)。
ISP-MSm/e＝288.3([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-環(huán)丁基甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例15中間體c)類似的方式由(4R，9aR)-6-羥甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯、氫化鈉和(溴甲基)環(huán)丁烷制備該化合物。
淡黃色油狀物(16.2％)。
ISP-MSm/e＝388.4([M+H+])實(shí)施例27(4R，9aR)-6-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-乙氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
黃色油狀物(93.6％)。
ISP-MSm/e＝248.3([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-乙氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例15中間體c)類似的方式由(4R，9aR)-6-羥甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯、氫化鈉和乙基溴制備該化合物。
淡黃色油狀物(69.6％)。
ISP-MSm/e＝348.5([M+H+])
實(shí)施例28(4R，9aR)-6-環(huán)己基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-環(huán)己基甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
黃色油狀物(45.5％)。
ISP-MSm/e＝316.3([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-環(huán)己基甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例15中間體c)類似的方式由(4R，9aR)-6-羥甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯、氫化鈉和(溴甲基)環(huán)己烷制備該化合物。
淡黃色油狀物(19.0％)。
ISP-MSm/e＝416.4([M+H+])實(shí)施例29(4R，9aR)-2-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲氧基)-乙醇按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-(2-羥基-乙氧基甲基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡黃色油狀物(82.8％)。
ISP-MSm/e＝264.2([M+H+])中間體a)(4R，9aR)-4-甲基-6-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基甲基]-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例15中間體c)類似的方式由(4R，9aR)-6-羥甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯、氫化鈉和2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃制備該化合物。
淡黃色油狀物(30.3％)。
ISP-MSm/e＝448.5([M+H+])b)(4R，9aR)-6-(2-羥基-乙氧基甲基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向0.16g(0.36mmol)(4R，9aR)-4-甲基-6-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基甲基]-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯溶于3ml甲醇所得到的溶液中加入0.136g(0.71mmol)對(duì)-甲苯磺酸。30分鐘后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑并對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜(0.032-0.063mm)，將二氯甲烷∶甲醇∶氨(19∶1∶0.1)用作洗脫劑，從而得到所需化合物，為淡黃色油狀物(71.6％)。
ISP-MSm/e＝364.2([M+H+])實(shí)施例30(4R，9aR)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-甲醇按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-羥甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例15，中間體b)制備該化合物。白色固體(25.6％)。
ISP-MSm/e＝220.4([M+H+])實(shí)施例31(4R，9aR)-6-異丁基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴鹽酸鹽按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-異丁基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
無色固體(62.5％)。
ISP-MSm/e＝246.4([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-異丁基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向2.0g(5.43mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體b)溶于50ml 1，2-二甲氧基乙烷0.75g(0.65mmol)所得到的溶液中加入四(三苯膦)鈀。20分鐘后，加入16.3ml(16.3mmol)三異丁基鋁(1M的正己烷溶液)并將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱66小時(shí)。在冷卻至室溫后，再加入8.1ml(8.1mmol)三異丁基鋁(1M的正己烷溶液)并在回流狀態(tài)下再加熱該反應(yīng)體系。5小時(shí)后，將該反應(yīng)體系傾倒在1M氫氧化鈉水溶液上并用乙酸乙酯提取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜(0.032-0.063mm)，將乙酸乙酯∶正己烷(1∶3)用作洗脫劑，從而得到所需化合物，為淡棕色油狀物(76.2％)。
ISP-MSm/e＝346.4([M+H+])實(shí)施例32(4R，9aR)-6-二氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-二氟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡棕色油狀物(98.0％)。
ISP-MSm/e＝240.4([M+H+])中間體a)(4R，9aR)-6-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯將2.0g(5.43mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體b)溶于15ml四氫呋喃所得到的溶液冷卻至-75℃并用4.40ml(0.65mmol)叔丁基鋰(1.5M的正戊烷溶液)處理。30分鐘后，逐滴加入0.60ml(0.63g，8.15mmol)N，N-二甲基甲酰胺。2.5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾倒在10％檸檬酸水溶液上并用乙酸乙酯三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶正己烷(1∶3)作為洗脫劑的硅膠急驟色譜法(0.032-0.063mm)純化殘余物而得到所需化合物，為黃色油狀物(40.1％)。
ISP-MSm/e＝319.5([M+H+])b)(4R，9aR)-6-二氟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向83.0ul(0.10g，0.63mmol)二乙氨基硫三氟化物溶于3ml二氯甲烷所得到的溶液中加入0.20g(0.63mmol)溶于3ml二氯甲烷的(4R，9aR)-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯并將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌5.5小時(shí)。在回流1小時(shí)后，將該反應(yīng)體系傾倒在水上并用乙酸乙酯提取三次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠急驟色譜(0.032-0.063mm)，將乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)用作洗脫劑，從而得到所需化合物，為淡棕色油狀物(28.1％)。
ISP-MSm/e＝340.3([M+H+])實(shí)施例33(4R，9aR)-6-氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與該實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-氟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備化合物。
無色油狀物(88.6％)。
ISP-MSm/e＝222.3([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-氟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯將82.01ul(0.11g，0.63mmol)二乙氨基硫三氟化物溶于2ml二氯甲烷所得到的溶液冷卻至-78℃并用0.20g(0.63mmol)(4R，9aR)-6-(2-羥基-乙氧基甲基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例15，中間體b)溶于2ml二氯甲烷所得到的溶液處理。除去冷卻浴并將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌1小時(shí)。用10％碳酸氫鈉水溶液提取該溶液、用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜(0.032-0.063mm)，將乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)用作洗脫劑，從而得到所需化合物，為無色油狀物(51.7％)。
ISP-MSm/e＝322.4([M+H+])實(shí)施例34(4R，9aR)-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-乙酮按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-乙?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
黃色油狀物(93.9％)。
ISP-MSm/e＝232.2([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-乙酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯步驟1將0.50g(1.0mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體b)溶于20ml乙醚所得到的溶液冷卻至-100℃并用1.0ml(1.5mmol)叔丁基鋰(1.5M的正戊烷溶液)逐滴處理。30分鐘后，加入0.14ml N，N-二甲基乙酰胺并使反應(yīng)溫度升至-75℃。30分鐘后，用10％氯化銨水溶液使該反應(yīng)驟停并用乙酸乙酯提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠急驟色譜(0.032-0.063mm)，將乙酸乙酯∶正庚烷(1∶1)用作洗脫劑。
黃色油狀物(55.4％)。
ISP-MSm/e＝332.2([M+H+])步驟2在氬氣環(huán)境中向(4R，9aR)-6-(1-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例38，中間體)(229mg)溶于CH2Cl2(4ml)所得到的溶液中加入MnO2(598mg)。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。再加入MnO2(299mg)并將該混合物攪拌2天。將該混合物通過Celite墊過濾、用CH2Cl2洗滌并在真空中濃縮濾液。通過柱色譜法純化殘余物[SiO2；異己烷-乙酸乙酯(4∶1)]。按照對(duì)實(shí)施例56所述的步驟使部分(15mg)純化的中間體脫保護(hù)而得到(4R，9aR)-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-乙酮二-三氟乙酸鹽(37mg)，為黃色油狀物HPLC[Xterra；20/50；235nm]98.7％，1.11分鐘；MS(ES)231.0(MH+)。
實(shí)施例35(4R，9aR)-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丙-1-酮按照對(duì)實(shí)施例34所述的步驟由6-(1-羥丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(190mg)制備(4R，9aR)-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丙-1-酮二-三氟乙酸鹽(40mg)而得到產(chǎn)物，為黃色油狀物HPLC[Xterra；20/50；220nm]98.0％，2.46分鐘；MS(ES)245.0(MH+)。
實(shí)施例36(4R，9aR)-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丁-1-酮按照對(duì)實(shí)施例34所述的步驟由6-(1-羥丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(142mg)制備(4R，9aR)-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丁-1-酮二-三氟乙酸鹽(35mg)而得到產(chǎn)物，為黃色油狀物HPLC[Xterra；50/80；220nm]99.3％，1.08分鐘；MS(ES)259.0(MH+)。
實(shí)施例37(4R，9aR)-2，2，2-三氟-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-乙酮按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-4-甲基-6-三氟乙?；?3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
黃色固體(40.7％)。
ISP-MSm/e＝304.3([M+Na+])中間體
(4R，9aR)-4-甲基-6-三氟乙?；?3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向0.30g(0.86mmol)(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2，6-二甲酸2-叔丁酯6-甲酯(實(shí)施例15，中間體a)溶于5ml甲苯所得到的溶液中加入0.16ml(0.15g，1.08mmol)(三氟甲基)三甲基硅烷。將該溶液冷卻至-75℃并加入22μl(0.022mmol)氟化四丁基銨(1M的四氫呋喃溶液)。除去冷卻浴并在室溫下2小時(shí)后將該反應(yīng)體系傾倒在1M鹽酸上并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠急驟色譜(0.032-0.063mm)，將乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)用作洗脫劑，從而得到所需化合物，為淡黃色油狀物(23.7％)。
實(shí)施例38(4R，9aR)-1-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-乙醇按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。淡棕色油狀物(77.6％)。
ISP-MSm/e＝234.3(M+H+)中間體(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯將6.0g(16.3mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯溶于250ml乙醚所得到的溶液冷卻至-100℃并用11.9ml(17.9mmol)叔丁基鋰(1.5M的正戊烷溶液)處理。15分鐘后，加入1.0ml(0.79g，17.9mmol)乙醛并將該反應(yīng)體系在相同溫度下攪拌40分鐘。在溫至-75℃后，將該反應(yīng)混合物傾倒在10％氯化銨水溶液上并用乙酸乙酯提取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜(0.032-0.063mm)，將乙酸乙酯∶正己烷(2∶3)用作洗脫劑，從而得到第一批化合物。收集含有剩余產(chǎn)物的級(jí)分并再次進(jìn)行色譜而得到第二批化合物(總計(jì)56.9％)。
淡棕色油狀物。
ISP-MSm/e＝334.3(M+H+)實(shí)施例39和40(4R，9aR)-6-(1-(R)-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴和(4R，9aR)-6-(1-(S)-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴將3.09g(9.27mmol)(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例38，中間體)溶于33ml二氯甲烷所得到的溶液冷卻至0℃并用8.8ml(12.7g，0.11mol)三氟乙酸處理。除去冷卻浴并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)性成分。對(duì)殘余物進(jìn)行使用二氯甲烷∶甲醇∶氨(19∶1∶0.1)的硅膠色譜(0.032-0.063mm)。將剩余的油狀物溶于二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液且提取至從水相中提取到全部產(chǎn)物為止。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。使用Chiralpak-AD柱與7％乙醇/正庚烷對(duì)剩余的淡棕色油狀物進(jìn)行色譜而得到兩種非對(duì)映體，首先洗脫下的為R-非對(duì)映體。
實(shí)施例39(4R，9aR)-6-(1-(R)-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴淡棕色固體(36.5％)。
ISP-MSm/e＝234.2(M+H+)實(shí)施例40(4R，9aR)-6-(1-(S)-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴淡棕色油狀物(38.4％)。
ISP-MSm/e＝234.2(M+H+)實(shí)施例41(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡黃色油狀物(87.8％)。
ISP-MSm/e＝248.2(M+H+)中間體a)(4R，9aR)-6-(1-(R)-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向0.68g(2.91mmol)(4R，9aR)-6-(1-(R)-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴(實(shí)施例39)溶于5ml二氯甲烷所得到的溶液中加入0.70g(0.32mmol)二碳酸二叔丁酯和17.8mg(0.15mmol)4-(二甲氨基)吡啶。1小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑并對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜(0.032-0.063mm)，將乙酸乙酯∶正庚烷(1∶2)用作洗脫劑。
無色泡沫(77.7％)。
ISP-MSm/e＝334.3(M+H+)b)(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向0.75g(2.25mmol)(4R，9aR)-6-(1-(R)-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液中加入0.12g(2.70mmol)氫化鈉(55-65％的油分散液)。30分鐘后，加入0.28ml(0.64g，4.50mmol)甲基碘并將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌2小時(shí)。在冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物傾倒在10％氯化銨水溶液上并用乙酸乙酯提取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜(0.032-0.063mm)，將乙酸乙酯∶正庚烷(1∶2)用作洗脫劑。
黃色油狀物(89.6％)。
ISP-MSm/e＝348.4(M+H+)實(shí)施例42(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡黃色油狀物(94.2％)。
ISP-MSm/e＝248.2(M+H+)中間體a)(4R，9aR)-6-(1-(S)-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例41中間體a)類似的方式由(4R，9aR)-6-(1-(S)-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴(實(shí)施例40)、二碳酸二叔丁酯和4-(二甲氨基)吡啶制備該化合物。
無色泡沫(94.4％)。
ISP-MSm/e＝334.3(M+H+)另一方面，按照下列方式得到該化合物向在0℃下和氮?dú)猸h(huán)境中向攪拌的(R)-Me-CBS-oxazaborolidine(770μl，1M的甲苯溶液)溶于THF(3ml)所得到的溶液中加入硼烷-二甲硫(770μl，2M的THF溶液)。將該溶液攪拌5分鐘，然后在45分鐘內(nèi)逐滴加入6-乙酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例34，中間體b)(255mg)溶于THF(2.5ml)所得到的溶液。將該溶液在0℃下攪拌3小時(shí)、用甲醇驟冷并使其分配在氯化銨水溶液與EtOAc之間。分離各相并用鹽水洗滌有機(jī)層、干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。通過柱色譜法純化殘余物[SiO2；異己烷-乙酸乙酯(1∶1)]而得到6-((1S)-1-羥乙基)-(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(185mg)，為無色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)7.16(1H，d，J 7Hz)，6.35(1H，d，J 7Hz)，4.37-4.31(1H，br s)，4.31-4.19(1H，br s)，4.09-3.95(1H，m)，3.95-3.85(1H，m)，3.13-2.94(2H，m)，2.79-2.55(1H，br s)，2.54(1H，dd，J 6和16Hz)，1.48(9H，s)，1.44(3H，d，J 6.5Hz)和1.24(3H，d，J 6.5HZ)；MS(ES)334.3(MH+)。
b)(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例41中間體b)類似的方式由(4R，9aR)-6-(1-(S)-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
黃色油狀物(88.7％)。
ISP-MSm/e＝348.4(M+H+)實(shí)施例43(4R，9aR)-6-(1-(R)-乙氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由按照與實(shí)施例41中間體a)和b)類似方式制備的(4R，9aR)-6-(1-(R)-乙氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡黃色油狀物(86.1％)。
ISP-MSm/e＝262.2(M+H+)實(shí)施例44(4R，9aR)-6-(1-(R)-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由按照與實(shí)施例41中間體a)和b)類似方式制備的(4R，9aR)-6-(1-(R)-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡黃色油狀物(90.4％)。
ISP-MSm/e＝288.2(M+H+)實(shí)施例45(4R，9aR)-6-(1-(S)-乙氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由按照與實(shí)施例41中間體a)和b)類似方式制備的(4R，9aR)-6-(1-(S)-乙氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
無色油狀物(96.1％)。
ISP-MSm/e＝262.2(M+H+)
實(shí)施例46(4R，9aR)-6-(1-(S)-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由按照與實(shí)施例41中間體a)和b)類似方式制備的(4R，9aR)-6-(1-(S)-環(huán)丙基甲基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡黃色油狀物(89.9％)。
ISP-MSm/e＝288.2(M+H+)實(shí)施例47和48(4R，9aR)-3，3，3-三氟-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-(R)-丙-1-醇和(4R，9aR)-3，3，3-三氟-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-(S)-丙-1-醇按照與實(shí)施例39和40類似的方式由(4R，9aR)-4-甲基-6-((RS)-3，3，3-三氟-1-羥丙基)-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備這些化合物且隨后分離非對(duì)映體。
實(shí)施例47(4R，9aR)-3，3，3-三氟-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-(R)-丙-1-醇淡棕色固體(50.9％)。
ISP-MSm/e＝302.1([M+H+])實(shí)施例48(4R，9aR)-3，3，3-三氟-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-(S)-丙-1-醇無色固體(36.4％).
ISP-MSm/e＝302.1([M+H+])中間體
(4R，9aR)-4-甲基-6-((RS)-3，3，3-三氟-1-羥丙基)-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例38中間體類似的方式由(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體b)、叔丁基鋰和3，3，3-三氟丙醛制備該化合物。
淡棕色油狀物(50.5％)。
ISP-MSm/e＝402.4([M+H+])實(shí)施例49和50(4R，9aR)-(R)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-噻唑-2-基-甲醇和(4R，9aR)-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-噻唑-2-基-甲醇按照與實(shí)施例39和40類似的方式由(4R，9aR)-6-((RS)-羥基-噻唑-2-基-甲基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備這些化合物且隨后分離非對(duì)映體。
實(shí)施例49(4R，9aR)-(R)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-噻唑-2-基-甲醇淡黃色泡沫(29.6％)。
ISP-MSm/e＝303.2([M+H+])實(shí)施例50(4R，9aR)-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-噻唑-2-基-甲醇淡黃色泡沫(41.9％)。
ISP-MSm/e＝303.2([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-((RS)-羥基-噻唑-2-基-甲基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例38中間體類似的方式由(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體b)、叔丁基鋰和2-噻唑甲醛制備該化合物。
無色泡沫(82.3％)。
ISP-MSm/e＝403.4([M+H+])實(shí)施例51(4R，9aR)-2-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丙-2-醇按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡黃色油狀物(73.5％)。
ISP-MSm/e＝248.3([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯將0.30g(0.81mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯溶于5ml四氫呋喃所得到的溶液冷卻至-78℃并用0.61ml(0.98mmol)正丁基鋰溶液(1.6M的正己烷溶液)處理。30分鐘后，加入80μL(71mg，1.22mmol)丙酮。30分鐘后，用10％氯化銨水溶液使該反應(yīng)驟停并用乙酸乙酯處理。用鹽洗滌有機(jī)層、用硫酸鎂干燥并過濾。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑并對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜(0.032-0.063mm)，將乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)用作洗脫劑，從而得到所述化合物，為淡黃色泡沫(24.4％)。
ISP-MSm/e＝348.5([M+H+])實(shí)施例52(4R，9aR)-3-甲基-2-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丁-2-醇按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羥基-1，2-二甲基-丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡黃色油狀物(79.5％)。
ISP-MSm/e＝276.2([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羥基-1，2-二甲基-丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例51中間體類似的方式由(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體b)、正丁基鋰和3-甲基-2-丁酮制備該化合物。
無色油狀物(39.8％)。
ISP-MSm/e＝374.5([M+H+])實(shí)施例53(4R，9aR)-1-甲氧基-2-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丙-2-醇按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羥基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
淡黃色油狀物(84.6％)。
ISP-MSm/e＝278.2([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羥基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例51中間體類似的方式由(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體b)、正丁基鋰和甲氧基-2-丙酮制備該化合物。
無色油狀物(46.5％)。
ISP-MSm/e＝378.4([M+H+])實(shí)施例54(4R，9aR)-5-氯-2-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-戊-2-醇按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-6-(4-氯-1-(RS)-羥基-1-甲基-丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
無色油狀物(77.8％)。
ISP-MSm/e＝310.2([M+H+])中間體(4R，9aR)-6-(4-氯-1-(RS)-羥基-1-甲基-丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯將0.30g(0.81mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯溶于20ml乙醚所得到的溶液冷卻至-100℃并用65uL(0.97mmol)叔丁基鋰(1.5M正戊烷溶液)逐滴處理。15分鐘后，加入0.12g(0.11ml，0.98mmol)5-氯-2-戊酮，使溫度升至-75℃且再經(jīng)過15分鐘后，用10％氯化銨水溶液使該反應(yīng)驟停并用乙酸乙酯處理。用鹽水洗滌有機(jī)層、用硫酸鎂干燥并過濾。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑并對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜(0.032-0.063mm)，將乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)用作洗脫劑，從而得到所述化合物，為無色油狀物(50.9％)。
ISP-MSm/e＝410.4([M+H+])實(shí)施例55(4R，9aR)4-甲基-6-(2-(RS)-甲基-四氫-呋喃-2-基)-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照與實(shí)施例2類似的方式由(4R，9aR)-4-甲基-6-(2-甲基-四氫-呋喃-(RS)-2-基)-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物。
無色油狀物(94.1％)。
ISP-MSm/e＝274.2([M+H+])中間體(4R，9aR)-4-甲基-6-(2-甲基-四氫-呋喃-(RS)-2-基)-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯向0.20g(0.49mmol)(4R，9aR)-6-(4-氯-1-(RS)-羥基-1-甲基-丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例49，中間體)溶于2.0ml N，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液中加入25.5mg(0.59mmol)氫化鈉(55-65％的油分散液)。1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾倒在10％氯化銨水溶液上并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)層、用硫酸鎂干燥并過濾。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑并對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜(0.032-0.063mm)，將乙酸乙酯∶正己烷(1∶3)用作洗脫劑，從而得到所述化合物，為無色油狀物(78.5％)。
ISP-MSm/e＝347.5([M+H+])實(shí)施例56(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；二-三氟乙酸鹽在0℃下和氬氣環(huán)境中向(4R，9aR)-6-(1-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(92mg)溶于CH2Cl2(3ml)所得到的溶液中加入DAST(73μl)。將該溶液攪拌1小時(shí)并使其分配在CH2Cl2與NaHCO3之間。分離各相，用鹽水洗滌有機(jī)相、干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。通過柱色譜法純化殘余物[SiO2；異己烷-乙酸乙酯(4∶1)]。將純化的產(chǎn)物溶于CH2Cl2(1ml)并加入三氟乙酸(1ml)。使該反應(yīng)保持在室溫下1小時(shí)并在真空中濃縮至得到(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴二-三氟乙酸鹽(50mg)，為黃色油狀物HPLC[Xterra；50/80；235nm]97％，0.71分鐘；MS(ES)235.0(MH+)。
中間體(4R，9aR)-6-(1-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯在-78℃下向(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體b)(2g)溶于THF(24ml)所得到的溶液中逐滴加入正丁基鋰(2.72ml，2.5M的己烷溶液)。將該溶液在-78℃下攪拌45分鐘并逐滴加入乙醛(604μl)的THF(2ml)溶液。將該溶液再攪拌2小時(shí)，將該體系緩慢溫至室溫并再攪拌4.5小時(shí)。用氯化銨水溶液(20ml)使該反應(yīng)驟停、用乙酸乙酯稀釋并分離各相。用水和鹽水依次洗滌有機(jī)相、干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。通過柱色譜法純化殘余物[SiO2；異己烷-乙酸乙酯(3∶2)]而得到(4R，9aR)-6-(1-羥乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(742mg)為黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.16(1H，J 7Hz)，6.35(1H，J 7Hz)，4.37-4.31(1H，br s)，4.31-4.19(1H，br，s)，4.09-3.95(1H，m)，3.95-3.85(1H，m)，3.13-2.94(2H，m)，2.79-2.55(1H，br s)，2.54(1H，dd，J 6和16Hz)，1.48(9H，s)，1.44(3H，d，J 6.5Hz)，1.25(1.5H，R差向異構(gòu)體，d，J 6.5Hz)和1.24(1.5H，S差向異構(gòu)體，d，J 6.5Hz)；MS(ES)334.3(MH+)。
實(shí)施例57(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴使用實(shí)施例56中所述的步驟由(4R，9aR)-6-(1-羥丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(52mg)制備(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴而得到產(chǎn)物，為無色油狀物[Xterra；20/50；250nm]100％，2.17分鐘；MS(ES)250.3(MH+)。
中間體(4R，9aR)-6-(1-羥丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯使用丙醛(390μl)取代乙醛、按照實(shí)施例56中所述的步驟由(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴(實(shí)施例5，中間體b)(1g)制備(4R，9aR)-6-(1-羥丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(465mg)而得到產(chǎn)物，為淡黃色固體(465mg)1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.15(1H，d，J 7Hz)，6.33(1H，d，J 7Hz)，4.47(1H，t，J 5.5Hz)，4.42-4.30(1H，br，s)，4.29-4.14(1H，br，s)，4.02-3.92(2H，m)，3.92-3.83(1H，brs)，3.11-2.94(2H，m)，2.81-2.58(1H，br，s)，2.52(1H，dd，J 6和16Hz)，1.85-1.72(1H，m)，1.72-1.56(1H，m)，1.48(9H，s)，1.24(1.5H，差向異構(gòu)體1，d，J 7Hz)；1.23(1.5H，差向異構(gòu)體2，d，J 7Hz)，0.95(1.5H，差向異構(gòu)體1，d，J 7.5Hz)，和0.94(1.5H，差向異構(gòu)體2，t，J 7.5Hz)；MS(ES)348.0(MH+)。
實(shí)施例58(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照實(shí)施例56中所述的步驟由6-(1-羥丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(54mg)制備(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴二-三氟乙酸鹽(47mg)而得到產(chǎn)物，為無色油狀物HPLC[Xterra；50/80；255nm]98.6％，1.60分鐘；MS(ES)264.0(MH+)。
中間體(4R，9aR)-6-(1-羥丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯使用丁醛(487μl)取代乙醛、按照實(shí)施例56中所述的步驟由(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴(實(shí)施例5，中間體b)(1g)制備(4R，9aR)-6-(1-羥丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(430mg)而得到產(chǎn)物，為灰白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.14(1H，d，J 7Hz)，6.33(1H，d，J 7Hz)，4.56-4.48(1H，m)，4.40-4.29(1H，br，s)，4.26-4.13(1H，br，s)，4.03-3.93(2H，m)，3.93-3.86(1H，br s)，3.11-2.92(2H，m)，2.771-2.57(1H，br，s)，2.51(1H，dd，J 6和16Hz)，1.77-1.58(2H，m)，1.48(9H，s)，1.48-1.39(2H，m)，1.24(1.5H，差向異構(gòu)體1，d，J 7Hz)；1.23(1.5H，差向異構(gòu)體2，d，J 7Hz)，0.94(1.5H，差向異構(gòu)體1，t，J 7.5Hz)和0.93(1.5H，差向異構(gòu)體2，t，J 7.5Hz)；MS(ES)362.1(MH+)。
實(shí)施例59(4R，9aR)-6-乙基硫烷基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴在氬氣環(huán)境中將(4R，9aR)-6-乙基硫烷基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯THF(5mL)冷卻至-78℃。加入正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，0.5mL，0.8mmol)并將該混合物在-78℃下攪拌5分鐘。逐滴加入(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5，中間體b)(0.2g，0.54mmol)溶于THF(5mL)所得到的混合物，將溫度維持在-70℃以下。將所得深紅色溶液在-78℃下攪拌30分鐘并加入乙基二硫化物(0.13mL，1.08mmol)。將該混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)并在2小時(shí)內(nèi)溫至室溫。加入水(1mL)并將該混合物傾倒在isolute HM-N SPE柱上并用乙酸乙酯(10mL)洗滌。在減壓條件下蒸發(fā)洗脫劑并通過反相制備型HPLC(Prep Nova-Pak HR C18um 60 30mm×300mm柱，在254nm處進(jìn)行UV檢測，流動(dòng)相95∶5甲醇∶水和10mmol乙酸銨，梯度50％甲醇-100％0-10分鐘，然后100％甲醇-13分鐘，20mL/分鐘)純化粗物質(zhì)而得到標(biāo)題化合物(0.071g，產(chǎn)率53％)，為淡黃色油狀物m/z 350.14(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水、10mmol乙酸銨]220nm XTERRA 2.0ml/分鐘)6.21分鐘。
(4R，9aR)-6-乙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2-4a，5-三氮雜-芴在室溫下將(4R，9aR)-6-乙基硫烷基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(0.02g，0.057mmol)、DCM(2mL)和TFA(2mL)的混合物振搖2小時(shí)。在減壓條件下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物。將粗物質(zhì)溶于甲醇并轉(zhuǎn)到SCX-2離子交換柱(500mg)上且用甲醇(10mL)洗滌，加入氨的甲醇溶液(2M，3mL)并收集洗脫液且在減壓條件下蒸發(fā)而得到標(biāo)題化合物(0.014g，產(chǎn)率100％)，為淡黃色油狀物m/z 250.25(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水、10mmol乙酸銨]220nm XTERRA 2.0ml/分鐘)1.23分鐘。
實(shí)施例60
(4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2-4a，5-三氮雜-芴(4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯使用烯丙基二硫化物、按照實(shí)施例59中所述的方法制備該化合物而得到0.0578g(產(chǎn)率30％)的產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 462.16(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水、10mmol乙酸銨]220nmXTERRA 2.0ml/分鐘]6.45分鐘。
(4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴使用(4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯、按照實(shí)施例59中所述的方法制備該化合物而得到0.014g產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 262.19(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水、10mmol乙酸銨]220nm XTERRA 2.0ml/分鐘)1.49分鐘。
實(shí)施例61(4R，9aR)-6-丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴(4R，9aR)-4-甲基-6-丙基硫烷基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯使用烯丙基二硫化物、按照實(shí)施例59中所述的方法制備該化合物而得到0.053g(產(chǎn)率27％)的產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 364.24(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水、10mmol乙酸銨]220nmXTERRA 2.0ml/分鐘]6.94分鐘。
(4R，9aR)-6-丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴使用(4R，9aR)-4-甲基-6-丙基硫烷基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯、按照實(shí)施例59中所述的方法制備該化合物而得到0.015g產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 264.24(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水、10mmol乙酸銨]220nm XTERRA 2.0ml/分鐘)2.02分鐘。
實(shí)施例62(4R，9aR)-6-異丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴(4R，9aR)-6-異丙基硫烷基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯使用異丙基二硫化物、按照實(shí)施例59中所述的方法制備該化合物而得到0.051g(產(chǎn)率26％)，為淡黃色油狀物m/z 364.31(MH+)；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.25(3H，d，J 7.0Hz)，1.36(6H，d，J 6.5Hz)，1.48(9H，s)，2.55(1H，dd，J 16.5和6.0Hz)，3.02-3.11(4H，m)，3.84-4.02(4H，m)，6.36(1H，d，J 7.0Hz)和7.0(1H，d，J 7.0Hz)。
(4R，9aR)-6-異丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴使用(4R，9aR)-6-異丙基硫烷基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯、按照實(shí)施例59中所述的方法制備該化合物而得到0.0146g產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 264.3(MH+)；δH(400MHz，CDCl3)1.37(3H，d，J 7.0Hz)，1.39(6H，d，J 7.0Hz)，2.55(1H，dd，J 16.0和5.5Hz)，2.69-3.15(5H，m)，4.06-4.13(1H，m)，4.46-4.50(2H，m)，5.31(1H，br s)，6.40(1H，d，J 7.5Hz)和7.04(1H，d，J 7.0Hz)。
實(shí)施例63(4R，9aR)-6-(1-(RS)-甲氧基-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴在氬氣環(huán)境中向(4R，9aR)-6-(1-羥丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(52mg)溶于DMF(1ml)所得到的溶液中加入NaH(12mg)。將該混合物在室溫下振搖25分鐘，加入甲基碘(19μl)并將該混合物再振搖24小時(shí)。使該混合物分配在CH2Cl2與NH4Cl水溶液之間，分離各相并在真空中濃縮有機(jī)層。通過制備型HPLC(Prep Nova-PakHR C18μm 60 30mm×300mm柱，在254nm處進(jìn)行UV檢測，流動(dòng)相95∶5甲醇∶水和10mmol乙酸銨，梯度50甲醇-100％0-10分鐘，然后100％甲醇-13分鐘，20mL/分鐘)純化殘余物。按照對(duì)實(shí)施例56所述的步驟使純化的產(chǎn)物脫保護(hù)而得到(4R，9aR)-6-(1-(RS)-甲氧基-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴二-三氟乙酸鹽，為無色油狀物(53mg)HPLC[Xterra 50/80；255nm]100％，0.74分鐘；MS(ES)262.1(MH+)。
實(shí)施例64(4R，9aR)-6-(1-(RS)-環(huán)丙基甲氧基-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴使用環(huán)丙基甲基溴(29μl)取代甲基碘、按照實(shí)施例63中所述的步驟由6-(1-羥丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(52mg)制備(4R，9aR)-6-(1-(RS)-環(huán)丙基甲氧基-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴二-三氟乙酸鹽(32mg)而得到所述產(chǎn)物，為無色油狀物。HPLC[Xterra；50/80；255nm]100％，1.44分鐘；MS(ES)302.1(MH+)。
實(shí)施例65(4R，9aR)-6-(1-(RS)-甲氧基-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴按照實(shí)施例63中所述的步驟由6-(1-羥丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(54mg)制備(4R，9aR)-6-(1-(RS)-甲氧基-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(69mg)(4R，9aR)-6-(1-(RS)-甲氧基-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴二-三氟乙酸鹽(69mg)，而得到所述產(chǎn)物，為無色油狀物HPLC[Xterra；50/80；255nm]99.8％，1.05分鐘；MS(ES)276.0(MH+)。
實(shí)施例66(4R，9aR)-6-(1-(RS)-乙氧基-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴使用乙基碘(21μl)取代甲基碘、按照實(shí)施例63中所述的步驟由6-(1-羥丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(542mg)制備(4R，9aR)-6-(1-(RS)-乙氧基-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴二-三氟乙酸鹽(41mg)而得到所述產(chǎn)物，為黃色油狀物
HPLC[Xterra；50/80；255nm]99.8％，1.46分鐘；MS(ES)290.3(MH+)。
實(shí)施例67(4R，9aR)-6-(1-(RS)-環(huán)丙基甲氧基-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴使用環(huán)丙基甲基溴(29μl)取代甲基碘、按照實(shí)施例63中所述的步驟由6-(1-羥丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(54mg)制備(4R，9aR)-6-(1-(RS)-環(huán)丙基甲氧基-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴二-三氟乙酸鹽(53mg)而得到所述產(chǎn)物，為無色油狀物HPLC[Xterra；50/80；255nm]99.6％，2.29分鐘；MS(ES)316.4(MH+)。
實(shí)施例68(4R，9aR)-異丙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯(4R，9aR)-6-異丙基氨基甲酰氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯將(4R，9aR)-6-羥基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例15，中間體b)(0.01g，0.03mmol)和DCM(1mL)的溶液加入到PS-BEMP(2.2mmol/g，0.03g，0.06mmol)中。將該混合物在室溫下振搖5分鐘，加入異氰酸異丙酯(17μL，0.15mmol)，將該混合物在40℃下加熱并保持振搖24小時(shí)。加入PS-三胺(4.7mmol/g，0.06g，0.3mmol)和DCM(1mL)并該反應(yīng)混合物在室溫下保持振搖4小時(shí)。過濾該該反應(yīng)混合物并用DCM(3mL)洗滌固體。蒸發(fā)濾液并通過反相制備型HPLC(PrepNova-Pak HR C18μm 60 30mm×300mm柱，在254nm處進(jìn)行UV檢測，流動(dòng)相95∶5甲醇∶水和10mmol乙酸銨，梯度50甲醇-100％0-10分鐘，然后100％甲醇-13分鐘，20mL/分鐘)純化粗產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物(0.053g，產(chǎn)率44％)，為淡黃色油狀物m/z 405.29(MH+)；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.15(6H，d，J 6.5Hz)，1.24(3H，d，J 6.5Hz)，1.47(9H，s)2.50-2.60(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.8-3.9(1H，m)，3.9-4.1(2H，m)，4.5-4.6(2H，m)，4.7-4.8(1H，br s)，5.04(2H，s)，6.50(1H，d，J 7.0Hz)和7.18(1H，d，J7.0Hz)。
(4R，9aR)-異丙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2-4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯使用(4R，9aR)-6-異丙基氨基甲酰氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯、按照實(shí)施例59中所述的方法制備該化合物而得到0.0033g產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 305.33(MH+)；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.15(6H，d，J 6.5Hz)，1.33(3H，d，J 7.0Hz)，2.46(1H，dd，J 16.0和6.5Hz)，2.62(1H，t，J 11.5Hz)，2.84(1H，d，J 12.0Hz)，2.95-3.01(2H，m)，3.05(1H，dd，J 12.0和3.5Hz)，3.79-3.88(1H，m)，3.95-4.02(1H，m)，4.35-4.39(1H，m)，4.59(1H，br s)，4.98(2H，s)，6.44(1H，d，J 7.0Hz)和7.11(1H，d，J 7.0Hz)(注意NH未觀察到)。
實(shí)施例69(4R，9aR)-叔丁基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯(4R，9aR)-6-叔丁基氨基甲酰氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照實(shí)施例68中所述的方法、使用異氰酸叔丁酯制備該化合物而得到0.0061g(產(chǎn)率49％)的產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 419.28(MH+)；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.24(3H，d，J 7.0Hz)，1.32(9H，s)，1.47(9H，s)，2.52-2.57(4H，m)，3.01-3.08(2H，m)，3.99-4.05(2H，m)，4.50(1H，br s)，4.98(2H，s)，6.47(1H，d，J 7.0Hz)和7.17(1H，d，J 7.0Hz)。
(4R，9aR)-叔丁基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯按照實(shí)施例59中所述的步驟、使用(4R，9aR)-6-叔丁氨基甲酰氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物而得到0.003g的產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 319.32(MH+)；NMRδH(400MHz，CDCl3)3.31(3H，d，J 7.0Hz)，3.32(9H，s)，2.45(1H，dd，J 16.0和6.0Hz)，2.61(1H，t，J 12.0Hz)，2.80(1H，d，J 12.0Hz)，2.94(1H，m)，3.01(1H，dd，J 11.5和3.5Hz)，3.91-3.98(2H，m)，4.34-4.36(2H，m)，4.74(1H，br s)，4.94(2H，s)，6.41(1H，d，J 7.0Hz)和7.1(1H，d，J 7.0Hz)。
實(shí)施例70環(huán)己基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯(4R，9aR)-6-環(huán)己基氨基甲酰氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照實(shí)施例68中所述的方法、使用環(huán)己基異氰酸酯制備該化合物而得到0.0061g(產(chǎn)率49％)的產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 445.28(MH+)；NMR δH(400MHz，CDCl3)1.08(6H，d，J 6.5Hz)，1.23(3H，d，J 7.0Hz)，1.28(6H，d，J 7.5Hz)，1.44(9H，s)，2.60(2H，m)，3.0-3.16(2H，m)，3.84-4.0(2H，m)，4.44-4.96(1H，m)，5.18(2H，s)，6.48(1H，d，J 7.0Hz)，7.24(1H，d，J7.0Hz)和8.25(1H，br s)。
環(huán)己基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯按照實(shí)施例59中所述的步驟、使用(4R，9aR)-6-環(huán)己氨基甲酰氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物而得到0.0039g的產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 345.31(MH+)；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.1-1.21(6H，m)，1.31(3H，d，J 7.0Hz)，1.56-1.61(4H，m)，1.66-1.72(2H，m)，1.91-1.96(4H，m)，2.45(1H，dd，J 16.0和6.5Hz)，2.60(1H，t，J 11.0Hz)，2.78(1H，d，J 12.5Hz)，2.93-2.97(1H，m)，3.01(1H，dd，J 12.0和3.5Hz)，3.49-3.54(1H，m)，3.91-3.98(1H，m)，4.3 1-4.37(1H，m)，4.68(1H，br s)，4.98(2H，s)，6.42(1H，d，J 7.0Hz)和7.10(1H，d，J 7.0Hz)。
實(shí)施例71(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯(4R，9aR)-6-乙基氨基甲酰氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯將異氰酸乙酯(22mL，0.31mmol)加入到DMAP(0.008g，0.063mmol)(4R，9aR)-6-羥甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(實(shí)施例15，中間體b)(0.02g，0.063mmol)、4分子篩(0.02g，粉碎的)和DCM(2mL)的混合物中。將該反應(yīng)容器密封并在140℃下的CEMDiscovererTM微波爐中加熱15分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入DCM(2mL)和AP-三胺(2.49mmol/g，0.25g，0.63mmol)，將該反應(yīng)容器密封并在130℃下的CEM DiscovererTM微波爐中加熱5分鐘。過濾該反應(yīng)混合物并用DCM(4mL)洗滌固體。蒸發(fā)濾液并通過制備型HPLC(PrepNova-Pak HR C18um 60 30mm×300mm柱，在254nm處進(jìn)行UV檢測，流動(dòng)相95∶5甲醇∶水和10mmol乙酸銨，梯度50甲醇-100％0-10分鐘，然后100％甲醇-13分鐘，20mL/分鐘)純化粗產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物(0.053g，產(chǎn)率22％)，為淡黃色油狀物m/z 391.28(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸銨]255nm XTERRA 2.0ml/分鐘)2.98分鐘，99％。
(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯按照實(shí)施例59中所述的方法、使用(4R，9aR)-6-乙基氨基甲酰氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物而得到0.0011g產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 291.28(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸銨]255nm XTERRA 2.0ml/分鐘)0.55分鐘，98.3％。
實(shí)施例72(4R，9aR)-苯基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯(4R，9aR)-4-甲基-6-苯基氨基甲酰氧基甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照實(shí)施例71中所述的方法、使用苯基異氰酸酯制備該化合物而得到0.0106g(產(chǎn)率38％)的產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 439.28(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸銨]255nmXTERRA 2.0ml/分鐘)5.76分鐘，82％。
(4R，9aR)-苯基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯按照實(shí)施例59中所述的方法、使用(4R，9aR)-4-甲基-6-苯基氨基甲酰氧基甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物而得到0.00023g(產(chǎn)率38％)的產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 339.11(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸銨]255nmXTERRA 2.0ml/分鐘)1.33分鐘，99.2％。
實(shí)施例73(4R，9aR)-芐基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯(4R，9aR)-6-芐基氨基甲酰氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照實(shí)施例71中所述的方法、使用芐基異氰酸酯制備該化合物而得到0.008g(產(chǎn)率29％)的產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 453.08(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸銨]255nmXTERRA 2.0ml/分鐘)5.28分鐘，98.7％。
(4R，9aR)-芐基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯按照實(shí)施例59中所述的方法、使用(4R，9aR)-4-甲基-6-芐基氨基甲酰氧基甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物而得到0.0023g(產(chǎn)率38％)的產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 353.30(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸銨]255nmXTERRA 2.0ml/分鐘)1.10分鐘，99.8％。
實(shí)施例74
(4R，9aR)-烯丙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯(4R，9aR)-6-烯丙基氨基甲酰氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯按照實(shí)施例71中所述的方法、使用烯丙基異氰酸酯制備該化合物而得到0.0094g(產(chǎn)率37％)的產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 403.04(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸銨]255nmXTERRA 2.0ml/分鐘)3.51分鐘，98％。
(4R，9aR)-烯丙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯按照實(shí)施例59中所述的方法、使用(4R，9aR)-4-甲基-6-烯丙基氨基甲酰氧基甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯制備該化合物而得到0.0012g的產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 303.09(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5 MeOH∶水，10mmol乙酸銨]255nm XTERRA 2.0ml/分鐘)0.60分鐘，96.3％。
實(shí)施例75(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丙酯向(4R，9aR)-6-(1-羥丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(52 mg)溶于THF(1ml)所得到的溶液中加入NaH(12mg)。將該混合物振搖5分鐘，加入乙基異氰酸酯并將該混合物振搖18小時(shí)。使該混合物分配在CH2Cl2與氯化銨水溶液之間，分離各相并在真空中濃縮有機(jī)相。通過制備型HPLC(Prep Nova-Pak HR C18um 60 30mm×300mm柱，在254nm處進(jìn)行UV檢測，流動(dòng)相95∶5甲醇∶水和10mmol乙酸銨，梯度50甲醇-100％0-10分鐘，然后100％甲醇-13分鐘，20mL/分鐘)純化殘余物。按照對(duì)實(shí)施例56中所述使純化的產(chǎn)物脫保護(hù)而得到(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丙酯二-三氟乙酸鹽(59mg)，為無色油狀物HPLC[Xterra；50/80；255nm]100％，0.78分鐘；MS(ES)319.2(MH+)。
實(shí)施例76(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丁酯按照實(shí)施例75中所述的步驟由6-(1-羥丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(54mg)制備(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-丁酯二-三氟乙酸鹽(50mg)而得到無色油狀物HPLC[Xterra；50/80；255nm]100％，1.09分鐘；MS(ES)333.3(MH+)。
實(shí)施例77(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-乙酯(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-乙酯二-三氟乙酸鹽按照實(shí)施例75中所述的步驟由6-(1S)-(1-羥乙基)-(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(40mg)制備(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-乙酯二-三氟乙酸鹽(50mg)而得到產(chǎn)物，為無色油狀物HPLC[Xterra；20/50；250nm]99.5％，1.90分鐘；MS(ES)304.0(MH+)。
實(shí)施例78(4R，9aR)-丙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-乙酯二-三氟乙酸鹽使用丙基異氰酸酯(22ul)取代乙基異氰酸酯、按照實(shí)施例75中所述的步驟由6-((1S)-1-羥乙基)-(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(40mg)制備(4R，9aR)-丙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-乙酯二-三氟乙酸鹽(55mg)而得到產(chǎn)物，為無色油狀物HPLC[Xterra；20/50；250nm]99.9％，3.45分鐘；MS(ES)318.0(MH+)。
實(shí)施例79(4R，9aR)-異丙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-乙酯二-三氟乙酸鹽使用異丙基異氰酸酯(24ul)取代乙基異氰酸酯、按照實(shí)施例75中所述的步驟由6-((1S)-1-羥乙基)-(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(40mg)制備(4R，9aR)-異丙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基)-乙酯二-三氟乙酸鹽(58mg)而得到產(chǎn)物，為無色油狀物HPLC[Xterra；20/50；250nm]100％，3.17分鐘；MS(ES)318.4(MH+)。
實(shí)施例80(4R，9aR)-吡咯烷-1-甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯(4R，9aR)-4-甲基-6-(吡咯烷-1-羰基氧基甲基)-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯將6-羥甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁酯(0.02g，0.063mmol)和DCM(1mL)的混合物冷卻至0℃并加入羰基二咪唑(0.010g，0.063mmol)，將該混合物在0℃下攪拌2小時(shí)并在室溫下攪拌3小時(shí)。加入吡咯烷(10mL，0.13mmol)和DCM(1mL)的混合物并將該反應(yīng)混合物密封且在60℃下振搖48小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻并加入水(2mL)，將該混合物在室溫下振搖1小時(shí)，然后通過PTFE過濾器板過濾。蒸發(fā)濾液并通過反相制備型HPLC(Prep Nova-Pak HR C18um 60 30mm×300mm柱，在254nm處進(jìn)行UV檢測，流動(dòng)相95∶5甲醇∶水和10mmol乙酸銨，梯度50甲醇-100％0-10分鐘，然后100％甲醇-13分鐘)純化殘余物而得到標(biāo)題化合物(0.16g，產(chǎn)率61％)，為淡黃色油狀物m/z417.07(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸銨]255nm XTERRA 2.0ml/分鐘)4.20分鐘，99.3％。
(4R，9aR)-吡咯烷-1-甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯按照實(shí)施例59中所述的方法、使用(4R，9aR)-4-甲基-6-(吡咯烷-1-羰基氧基甲基)-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-甲酸叔丁制備該化合物而得到0.0018g產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 317.21(MH+)；HPLC[50％-80％梯度[95∶5 MeOH∶水，10mmol乙酸銨]255nm XTERRA 2.0ml/分鐘)0.76分鐘；100％。
實(shí)施例81(4R，9aR)-哌嗪-1，4-二甲酸芐酯4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯(4R，9aR)-哌嗪-1，4-二甲酸芐酯2-叔丁氧羰基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯按照實(shí)施例80中所述的方法、使用哌嗪-1-甲酸芐酯制備該化合物而得到0.0143g(產(chǎn)率40％)的產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z 566.30(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸銨]255nmXTERRA 2.0ml/分鐘)6.03分鐘，99.6％。
(4R，9aR)-哌嗪-1，4-二甲酸芐酯4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯按照實(shí)施例59中所述的方法、使用(4R，9aR)-哌嗪-1，4-二甲酸芐酯2-叔丁氧羰基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴-6-基甲酯制備該化合物而得到0.0035g(產(chǎn)率31％)的產(chǎn)物，為淡黃色油狀物m/z466.26(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸銨]255nm XTERRA 2.0ml/分鐘)1.93分鐘，95.6％。
實(shí)施例A可以按照常規(guī)方式制備含有下列組分的片劑
實(shí)施例B可以按照常規(guī)方式制備含有下列組分的膠囊
實(shí)施例C注射液可以具有如下組成
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽、溶劑合物和酯類 其中R1是氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧羰基鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷氧基、羥基烷基、氰基、環(huán)烷基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、氨基、鹵代烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基烷基、烷基羰基、鹵代烷基羰基、烷基-S-、鏈烯基-S-、A1或A2；R2是氫、烷基或烷氧基；R3是烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；R4是氫或烷基；A1是 Ra是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb是氫或烷基；或Ra和Rb與它們所連接的氧原子和碳原子一起形成四氫呋喃基；Rc是鹵代烷基、烷基、烷氧基烷基或噻唑基；A2是 Rd是烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或鏈烯基；Re是氫或烷基；或Rd和Re與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基或芐氧羰基哌嗪基；Rf是氫或烷基；Rg是氫或烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧羰基鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷氧基、羥基烷基、氰基、環(huán)烷基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、氨基或鹵代烷基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是氫。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是甲基。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3是甲基。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的化合物，其中R4是氫。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、烷氧羰基鏈烯基、烷氧基烷基、氰基、環(huán)烷基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、氨基或鹵代烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是氫、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、環(huán)丙基、乙氧羰基乙烯基、甲氧基丙基、氰基、環(huán)丙基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲基或伯氨基。
9.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是氟甲基、二氟甲基、羥乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、環(huán)丙基甲氧基-乙基或烯丙基-S-。
10.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)的化合物，其中所述的化合物是通式(Ia)的化合物且R1-R4如權(quán)利要求1-9中所定義
11.權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)的化合物，其中所述的化合物是通式(Ib)的化合物且R1-R4如權(quán)利要求1-9中所定義
12.權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的化合物，選自(4R，9aR)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(R)-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-4-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-環(huán)丙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(R)-6-氯-4，9-二甲基-1，2，3，4-四氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-二氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-(1-(S)-羥基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-(1-(S)-乙氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；(4R，9aR)-6-(1-(S)-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴；和(4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氫-2，4a，5-三氮雜-芴。
13.制備權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物的方法，包括下列反應(yīng)之一a)還原通式B的化合物而得到通式Ib的化合物 其中R1-R3如權(quán)利要求1-12中所定義，R4指的是氫且Ra指的是烷基；b)還原通式D的化合物而得到通式Ib的化合物 其中R1-R3如權(quán)利要求1-12中所定義，其中R4是氫；c)還原通式Ib的化合物而得到通式Ia的化合物 其中R1-R4如權(quán)利要求1-12中所定義；d)還原通式K的化合物而得到通式Ia的化合物 其中R1-R4如權(quán)利要求1-12中所定義；e)裂解通式Ic化合物上的保護(hù)基(PG)而得到通式Id的化合物 其中R1-R3如權(quán)利要求1-12中所定義。
14.用作治療活性物質(zhì)的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物。
15.用于生產(chǎn)預(yù)防和治療由與5-HT2受體相關(guān)的紊亂導(dǎo)致的疾病的藥物的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物。
16.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物和治療惰性載體。
17.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防進(jìn)食障礙疾患和肥胖的藥物中的應(yīng)用。
18.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病、血糖過多、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗的藥物中的應(yīng)用。
19.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸病、尿崩癥和睡眠呼吸暫停的藥物中的應(yīng)用。
21.權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁癥、非典型性抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或其它疼痛相關(guān)的疾病、升高的顱內(nèi)壓力、癲癇、人格障礙、與年齡相關(guān)的行為疾病、與癡呆相關(guān)的行為疾病、器質(zhì)性精神紊亂、兒童期精神紊亂、攻擊行為、與年齡相關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、食欲過盛、神經(jīng)性厭食、月經(jīng)前期緊張、創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病、腦炎和腦膜炎。
22.按照權(quán)利要求13制備的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物。
23.治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸病、尿崩癥和睡眠呼吸暫停的方法，該方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物的步驟。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁癥、非典型性抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或其它疼痛相關(guān)的疾病、顱內(nèi)壓升高、癲癇、人格障礙、與年齡相關(guān)的行為失常、與癡呆相關(guān)的行為失常、器質(zhì)性精神紊亂、兒童期精神紊亂、攻擊行為、與年齡相關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥癮和酒癮、食欲過盛、神經(jīng)性厭食、月經(jīng)前期緊張、創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病、腦炎和腦膜炎。
25.治療和預(yù)防進(jìn)食障礙疾患和肥胖的方法，該方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物的步驟。
26.治療和預(yù)防選自糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病、血糖過多、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗的疾病的方法，該方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物的步驟。
27.權(quán)利要求26的方法，用于治療和預(yù)防II型糖尿病。
28.根據(jù)治療需要治療人肥胖的方法，該方法包括對(duì)人給予治療有效量的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑的步驟。
29.權(quán)利要求28所述的方法，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
30.權(quán)利要求28和29所述的方法，用于同時(shí)、分別或依次給藥。
31.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的肥胖的藥物中的應(yīng)用。
32.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病、血糖過多、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗的藥物中的應(yīng)用。
33.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
34.權(quán)利要求31、32和33所述的應(yīng)用，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
35.權(quán)利要求16所述的藥物組合物，進(jìn)一步包括治療有效量的脂酶抑制劑。
36.權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
37.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的化學(xué)化合物(通式I)；及其藥物上可接受的鹽、溶劑合物和酯類，其中R
文檔編號(hào)C07DGK1625558SQ03802943
公開日2005年6月8日 申請(qǐng)日期2003年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月29日
發(fā)明者戴維·雷金納德·亞當(dāng)斯, 喬納森·馬克·本特利, 托比·喬納森·布倫奇, 保羅·哈巴森, 納塔涅爾·尤利烏斯·托馬斯·蒙克, 漢斯·理查德, 斯蒂芬·勒韋爾, 喬納森·理查德·安松尼·羅菲, 斯文·泰勒 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司, 韋爾納利斯研究有限公司