專利名稱：哌嗪、[1, 4 ]二氮雜環(huán)庚烷([1,4]diazepane ) 、[1, 4 ]二氮雜環(huán)辛烷([1, 4 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明要求2003年12月29日提交的、系列號為60/533,024的美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)，其在此引入作為參考。
背景二十世紀(jì)五十年代開發(fā)出了1H-咪唑并[4，5-c]喹啉環(huán)系，并合成了1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，其可用作抗瘧劑。隨后，報道了各種取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，合成了1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，其可用作抗驚厥劑以及心血管藥。同樣，已經(jīng)報道了一些2-氧雜咪唑并[4，5-c]喹啉。
后來發(fā)現(xiàn)，一些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒藥、支氣管擴張藥和免疫調(diào)節(jié)劑。隨后，合成出了某些取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺、喹啉-4-胺、四氫喹啉-4-胺、萘啶-4-胺、和四氫萘啶-4-胺化合物以及某些類似的噻唑并和噁唑并化合物并發(fā)現(xiàn)其可用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，使得它們可用于治療各種病癥。
仍然存在對這些能夠通過誘發(fā)和/或抑制細(xì)胞活素的生物合成或其他機理來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的化合物的興趣和需求。
概述本發(fā)明提供可用于在動物體內(nèi)誘發(fā)細(xì)胞活素生物合成的新類型化合物。這種化合物具有以下通式I
更具體地，化合物具有以下通式II 其中R1、RA、RB、RA1、RB1、X、X’、和Y定義如下。
式I以及更具體地式II的化合物，由于將其向動物給藥時它們具備誘發(fā)和/或抑制細(xì)胞活素的生物合成(如，誘發(fā)/或抑制一種或多種細(xì)胞活素的生物合成或制備)和以其他方式調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力，從而可以用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(IRMs)?；衔锟梢园磳嵤├糠炙龅臏y試方法進(jìn)行測試?？梢酝ㄟ^在含有濃度范圍為30-0.014μM所述化合物的培養(yǎng)液中培養(yǎng)人體外周血單核細(xì)胞(PBMC)并分析培養(yǎng)液上層清液中的干擾素(α)或腫瘤壞死因子(α)而測定化合物的細(xì)胞活素生物合成的誘導(dǎo)?？梢酝ㄟ^在含有單一濃度為，例如，5μM的化合物的培養(yǎng)液中培養(yǎng)小鼠巨噬細(xì)胞細(xì)胞系Raw264.7并分析培養(yǎng)液上層清液中的腫瘤壞死因子(α)而測定化合物對細(xì)胞活素生物合成的抑制。調(diào)節(jié)細(xì)胞活素生物合成的能力，例如，誘導(dǎo)一種或多種細(xì)胞活素的生物合成的能力使得所述化合物可用于治療各種在免疫反應(yīng)中對這種變化有反應(yīng)的狀況，如病毒病和腫瘤疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步提供包含有效量式I化合物的藥物組合物，和在動物體內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞活素生物合成、通過向動物給藥有效量的式I化合物而治療動物的病毒性感染和/或治療腫瘤疾病的方法。
另外，還提供了式I和式II化合物的合成方法以及可用于合成這些化合物的中間體。
這里使用的，″一個″、″一種″、″所述″、″至少一種″、和″一種或多種″可互換使用。
在說明書及權(quán)利要求書中出現(xiàn)的術(shù)語″包括″和其變化形式不具有限定意義。
本發(fā)明的以上概述非意為描述本發(fā)明的每一個公開的實施方案或每一個實現(xiàn)方式。下面的說明更具體地例示了說明性的實施方案。在整個說明書的若干處都通過實施例列表的形式給出指導(dǎo)，這些實施例可以以不同的組合使用。在各種情況下，所列舉的表都僅僅作為代表性的群組，而不應(yīng)該解釋為唯一的列表。
本發(fā)明例證性實施方案的詳細(xì)說明本發(fā)明提供具有以下通式I至VII的化合物

其中R1，R3，R，R′，RA，RB，RA1，RB1，RA2，RB2，X，X’，Y，m，n，和p定義如下。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供具有以下通式I的化合物 其中RA和RB彼此獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；或者當(dāng)合起來時，RA和RB形成稠合的芳環(huán)或包含一個選自N和S的雜原子的雜芳環(huán)，其中所述芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R′基團取代；或者當(dāng)合起來時，RA和RB形成稠合的5-7元飽和環(huán)，其任選包含一個選自N和S的雜原子，并且是未取代的或被一個或多個R基團取代；X是鍵或者直鏈或支鏈C1-2亞烷基；X′是任選被羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的進(jìn)一步的特征在于，由X和X′所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)是1-3；Y選自
鍵，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基，和雜環(huán)基，其中所述的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷?；轷Ｑ趸?，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代；此外前提是，當(dāng)RA和RB一起形成未取代的或被C1-4烷基、C1-4烷氧基、或鹵素取代的稠合苯環(huán)，以及Y是鍵時，R1不是氫或C1-4烷基；
R6選自＝O和＝S；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10烯基，以及芳基-C1-10烯基；R9選自氫和烷基；R11選自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；和R′是無干擾的取代基；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供通式II的化合物 其中RA1和RB1彼此獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；或者當(dāng)合起來時，RA1和RB1形成稠合的芳環(huán)或包含一個選自N和S的雜原子的雜芳環(huán)，其中所述芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團取代，或被一個R3基團取代，或被一個R3基團和一個R基團取代；或者當(dāng)合起來時，RA1和RB1形成稠合的5-7元飽和環(huán)，其任選包含一個選自N和S的雜原子，并且是未取代的或被一個或多個R基團取代；
X是鍵或者直鏈或支鏈C1-2亞烷基；X′是任選被羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的進(jìn)一步的特征在于，由X和X′所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)為1-3；Y選自鍵，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷?；轷Ｑ趸檠豸驶?，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代；此外前提是，當(dāng)RA1和RB1一起形成未取代的或被C1-4烷基、C1-4烷氧基、或鹵素取代的稠合苯環(huán)，以及Y是鍵時，R1不是氫或C1-4烷基；R選自鹵素，
羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R3選自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和-Z-X”-R5；X”選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中所述亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基或亞雜環(huán)基中斷或終止并任選被一個或多個-O-基團中斷；Y’選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Z是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，和在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；
R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10烯基，以及芳基-C1-10烯基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11選自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；A選自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；并且a和b獨立地為1-6的整數(shù)，前提是a+b≤7；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供通式III的化合物 其中X是鍵或者直鏈或支鏈C1-2亞烷基；X′是任選被羥基取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的進(jìn)一步的特征在于，由X和X′所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)為1-3；Y選自鍵，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代；此外前提是，當(dāng)Y是鍵時，R1不是氫或C1-4烷基；R6選自＝O和＝S；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，以及芳基-C1-10亞烷基；R′是無干擾的取代基；和n是0-4的整數(shù)；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物 其中
X是鍵或者直鏈或支鏈C1-2亞烷基；X′是任選被羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的進(jìn)一步的特征在于，由X和X′所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)為1-3；Y選自鍵，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代；R選自鹵素，羥基，烷基，
烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R3選自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和-Z-X”-R5；m是0或1；前提是當(dāng)m是1時，n是0或1；n是0-4的整數(shù)；X”選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中所述亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基或亞雜環(huán)基中斷或終止和任選被一個或多個-O-基團中斷；Y’選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Z是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，和在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，以及芳基-C1-10亞烷基；
R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11選自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；A選自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；并且a和b獨立地為1-6的整數(shù)，前提是a+b≤7；前提是當(dāng)Y是鍵時，R1不是氫或C1-4烷基，并且n和m均為0，或m是0，n是1，且R選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、和鹵素；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供通式IV的化合物 其中X是鍵或者直鏈或支鏈C1-2亞烷基；X′是任選被羥基取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的進(jìn)一步的特征在于，由X和X′所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)為1-3；Y選自鍵，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷?；?，烷酰氧基，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，和在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代；進(jìn)一步的前提是，當(dāng)Y是鍵時，R1不是氫或C1-4烷基；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R3選自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和
-Z-X”-R5；m是0或1；前提是當(dāng)m是1時，n是0或1；n是0-4的整數(shù)；X”選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中所述亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基或亞雜環(huán)基中斷或終止并任選被一個或多個-O-基團中斷；Y’選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z是鍵或-O-；
R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，和在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，以及芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；A選自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地為1-6的整數(shù)，前提是a+b≤7；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供通式V的化合物
其中X是鍵或者直鏈或支鏈C1-2亞烷基；X′是任選被羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的進(jìn)一步的特征在于，由X和X′所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)為1-3；Y選自鍵，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；
R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，和在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代；R6選自＝O和＝S；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，以及芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R11選自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；并且n是0-4的整數(shù)；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供通式VI的化合物 其中X是鍵或者直鏈或支鏈C1-2亞烷基；X′是任選被羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上；
X和X′的進(jìn)一步的特征在于，由X和X′所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)為1-3；Y選自鍵，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷?；轷Ｑ趸?，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷硫基，和
-N(R9)2；R3選自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和-Z-X”-R5；X”選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中所述亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基或亞雜環(huán)基中斷或終止并任選被一個或多個-O-基團中斷；Y’選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Z是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10烯基，以及芳基-C1-10烯基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11選自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；A選自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)；
V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；m是0或1，前提是當(dāng)m是1時，p是0或1；p是0-3的整數(shù)；并且a和b獨立地為1-6的整數(shù)，前提是a+b≤7；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供通式VII的化合物 其中RA2和RB2彼此獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；X是鍵或者直鏈或支鏈C1-2亞烷基；X′是任選被羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的進(jìn)一步的特征在于，由X和X′所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)為1-3；Y選自鍵，-S(O)2-，
-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷?；?，烷酰氧基，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代；R6選自＝O和＝S；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，以及芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R11選自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供9-(甲基磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
這里使用的術(shù)語″烷基″、″烯基″、″炔基″和前綴″alk-″既包括直鏈和支鏈基，又包括環(huán)狀基團，即環(huán)烷基和環(huán)烯基。除非另作說明，這些基團包含1-20個碳原子，烯基基團包含2-20個碳原子，炔基基團包含2-20個碳原子。在一些實施方案中，這些基團總共含有高達(dá)10個碳原子，高達(dá)8個碳原子，高達(dá)6個碳原子，或高達(dá)4個碳原子。環(huán)狀基團可以是單環(huán)或多環(huán)的，并優(yōu)選含有3-10個環(huán)碳原子。示例性的環(huán)狀基團包括環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基，環(huán)己基，金剛烷基，和取代及未取代的冰片基，降冰片基和降冰片烯基。
除非另作說明，″亞烷基″、″亞烯基″、和″亞炔基″是以上定義的″烷基″、″烯基″、和″炔基″的二價形式。當(dāng)″亞烷基″、″亞烯基″、和″亞炔基″分別被取代時，使用術(shù)語″alkylenyl″、″alkenylenyl″、和″alkynylenyl″。例如，芳基亞烷基(arylalkylenyl)包括連接有芳基的亞烷基部分。
術(shù)語″鹵代烷基″包括被一個或多個鹵素鹵素取代的基團，包括全氟代基團。這也適用于包括前綴″鹵代″的其他基團。適當(dāng)?shù)柠u代烷基的實例有氯甲基，三氟甲基等。
本文使用的術(shù)語″芳基″包括碳環(huán)芳香環(huán)或環(huán)系。芳基基團的實例包括苯基、萘基、聯(lián)苯、芴基和茚基。
除非另外指明，術(shù)語″雜原子″是指O，S，或N原子。
術(shù)語″雜芳基″包括含至少一個環(huán)雜原子(如O、S、N)的芳香環(huán)或環(huán)系。適當(dāng)?shù)碾s芳基基團包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并噁唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、萘啶基、異噁唑基、異噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基、吡嗪基、1-oxidopyridyl、噠嗪基、三嗪基、四嗪基、噁二唑基、噻二唑基、等等。
術(shù)語″雜環(huán)基″包括含至少一個環(huán)雜原子(如O、S、N)的非芳香環(huán)或環(huán)系，并包括上述雜芳基基團的所有完全飽的和和部分不飽和的衍生物。示例性的雜環(huán)基團包括吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、咪唑烷基、異噻唑烷基、四氫吡喃基、奎寧環(huán)基、均哌啶基(azepanyl)、均哌嗪基(diazepanyl)、1，3-dioxolanyl、氮丙啶基、二氫異喹啉-(1H)-基、八氫異喹啉-(1H)-基、二氫喹啉-(2H)-基、八氫喹啉-(2H)-基、二氫-1H-咪唑基等。當(dāng)″雜環(huán)基″包含氮原子時，雜環(huán)基基團的聯(lián)結(jié)點可以是氮原子。
術(shù)語″亞芳基″、″亞雜芳基″、和″亞雜環(huán)基″是以上定義的″芳基″、″雜芳基″、和″雜環(huán)基″的二價形式。當(dāng)″亞芳基″、″亞雜芳基″、和″亞雜環(huán)基″分別被取代時，使用術(shù)語″arylenyl″、″heteroarylenyl″、和″heterocyclylenyl″。例如，alkylarylenyl基團包括連接有烷基的亞芳基部分。
在這里，″無干擾的″意思指包括無干擾取代基的化合物或鹽調(diào)節(jié)一種或多種細(xì)胞活素的生物合成的能力不被所述無干擾的取代基破壞。對于某些實施方案來說，R′是無干擾的取代基。示例性的R′基團包括本發(fā)明中對R和R3所描述的那些基團。
當(dāng)基團(或取代基或變量)不止一次地出現(xiàn)在本發(fā)明所描述的任何通式中時，每一基團(或取代基或變量)獨立地選擇，不論是否明確說明。例如，對于式-N(R9)2來說，每一R9基團獨立地選擇。在另一個實例中，當(dāng)Y和Y′基團都包含R8基團時，每一R8基團獨立地選擇。在另一個例子中，當(dāng)出現(xiàn)一個以上的Y′基團(即，Z-X″-Y′-X″-Y′-R4)且每一個Y′基團包含一個或多個R6基團時，則每一Y′基團獨立地選擇，每一個R6基團獨立地選擇。
本發(fā)明包括本發(fā)明所述化合物的任何藥學(xué)上可接受的形式，包括其異構(gòu)體(如，非對映體和對映異構(gòu)體)、鹽、溶劑化物、多晶型物等。特別是，如果化合物是光學(xué)活性的，本發(fā)明具體包括該化合物的每一種對映異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體的外消旋混合物。術(shù)語″化合物″應(yīng)當(dāng)理解為包括任意或全部這些形式，不論是否明確說明(盡管有時明確稱為″鹽″)。
對于本發(fā)明中出現(xiàn)的任意化合物，在其任何的實施方案中，以下變量中的每一個(如R1、R3、R、R′、RA、RB、RA1、RB1、RA2、RB2、A、V、X、X′、Y、m、n、和p等等)可以與其任意實施方案中與本發(fā)明所述的任意一個式相關(guān)的任意一個或多個其他的變量結(jié)合，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣。所得到每一變量組合都是本發(fā)明的實施方案。
在一些實施方案中，通式I-VII的化合物誘導(dǎo)一種或多種細(xì)胞活素的生物合成。
在一些實施方案中，通式I-VII的化合物抑制一種或多種細(xì)胞活素(如，TNF-α)的生物合成。
在某些實施方案中，通式I-VII的化合物誘導(dǎo)一種或多種細(xì)胞活素(如，TNF-α)的生物合成同時抑制一種或多種細(xì)胞活素(如，TNF-α)的生物合成。
對某些實施方案來說，RA和RB彼此獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2；或者當(dāng)合起來時，RA和RB形成稠合的芳環(huán)或包含一個選自N和S的雜原子的雜芳環(huán)，其中所述芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R′基團取代；或者當(dāng)合起來時，RA和RB形成稠合的5-7元飽和環(huán)，其任選包含一個選自N和S的雜原子，并且是未取代的或被一個或多個R基團取代。
對某些實施方案來說，RA和RB彼此獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2。
對某些實施方案來說，當(dāng)合起來時，RA和RB形成稠合的芳環(huán)或包含一個選自N和S的雜原子的雜芳環(huán)，其中所述芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R′基團取代；對某些實施方案來說，當(dāng)合起來時，RA和RB形成稠合的5-7元飽和環(huán)，其任選包含一個選自N和S的雜原子，并且是未取代的或被一個或多個R基團取代。
對某些實施方案來說，RA1和RB1彼此獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2；或者當(dāng)合起來時，RA1和RB1形成稠合的芳環(huán)或包含一個選自N和S的雜原子的雜芳環(huán)，其中所述芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R′基團取代，或被一個R3基團取代，或被一個R3基團和一個R基團取代；或者當(dāng)合起來時，RA1和RB1形成稠合的5-7元飽和環(huán)，其任選包含一個選自N和S的雜原子，并且是未取代的或被一個或多個R基團取代。
對某些實施方案來說，RA1和RB1彼此獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2。
對某些實施方案來說，當(dāng)合起來時，RA1和RB1形成稠合的芳環(huán)或包含一個選自N和S的雜原子的雜芳環(huán)，其中所述芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團取代，或被一個R3基團取代，或被一個R3基團和一個R基團取代。
對某些實施方案來說，當(dāng)合起來時，RA1和RB1形成稠合的5-7元飽和環(huán)，其任選包含一個選自N和S的雜原子，并且是未取代的或被一個或多個R基團取代。
在式II的某些實施方案中，RA1和RB1形成未取代的稠合苯環(huán)。
在式II的某些實施方案中，RA1和RB1形成未取代的稠合吡啶環(huán)。
在式II的某些實施方案中，RA1和RB1形成稠合的5-7元飽和環(huán)，其任選包含一個選自N和S的雜原子，并且所述環(huán)是未取代的。
對某些實施方案來說，RA2選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2。
對某些實施方案來說，RB2選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2。
對某些實施方案來說，RA2和RB2均為甲基。
對某些實施方案來說，X是鍵或直鏈或支鏈的C1-2亞烷基。對某些實施方案來說，X是鍵。
對某些實施方案來說，X′是任選被羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上。對某些實施方案，特別是式III和IV的實施方案來說，X′是任選被羥基取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上。對某些實施方案來說，X′是亞甲基。對某些實施方案來說，X′是亞乙基。對某些實施方案來說，X′是-CF2-CH2-。
對某些實施方案來說，X和X′的進(jìn)一步的特征在于，由X和X′所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)為1-3。對某些實施方案來說，由X和X′參與的環(huán)碳原子的總數(shù)是1。對某些實施方案來說，由X和X所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)為2。對某些實施方案來說，X貢獻(xiàn)一個環(huán)碳原子。對某些實施方案來說，X′貢獻(xiàn)兩個環(huán)碳原子。
對某些實施方案來說，X”選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中所述亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基或亞雜環(huán)基中斷或終止并任選被一個或多個-O-基團中斷。對某些實施方案來說，X”是亞丙基。對某些實施方案來說，X”是亞甲基。
對某些實施方案來說，Y選自鍵，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-。對某些實施方案，特別是式III和IV的實施方案來說，Y選自鍵，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-。對某些實施方案來說，Y選自-C(O)-，-S(O)2-，或-C(O)-NH-。對某些實施方案來說，Y是-S(O)2-。
對某些實施方案來說，Y’選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 對某些實施方案來說，Y’選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
對某些實施方案來說，Z是鍵或-O-。對某些實施方案來說，Z是鍵。對某些實施方案來說，Z是-O-。
對某些實施方案來說，R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2。對某些實施方案來說，R是羥基。對某些實施方案來說，R是鹵素。對某些實施方案來說，R是氟。對某些實施方案來說，R是在2-位的取代基。對某些實施方案來說，R是在3-位的取代基。
對某些實施方案來說，R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷?；?，烷酰氧基，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代。
對某些實施方案來說，R1不是氫或C1-4烷基。例如，對于式I的某些實施方案來說，當(dāng)RA和RB一起形成未取代的或被C1-4烷基、C1-4烷氧基、或鹵素取代的稠合苯環(huán)，以及Y是鍵時，R1不是氫或C1-4烷基。對于式II的某些實施方案來說，當(dāng)RA1和RB1一起形成未取代的或被C1-4烷基、C1-4烷氧基、或鹵素取代的稠合苯環(huán)，以及Y是鍵時，R1不是氫或C1-4烷基。對于式IV的某些實施方案來說，當(dāng)Y是鍵、并且或者n和m均為0或m是0、n是1，同時R選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、和鹵素時，R1不是氫或C1-4烷基。對于某些實施方案，尤其是式III和IV的實施方案來說，當(dāng)Y是鍵時，R1不是氫或C1-4烷基。
對某些實施方案來說，R1是C1-3烷基。對某些實施方案來說，R1是甲基。對某些實施方案來說，R1是三氟甲基。
對某些實施方案來說，R3選自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和-Z-X”-R5。對某些實施方案來說，R3是吡啶基、芐氧基、或3-吡咯丙氧基。對某些實施方案來說，R3在2-位上。對某些實施方案來說，R3在3-位上。
對某些實施方案來說，R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，對某些實施方案來說，R4是芳基或雜芳基。
對某些實施方案來說，R5選自
對某些實施方案來說，R6選自＝O和＝S。對某些實施方案來說，R6是＝O。
對某些實施方案來說，R7是C2-7亞烷基。
對某些實施方案來說，R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，以及芳基-C1-10亞烷基。
對某些實施方案來說，R9選自氫和烷基。
對某些實施方案來說，R10是C3-8亞烷基。
對某些實施方案來說，R11選自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3。對某些實施方案來說，R11是-Si(C1-6烷基)3。對某些實施方案來說，R11是叔丁基二甲基硅烷基。
對某些實施方案來說，R′是無干擾的取代基。在這里，″無干擾的″意思指具有無干擾取代基的化合物的免疫調(diào)節(jié)活性(例如，誘導(dǎo)一種或多種細(xì)胞活素的生物合成的能力或者抑制一種或多種細(xì)胞活素的生物合成的能力)不被破壞。例證性的R′基團包括本發(fā)明中對R和R3所描述的那些基團。
對某些實施方案來說，A選自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-。
對某些實施方案來說，Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)。
對某些實施方案來說，V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-。
對某些實施方案來說，W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-。
對某些實施方案來說，a和b獨立地為1-6的整數(shù)，前提是a+b≤7。對某些實施方案來說，a和b均為2。
對某些實施方案來說，m是0或1；前提是當(dāng)m是1時，n是0或1。對某些實施方案來說，m是0或1；前提是當(dāng)m是1時，p是0或1。對某些實施方案來說，m是0。對某些實施方案來說，m是1。
對某些實施方案來說，n是0-4的整數(shù)。對某些實施方案來說，n是0。對某些實施方案來說，n是1。
對某些實施方案來說，p是0-3的整數(shù)。對某些實施方案來說，p是0。
對于某些實施方案，特別是式III和IV的實施方案來說，X是鍵且X’貢獻(xiàn)一個環(huán)碳原子。對于某些實施方案，特別是式III和IV的實施方案來說，X是鍵且X’貢獻(xiàn)兩個環(huán)碳原子。
對某些實施方案來說，Y選自-C(O)-、-S(O)2-、或-C(O)-NH-，且R1是C1-3烷基。對于某些實施方案，特別是式III和IV的實施方案來說，Y是-S(O)2-，且R1是甲基。對某些實施方案來說，Y是-S(O)2-，且R1是三氟甲基。
對于某些實施方案，特別是式III和IV的實施方案來說，m和n是0。
對于某些實施方案，特別是式III和IV的實施方案來說，R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷?；?，烷酰氧基，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代；進(jìn)一步的前提是，當(dāng)Y是鍵時，R1不是氫或C1-4烷基；在一個實施方案中，本發(fā)明提供9-(甲基磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
化合物的制備本發(fā)明的化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程I制備，其中R、R1、X、X’、Y、和n如上定義，Hal是氯、溴、或碘，Boc是叔丁氧基羰基。反應(yīng)流程I表示兩條得到式XVI的1H-咪唑喹啉-6-胺的路線；所述路線分別用Ia和Ib進(jìn)行標(biāo)記。在反應(yīng)流程I的步驟(1)中，式X的喹啉-3，4-二胺與羧酸等價物反應(yīng)，所述羧酸等價物的選擇要使得它將能在式XI的1H-咪唑并喹啉中提供希望的-X-Hal取代基。當(dāng)羧酸等價物是式Hal-CH2-X-C(O)Cl或Hal-CH2-X-C(O)Br的酰鹵時，反應(yīng)通常通過在叔胺如三乙胺的存在下，把酰鹵加入到式X的喹啉-3，4-二胺在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的溶液中進(jìn)行。反應(yīng)可以在室溫下或高溫下進(jìn)行。產(chǎn)物可以通過常規(guī)的方法分離。
與式Hal-CH2-X-C(O)Cl或Hal-CH2-X-C(O)Br的酰鹵的反應(yīng)可以分兩部分進(jìn)行，其包括(i)任選在叔胺如三乙胺的存在下，將酰鹵加入到式X的喹啉-3，4-二胺在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛?，2-二氯乙烷中的溶液中，得到酰胺中間體；和(ii)環(huán)化形成式XI的1H-咪唑喹啉。部分(i)得到的酰胺中間體可以任選用傳統(tǒng)的方法分離。部分(ii)中的環(huán)化可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂妆街屑訜岵糠?i)所得到的酰胺中間體來進(jìn)行，從而得到式XI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。部分(ii)中的環(huán)化也可以在堿如三乙胺的存在下進(jìn)行。
某些式X的化合物是已知的；其它的可以通過已知的路線制備。參見，例如，美國專利6,331,539(Crooks等人)，6,451,485(Crooks等人)，6,451,810(科爾曼等人)，和6,677,349(Griesgraber)。
在反應(yīng)流程I的步驟(2)，式XI的1H-咪唑喹啉通過用氨基甲酸酯保護的氨基分子內(nèi)置換鹵素而環(huán)化。反應(yīng)通常通過向式XI的1H-咪唑喹啉在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽械娜芤褐屑尤雺A如叔丁醇鉀來進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度或在低于環(huán)境溫度如0℃下進(jìn)行。產(chǎn)物可以用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)流程I的步驟(3a)中，式XII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉被常規(guī)能夠形成N-氧化物的氧化劑氧化形成式XIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。反應(yīng)通常通過向式XII的化合物在諸如氯仿或二氯甲烷的溶劑中的溶液中加入3-氯過氧苯甲酸來進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行。產(chǎn)物可以用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)流程I的步驟(4a)中，式XIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物被胺化形成式XIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。步驟(4a)包括通過轉(zhuǎn)化為酯而活化式XIII的N-氧化物，然后使酯與胺化劑反應(yīng)。適當(dāng)?shù)幕钚詣┌ㄍ榛酋Ｂ然蚍蓟酋Ｂ?，如苯磺酰氯，甲烷磺酰氯，或?qū)妆交酋Ｂ取＿m當(dāng)?shù)陌坊瘎┌ò?，例如呈氫氧化銨形式的氨，和銨鹽，如碳酸銨、碳酸氫銨、和磷酸銨。反應(yīng)通常通過把氫氧化銨加入到式XIII的N-氧化物在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛蚵确轮械娜芤褐?，然后加入對甲苯磺酰氯來進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行，產(chǎn)物可以用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離出來。
在反應(yīng)流程I的步驟(5a)中，在酸性條件下除去式XIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺的Boc保護基，得到式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。脫保護通常是通過把鹽酸的1，4-二氧六環(huán)溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液加入到式XIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺中進(jìn)行的。反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹羞M(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行，產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)流程I的步驟(6a)中，用常規(guī)方法將式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺或其鹽的仲胺轉(zhuǎn)化為式XVI的酰胺、磺酰胺、硫酰胺、脲、或叔胺。式XVI表示式I、II、III、和IV的亞屬。在步驟(6a)中，式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺或其鹽可以與式R1C(O)Cl的酰氯反應(yīng)形成其中Y是-C(O)-的式XVI的化合物。另外，式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺可以與式R1S(O)2Cl的磺酰氯或式(R1S(O)2)2O)的磺酸酸酐反應(yīng)形成其中Y是-S(O)2-的式XVI的化合物。許多式R1C(O)Cl的酰氯、式R1S(O)2Cl的磺酰氯、和式(R1S(O)2)2O的磺酸酸酐是市售產(chǎn)品；其它的可以很容易地用已知的合成方法制備。反應(yīng)通常通過將式R1C(O)Cl的酰氯、式R1S(O)2Cl的磺酰氯、和式(R1S(O)2)2O的磺酸酸酐加入到式XV的化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┤缏确隆⒍燃淄?、或N，N二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中進(jìn)行?？梢匀芜x加入堿如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度或在低于環(huán)境溫度如0℃下進(jìn)行。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用常規(guī)方法分離。
其中Y是-C(O)-N(R8)-，且R8定義如上的式XVI的脲可以通過使式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺或其鹽與式R1N＝C＝O的異氰酸酯反應(yīng)制備。許多的式R1N＝C＝O的異氰酸酯是市售的；其它的可以很容易地用已知的合成方法制備。反應(yīng)通常可以通過將式R1N＝C＝O的異氰酸酯加入到式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒MF或氯仿中的溶液中進(jìn)行?？梢匀芜x加入堿如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度或在低于環(huán)境溫度如0℃下進(jìn)行?；蛘?，式XV的化合物可以用式R1(CO)N＝C＝O的異氰酸酯、式R1N＝C＝S的異硫氰酸酯、式R1S(O)2N＝＝O的異氰酸磺酰酯、或式R1N-(R8)-C(O)Cl的氨基甲酰氯處理，形成其中Y分別是-C(O)-N(R8)(CO)-、-C(S)-N(R8)-、-C(O)-NR8)-S(O)2-、或-C(O)-N(R8)-的式XVI的化合物?；蛘?，式XV的化合物可以用式Cl-C(O)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基連接在氮原子上的氨基甲酰氯處理，形成其中Y是-C(O)-、R1是連接在氮原子上的雜環(huán)基的式XVI的化合物。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用常規(guī)方法分離。
其中Y是-S(O)2-N(R8)-的式XVI的硫酰胺可以通過使式XV的化合物或鹽與磺酰氯反應(yīng)原位生成氨磺酰氯，然后使氨磺酰氯與式HN(R8)R1的胺反應(yīng)來制備?；蛘?，式XVI的硫酰胺可以通過使式XV的化合物與式R1(R8)N-S(O)2Cl的氨磺酰氯反應(yīng)制備。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用常規(guī)方法分離。許多式R1S(O)2Cl的磺酰氯和式HN(R8)R1的胺、以及某些式R1(R8)N-S(O)2Cl的氨磺酰氯是市售的；其它的可以用已知的合成方法制備得到。
其中Y是鍵的式XVI的化合物可以通過式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺中仲胺的還原性烷基化來制備。烷基化通常分兩部分進(jìn)行，(i)在堿如N，N-二異丙基乙胺的存在下，向式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺或其鹽在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒MF中的溶液中加入醛或酮。部分(ii)通過加入適當(dāng)?shù)倪€原劑如硼烷-吡啶絡(luò)合物進(jìn)行還原。部分(i)和部分(ii)兩者均可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行，產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)流程I的路徑Ib的步驟(3b)和(4b)中，首先除去式XII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉上的Boc保護基團，形成式XVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽，然后其轉(zhuǎn)化為式XIII的酰胺、磺酰胺、脲、硫酰胺、或叔胺。路線Ib的步驟(3b)和(4b)可以如反應(yīng)流程I中路線1a的步驟(5a)及(6a)中所述那樣進(jìn)行。
在反應(yīng)流程I的路線Ib的步驟(5b)和(6b)中，式XVIII的化合物首先被氧化為式XIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，然后其被胺化形成式XVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。路線Ib的步驟(5b)和(6b)可以如反應(yīng)流程I的路線Ia的步驟(3a)和(4a)中所述那樣進(jìn)行。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用常規(guī)方法分離。
反應(yīng)流程I 本發(fā)明的化合物也可以根據(jù)反應(yīng)流程II制備，其中R，R1，X，X′，Y，和n定義如上，Hal是氯，溴，或碘。在反應(yīng)流程II的步驟(1)中，式XX的喹啉-3，4-二胺與式Hal-CH2-X-C(O)Cl或式Hal-CH2-X-C(O)Br的?；u反應(yīng)形成式XXI的1H-咪唑喹啉。反應(yīng)通常如反應(yīng)流程I步驟(1a)中所述那樣進(jìn)行。
式XX的化合物是已知的或者可以很容易地用已知的合成路線制備；參見，例如，美國專利4,689,338(Gerster)，5,268,376(Gerster)，6,331,539(Crooks等人)，6,451,810(Coleman等人)，6,541,485(Crooks等人)。
在反應(yīng)流程II的步驟(2)，式XXI的1H-咪唑喹啉通過用氨基甲酸酯保護的氨基分子內(nèi)置換鹵素而環(huán)化。反應(yīng)通常如反應(yīng)流程I的步驟(2)中所述那樣進(jìn)行，得到式XXII的化合物。如果步驟(1)中的反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤?，2-二氯乙烷中回流下加熱一或兩天的話，步驟(1)和(2)可以在一個步驟中進(jìn)行。
在反應(yīng)流程II的步驟(3)和(4)中，式XXII的化合物首先被氧化為式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，然后其被胺化形成式XVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。反應(yīng)流程II的步驟(3)和(4)可以如反應(yīng)流程I的路線Ia的步驟(3a)和(4a)中所述那樣進(jìn)行。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用常規(guī)方法分離。
反應(yīng)流程II
對于某些實施方案，本發(fā)明的化合物是根據(jù)反應(yīng)流程III制備的，其中R，R1，X，X′，Y，n，和Boc如上定義；每一Hal獨立地為氯，溴，或碘；R3a是-Z-R4b，-Z-X″a-R4，-Z-X″b-Y′-R4，和-Z-X″b-R5；其中Z是鍵，X″是亞烯基；X″b是被亞芳基或亞雜芳基中斷或終止的亞芳基、亞雜芳基、和亞烯基；R4b是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以是未取代的或被以上R4定義中的取代基取代。R4、R5、和Y′定義如上。在反應(yīng)流程III的步驟(1)中，式XXIV的喹啉-3，4-二胺與式Hal-CH2-X-C(O)Cl或式Hal-CH2-X-C(O)Br的酰鹵反應(yīng)形成式XXV的1H-咪唑喹啉。反應(yīng)可以如反應(yīng)流程I步驟(1)中所述那樣進(jìn)行。
式XXIV的化合物是已知的或者可以很容易地用已知的合成路線制備。參見，例如，美國專利6,331,539(Crooks等人)，6,451,485(Crooks等)，6,451,810(科爾曼等人)，和6,677,349(Griesgraber)以及美國專利申請公開US2004/0147543。
在反應(yīng)流程III的步驟(2)，式XXV的1H-咪唑喹啉通過用氨基甲酸酯保護的氨基分子內(nèi)置換鹵素而環(huán)化。反應(yīng)可以如反應(yīng)流程I步驟(2)中所述那樣進(jìn)行，得到式XXVI的化合物。
在反應(yīng)流程III的步驟(3)和(4)中，式XXVI的化合物首先被氧化為式XXVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，然后其被胺化形成式XXVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。反應(yīng)流程III的步驟(3)和(4)可以如反應(yīng)流程I中路線1a的步驟(3a)及(4a)中所述那樣進(jìn)行。
在反應(yīng)流程III的步驟(5)和(6)中，式XXVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺的Boc保護基首先被脫除，形成式XXIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。然后，式XXIX的化合物在步驟(6)中被轉(zhuǎn)化為式XXX的酰胺、磺酰胺、脲、或硫酰胺。反應(yīng)流程III的步驟(5)和(6)可以如反應(yīng)流程I中路線Ia的步驟(5a)及(6a)中所述那樣進(jìn)行。
在反應(yīng)流程III的步驟(7)中，式XXX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺與式R3a-B(OH)2的硼酸、其酸酐、或R3a-B(O-烷基)2的硼酸酯偶合，形成式XXXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，其是式I、II、III、和IV的亞屬。Suzuki偶合通過在乙酸鈀(II)、三苯基膦、和堿如碳酸鈉的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缯蓟蛉軇┗旌衔锶缯?水中，將式XXX的化合物與硼酸或其酯或酸酐混合而進(jìn)行。反應(yīng)可以在高溫下(如80-100℃)進(jìn)行。許多式R3a-B(OH)2的硼酸、其酸酐、和式R3a-B(O-烷基)2的硼酸酯是市售的；其它的可以很容易地用已知的合成方法制備。參見，例如，Li，W.等人，J.Org.Chem.，67，5394-5397(2002)。式XXXI的產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)方法分離。
其他的偶合反應(yīng)，如Heck反應(yīng)、Stille偶合、以及Sonogashira偶合也可用于制備式XXXI的化合物。同樣，其中R3a是-Z-X″a-R4、-Z-X″b-Y′-R4、以及-Z-X″b-R5的式XXXI的化合物(其中X″b是被亞芳基或亞雜芳基中斷或終止的亞烯基)可以經(jīng)歷X″a或X″b亞烯基基團的還原。還原可以通過利用常規(guī)的非均相加氫催化劑如鈀/碳加氫而進(jìn)行。反應(yīng)通常可以在Parr設(shè)備上，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖?、甲醇、或其混合物中進(jìn)行。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用常規(guī)方法分離。
反應(yīng)流程III 本發(fā)明的化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程IV制備，其中R，R1，X，X′，Y，n，和Boc定義如上；R3b是-Z-R4，-Z-X″-R4，-Z-X″-Y′-R4，-Z-X″-Y′-X″-Y′-R4，或-Z-X″-R5，其中R4、X″、Y′、和R5定義如上；Z是-O-。在反應(yīng)流程IV的步驟(1)中，用由2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6二酮(梅爾德倫氏酸)和原甲酸三乙酯生成的縮合產(chǎn)物處理式XXXII的芐氧基苯胺，得到式XXXIII的亞胺。反應(yīng)通常通過把式XXXII的芐氧基苯胺溶液加入到加熱的梅爾德倫氏酸與原甲酸三乙酯的混合物中，并在高溫如45℃下加熱所述反應(yīng)來進(jìn)行。產(chǎn)物可以用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)流程IV的步驟(2)中，式XXXIII的亞胺經(jīng)歷熱解并環(huán)化形成式XXXIV的芐氧基喹啉-4-醇。反應(yīng)通常在熱傳導(dǎo)流體如道氏熱載體A熱傳送液體中、在200-250℃的溫度下進(jìn)行。產(chǎn)物可以用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)流程IV的步驟(3)中，式XXXIV的芐氧基喹啉-4-醇在常規(guī)硝化條件下被硝化形成式XXXV的芐氧基-3-硝基喹啉-4-醇。反應(yīng)通常通過在適當(dāng)?shù)娜軇┤绫嶂?，把硝酸加入到式XXXIV的芐氧基喹啉4-醇中，并在高溫如125℃下加熱所述混合物來進(jìn)行。產(chǎn)物可以用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)流程IV的步驟(4)中，使用常規(guī)氯化方法氯化式XXXV的芐氧基-3-硝基喹啉-4-醇，得到式XXXVI的芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉。反應(yīng)通常通過在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒MF中，用磷氯氧化物處理式XXXV的芐氧基-3-硝基喹啉-4-醇來進(jìn)行。反應(yīng)可以在高溫如100℃下進(jìn)行，產(chǎn)物可以用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)流程IV的步驟(5)中，用式Boc-NH-X′-CH2-NH2的胺處理式XXXVI的芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉，得到式XXXVII的芐氧基-3-硝基喹啉-4-胺。若干式Boc-NH-X′-CH2-NH2的胺是市售的；其它的可以用已知的合成方法制備得到。反應(yīng)通常通過在叔胺如三乙胺的存在下，把式Boc-NH-X′-CH2-NH2的胺加入到式XXXVI的芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛蚣状贾械娜芤褐羞M(jìn)行。反應(yīng)可以環(huán)境溫度或高溫，如溶劑的回流溫度下進(jìn)行。反應(yīng)產(chǎn)物可以用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)流程IV的步驟(6)中，式XXXVII的芐氧基-3-硝基喹啉-4-胺被還原成式XXXVIII的芐氧基喹啉-3，4-二胺。反應(yīng)可以通過用非均相加氫催化劑如鉑/碳加氫而進(jìn)行。加氫通常可以在Parr設(shè)備上，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂妆?、甲醇、或乙腈中進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行，產(chǎn)物可以用常規(guī)方法分離。
或者，步驟(6)的還原可以用由硼氫化鈉和氯化鎳(II)原位制備的鎳硼化物進(jìn)行。還原通常通過把在適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔锶缍燃淄?甲醇中的式XXXVII的芐氧基-3-硝基喹啉-4-胺的溶液加入到過量的硼氫化鈉和催化量的氯化鎳(II)的甲醇混合物中進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行。產(chǎn)物可以用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)流程IV的步驟(7)中，用式Hal-CH2-X-C(O)Cl或式Hal-CH2-X-C(O)Br的酰鹵處理式XXXVIII的芐氧基喹啉-3，4-二胺，得到式XXXIX的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反應(yīng)可以如反應(yīng)流程I步驟(1)中所述那樣進(jìn)行。
在反應(yīng)流程IV的步驟(8)中，式XXXIX的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉通過用氨基甲酸酯保護的氨基分子內(nèi)置換鹵素而得以環(huán)化。反應(yīng)可以如反應(yīng)流程I步驟(2)中所述那樣進(jìn)行，得到式XL的化合物。
在反應(yīng)流程IV的步驟(9)和(10)中，式XL的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的Boc保護基首先被脫除，形成式XLI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽。然后，式XLI的化合物在步驟(10)中被轉(zhuǎn)化為式XLII的酰胺、磺酰胺、脲、或硫酰胺。反應(yīng)流程IV的步驟(9)和(10)可以如反應(yīng)流程I中路線Ia的步驟(5a)及(6a)中所述那樣進(jìn)行。
在反應(yīng)流程IV的步驟(11)中，式XLII的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的芐基被脫除，形成式XLIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇。所述脫除通常在Parr設(shè)備上、在氫解條件下、用適當(dāng)?shù)姆蔷啻呋瘎┤玮Z/碳、在諸如乙醇的溶劑中進(jìn)行?；蛘撸磻?yīng)可以在適當(dāng)?shù)募託浯呋瘎┑拇嬖谙峦ㄟ^轉(zhuǎn)移加氫進(jìn)行。轉(zhuǎn)移加氫通常通過在如鈀/碳的催化劑的存在下，向處于適當(dāng)溶劑如乙醇中的式XLII的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的溶液中加入甲酸銨來進(jìn)行。反應(yīng)在高溫如溶劑的回流溫度下進(jìn)行。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)流程IV的步驟(12)中，用Williamson型醚合成方法，將式XLIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇轉(zhuǎn)化為式XLIV的醚取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反應(yīng)是通過在堿的存在下，用式鹵素-R4、鹵素-X″-Y′-R4、或鹵素-X″-R5的鹵代烷處理式XLIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇進(jìn)行的。反應(yīng)通常通過在適當(dāng)?shù)膲A如碳酸銫的存在下，在諸如DMF的溶劑中，將式鹵素-R4、鹵素-X″-Y′-R4、或鹵素-X″-R5的試劑與式XLIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇混合來進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度或在高溫，如65或85℃下進(jìn)行?；蛘撸磻?yīng)可以通過用氫化鈉處理式XLIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇在諸如DMF的溶劑中的溶液，然后加入式鹵素-R4、鹵素-X″-Y′-R4、或鹵素-X″-R5的試劑而進(jìn)行。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用常規(guī)方法分離。
許多的式鹵素-R4、鹵素-X″-Y′-R4的試劑都是市售的，例如，取代的溴化芐和氯化芐，取代或未取代的烷基或芳基亞烷基溴化物和氯化物，取代的氟苯，溴取代的酮、酯、以及雜環(huán)。其他的式鹵素-R4、鹵素-X″-Y′-R4、或鹵素-X″-R5的試劑可以用常規(guī)合成方法制備得到；例如，可以在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹?，用仲胺處理式ClC(O)-X″-Br的溴取代的酰鹵，得到式Br-X″-C(O)-N(R8)-R4或下式所示的各種溴取代的酰胺 反應(yīng)可以在低于環(huán)境溫度如-25℃下進(jìn)行，產(chǎn)物可以用常規(guī)方法分離。
反應(yīng)流程IV的步驟(12)可以或者通過在Mitsunobu反應(yīng)條件下，用式HO-X″-Y′-R4、HO-X″-R5、或HO-R4的醇處理式XLIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇來進(jìn)行。許多這一類型的醇都是市售的，并且其它的可以用常規(guī)的合成方法制備。反應(yīng)通常通過把三苯基膦與式HO-X″-Y′-R4、HO-X″-R5、或HO-R4的醇加入到式XLIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽械娜芤褐?，然后慢慢地加入偶氮二羧酸二異丙基酯或偶氮二羧酸二乙酯來進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度或在低于環(huán)境溫度如0℃下進(jìn)行。產(chǎn)物可以用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)流程IV的步驟(13)和(14)中，首先，式XLIV的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉被氧化成式XLV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，其隨后被胺化形成式XLVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，式II的亞屬。反應(yīng)流程IV的步驟(13)和(14)可以如反應(yīng)流程I中路線Ia的步驟(3a)及(4a)中所述那樣進(jìn)行。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用常規(guī)方法分離。
反應(yīng)流程IV
本發(fā)明的咪唑并吡啶可以根據(jù)反應(yīng)流程V制備，其中R1，RA2，RB2，X，X′，Y，Boc，和Hal定義如上，Ph是苯基。在反應(yīng)流程V的步驟(1)中，式XLVII的苯氧基吡啶-3，4-二胺通過與式Hal-CH2-X-C(O)Cl或式Hal-CH2-X-C(O)Br的酰鹵或另一種羧酸等價物反應(yīng)，形成式XLVIII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。反應(yīng)可以如反應(yīng)流程I步驟(1)中所述那樣進(jìn)行。
當(dāng)X是鍵時，反應(yīng)通常通過在適當(dāng)?shù)娜軇┤缏确轮?，將式XLVII的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺與氯代亞氨逐乙酸乙酯鹽酸鹽混合進(jìn)行。反應(yīng)可以在高溫如60℃下進(jìn)行，產(chǎn)物可以通過常規(guī)方法分離。若干式XLVII的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺是已知的或者可以通過公開的方法制備。參見，例如，美國專利6,545,016和PCT公開WO03/103584。氯代亞氨逐乙酸乙酯鹽酸鹽是一種已知的化合物，其可以根據(jù)文獻(xiàn)方法制備Stillings，M.R.等，J.Med.Chem.，29，2280-2284頁(1986)。
在反應(yīng)流程V的步驟(2)中，式XLVIII的鹵素取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶通過用氨基甲酸酯保護的氨基分子內(nèi)置換所述鹵素而形成式XLIX的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。反應(yīng)可以如反應(yīng)流程I步驟(2)中所述那樣進(jìn)行。或者，與叔丁醇鉀的反應(yīng)可以在高溫如60℃下進(jìn)行，并且可以使用溶劑混合物如THF/二氯甲烷。反應(yīng)產(chǎn)物可以通過常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)流程V的步驟(3)中，式XLIX的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶被胺化并同時脫保護，得到式L的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，式I、II、和VII的亞屬。反應(yīng)通常通過向式XLIX的化合物中加入在適當(dāng)溶劑如甲醇中的氨溶液，并且在高溫如170℃下加熱反應(yīng)來進(jìn)行。在這些條件下，式XLIX化合物的Boc基團被脫除形成式L的化合物。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)方法分離。
或者，步驟(3)中的胺化可以通過將式XLIX的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶與乙酸銨一起，在高溫如150℃下加熱而進(jìn)行。該反應(yīng)得到其中Y是-C(O)-、R1是甲基的式VII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。這一乙酰胺可以用濃鹽酸在高溫如90℃下、在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖贾刑幚?，而形成式L的胺。式L的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)流程V的步驟(4)中，用反應(yīng)流程I步驟(6a)中所述的方法之一，將式L的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺或其鹽的仲胺轉(zhuǎn)化為式VII的酰胺、磺酰胺、硫酰胺、脲、或叔胺。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)方法分離。
反應(yīng)流程V 本發(fā)明的咪唑并萘啶可以根據(jù)反應(yīng)流程VI制備，其中R1，R，X，X ′，Y，Boc，Hal和p定義如上。在反應(yīng)流程VI的步驟(1)中，式LI的萘啶-3，4-二胺與式Hal-CH2-X-C(O)Cl或式Hal-CH2-X-C(O)Br的酰基鹵或另一種羧酸等價物反應(yīng)形成式LII的1H-咪唑萘啶。反應(yīng)可以根據(jù)反應(yīng)流程I的步驟(1)中所述的一步法或兩步法進(jìn)行。如果使用兩步法，則步驟(1)的部分(ii)可以通過用堿如氫氧化鈉水溶液、碳酸鉀水、或三乙胺處理部分(i)中制得的酰胺而得到式LII的1H咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖蓟蛞掖?水中、在環(huán)境溫度或高溫如40℃下進(jìn)行。或者，當(dāng)X是鍵時，反應(yīng)可以進(jìn)行在反應(yīng)流程V的步驟(1)中所述的反應(yīng)條件下，將式LI的萘啶-3，4-二胺與氯代亞氨逐乙酸乙酯鹽酸鹽混合而進(jìn)行。
某些式LI的化合物是已知的；其它的可以用已知方法制備得到。參見，例如美國專利6,194,425(Gerster等人)，特別是實施例42和86。
在反應(yīng)流程VI的步驟(2)中，在酸性條件下除去式LII的1H-咪唑并萘啶的Boc保護基，得到式LIII的1H-咪唑并萘啶。脫保護可以用反應(yīng)流程I步驟(5a)中所述的方法進(jìn)行。產(chǎn)物或其鹽可以通過已知的方法分離。
在反應(yīng)流程VI的步驟(3)中，用反應(yīng)流程I步驟(6a)中所述的方法之一，將式LIII的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶或其鹽的胺轉(zhuǎn)化為式LIV的酰胺、磺酰胺、硫酰胺、脲、或仲胺。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)流程VI的步驟(4)中，式LIV的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶通過酰胺、磺酰胺、硫酰胺、脲、或仲氨基進(jìn)行鹵素的分子內(nèi)置換。反應(yīng)可以在反應(yīng)流程I步驟(2)中所述的條件下進(jìn)行?；蛘?，可以使用堿如碳酸銫、在諸如丙酮的溶劑中完成環(huán)化。式V的產(chǎn)物可以通過常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)流程VI的步驟(5)和(6)中，式LV的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶首先被氧化成式LVI的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶-5N-氧化物，其然后被胺化形成式LVII的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶-6-胺，式I、II和VI的亞屬。反應(yīng)流程VI的步驟(5)和(6)可以根據(jù)反應(yīng)流程I的步驟(3a)和(4a)中的方法進(jìn)行?；蛘?，氧化和胺化可以一鍋完成而不分離式LVI的N-氧化物，這可以通過把3-氯過氧苯甲酸加入到在諸如二氯甲烷或氯仿等溶劑中的式LV化合物的溶液中，然后加入氫氧化銨和對甲苯磺酰氯來進(jìn)行。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)方法分離。
式LII的1H-咪唑并萘啶也可以用反應(yīng)流程I中所示的路線1a或路線Ib轉(zhuǎn)化為式LVII的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶-6-胺。此外，式LI的萘啶-3，4-二胺也可以首先根據(jù)反應(yīng)流程VI的步驟(2)和(3)的方法處理，隨后根據(jù)反應(yīng)流程II的步驟(1)-(4)處理，以得到式LVII的化合物。
反應(yīng)流程VI 對于某些實施方案來說，本發(fā)明的萘啶可以由式LVIII和LXII的四唑化合物根據(jù)反應(yīng)流程VII和VIII來制備，其中R1，R，X，X′，Y，Boc，和p定義如上。式LVIII和LXII的化合物可以通過已知的合成路線制備；參見，例如美國專利6,194,425(Gerster等人)。式LVIII和LXII的四唑化合物可以各自根據(jù)反應(yīng)流程I步驟(1)和(2)的方法處理，以分別得到式LIX和LXIII的化合物。
在反應(yīng)流程VII的步驟(3)中，從式LIX化合物上除去四唑和Boc基團，得到式LX的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶-6-胺。四唑基團的脫除可以分兩步進(jìn)行，首先，用三苯基膦處理式的化合物，然后水解所得中間體?？梢允褂妹绹鴮＠?,194,425中描述的反應(yīng)條件。在所述水解條件下，也能除去Boc保護基。式LX的產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)流程VII的步驟(4)中，用反應(yīng)流程I步驟(6a)描述的方法之一，將式LX的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶-4-胺或其鹽的仲胺轉(zhuǎn)化為式LXI的酰胺、磺酰胺、硫酰胺、脲、或叔胺。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)方法分離。
反應(yīng)流程VIII的步驟(3)和(4)可以按照與反應(yīng)流程VII的步驟(3)和(4)所述同樣的方式進(jìn)行，式LXI和LXV的產(chǎn)物是式I和II的亞屬。
反應(yīng)流程VII 反應(yīng)流程VIII 本發(fā)明的化合物也可以是根據(jù)反應(yīng)流程IX制備，其中X，X′，Y，和n如上定義；Ra是烷基、烷氧基、羥基、或-N(R9)2；R1a是如上定義的R1的子集，其不包括本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)為在反應(yīng)的酸性加氫條件下易還原的那些取代基。這些易還原的基團包括，例如，烯基，炔基，和芳基以及帶有硝基取代基的基團。
在反應(yīng)流程IX中，式XVIa的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉被還原成式LXVI的四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，式I、II、和V的亞屬。反應(yīng)通常在非均相加氫條件下，通過向式XVIa化合物的三氟乙酸溶液中加入氧化鉑(IV)并將反應(yīng)置于氫壓下來進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下在Parr設(shè)備上進(jìn)行。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)方法分離。
反應(yīng)流程IX 反應(yīng)流程IX中所述的還原也可以用來制備式LXVII的四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，如反應(yīng)流程X所示，其中X，X′，Y，n，Ra，和R1a定義如上。式LXVII的產(chǎn)物，式I和II的亞屬，或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)方法分離。
反應(yīng)流程X 本發(fā)明的化合物也可以用對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將顯而易見的反應(yīng)流程I-X中所示合成路線的變型方案來制備。例如，反應(yīng)流程III中所示用于制備具有R3a取代基的喹啉的合成路線可用于制備具有R3a取代基的[1，5]萘啶，其通過使用溴取代的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶代替溴取代的4-氯-3-硝基喹啉而實現(xiàn)。同樣，呈若干種異構(gòu)形式的芐氧基取代的氨基吡啶可以用作反應(yīng)流程IV中的原料，用于提供具有R3b取代基的萘啶。本發(fā)明的化合物也可以使用以下實施例中描述的合成路線制備。
藥物組合物和生物活性本發(fā)明的藥物組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合的治療有效量的上述本發(fā)明的化合物或鹽。
術(shù)語″治療有效量″和″有效量″是指化合物或鹽的量足以誘導(dǎo)出治療或預(yù)防效果，諸如細(xì)胞活素誘導(dǎo)、免疫調(diào)節(jié)、抗癌活性、和/或抗病毒活性。盡管用于本發(fā)明藥物組合物中的活性化合物或鹽的確切的量將根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素，如化合物或鹽的物理和化學(xué)性質(zhì)、載體的性質(zhì)、計劃的劑量療法而變化，但是可以預(yù)料，本發(fā)明的組合物將包含足夠的活性成分以向受體提供約100毫微克每千克(ng/kg)至約50毫克每千克(mg/kg)，優(yōu)選為約10微克每千克(μg/kg)至約5毫克/千克劑量的化合物或鹽?？梢允褂酶鞣N劑型，如片劑、糖錠、膠囊、非腸道給藥制劑、漿、膏、軟膏、氣霧劑、透皮貼劑、經(jīng)粘膜給藥貼劑(transmucosal patches)等。
本發(fā)明的化合物或鹽可以作為治療方案中的單一治療劑給藥，或者本發(fā)明的化合物或鹽可以彼此結(jié)合或與其他的活性藥劑結(jié)合給藥，包括另外的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，抗病毒劑，抗生素，抗體，蛋白質(zhì)，肽，低聚核苷酸，等等。
根據(jù)下面的測試，本發(fā)明的化合物或鹽在所進(jìn)行的實驗中已顯示可誘導(dǎo)和/或抑制某些細(xì)胞活素的生成。這些結(jié)果表明，所述化合物或鹽可用作能以多種不同的方式調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，這使得它們可用于治療各種病癥。
可以通過給藥本發(fā)明的化合物或鹽而誘導(dǎo)其產(chǎn)生的細(xì)胞活素通常包括干擾素-α(IFN-α)和/或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及某些白細(xì)胞間介素(IL)。可以由本發(fā)明的化合物或鹽誘導(dǎo)其生物合成的細(xì)胞活素包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12，以及各種其他細(xì)胞活素。與其它效果一起，這些和其他細(xì)胞活素可以抑制病毒的產(chǎn)生以及腫瘤細(xì)胞的生長，這使得所述化合物或鹽可用于治療病毒病和腫瘤疾病。因此，本發(fā)明提供一種在動物中誘導(dǎo)細(xì)胞活素生物合成的方法，包括向動物給藥有效量的本發(fā)明的化合物或鹽或組合物。給藥用于誘導(dǎo)細(xì)胞活素生物合成的所述化合物或鹽或組合物的動物可帶有下文所述的疾病，如病毒病或腫瘤病，并且所述化合物或鹽的給藥可提供治療性治療。或者，所述化合物或鹽可以在動物得病前向動物給藥，以使給藥所述化合物或鹽可以提供預(yù)防性治療。
除了能夠誘導(dǎo)細(xì)胞活素的產(chǎn)生之外，本發(fā)明的化合物或鹽還可能影響先天免疫反應(yīng)的其他方面。例如，可以促進(jìn)天然殺傷細(xì)胞活性，一種可能由于細(xì)胞活素誘導(dǎo)所產(chǎn)生的作用。所述化合物或鹽也可以活化巨噬細(xì)胞，其反過來又會促進(jìn)一氧化氮的分泌并產(chǎn)生另外的細(xì)胞活素。此外，所述化合物或鹽可能引起B(yǎng)-淋巴細(xì)胞的增殖和分化。
本發(fā)明的化合物或鹽也可對獲得性免疫反應(yīng)有影響。例如，通過給藥所述化合物或鹽，可間接地誘導(dǎo)第1型輔助T(TH1)細(xì)胞活素IFN-γ的產(chǎn)生，以及抑制第2型輔助T(TH2)細(xì)胞活素IL-4、IL-5、和IL-13的產(chǎn)生。
通過給藥本發(fā)明的化合物或鹽可能抑制其產(chǎn)生的其他的細(xì)胞活素包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。連同其它效果一道，抑制TNF-α的產(chǎn)生可在動物體內(nèi)提供對TNF-α介導(dǎo)的疾病的預(yù)防性或治療性治療，這使得所述化合物或鹽可用于治療，例如，自身免疫性疾病。因此，本發(fā)明提供一種抑制動物體內(nèi)TNF-α的生物合成的方法，包括給藥該動物有效量的本發(fā)明的化合物或鹽或組合物。給藥用于抑制TNF-α的生物合成的所述化合物或鹽或組合物的動物本身可帶有所述疾病，如自身免疫性疾病，并且給藥所述化合物或鹽可以提供治療性治療?；蛘?，所述化合物或鹽可以在動物得病之前對動物給藥，以使給藥所述化合物或鹽可以提供預(yù)防性治療。
不論用于疾病的預(yù)防性治療還是治療性治療，而且不論用于先天性還是獲得性免疫，所述化合物或鹽或組合物均可以單獨給藥或與一種或多種活性組分例如，疫苗佐劑結(jié)合給藥。當(dāng)與其他的組分一起給藥時，所述化合物或鹽和其他一種或多種組分或可以分別給藥；一起但是獨立給藥，如在溶液中；或者一起且彼此相關(guān)地給藥，如(a)以共價鍵相連接的或(b)非共價締合的，如，在膠態(tài)懸浮體中。
可以用本發(fā)明所確定的IRM治療的情況包括，但是不限于(a)病毒病，如，由病毒感染所產(chǎn)生的疾病，如腺病毒、皰疹病毒(如HSV-I、HSV-II、CMV、或VZV)、痘病毒(如，正痘病毒如天花或牛痘，或觸染性軟疣)、小核糖核酸病毒(如，鼻病毒或腸道病毒)、正粘病毒(如，流行性感冒病毒)，副粘病毒(如、副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、和呼吸道合胞病毒(RSV))、冠狀病毒(如，SARS)、乳多空病毒(如人類乳突瘤病毒，如導(dǎo)致產(chǎn)生生殖疣、普通疣、或足底疣的那些病毒)、嗜肝DNA病毒(如，乙型肝炎病毒)、黃熱病毒屬(如，丙型肝炎病毒或登革熱病毒)、或逆轉(zhuǎn)錄酶病毒(如，慢病毒屬如HIV)；(b)細(xì)菌病，如，由細(xì)菌感染產(chǎn)生的疾病，例如，埃希氏菌屬，腸桿菌屬，沙門氏菌，葡萄球菌，志賀氏菌屬，李斯特氏菌屬，氣桿菌屬，螺桿菌屬，克雷伯氏菌屬，變形桿菌，假單胞菌屬，鏈球菌，衣原體屬，類菌質(zhì)體，肺炎球菌，奈瑟氏球菌屬，梭狀芽孢桿菌，桿菌，棒狀桿菌屬，分枝桿菌，彎曲桿菌屬，弧菌，沙雷氏菌屬，普羅威登斯菌屬(providencia)，色桿菌屬，布魯氏菌屬，耶爾森氏菌屬，嗜血桿菌屬，或博德特氏菌；(c)其他的傳染病，如衣原體、真菌病，包括但不限于念珠菌病，曲霉病，組織胞漿菌病，隱球菌腦膜炎，或寄生蟲病，包括但不限于瘧疾，肺孢子蟲屬carnii肺炎，利什曼病，隱孢子蟲病，弓形體病，以及錐體蟲感染；(d)腫瘤疾病，如上皮內(nèi)瘤樣病變，子宮頸非典型增生，光化性角化病，皮膚基底細(xì)胞癌，鱗狀細(xì)胞癌，腎細(xì)胞癌，Kapos氏肉瘤，黑瘤，白血病，包括但不限于myelogeous白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、以及毛細(xì)胞白血病，和其他癌癥；(e)TH2-介導(dǎo)的異位疾病，如特異性皮炎或濕疹，嗜曙紅細(xì)胞增多，哮喘，過敏癥，過敏性鼻炎，和Ommen氏綜合癥；(f)某些自身免疫疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，主要的血小板增多，多發(fā)性硬化，盤狀狼瘡，局限性脫發(fā)；和(g)與傷口恢復(fù)有關(guān)的疾病，如，抑制瘢痕瘤和其他類型的疤痕形成(如，增強傷口愈合，包括慢性傷口)。
另外，本發(fā)明的IRM化合物或鹽可以用作疫苗助劑，用于與任何能提高體液和/或細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的物質(zhì)結(jié)合，如活病毒、細(xì)菌、或者寄生免疫原；滅活病毒，腫瘤衍生的、原生動物、生物衍生的、真菌、或細(xì)菌免疫原，類毒素，毒素；自身抗原；多糖；蛋白質(zhì)；糖蛋白；肽；細(xì)胞疫苗；脫氧核糖核酸疫苗；自體疫苗；重組體蛋白質(zhì)；等，用于與例如以下所述相關(guān)聯(lián)如卡介苗，霍亂，瘟疫，傷寒，甲型肝炎，乙型肝炎，肝炎C，流行性感冒A，流行性感冒B，副流感，脊髓灰質(zhì)炎，狂犬病，囊蟲，腮腺炎，風(fēng)疹，黃熱病，破傷風(fēng)，白喉，流感嗜血桿菌b，肺結(jié)核，腦膜炎球菌和肺炎球菌疫苗，腺病毒，HIV，水痘，巨細(xì)胞病毒，登革熱，貓科白血病，雞瘟，HSV-1和HSV-2，豬霍亂，日本腦炎，呼吸道合胞病毒，輪狀病毒，乳頭狀瘤病毒，黃熱病，以及阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明的某些IRM化合物或鹽尤其對免疫功能不全的個體有幫助。例如，某些化合物或鹽可以用于治療在抑制細(xì)胞免疫之后例如在移植患者、癌癥患者和HIV患者中發(fā)生的機會感染和腫瘤。
因此，通過給藥動物治療有效量的本發(fā)明的化合物或鹽，可以在治療需要這種治療的(帶病的)動物的一種或多種上述疾病或該類型的疾病，例如，病毒病或腫瘤病。
能有效誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞活素生物合成的化合物或鹽的量是足以引發(fā)一種或多種類型的細(xì)胞，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹狀細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生一定量的在一種或多種細(xì)胞活素，如，IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12的量，其在這種細(xì)胞活素的背景值基礎(chǔ)上增加(誘導(dǎo))或降低(抑制)。確切的量將根據(jù)本領(lǐng)域已知的因素變化，但是預(yù)計劑量為約100ng/kg-約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg-約5mg/kg。本發(fā)明還提供一種治療動物的病毒感染的方法和治療動物的腫瘤病的方法，其包括給藥該動物有效量的本發(fā)明的化合物或鹽或組合物。能有效用于治療或抑制病毒感染的量為將引起一種或多種病毒感染表現(xiàn)，如病毒損害、病毒量、病毒的產(chǎn)生速率、以及死亡率同未處理的對照動物相比減少的量。能有效用于這種治療的確切的量將根據(jù)本領(lǐng)域已知的因素變化，但是預(yù)計劑量為約100ng/kg-約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg-約5mg/kg。能有效治療腫瘤疾病的化合物或鹽的量是將引起腫瘤尺寸或腫瘤病灶數(shù)目減少的量。同樣，確切的量將根據(jù)本領(lǐng)域已知的因素變化，但是預(yù)計劑量為約100ng/kg-約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg-約5mg/kg。
本發(fā)明的目的和優(yōu)點將進(jìn)一步通過以下實施例說明，但是在這些實施例中列舉的具體物質(zhì)和其用量以及其他的條件和細(xì)節(jié)不應(yīng)該視為是對本發(fā)明的不當(dāng)限定。
實施例在以下的實施例中，一些化合物通過使用Waters Fraction Lynx自動純化系統(tǒng)的制備高效液相色譜法(制備HPLC)純化。所述制備HPLC餾分用Micromass LC/TOF-MS進(jìn)行分析，并將適當(dāng)?shù)酿s分合并并離心蒸發(fā)，得到所需化合物的三氟醋酸鹽。為了使純度達(dá)到最佳，一些化合物被兩次通過純化過程。
許多色譜分析條件都用于分離。柱Phenomenex LUNAC18(2)，21.2×50毫米(mm)，粒徑10微米；或Waters XTERRA C18，19×50毫米(mm)，粒徑5微米；從5％到95％B的非線性梯度洗脫，其中A是0.05％的三氟乙酸/水，B是0.05％的三氟乙酸/乙腈；通過質(zhì)量選擇性觸發(fā)器采集餾分。
實施例111-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 部分A在氮保護氣氛下，在攪拌下，在6小時內(nèi)將重碳酸二叔丁基酯(145.35克，665.98毫摩爾)的1，4-二氧六環(huán)(400毫升)溶液滴加到2-羥基-1，3-二氨基丙烷(300.00克，332.85毫摩爾)的甲醇(500毫升)溶液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜然后減壓濃縮。殘余物溶解在10％的檸檬酸/水中，加入另外的檸檬酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)到4。所得溶液(1-1.5升)用二氯甲烷洗滌(3×500毫升)，然后通過加入50％的氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)節(jié)到12。所述堿性溶液用氯仿萃取(7×500毫升)，合并的萃取液減壓濃縮并在高真空下干燥過夜，得到108.19克3-氨基-2-羥丙基氨基甲酸叔丁酯，白色固體。
部分B
在氮保護氣氛下，將三乙胺(72克，710毫摩爾)加入到4-氯-3-硝基喹啉(98.9克，474毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(1升)溶液中。慢慢地加入3-氨基-2-羥丙基氨基甲酸叔丁酯(108.19克，569毫摩爾)的二氧六環(huán)(800毫升)溶液，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后在連續(xù)攪拌下傾入到水(3升)中。形成的沉淀通過過濾分離，用水洗滌，在65℃的真空烘箱中干燥三天，得到167.54克2-羥基-3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯，嫩黃色粉末。
部分C將三乙胺(111.7克，1.104摩爾)加入到2-羥基-3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(100.0克，275.95毫摩爾)的DMF(400毫升)溶液中。慢慢地加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBDMSC1)(91.5克，607毫摩爾)的DMF(140毫升)溶液，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。高效液相色譜(HPLC)分析表明有原料存在，加入另外的三乙胺(1當(dāng)量)和TBDMSC1(0.5當(dāng)量)。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜，加入大大過量的TBDMSC1。將產(chǎn)物混合物過濾除去固體，濾液減壓濃縮。殘余物溶于氯仿中，所得溶液用氯化銨水溶液(x)、碳酸氫鈉水溶液(2x)、和鹽水洗滌，然后減壓濃縮。所得固體在高真空下干燥過夜。粗固體用乙腈重結(jié)晶，收集兩批晶體，得到110.18克2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯，白色粉末。
部分D將2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(110.18克，231.16毫摩爾)的二氯甲烷(500毫升)溶液加入到Parr容器中。該系統(tǒng)用氮氣吹掃，加入10％的鈀/碳(14.76克，138.7毫摩爾)。將該容器置于氫壓下(30psi，2.1×105Pa)并搖振4小時。將反應(yīng)混合物過濾，使濾液通過硅膠柱并減壓濃縮，得到103.45克3-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分E將三乙胺(46.2克，456毫摩爾)加入到3-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丙基氨基甲酸叔丁酯(101.9克，228.1毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(600毫升)溶液中。滴加氯乙酰氯(28.3克，251毫摩爾)的1，2-二氯乙烷溶液，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾除去固體，濾液減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化(順序用95.5∶0.5和95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，純化產(chǎn)物在高真空下干燥過夜，得到71.93克2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分F將叔丁醇鉀(116.1毫升的1M四氫呋喃溶液)加入到2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(42.72克，84.57毫摩爾)的無水四氫呋喃(THF)(50毫升)溶液中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化(用二氯甲烷∶甲醇洗脫，梯度為99∶1-95∶5)，得到20.23克11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。
部分G將三氟乙酸(500毫升，10％的二氯甲烷溶液)加入到11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(9.23克，19.7毫摩爾)中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌75分鐘。減壓除去溶劑，殘余物與三乙胺(300毫升)、二氯甲烷一起搖動。將溶液減壓濃縮，產(chǎn)物在高真空下干燥2小時，得到11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉，其在不除去三乙胺三氟醋酸鹽的情況下直接用于下一步。
部分H
將三乙胺(7.97克，78.8毫摩爾)加入到部分G中所得物質(zhì)的二氯甲烷(500毫升)溶液中。慢慢地加入甲磺酰氯(2.71克，23.6毫摩爾)。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1小時，用鹽水和碳酸氫鈉洗滌，并減壓濃縮。殘余物在高真空下干燥2天，得到8.78克11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}--9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉。將該產(chǎn)物與單獨批次的物料結(jié)合在一起。
部分I將3-氯過氧苯甲酸(9.92克，純度為77％的物質(zhì)，57.47毫摩爾)(mCPBA)加入到11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉(16.47克，36.88毫摩爾)的氯仿(200毫升)溶液中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入另外的mCPBA(1-1.5當(dāng)量)，反應(yīng)再攪拌2小時，用鹽水和碳酸氫鈉洗滌，并減壓濃縮。
部分J在劇烈攪拌下將氫氧化銨(150毫升)加入到部分I中所得物質(zhì)的氯仿(200毫升)溶液中。分步加入對甲苯磺酰氯(7.73克，40.6毫摩爾)，反應(yīng)攪拌過夜然后減壓濃縮。將殘余物溶于氯仿中，并倒入乙酸乙酯(800毫升)中形成沉淀，其通過過濾分離并用甲醇洗滌。濾液減壓濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯(50毫升)中并冷藏過夜。通過過濾分離形成的晶體，以同樣方式得到另外兩批晶體。所述晶體合并并在真空烘箱中干燥，得到6.69克11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，白色晶體，mp256-258℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.33(t，J＝7.3Hz，1H)，7.12(t，J＝8.1Hz，1H)，6.52(s，2H)，5.08(dd，J＝＝15.2，6.22Hz，1H)，4.83-4.69(m，3H)，4.26(brs，1H)，3.78(dd，J＝14.6，3.9Hz，1H)，3.61(dd，J＝14.4，1.61Hz，1H)，2.67(s，3H)，0.51(s，9H)，0.00(s，3H)，-0.19(s，3H)；
MS(APCI)m/z462.1(M+H)+；分析計算值C21H31N5O3SSiC，54.63；H，6.77；N，15.17測量值C，54.50；H，6.48；N，14.99。
實施例26-氨基-9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-11-醇 將11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺(1.0克，2.2毫摩爾)的無水THF(30毫升)懸浮液冷卻到-20℃，慢慢地加入氟化四丁銨(2.383毫升的1MTHF溶液)。反應(yīng)攪拌過夜，形成沉淀。冷卻的反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，分離的沉淀用THF洗滌并在高真空下干燥，得到313.7毫克6-氨基-9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-11-醇，白色晶體，mp282-283℃。
1HNMR(300MHz)，DMSO，δ8.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.59(s，2H)，5.74(s，1H)，5.09(dd，J＝14.8，6.7Hz，1H)，4.86-4.78(m，3H)，4.15(s，1H)，3.84-3.69(m，2H)，2.71(s，3H)；MS(APCI)m/z348.1(M+H)+；分析計算值C15H17N5O3S·0.4H2OC，50.81；H，5.06；N，19.75測量值C，51.02；H，5.21；N，19.58.
實施例310，10-二甲基-9-(甲磺?；?-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺
部分A在氮保護氣氛下，將三乙胺(167毫升，1.20摩爾)的無水二氯甲烷(1升)溶液冷卻到0℃。在5分鐘內(nèi)加入固體4-氯-3-硝基喹啉(121.6克，585毫摩爾)，使得反應(yīng)慢慢地升溫至環(huán)境溫度并攪拌2天。減壓除去溶劑，所得黃色固體與水(1升)振搖若干分鐘，然后過濾分離，用水洗滌(3×200毫升)，真空干燥4天，得到149克2-甲基-N1-(3-硝基喹啉-4-基)丙烷-1，2-二胺，嫩黃色粉末。
分析計算值C13H16N4O2C，59.53；H，6.23；N，21.36.
測量值C，59.23；H，6.22；N，21.45.
將產(chǎn)物溶于異丙醇(2×100毫升)中，減壓濃縮，溶于氯仿(2×100毫升)中，減壓濃縮，最后在真空下干燥過夜。
部分B在氮保護氣氛下，將2-甲基-N1-(3-硝基喹啉-4-基)丙烷-1，2-二胺(93克，358毫摩爾)和三乙胺(100毫升，717毫摩爾)的無水二氯甲烷(1升)懸浮液冷卻到0℃。在20分鐘內(nèi)加入甲磺酰氯(27.7毫升，358毫摩爾)。使得反應(yīng)慢慢地升溫至環(huán)境溫度并攪拌過夜。在5分鐘內(nèi)加入另外的甲磺酰氯(9.2毫升)，并將反應(yīng)再攪拌1天。加入另外的甲磺酰氯(2.0毫升)，反應(yīng)攪拌2小時。減壓除去溶劑，殘余物在50℃與水(800毫升)一同研磨，通過過濾分離，并用水洗滌，得到116克N-{1，1-二甲基-2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙基}甲烷磺酰胺，黃色粉末。
部分C將N-{1，1-二甲基-2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙基}甲烷磺酰胺(4.0克，12毫摩爾)的乙腈(200毫升)溶液加入到裝有5％鉑/碳(0.5克)的Parr容器中，并用氮氣吹掃。將容器置于氫壓(50psi，3.4×105Pa)下并搖動過夜。反應(yīng)通過CELITE助濾器層過濾，濾餅用乙腈和二氯甲烷洗滌，直到濾液無色。將濾液減壓濃縮，得到3.51克N-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]-1，1-二甲乙基}甲烷磺酰胺，黃色粉末。
部分D在氮保護氣氛下，將N-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]-1，1-二甲乙基}甲烷磺酰胺(2.65克，8.59毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(100毫升)溶液冷卻到0℃。順序加入三乙胺(2.4毫升，17毫摩爾)和氯乙酰氯(0.82毫升，10.3毫摩爾)，使得反應(yīng)升溫至環(huán)境溫度，攪拌過夜，然后回流加熱1.5天。反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100毫升)以及鹽水(100毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，得到1.92克10，10-二甲基-9-(甲磺?；?-8，9，10，11-四氫吡嗪并[4′，3′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉，棕色固體，不經(jīng)純化即使用。
部分E一步將mCPBA(0.87克，純度60％，3.0毫摩爾)加入到10，10-二甲基-9-(甲磺?；?-8，9，10，11-四氫吡嗪并[4′，3′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉(0.98克，3.0毫摩爾)的氯仿(50毫升)溶液中，反應(yīng)在氮保護氣氛和環(huán)境溫度下攪拌3小時。反應(yīng)混合物用1％的碳酸鈉水溶液(50毫升)洗滌，水溶液用氯仿萃取(3×50毫升)。合并的有機餾份用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，和減壓濃縮，得到0.91克10，10-二甲基-9-(甲磺?；?-5-氧-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉，橙色固體。
部分F在劇烈攪拌下將氫氧化銨(5毫升)加入到10，10-二甲基-9-(甲磺酰基)-5-氧-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉(0.91克，2.6毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)懸浮液中。一步加入對甲苯磺酰氯(0.50克，2.6毫摩爾)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌4小時。分離有機層并用1％的碳酸鈉水溶液(50毫升)和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，和減壓濃縮。所得橙色固體(0.77克)用1，2-二氯乙烷重結(jié)晶，得到10，10-二甲基-9-(甲磺酰基)-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，白色粉末，mp227-228℃。
分析計算值C16H19N5O2SC，55.64；H，5.54；N，20.27.
測量值C，55.35；H，5.61；N，20.07.
實施例46-氨基-10，11-二氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯 部分A將三乙胺(58.2克，575毫摩爾)和4-氯-3-硝基喹啉(80.0克，384毫摩爾)加入到N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(67.6克，422毫摩爾)的DMF(300毫升)溶液中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入水(600毫升)，所得混合物攪拌1小時。形成沉淀通過過濾分離，用水洗滌(3×150毫升)，在45℃的真空烘箱中干燥2天，得到125.36克2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯，黃色固體。
部分B將2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(20.0克，60.2毫摩爾)在2∶1的二氯甲烷∶甲醇混合物(500毫升)中的溶液加入到Parr容器中。系統(tǒng)用氮氣吹掃，加入5％的鉑/碳(7.04克，36.1毫摩爾)。將容器置于氫壓(50psi，3.4×105Pa)下并搖動過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾和減壓濃縮，得到15.65克2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分C
使用實施例1部分E中所述方法的變換方法，先用三乙胺(10.82毫升，77.64毫摩爾)隨后用氯乙酰氯(4.5毫升，57毫摩爾)處理2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(15.65克，51.76毫摩爾)。反應(yīng)在二氯甲烷(60毫升)中進(jìn)行。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾后，濾液用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到2-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基氨基甲酸叔丁酯，琥珀色固體，其與其他兩批物質(zhì)結(jié)合用于下一步。
部分D在氮保護氣氛下，將2-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(54.94克，1 52.3毫摩爾)的THF(400毫升)溶液冷卻到0℃。慢慢地加入叔丁醇鉀(1 8.79克的1MTHF溶液，167.5毫摩爾)溶液。反應(yīng)在0℃下攪拌3小時然后在環(huán)境溫度下攪拌過夜。減壓除去THF，加入1∶1的水和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物。水性混合物用二氯甲烷萃取，合并的萃取液順序用水和鹽水洗滌，減壓濃縮，得到29.54克10，11-二氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯。
部分E將mCPBA(26.1克，純度77％，118毫摩爾)分小部分加入到10，11-二氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯(29.54克，91.06毫摩爾)的氯仿(500毫升)溶液中并將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1小時。加入碳酸鈉水溶液(400毫升1％的溶液)，并將混合物攪拌30分鐘。分離有機層，用1％的碳酸鈉水溶液洗滌(2×300毫升)。加入檸檬酸(10％水溶液)來幫助分離。然后用10％的檸檬酸水溶液將有機層洗滌兩次，合并的水性洗滌液用氯仿萃取(3×150毫升)。合并的有機餾份經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，和減壓濃縮。所得固體在真空下干燥過夜，得到28.49克5-氧-10，11-二氫吡嗪并[1′，2:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯，棕色固體。
部分F
在劇烈攪拌下將濃氫氧化銨(160毫升)加入到5-氧-10，11-二氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯(28.49克，83.7毫摩爾)的二氯甲烷(300毫升)溶液中。在5分鐘內(nèi)分小部分加入對甲苯磺酰氯(15.96克，83.7毫摩爾)，隨后通過HPLC分析表明反應(yīng)完成。然后，用二氯甲烷(3×150毫升)萃取水層，合并的有機餾份用1％的碳酸鈉水溶液洗滌(2×150毫升)。合并的水洗滌液用二氯甲烷(200毫升)萃取，合并所有的有機餾份，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，和減壓濃縮，得到6-氨基-10，11-二氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯，黃色固體。另一批物料通過硅膠柱色譜純化(用梯度為99∶1-85∶15的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，得到產(chǎn)物，白色粉末，mp207℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49(t，J＝7.2Hz，1H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，5.51(s，2H)，4.92(s，2H)，4.53(t，J＝5.4Hz，2H)，4.03(t，J＝5.4Hz，2H)，1.53(s，9H)；MS(APCI)m/z340(M+H)+；分析計算值C18H21N5O2C，63.70；H，6.24；N，20.63.
測量值是C，63.65；H，6.51；N，20.52.
實施例59-(甲磺?；?-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺三氟醋酸鹽 部分A將鹽酸(300毫升，4N的1，4-二氧六環(huán)溶液)加入到6-氨基-10，11-二氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯(34.74克，102.36毫摩爾)的二氯甲烷(300毫升)溶液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜然后減壓濃縮。將所得固體懸浮在二氯甲烷中，通過過濾分離，順序用二氯甲烷、乙醚、己烷、和乙醚洗滌。然后，將固體與甲醇一同研磨，并通過過濾分離，得到11.58克8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺鹽酸鹽，白色固體。濾液減壓濃縮，溶于水，用1，4-二氧六環(huán)進(jìn)行沉淀，另外得到6.95克產(chǎn)物。
部分B將三乙胺(2.8毫升，20.1毫摩爾)加入到8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺鹽酸鹽(1.85克，6.71毫摩爾)的DMF(20毫升)懸浮液中?；旌衔镌?0℃下超聲處理10分鐘，并慢慢地加入甲烷磺酰氯(922毫克，8.05毫摩爾)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌過夜。減壓除去溶劑后，將殘余物與另外兩批物質(zhì)結(jié)合，并最終根據(jù)上述方法通過制備HPLC純化，得到9-(甲磺?；?-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺三氟醋酸鹽，白色晶體，熔點242-243℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.06(brs，2H)，8.26(d，J＝8.13Hz，1H)，7.82(d，J＝8.31Hz，1H)，7.73(t，J＝7.21Hz，1H)，7.57(t，J＝7.21Hz，1H)，4.83(t，J＝5.37Hz，2H)，4.78(s，2H)，3.88(t，J＝5.36Hz，2H)，3.18(s，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)149.6，147.5，135.2，134.5，130.0，125.1，124.8，122.4，119.0，113.2，46.1，45.0，42.5，36.5；HRMS計算C14H15N5O2的理論質(zhì)量318.1025，實測質(zhì)量318.1015.
實施例66-氨基-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯 部分A將4-氯-3-硝基喹啉(54.42克，260.9毫摩爾)加入到N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(50.0克，287毫摩爾)的無水DMF(300毫升)溶液中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。如實施例4部分A中所述分離產(chǎn)物，得到84.55克3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯，黃色固體。
部分B將3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(50.0克，144毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(450毫升)的溶液和5％的鉑/碳(16.9克，86.6毫摩爾)加入到Parr容器中，將其置于氫壓(30psi，2.1×105Pa)下并搖動直到反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物過濾并減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，把所得溶液過濾除去不溶解雜質(zhì)，順序用鹽水(3x)和稀碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮，得到42.52克3-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分C將三乙胺(20.4克，202毫摩爾)加入到3-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(42.52克，134.4毫摩爾)的二氯甲烷(500毫升)溶液中。滴加氯乙酰氯(16.7克，148毫摩爾)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾以除去固體；濾液減壓濃縮并與乙酸乙酯混合。對所得混合物進(jìn)行過濾以除去固體，順序用鹽水(3x)和稀碳酸氫鈉水溶液洗滌，減壓濃縮，高真空干燥，得到41.9克3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分D用實施例4部分D所述方法的變換方法，用叔丁醇鉀(107.9毫升1M的THF溶液)處理3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(36.76克，98.1毫摩爾)。后處理后，將產(chǎn)物與乙酸乙酯混合。將所得混合物過濾除去固體，濾液減壓濃縮，得到30.0克11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。
部分E
采用實施例4部分E中所述的通用方法，用mCPBA(23.8克純度77％的物質(zhì)，138毫摩爾)處理11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′ 2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(30.0克，88.6毫摩爾)，得到5-氧-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。該產(chǎn)物不用硫酸鎂干燥而是在高真空下干燥過夜。
部分F采用實施例4部分F所述的通用方法，用氫氧化銨(170毫升)和對甲苯磺酰氯(16.92克，88.74毫摩爾)胺化部分E所獲得的物質(zhì)，得到28.44克6-氨基-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。
另一批物料通過硅膠柱色譜純化(用梯度為99∶1-85∶15的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，得到產(chǎn)物為白色粉末，mp213℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16(t，J＝7.3Hz，1H)，5.68(s，2H)，4.71(s，2H)，4.60(t，J＝5.2Hz，2H)，3.73-3.62(m，2H)，2.18-2.09(m，2H)，1.33(s，9H)；MS(APCI)m/z354(M+H)+；對C19H23N5O2的分析計算值C，64.57；H，6.56；N，19.82.
測量值C，64.29；H，6.82；N，19.54.
實施例79-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺三氟醋酸鹽 部分A采用實施例5部分A所述的通用方法對6-氨基-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′ 2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(28.44克，80.47毫摩爾)脫保護。在反應(yīng)結(jié)束時出現(xiàn)沉淀，通過過濾分離。將所述固體溶于少量水中，用1，4-二氧六環(huán)沉淀，通過過濾分離，在75℃的真空烘箱中干燥2天，得到17.04克9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺鹽酸鹽。
部分B采用實施例5部分B所述的通用方法，用三乙胺和甲烷磺酰氯處理9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺鹽酸鹽，并純化所述最終產(chǎn)物，得到9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺三氟醋酸鹽，分離為白色針狀固體，熔點250-250.9℃。
對C15H17N5O2S·1.10C2HF3O2·0.30H2OC，44.69；H，4.08；N，15.15.
測量值C，45.05；H，3.76；N，15.22.
實施例89-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 部分A將叔丁醇鉀(77.2毫升1M的THF溶液)加入到3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(24.12克，64.34毫摩爾，根據(jù)實施例6部分A-C中所述的方法制備)的THF(250毫升)溶液中，且反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用2N的在甲醇/二氯甲烷中的氨洗脫，梯度為0∶100-15∶85)，得到9.1克11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。
部分B將鹽酸(100毫升，4N的1，4-二氧六環(huán)溶液)加入到11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(9.1克，27毫摩爾)的甲醇(60毫升)溶液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后用乙醚稀釋。出現(xiàn)沉淀，通過過濾將其分離，順序用二氯甲烷和乙醚洗滌，并真空干燥，得到7.47克9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉鹽酸鹽，白色固體。
部分C把甲磺酰氯(2.54毫升，32.6克)加入到9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉鹽酸鹽(7.47克，27.2毫摩爾)和三乙胺(22.73毫升，163.1毫摩爾)的DMF(50毫升)溶液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后減壓濃縮，得到3.065克9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉。
部分D將mCPBA(2.55克，77％，11.38毫摩爾)加入到9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉(3.0克，9.5毫摩爾)的氯仿懸浮液中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。通過LC/MS分析確定反應(yīng)是不完全的。兩次加入另外的mCPBA(大約0.5當(dāng)量)，并將反應(yīng)攪拌過夜。減壓除去溶劑，加入氫氧化鉀的甲醇溶液將pH值調(diào)節(jié)到7.5。減壓除去甲醇，將殘余物溶于氯仿中。加入另外的mCPBA(1.2當(dāng)量)，反應(yīng)攪拌2小時。加入另外的mCPBA，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入氫氧化銨(15毫升)和對甲苯磺酰氯(1.99克，10.4毫摩爾)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2小時。分離有機層，減壓濃縮，并通過正相制備硅膠HPLC純化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脫，洗脫時間42-分鐘，梯度為0∶100-25∶75)。所得固體用5∶2∶1的乙腈/乙醇/甲醇重結(jié)晶，得到9-(甲磺酰基)-5-氧-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉，將其溶于氯仿中，用氫氧化銨和對甲苯磺酰氯處理，通過色譜法純化，并再一次如上所述重結(jié)晶，得到161毫克9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，白色粉末，mp280℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(t，J＝8.1Hz，1H)，7.23(t，J＝7.0Hz，1H)，6.63(s，2H)，4.91(t，J＝4.6Hz，2H)，4.82(s，2H)，3.73(t，J＝5.3Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.25-2.16(m，2H)；MS(APCI)m/z332(M+H)+；對C15H17N5O2S的分析計算值C，54.37；H，5.17；N，21.13.
測量值C，54.13；H，4.96；N，21.00.
實施例9-73將下表所示的醛(0.125毫摩爾)加入到在試管中的8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺鹽酸鹽(31.25毫克，0.100毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(0.035毫升，0.20毫摩爾)的無水DMF(2毫升)溶液中。將試管封蓋并搖動15分鐘。加入硼烷-吡啶絡(luò)合物(13微升，0.128毫摩爾)，反應(yīng)再搖動過夜。真空離心法除去溶劑。根據(jù)上述方法將化合物通過制備HPLC純化。下表列出用于每一實施例的醛，所得化合物的結(jié)構(gòu)，和觀測到分離的三氟醋酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例9-73






實施例74-113將下表中所示的試劑(0.11毫摩爾)加入到在試管中的8，9，10，11-四氫吡嗪并[1’，2’，1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺鹽酸鹽(24毫克，0.077毫摩爾)與N，N-二異丙基乙胺(0.070毫升，0.40毫摩爾)的無水DMF(2毫升)溶液中。試管封蓋并搖動過夜。向每一試管中加入一滴去離子水，并通過真空離心除去溶劑。用以上所述的方法，通過制備HPLC純化所述化合物。下表列出用于每一實施例的酰氯、磺酰氯、異氰酸酯、或氨基甲酰氯，所得化合物的結(jié)構(gòu)，以及觀測到分離出來的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例74-113



實施例114-188使用實施例8-73中所述的通用方法，用下表中所示的醛(0.125毫摩爾)處理9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’，1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺鹽酸鹽(32.3毫克，0.099毫摩爾)。用以上所述的方法，通過制備HPLC純化所述化合物。下表列出用于每一實施例的醛，所得化合物的結(jié)構(gòu)，以及觀測到所分離出來的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例114-188






實施例189-329使用實施例74-113中所述的通用方法，用N，N-二異丙基乙胺(0.0525毫升，0.30毫摩爾)與下表中所示的試劑(0.108毫摩爾)處理9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’，1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺鹽酸鹽(32.5毫克，0.100毫摩爾)。用以上所述的方法，通過制備HPLC純化所述化合物。下表列出用于每一實施例的酰氯、磺酰氯、異氰酸酯、或氨基甲酰氯，所得化合物的結(jié)構(gòu)，以及觀測到所分離出來的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例189-329













實施例330-362部分A將mCPBA(3.89克的純度為77％的物質(zhì)，17.36毫摩爾)加入到11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(4.07克，8.68摩爾)的氯仿溶液中，反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘。加入另外的mCPBA(0.5當(dāng)量)，反應(yīng)再攪拌4小時。劇烈攪拌下加入氫氧化銨(50毫升)，10分鐘后，加入對甲苯磺酰氯(1.82克，9.55毫摩爾)。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化(順序用98.5∶1∶0.5、89∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫)，所得產(chǎn)物在高真空下干燥，得到2.25克6-氨基-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。
部分B將鹽酸(75毫升在1，4-二氧六環(huán)中的4N溶液)加入到6-氨基-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(2.15克，4.45毫摩爾)中，反應(yīng)在室溫下攪拌4小時，然后減壓濃縮。殘余物用二氯甲烷洗滌，并在高真空下干燥過夜，得到930毫克11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺鹽酸鹽，淡黃色粉末。
部分C將下表中所列的試劑(0.11毫摩爾)加入在試管中的11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺鹽酸鹽(24毫克，0.077毫摩爾)與N，N-二異丙基乙胺(0.0225毫升，0.13毫摩爾)的氯仿(1毫升)溶液中。對于實施例330-348來說，將試管封蓋并在室溫下?lián)u動過夜。對于實施例349-362來說，將試管封蓋，在50℃下加熱4小時，然后在室溫下?lián)u動過夜。根據(jù)以下步驟，通過固體負(fù)載的液-液萃取法分離反應(yīng)混合物。將每一反應(yīng)負(fù)載在已經(jīng)用600微升1N氫氧化鈉處理20分鐘的硅藻土上。10分鐘后，加入氯仿(500微升)，把產(chǎn)物從硅藻土洗脫到微滴定板孔中。另外15分鐘之后，用另外的氯仿(500微升)重復(fù)該過程。然后通過真空離心除去溶劑。
部分D將THF(1毫升)加入到由部分C得到的處于所述部分C中微滴定板孔中的各產(chǎn)品中。將孔封蓋并搖動直到混合物變成均相。將溶液冷卻到-20℃，加入四丁基氟化銨(300微升，1.0M的THF溶液)。將所述板搖動，送回到冷浴中，然后使其在環(huán)境溫度下升溫過夜。向每一孔中加入三氟乙酸(25微升)，謹(jǐn)慎搖動該板。然后通過真空離心除去揮發(fā)性物質(zhì)。一些化合物通過上述的方法用制備HPLC純化。其他的化合物根據(jù)以下所述的過程，在用制備HPLC純化之前，利用Waters OASIS SampleExtractions Cartridge MCX(5cc)純化。將樣品溶解在甲醇(2毫升)中并通過所述柱。將柱用甲醇(2×2毫升)洗滌，并轉(zhuǎn)移到干凈的試管中。然后使7N的氨/甲醇(3×2毫升)溶液通過上述柱，收集并濃縮該堿性溶液。下表列出用于每一實施例的酰氯、磺酰氯、異氰酸酯、氨基甲酰氯、或氨基磺酰氯，所得化合物的結(jié)構(gòu)，以及觀測到的所分離出來的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例330-362


實施例3639-(甲磺?；?-2，3，4，8，9，10，11，12--八氫-1H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 部分A將三乙胺(2.32毫升，16.7毫摩爾)加入到9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺鹽酸鹽(1.61克，5.56毫摩爾，實施例7部分A)的DMF(20毫升)懸浮液中?；旌衔镌?0℃下超聲處理10分鐘，并慢慢地加入甲烷磺酰氯(764毫克，6.67毫摩爾)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌過夜。減壓除去溶劑。嘗試進(jìn)行產(chǎn)物純化，不成功，最終將產(chǎn)物通過過濾分離，得到894毫克包含一些雜質(zhì)的9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。
部分B將氧化鉑(II)(613.14毫克，2.7毫摩爾)加入到包含部分A所述物質(zhì)和三氟乙酸(20毫升)的Parr容器中，將反應(yīng)置于氫壓(50psi，3.4×105Pa)下過夜。然后減壓除去三氟乙酸，殘余物與甲醇混合并過濾。濾液減壓濃縮，將殘余物與鹽酸(20毫升，4N的1，4-二氧六環(huán)溶液)一起攪拌10分鐘。過濾混合物，將濾液減壓濃縮。將0.5M的氫氧化鉀甲醇溶液加入到殘余物中直到混合物的pH值為13，并將混合物攪拌15分鐘。減壓除去溶劑，將殘余物溶于氯仿中。所得溶液順序用10％的碳酸鈉水溶液、2N氫氧化鈉水溶液、和鹽水洗滌，然后減壓濃縮。殘余物通過柱色譜在COMBIFLASH系統(tǒng)上純化(購自Isco，Inc.，Lincoln，Nebraska，USA)(用1-10％的甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，隨后用乙腈重結(jié)晶。晶體在65℃的真空烘箱中干燥過夜，得到9-(甲磺?；?-2，3，4，8，9，10，11，12--八氫-1H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，白色粉末，熔點270-272℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ5.85(s，2H)，4.69(s，2H)，4.56(t，J＝3.9Hz，2H)，3.65(t，J＝6.0Hz，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.65(m，2H)，2.07(m，2H)，1.75(m，4H)；MS(APCI)m/z336(M+H)+；對C15H21N5O2S·0.30H2O的分析計算值C，52.86；H，6.39；N，20.55.
測量值C，53.05；H，6.07；N，20.20.
實施例3649-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]萘啶-6-胺 部分A將三氯氧磷(31.7毫升，340毫摩爾)滴加到攪拌的3-硝基[1，5]1.5-萘啶-4-醇(50.0克，262毫摩爾)的DMF(350毫升)懸浮液中，所述懸浮液通過反應(yīng)容器外圍的水浴冷卻。所得綠色懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌5小時并傾入到1.5升冰水中，另外攪拌1小時。將懸浮液過濾，用水洗滌(3×150毫升)，將所得橙色濾餅溶于二氯甲烷(800毫升)中并用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各層，有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮，得到50.49克4-氯-3-硝基[1，5]萘啶，橙色固體。
部分B將二碳酸二叔丁酯(45.0克，206毫摩爾)溶于200毫升THF中，并通過加料漏斗加入到1，3-二氨基丙烷(51.6毫升，618毫摩爾)的100毫升THF溶液中。反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫度保持在8℃以下。加料結(jié)束后，使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度并攪拌過夜。所得混合物用250毫升水和400毫升乙酸乙酯稀釋，分離各層。水層用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。合并的有機層減壓濃縮，殘余物質(zhì)稀釋在800毫升水中。通過加入2M鹽酸將合并的水層的pH值調(diào)節(jié)到4。溶液用二氯甲烷萃取(3×200毫升)。水溶液的pH值用2M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到12，并用二氯甲烷萃取(6×150毫升)。從最終的提取中得到的合并的有機層用鹽水(300毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，和減壓濃縮，得到25.01克3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯，無色油。
部分C在室溫下，在30分鐘內(nèi)，將3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(15.7克，90.2毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)溶液滴加到4-氯-3-硝基[1，5]萘啶(18.0克，85.9毫摩爾)和三乙胺(15.6毫升，112毫摩爾)的二氯甲烷(235毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時，然后減壓濃縮，得到橙色固體。加入水(300毫升)，所得混合物攪拌1小時。通過過濾分離固體，用水(3×50毫升)洗滌，在70℃下真空干燥，得到29.5克3-[(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯，黃色固體。
部分D將3-[(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(20.0克，57.6毫摩爾)、5％的鉑/碳、和乙酸乙酯的混合物在Parr設(shè)備上，在30psi(2.1×105Pa)下氫化2小時?；旌衔锿ㄟ^CELITE過濾器過濾，然后用乙酸乙酯沖冼(150毫升)。將濾液濃縮，得到3-[(3-氨基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯，黃色泡沫狀物，全部用于下一步驟。
部分E將氯乙酰氯(5.00毫升，63.4毫摩爾)滴加到0℃的3-[(3-氨基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(從部分D獲得，大約57.6毫摩爾)的二氯甲烷(230毫升)溶液中。使反應(yīng)升溫至室溫并攪拌1小時。減壓除去溶劑，得到3-({3-[(氯乙酰基)氨基][1，5]萘啶-4-基}氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯鹽酸鹽，固體，全部用于下一步驟。
部分F向3-({3-[(氯乙?；?氨基][1，5]萘啶-4-基}氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯鹽酸鹽(從部分E獲得，大約57.6毫摩爾)在3∶1的乙醇/水(240毫升)中的溶液中加入6M碳酸鉀水溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，在40℃下攪拌1.5小時，然后在室溫下攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物分配在二氯甲烷(250毫升)和水(150毫升)之間。水層用二氯甲烷萃取(2×75毫升)。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮，得到18.9克3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分G將濃鹽酸(20毫升)加入到3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(12.55克，33.4毫摩爾)的甲醇(135毫升)懸浮液中。所得黃色溶液攪拌48小時，通過過濾除去液體。所得固體濾餅在40℃的真空烘箱中干燥過夜，得到9.62克3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶-1-基]丙胺鹽酸鹽，土黃色固體。
部分H將三乙胺(4.0毫升，28.8毫摩爾)加入到3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶-1-基]丙胺鹽酸鹽(3.0克，9.61毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)懸浮液中。把甲烷磺酸酸酐(2.01克，11.53毫摩爾)加入到反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度下攪拌1小時?；旌衔镉枚燃淄?50毫升)和飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，分離各層。水層用二氯甲烷(35毫升)萃取，合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，和濃縮，得到3.09克N-{3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}甲烷磺酰胺，黃褐色固體。
部分I在反應(yīng)容器中裝入丙酮(100毫升)和碳酸銫(3.13克，9.61毫摩爾)。將N-{3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}甲烷磺酰胺(3.09克，8.73毫摩爾)溶于丙酮(40毫升)和甲醇(10毫升)中并在50分鐘內(nèi)加入到反應(yīng)容器中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時?；旌衔锝?jīng)減壓濃縮，殘余物分配在水(75毫升)和二氯甲烷(100毫升)之間。分離各層，水隨后用二氯甲烷(40毫升)萃取水溶液。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，和減壓濃縮，得到2.42克橙色固體。該物質(zhì)與乙腈一同研磨，得到1.75克9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶，黃褐色粉末。
部分J將mCPBA(純度70％，2.72克，11.03毫摩爾)加入到9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]-115-萘啶(1.75克，5.51毫摩爾)的氯仿(30毫升)溶液中，并在環(huán)境溫度下攪拌2小時。順序加入濃氫氧化銨(10毫升)、氯仿(20毫升)和對甲苯磺酰氯(1.16克，6.07毫摩爾)并將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后用氯仿(20毫升)和另外的對甲苯磺酰氯(1.16克，6.07毫摩爾)稀釋。將懸浮液過濾，所得黃褐色固體與2M氫氧化鈉一同研磨，得到1.25克固體。將該物質(zhì)與熱乙腈、熱甲醇、和乙醇一同研磨。把所述物質(zhì)吸附到4克硅膠上并通過柱色譜在HORIZONHPFC系統(tǒng)上純化(一種自動化、模塊化的高性能快速純化產(chǎn)品，購自Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA)(硅膠，用在氯仿中的0-50％的氯仿∶甲醇∶氫氧化銨洗脫(CMA))，濃縮得到淺黃色固體。將該物質(zhì)與熱甲醇一同研磨，過濾，并在120℃和高真空下干燥過夜，得到9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]萘啶-6-胺，淡棕色針狀固體，熔點大于250℃。
MS(ESI)m/z333(M+H)+；對C14H16N6O2S的分析計算值C，50.59；H，4.85；N，25.28.
測量值C，50.30；H，4.71；N，25.19.
實施例3653-溴-9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 部分A將三乙胺(8.9毫升，64毫摩爾)和N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(30.95克，177.6毫摩爾)加入到7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(42.55克，148.0毫摩爾，美國專利申請公開2004/0147543，實施例1，部分A-D)的DMF(500毫升)溶液中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌4天。將反應(yīng)混合物傾入到水(2升)中，形成沉淀。通過過濾分離該沉淀，并在65℃的真空烘箱中干燥過夜，得到56.4克3-[(7-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分B將3-[(7-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(56.4克，133毫摩爾)在二氯甲烷(150毫升)和乙酸乙酯(500毫升)中的溶液及5％的鉑/碳(15.52克，79.56毫摩爾)加入到氫化容器中，將其置于氫壓(50psi，3.4×105Pa)下并搖動過夜。過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓濃縮。殘余物減壓干燥，得到52.17克3-[(3-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分C將三乙胺(26.7克，264毫摩爾)加入到3-[(3-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(52.17克，132.0毫摩爾)的二氯甲烷(370毫升)溶液中。加入氯乙酰氯(15.65克，138.6毫摩爾)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘余物在乙醇(1升)中在環(huán)境溫度下攪拌過夜。減壓除去溶劑，將殘余物溶于氯仿中。所得溶液用水洗滌兩次，減壓濃縮，并在高真空下干燥。得到41.63克3-[7-溴-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分D將叔丁醇鉀(110毫升，1M的THF溶液)加入到3-[7-溴-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(41.63克，91.74毫摩爾)的THF(400毫升)溶液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘，并減壓濃縮，得到3-溴-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯粗混合物，不經(jīng)純化即用于部分E。
部分E將mCPBA(49.4克，77％，220.2毫摩爾)加入到部分D所述物質(zhì)的氯仿(400毫升)溶液中，在加入另外的mCPBA(約1.3當(dāng)量)前，將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。然后加入氫氧化銨(350毫升)和對甲苯磺酰氯(19.24克，100.9毫摩爾)，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下劇烈攪拌過夜。分離有機層并減壓濃縮，得到6-氨基-3-溴-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯粗混合物，不經(jīng)純化即用于部分F中。
部分F將鹽酸(400毫升，4N的1，4-二氧六環(huán)溶液)加入到部分E所述物質(zhì)的甲醇(350毫升)溶液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜；形成沉淀。加入乙醚，通過過濾分離該沉淀，用乙醚洗滌，并真空干燥。然后將沉淀溶于熱甲醇中，用三乙胺處理形成游離堿。減壓除去甲醇和三乙胺，殘余物用二氯甲烷洗滌若干次，得到18.25克3-溴-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。
部分G將三乙胺(16.68克，164.8毫摩爾)和甲烷磺酰氯(6.92克，60.4毫摩爾)加入到3-溴-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺(18.25克，54.94毫摩爾)的DMF(200毫升)溶液中，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜并過濾。減壓除去溶劑后，將殘余物懸浮在乙腈中得到固體，其通過過濾分離，得到1.87克3-溴-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。濾液減壓濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用2N的在甲醇/氯仿中氨洗脫，時間為43分鐘，梯度為0∶100-15∶85)。在某些餾分中，產(chǎn)物結(jié)晶并通過過濾分離得到550.9毫克產(chǎn)物。將包含產(chǎn)物的餾分的其余部分合并并減壓濃縮，殘余物用乙腈//乙醇重結(jié)晶，得到1.426克3-溴-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，鵝黃色固體，熔點303℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.85(s，2H)，4.86(t，J＝4.5Hz，2H)，4.81(s，2H)，3.72(t，J＝5.3Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.24-2.16(m，2H)，13CNMR(75MHz，DMSO-D6)δ153.1，151.2，146.9，133.6，128.3，126.2，123.7，122.6，120.0，114.2，49.6，46.4，45.7，38.3，27.7；MS(APCI)m/z411(M+H)+；對C15H16BrN5O2S的分析計算值C，43.91；H，3.93；N，17.07.
測量值C，44.07；H，3.75；N，17.32.
將重結(jié)晶的母液濃縮得到另外5.43克產(chǎn)物。
實施例366
9-(甲磺?；?-3-吡啶-3-基-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 將碳酸鈉(0.140克，1.32毫摩爾)、三苯基膦(74.7毫克，0.33毫摩爾)、3-吡啶硼酸(0.149克，1.21毫摩爾)、和醋酸鈀(II)(25毫克，0.11毫摩爾)順序加入到3-溴-9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺(0.450克，1.1毫摩爾)的正丙醇(15毫升)、甲醇(10毫升)、和水(5毫升)的溶液中。反應(yīng)在80℃下加熱過夜，然后減壓濃縮。將殘余物與二氯甲烷混合，所得固體通過過濾分離。該固體通過硅膠柱色譜純化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脫，梯度為從0％到25％)。所得固體與從另一批得到的物質(zhì)混合，并再次在相同的條件下通過硅膠柱色譜純化，得到76.8毫克9-(甲磺?；?-3-吡啶-3-基-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，淡棕色固體，mp302℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ 8.99(d，J＝1.9Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.40(d，J＝8.5Hz，1H)，8.18(d，J＝6.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.60(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，6.71(s，2H)，4.94(t，J＝3.8Hz，2H)，4.84(s，2H)，3.74(t，J＝4.9Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.24-2.29(m，2H)；MS(APCI)m/z409(M+H)+；對C20H20N6O2S·0.3H2O的分析計算值C，58.04；H，5.02；N，20.31.
測量值C，58.18；H，4.78；N，20.25.
實施例3673-溴-9-(甲磺?；?-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺
部分A使用實施例365部分C中所述方法的變換方法用三乙胺(35.4克，350毫摩爾)和氯乙酰氯(20.7克，183毫摩爾)處理2-[(3-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(66.69克，174.9毫摩爾，美國專利申請公開US20040147543，實施例386，部分A和B)。在乙醇中完成反應(yīng)后，出現(xiàn)沉淀并通過過濾分離得到38.42克2-(7-溴-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，白色晶體。濾液減壓濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脫，時間為33分鐘，梯度為0∶100-5∶95)，得到另外4.89克產(chǎn)物。
部分B采用實施例365部分D所述的方法，用叔丁醇鉀(27.29毫升，1M的THF溶液)處理2-(7-溴-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(10.0克，22.7毫摩爾)，改變在于將反應(yīng)攪拌過夜，得到3-溴-10，11-二氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯粗混合物。
部分C用實施例365部分E所述方法的變換方法，先用mCPBA再用氫氧化銨(50毫升)和對甲苯磺酰氯(4.76克，25.0毫摩爾)處理部分B獲得的物質(zhì)。mCPBA在100分鐘內(nèi)分三部分加入(1.2當(dāng)量，0.2當(dāng)量，和0.2當(dāng)量)。得到產(chǎn)物6-氨基-3-溴-10，11-二氫吡嗪并[1′2 ′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯粗混合物。
部分D
將鹽酸(50毫升，4N的1，4-二氧六環(huán)溶液)加入到部分C所述物質(zhì)的二氯甲烷(50毫升)與甲醇(10毫升)溶液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜；形成沉淀。加入乙醚，通過過濾分離沉淀并用二氨甲烷和乙醚洗滌。然后將沉淀溶于熱甲醇中，用三乙胺(30毫升)處理形成游離堿。減壓除去甲醇和三乙胺，殘余物用二氯甲烷稀釋。過濾所得懸浮液，得到6.47克3-溴-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。
部分E將三乙胺(3.82克，37.7毫摩爾)和甲磺酰氯(2.38克，20.7毫摩爾)順序加入到3-溴-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺(6.00克，18.9毫摩爾)的DMF(50毫升)溶液中，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。形成沉淀并通過過濾分離，用二氯甲烷洗滌，干燥得到600毫克3-溴-9-(甲磺?；?-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，白色粉末，熔點315-317℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.39(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，6.89(s，2H)，4.75-4.70(m，4H)，3.85(t，J＝5.0Hz，2H)，3.13(s，3H)，MS(APCI)m/z397(M+H)+；對C14H14BrN5O2S的分析計算值C，42.43；H，3.56；N，17.67.
測量值C，42.10；H，3.45；N，17.50.
將濾液減壓濃縮，固體殘渣在甲醇中沸騰，過濾，并用甲醇、乙腈、二氯甲烷、和乙醚洗滌，得到906.7毫克產(chǎn)物。濾液減壓濃縮，殘余物與二氯甲烷一同研磨，并通過過濾分離，得到另外2.8克鹽酸鹽的形式的產(chǎn)物。
實施例3683-(芐氧基)-9-(甲磺?；?-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺
部分A將原甲酸三乙酯(92毫升，0.55摩爾)和2，2-二甲基-[，3]-二氧六環(huán)-4，6-二酮(75.3克，0.522摩爾)(梅爾德倫氏酸)的混合物在55℃加熱90分鐘，然后冷卻到45℃。在45分鐘內(nèi)，把3-芐氧基苯胺(100.2克，0.5029摩爾)的甲醇(200毫升)溶液慢慢地加入到反應(yīng)中，同時保持反應(yīng)溫度低于50℃。然后將反應(yīng)在45℃下加熱1小時，使其冷卻到室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻到1℃，通過過濾分離產(chǎn)物并用冷乙醇(約400毫升)洗滌，直到濾液無色。分離得到5-{[(3-芐氧基)苯基亞氨基]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]-二氧六環(huán)-4，6-二酮(170.65克)，黃褐色粉狀固體。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ11.21(d，J＝14.2Hz，1H)，8.61(d，J＝14.2Hz，1H)，7.49-7.30(m，7H)，7.12(dd，J＝8.1，1.96Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，5.16(s，2H)，1.68(s，6H)部分B將5-{[(3-芐氧基)苯基亞氨基]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]-二氧六環(huán)-4，6-二酮(170.65克，0.483摩爾)和道氏熱載體A熱傳送液體(800毫升)的混合物加熱到100℃，然后在40分鐘內(nèi)慢慢地加入到包含道氏熱載體A熱傳送液體(1.3升，在210℃下加熱)的燒瓶中。在加料過程中，保持反應(yīng)溫度不低于207℃。加料后，將反應(yīng)在210℃攪拌1小時，然后使其冷卻到環(huán)境溫度。形成沉淀，通過過濾將其分離，用乙醚(1.7升)和丙酮(0.5升)洗滌，在烘箱中干燥，得到76.5克7-芐氧基喹啉-4-醇，黃褐色粉末。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ11.53(s，1H)，7.99(dd，J＝2.4，7.4Hz，1H)，7.79(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-7.32(m，5H)，7.00(s，1H)，6.98(dd，J＝2.5，7.4Hz，1H)，5.93(d，J＝7.5Hz，1H)，5.20(s，2H)
部分C在劇烈攪拌下將7-芐氧基喹啉-4-醇(71.47克，0.2844摩爾)和丙酸(700毫升)的混合物加熱到125℃。在30分鐘內(nèi)慢慢地加入硝酸(23.11毫升，16M)同時保持反應(yīng)溫度在121-125℃之間。加料后，反應(yīng)在125℃下攪拌1小時，然后使其冷卻到環(huán)境溫度。所得固體通過過濾分離，用水洗滌，在烘箱中干燥1.5天，得到69.13克7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-醇，淺灰色粉末。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ12.77(s，1H)，9.12(s，1H)，8.17(dd，J＝3.3，6.3Hz，1H)，7.51-7.33(m，5H)，7.21-7.17(m，2H)，5.25(s，2H)部分D將DMF(100毫升)冷卻到0℃，滴加亞磷氯氧化物(27.5毫升，0.295摩爾)。所得溶液攪拌25分鐘，然后滴加到7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-醇(72.87克，0.2459摩爾)與DMF(400毫升)的混合物中。加料后，將反應(yīng)在100℃下加熱5分鐘，冷卻到環(huán)境溫度，并在攪拌下傾入到冰水中。形成黃褐色沉淀，其通過過濾分離并溶于二氯甲烷中。所得溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，和減壓濃縮，得到72.9克7-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉，淺棕色固體。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ9.34(s，1H)，8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.46-7.34(m，3H)，5.40(s，2H).
在獨立的步驟中制得的物質(zhì)用于下一步。
部分E將三乙胺(58.9毫升，422.4毫摩爾，1.5當(dāng)量)和N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(54.1克，337.9毫摩爾，1.2當(dāng)量)順序加入到7-芐氧基-4氯-3-硝基喹啉(88.63克，281.6毫摩爾)的DMF(800毫升)溶液中并在環(huán)境溫度下攪拌4小時。把粗反應(yīng)混合物在連續(xù)攪拌下傾入到熱水中，得到嫩黃色沉淀。將所述黃色固體過濾并在65℃、減壓下干燥，得到123.65克2-[(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分F把2-[(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(40.0克，91.22毫摩爾)溶于乙酸乙酯(550毫升)中并轉(zhuǎn)移到裝有5％鉑/碳(10.68克，54.73毫摩爾，0.03當(dāng)量)的Parr氫化容器中。容器用氮氣吹掃，并置于氫壓(30psi，2.07×105Pa)下過夜。用CELITE助濾器層過濾除去催化劑，濾餅用甲醇和二氯甲烷沖洗。濾液減壓濃縮，得到35.25克2-[(3-氨基-7-芐氧基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分G將三乙胺(24.0毫升，172.58毫摩爾)加入到2-[(3-氨基-7-芐氧基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(35.25克，86.29毫摩爾)的二氯甲烷(400毫升)溶液中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌。在環(huán)境溫度下快速加入氯乙酰氯(6.87毫升，86.29毫摩爾)，反應(yīng)攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物溶于乙醇(500毫升)中并在環(huán)境溫度下攪拌2天。混合物減壓濃縮，殘余物用二氯甲烷重結(jié)晶，得到6.23克2-[7-芐氧基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基氨基甲酸叔丁酯。母液被分成兩部分，分別通過正相制備硅膠HPLC純化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脫，時間為33分鐘，梯度為0∶100-5∶95)，兩部分合并另外得到24.21克產(chǎn)物。
部分H采用實施例365部分D所述的，用叔丁醇鉀(55.47毫升，1M的THF溶液)處理2-[7-芐氧基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(23.55克，50.43毫摩爾)，不同之處在于粗產(chǎn)物混合物通過正相制備硅膠HPLC純化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脫，時間為66分鐘，梯度為0∶100-7∶93)，得到20.87克3-芐氧基-10，11-二氫吡嗪[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯。不同批次的物質(zhì)用于部分I。
部分I
將mCPBA(0.782克，純度77％，3.49毫摩爾)加入到3-芐氧基-10，11-二氫吡嗪[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯(1.0克，2.3毫摩爾)的氯仿(15毫升)溶液中，反應(yīng)攪拌30分鐘。加入氫氧化銨(5毫升)，反應(yīng)攪拌5分鐘，之后快速加入對甲苯磺酰氯(0.4865克，2.55毫摩爾)。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。分離有機層并減壓濃縮。殘余物通過正相制備硅膠HPLC純化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脫，時間為42分鐘，梯度為0∶100-5∶95)，得到550毫克6-氨基-3-芐氧基-10，11-二氫吡嗪[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯。
部分J將三氟乙酸(10毫升，10％的二氯甲烷溶液)加入到6-氨基-3-芐氧基-10，11-二氫吡嗪[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯(0.550克，1.23毫摩爾)中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘余物用鹽酸(4N的1，4-二氧六環(huán)溶液)處理。減壓除去溶劑，將殘余物溶于甲醇中。將氨氣鼓泡通過所得溶液15分鐘，然后減壓除去溶劑。殘余物真空干燥過夜，得到3-芐氧基-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺粗混合物，不經(jīng)純化即用于下一步。
部分K將三乙胺(498毫克，4.92毫摩爾)和甲磺酰氯(156毫克，1.36毫摩爾)順序加入到部分J所得物質(zhì)的DMF(5毫升)溶液中，混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘余物通過正相制備HPLC純化(用10％的在甲醇/二氯甲烷中的氫氧化銨洗脫，梯度為0/100-10/90)，隨后用乙腈重結(jié)晶，得到108毫克3-(芐氧基)-9-(甲磺?；?-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，黃色粉末，熔點266-268℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51-7.33(m，5H)，7.14(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.54(s，2H)，5.21(s，2H)，4.72-4.68(m，4H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，3.12(s，3H)；MS(APCI)m/z424(M+H)+；對C21H21N5O3S的分析計算值C，59.56；H，5.00；N，16.54.
測量值C，59.38；H，4.88；N，16.59.
實施例3693-(芐氧基)-9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 部分A用實施例367部分E所述方法的變換方法，用三乙胺(58.3毫升，419毫摩爾)和N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(58.0克，334毫摩爾)來處理7-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉(87.81克，279毫摩爾，實施例367的部分A-D)。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。過濾后，固體用水和1∶1的冷2-丙醇∶水洗滌。干燥步驟后，得到120.98克3-[(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分B把3-[(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(60.0克，132.6毫摩爾)溶于乙酸乙酯(400毫升)中并轉(zhuǎn)移到裝有5％鉑/碳(15.6克，80毫摩爾，0.03當(dāng)量)的Parr氫化容器中。容器用氮氣吹掃，并置于氫壓(50psi，3.45×105Pa)下過夜。用CELITE助濾器層過濾除去催化劑，濾餅用甲醇和二氯甲烷沖洗。濾液減壓濃縮，得到52.4克3-[(3-氨基-7-芐氧基-喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分C采用實施例368部分G所述的方法，用三乙胺(26.0毫升，186毫摩爾)和氯乙酰氯(10.9毫升，136.4毫摩爾)處理3-[(3-氨基-7-芐氧基-喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(52.4克，124毫摩爾)。用二氯甲烷重結(jié)晶后，得到57.2克3-[7-芐氧基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(純度86％)。
部分D在氮保護氣氛下，把叔丁醇鉀(142.7毫升，1M的THF溶液)加入到3-[7-芐氧基-2-(氧甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(57.2克，118.9毫摩爾)的THF(142.7毫升)溶液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后，加入另外的叔丁醇鉀(32毫升，1M的THF溶液)。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜然后減壓濃縮。粗反應(yīng)混合物通過硅膠柱色譜純化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脫，時間為67分鐘，梯度為0∶100-3∶97)，并順序用二氯甲烷和乙腈重結(jié)晶，得到26.99克3-芐氧基-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。
部分E將鹽酸(25毫升，4N的1，4-二氧六環(huán)溶液)加入到3-芐氧基-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯在1∶1的二氯甲烷/乙醚混合物(50毫升)形成的溶液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜；形成沉淀。通過過濾收集沉淀，減壓干燥得到9.66克3-芐氧基-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉。
部分F將三乙胺(23.4毫升，168毫摩爾)和甲磺酰氯(2.18毫升，28.0毫摩爾)順序加入到部分E所述物質(zhì)的DMF(75毫升)溶液中，并將混合物攪拌3小時。加入另外的甲磺酰氯(2.18毫升)，所得混合物攪拌1小時。碳酸鈉的加入和加熱不會增加轉(zhuǎn)化率。減壓除去溶劑，殘余物通過柱色譜在COMBIFLASH系統(tǒng)上純化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脫，時間為33分鐘，梯度為0∶100-10∶90)，隨后用異丙醇重結(jié)晶(3x)，得到4.65克3-(芐氧基)-9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉。
部分G將mCPBA(2.96克，純度77％，13.2毫摩爾)加入到3-(芐氧基)-9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉(4.648克，11毫摩爾)的氯仿(20毫升)溶液中，反應(yīng)攪拌10分鐘。加入另外的mCPBA(1.5克)，并通過薄層層析(TLC)監(jiān)測反應(yīng)中原料的消失。然后加入氫氧化銨(20毫升)，并將反應(yīng)攪拌5分鐘，之后快速加入對甲苯磺酰氯(2.31克，12.1毫摩爾)。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。分離有機層，用氫氧化銨洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脫，時間為43分鐘，梯度為1∶99-25∶75)，用異丙醇重結(jié)晶并在65℃的真空烘箱中干燥，得到1.1克3-(芐氧基)-9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，棕色晶體，熔點235-236℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ8.17(d，J＝9.1Hz，1H)，7.50-7.32(m，5H)，7.13(d，J＝2.7Hz，1H)，6.95(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.55(s，2H)，5.21(s，2H)，4.84(t，J＝3.8Hz，2H)，4.79(s，2H)，3.71(t，J＝5.0Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.22-2.14(m，2H)；13CNMR(75MHz，DMSO-D6)δ157.6，152.6，150.0，147.5，137.6，134.2，128.8，128.1，127.9，124.7，121.7，112.0，109.5，109.1，69.4，49.7，46.1，45.7，38.3，27.8；MS(APCI)m/z438(M+H)+對C22H23N5O3S的分析計算值C，60.40；H，5.30；N，16.01.
測量值C，60.39；H，5.39；N，15.98.
在重結(jié)晶過程中通過過濾分離出另外的6.37克固體，純度76％，用于實施例489-492。
實施例370-385將3-溴-9-(甲磺酰基)-，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺(41毫克，0.10毫摩爾，實施例365)在7∶3(v/v)氯仿/甲醇(2毫升)中形成的溶液加入到試管中。真空離心除去溶劑。加入選自下表的硼酸或酯(0.11摩爾)，隨后加入正丙醇(1.6毫升)、醋酸鈀(II)(0.150毫升，4毫克/毫升甲苯溶液，0.0026毫摩爾)、碳酸鈉水溶液(0.600毫升，2M，1.2毫摩爾)、水(0.113毫升)、和三苯基膦(0.053毫升，15mol％的正丙醇溶液，0.0078毫摩爾)。將試管用氮氣吹掃然后在80℃加熱過夜。加入甲醇(1毫升)，之后再加入以上所述量的醋酸鈀(II)、碳酸鈉水溶液、和三苯基膦。將試管用氮氣吹掃然后在80℃加熱過夜。
對于實施例373，通過真空離心法除去溶劑。加入冰醋酸(3毫升)、THF(1毫升)、和去離子水(1毫升)，反應(yīng)在60℃下加熱過夜，根據(jù)公開發(fā)表的方法(Zhang，N.等人，J.Med.Chem.，45，2832-2840(2002))制備3-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶。在氮保護氣氛下，將3-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶(28.70克，94.94毫摩爾)和三異丙基硼酸酯(26.3毫升，114毫摩爾)的無水THF溶液冷卻到-70℃。在1.5小時內(nèi)滴加正丁基鋰(45.6毫升，114毫摩爾)。將反應(yīng)再攪拌30分鐘，然后使其升溫到-20℃。加入稀氯化銨水溶液，使混合物升溫至環(huán)境溫度。分離水層并用乙醚萃取。合并的有機餾份經(jīng)減壓濃縮，把甲醇加入到所得油中。形成固體，將其與水?dāng)嚢?天，通過過濾分離，并減壓干燥，得到18.19克5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-3-硼酸，白色固體。
對于實施例370-385中的每一個實施例來說，將偶合反應(yīng)的產(chǎn)物溶于1N鹽酸(3毫升)中以將pH值調(diào)節(jié)到5-7，并任選用較低的氮壓使其通過Waters OASIS Sample Extractions Cartridge MCX(6cc)。任選用較低氮壓將所述柱用甲醇(5毫升)洗滌并轉(zhuǎn)移到干凈試管中。然后，用較低氮壓使1％的氨/甲醇溶液(2×5毫升)通過該柱，收集堿性溶液并濃縮。
每一化合物都通過制備HPLC用Waters Fraction Lynx自動純化系統(tǒng)純化。所述制備HPLC餾分用Waters LC/TOF-MS進(jìn)行分析，并將適當(dāng)?shù)酿s分合并并離心蒸發(fā)，得到所需化合物的三氟醋酸鹽。用非線性的梯度洗脫(5-95％的B，其中A是0.05％的三氟乙酸/水，B是0.05％的三氟乙酸/乙腈)進(jìn)行反相制備液相色譜。通過質(zhì)量選擇性的觸發(fā)器收集餾分。下表列出用于每一實施例的硼酸或酯，所得化臺物的結(jié)構(gòu)，和觀測到的分離的三氟醋酸鹽精確的質(zhì)量。
實施例370-385

實施例386-398沿用實施例371-386中所述方法的變換方法，用3-溴-9-(甲基磺?；?-8，9，10，11-四氫吡嗪[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺(39毫克，0.1毫摩爾，實施例367)代替3-溴-9-(甲基磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。反應(yīng)僅一次加熱過夜。每一化合物均如實施例370-385中所述的在Waters OASIS Sample ExtractionsCartridge MCX上純化，之后用制備HPLC純化。表中列出用于每一實施例的硼酸或酯，所得化合物的結(jié)構(gòu)，以及觀測到所分離出來的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例386-398

實施例399-424部分A將鹽酸(20毫升在1，4-二氧六環(huán)中的4N溶液)和甲醇(20毫升)加入到6-氨基-3-芐氧基-10，11-二氫吡嗪并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯(4.45克，9.98毫摩爾，由實施例368部分A-I中所述的方法制備)中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。出現(xiàn)沉淀，將其通過過濾分離并用冷甲醇洗滌。然后將固體用甲醇重結(jié)晶，通過過濾分離，用乙醚洗滌，并在真空下在65℃下干燥過夜，得到3.89克3-芐氧基-8，9，10，11-四氫吡嗪[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺鹽酸鹽，白色固體。
部分B將下表中所示的試劑(0.11毫摩爾)加入到在試管中的8，9，10，11-四氫吡嗪[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺鹽酸鹽(38毫克，0.0995毫摩爾)與三乙胺(0.070毫升，0.50毫摩爾)的吡啶(1毫升)溶液。將試管封蓋并在環(huán)境溫度下?lián)u動過夜。向每一試管中加入兩滴去離子水，并通過真空離心除去溶劑。根據(jù)實施例370-385中所述的方法，通過制備HPLC純化所述化合物。下表列出用于每一實施例的酰氯、磺酰氯、異氰酸酯、或氨基甲酰氯，所得化合物的結(jié)構(gòu)，以及觀測到所分離出來的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例399-424

實施例425-434將碳酸鉀(55毫克，0.40毫摩爾)加入到試管中，然后向試管中加入8，9，10，11-四氫吡嗪并[1’，2’，1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺鹽酸鹽(35毫克，0.091毫摩爾)的無水DMF(1毫升)溶液，之后加入下表中的烷基化劑(0.11毫摩爾)。將試管封蓋并在環(huán)境溫度下?lián)u動過夜，然后過濾。濾液減壓濃縮，殘余物根據(jù)實施例370-385中所述的方法通過制備HPLC純化。下表列出用于每一實施例的烷基化劑，所得化合物的結(jié)構(gòu)，以及對觀測到所分離出來的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例425-434
實施例435-450部分A使用實施例368的部分I中所述的方法，用mCPBA(4.17克的純度為77％的物質(zhì)，18.6毫摩爾)處理3-芐氧基-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(5.52克，12.4毫摩爾，實施例369部分A-D)，隨后用氫氧化銨(25毫升)和對甲苯磺酰氯(2.6克，13.7毫摩爾)處理，并純化最終的化合物，得到2.07克6-胺基-3-芐氧基-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。
部分B將三氟乙酸(50毫升，10％的二氯甲烷溶液)加入到6-胺基-3-芐氧基-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(2.07克，4.50毫摩爾)中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘余物用甲醇重結(jié)晶，得到2.2克3-芐氧基-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺三氟乙酸鹽。
部分C將下表中所示的試劑(0.12毫摩爾)加入到在試管中的3-芐氧基-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺三氟乙酸鹽(36毫克，0.10毫摩爾)與N，N-二異丙基乙胺(0.070毫升，0.40毫摩爾)的無水DMF(1毫升)溶液中。將試管封蓋并搖動過夜。通過真空離心除去溶劑。根據(jù)實施例370-385中所述的方法，通過制備HPLC純化所述化合物。下表列出用于每一實施例的酰氯、磺酰氯、異氰酸酯、或氨基甲酰氯，所得化合物的結(jié)構(gòu)，以及對觀測到的所分離出來的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例435-450
實施例451-467部分A將鹽酸(20毫升在1，4-二氧六環(huán)中的4N溶液)加入到6-氨基-3-芐氧基-10，11-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(3.89克，8.46毫摩爾，根據(jù)實施例435-450的部分A中所述的方法制備)的二氯甲烷(50毫升)溶液中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1小時。加入乙醚，形成沉淀，將其通過過濾分離并在65℃的真空下干燥，得到3.52克3-芐氧基-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺二鹽酸鹽。
部分B將下表中所示的試劑(0.11毫摩爾)加入到在試管中的3-芐氧基-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺二鹽酸鹽(42毫克，0.098毫摩爾)與N，N-二異丙基乙胺(0.070毫升，0.40毫摩爾)的無水DMF(1毫升)溶液中。將試管封蓋并搖動過夜。向每一試管中加入兩滴水，并通過真空離心除去溶劑。根據(jù)實施例370-385中所述的方法，通過制備HPLC純化所述化合物。下表列出用于每一實施例的酰氯、磺酰氯、異氰酸酯、或氨基甲酰氯，所得化合物的結(jié)構(gòu)，以及觀測到所分離出來的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例451-467

實施例468-480將下表所示醛或酮(0.12-0.13毫摩爾)加入到在試管中的3-芐氧基-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺三氟乙酸酸鹽(35.6毫克，0.0931毫摩爾)的無水DMF(1毫升)溶液中。將試管封蓋并搖動30分鐘。加入硼烷-吡啶絡(luò)合物(13微升，0.104毫摩爾)，反應(yīng)搖動過夜。
對于實施例476-480來說，加入另外的酮(0.12-0.13毫摩爾)，反應(yīng)再搖動10分鐘。加入另外的硼烷-吡啶絡(luò)合物(13微升，0.104毫摩爾)，反應(yīng)搖動6小時。
以于每一個反應(yīng)，都通過真空離心除去溶劑。根據(jù)實施例370-385中所述的方法，通過制備HPLC純化所述化合物。下表列出用于每一實施例的醛或酮，所得化合物的結(jié)構(gòu)，以及觀測到的所分離出來的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例468-480
實施例481-488使用實施例425-434中所述的方法，用碳酸鉀(55毫克，0.40毫摩爾)和下表中的烷基化劑(0.11毫摩爾)處理3-芐氧基-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺二鹽酸鹽(43毫克，0.10毫摩爾)并純化最終化合物。下表列出用于每一實施例的烷基化劑，所得化合物的結(jié)構(gòu)，以及觀測到的所分離出來的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例481-488
實施例489-492將如實施例369所述制備的3-(芐氧基)-9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺(6.37克，14.56毫摩爾)溶于甲醇(150毫升)中并轉(zhuǎn)移到裝有10鈀/碳(12.4克，116毫摩爾)的氫化容器中。將所述容器用氮氣吹掃并置于氫壓下(50psi，3.45×105Pa)并在環(huán)境溫度下?lián)u動3天。過濾除去催化劑。濾液減壓濃縮，殘余物用異丙醇結(jié)晶。物料通過硅膠柱色譜純化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脫，洗脫時間47分鐘，梯度為5∶95-50∶50)，并用異丙醇結(jié)晶，得到1.15克6-氨基-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-3-醇。
部分B將碳酸鉀(55毫克，0.40毫摩爾)加入到試管中，然后向試管中加入6-氨基-9-(甲磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-3-醇(36毫克，0.10毫摩爾)的無水N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(1毫升)溶液，之后加入下表中的烷基化劑(0.15毫摩爾)。將試管封蓋并在環(huán)境溫度下?lián)u動過夜，在50℃下加熱過第二夜，然后過濾。濾液減壓濃縮，殘余物根據(jù)實施例370-385中所述的方法通過制備HPLC純化。下表列出用于每一實施例的烷基化劑，所得化合物的結(jié)構(gòu)，以及觀測到的所分離出來的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例489-492 實施例493-494部分A將如實施例368所述制備的3-(芐氧基)-9-(甲磺?；?-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺(3.34克，10.0毫摩爾)溶于甲醇(100毫升)和二氯甲烷(100毫升)的混合物中并轉(zhuǎn)移到裝有10％鈀/碳(5克，47毫摩爾)的氫化容器中。將容器置于氫壓(50psi，3.45×105Pa)下并在環(huán)境溫度下?lián)u動2天。通過LC/MS分析表明存在原料。通過用CELITE助濾器層過濾除去催化劑，將濾液再一次在10％鈀/碳(5克，47毫摩爾)存在下置于氫壓(50psi，3.45×105Pa)下2天。通過用CELITE助濾器層過濾除去催化劑，濾液減壓濃縮。殘余物(560毫克)與另一批物料結(jié)合，得到1.19克6-氨基-9-(甲磺酰基)-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-3-醇。
部分B使用實施例489-492中所述方法的變換方法，用碳酸鉀(55毫克，0.40毫摩爾)和下表所示烷基化劑(0.13毫摩爾)處理6-氨基-9-(甲磺?；?-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-3-醇(33毫克，0.10毫摩爾)。使用DMF代替DMA，并在50℃下加熱4小時。根據(jù)實施例370-385中所述的方法通過制備HPLC純化每一產(chǎn)物。下表列出用于每一實施例的烷基化劑，所得化合物的結(jié)構(gòu)，和觀測到分離的三氟醋酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例4953，4-二甲基-9-(甲磺?；?-7，8，9，10-四氫-6H-吡啶并[3′，4′:4，5]咪唑并[1，2-a][1，4]二氮雜草-1-胺 部分A
將如美國專利6,545,016實施例17的部分A-C所述制備的3-[(3-氨基-5，6二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(68.8克，178毫摩爾)溶于氯仿(600毫升)中。把2-氯代亞氨逐乙酸乙酯鹽酸鹽(56.0克，354毫摩爾)加入到所述溶液中，并將反應(yīng)混合物在60℃攪拌72小時。反應(yīng)混合物用氯仿(200毫升)稀釋，用鹽水洗滌(2×600毫升)，并分離各層。合并的有機物經(jīng)硫酸鎂干燥，通過CELITE助濾器過濾，和減壓濃縮，得到91.62克3-[2-(氯甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分B將3-[2-(氯甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(90.0克，202毫摩爾)溶于THF(800毫升)和二氯甲烷(800毫升)中并冷卻到0℃。加入叔丁醇鉀(30.0毫升，1M的THF溶液)，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜并且在60℃攪拌2小時。將另外的叔丁醇鉀溶液(30.0毫升)加入到反應(yīng)混合物中，并在60℃下加熱3小時。將另外的叔丁醇鉀溶液(30.0毫升)加入到反應(yīng)混合物中，并在60℃下加熱過夜。隨后向反應(yīng)混合物中加入250毫升叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時，并將其減壓濃縮。殘余物溶于800毫升乙酸乙酯中，用鹽水洗滌(5×500毫升)。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，通過CELITE助濾器過濾，和減壓濃縮，得到75.0克棕褐色固體。把所述物質(zhì)的一部分(44.0克)進(jìn)行硅膠柱層析(用梯度為1∶2000的甲醇/二氯甲烷-2∶1∶97的甲醇∶氫氧化銨∶二氯甲烷洗脫)。
所得物質(zhì)進(jìn)一步進(jìn)行另外4次硅膠柱層析(用0.5-1∶1∶97.5-98的甲醇∶氫氧化銨∶二氯甲烷洗脫)，然后減壓濃縮，得到28.92克3，4-二甲基-1-苯氧基-7，8-二氫-6H-吡啶并[3′，4′:4，5]咪唑并[1，2-a][1，4]二氮雜草-9(1OH)-羧酸叔丁酯，淺棕色固體。
部分C將氨(260毫升，7N的甲醇溶液)和3，4-二甲基-1-苯氧基-7，8-二氫-6H-吡啶并[3′，4′:4，5]咪唑并[1，2-a][1，4]二氮雜草-9(10H)-羧酸叔丁酯(8.61克，21.0毫摩爾)置于密封的玻璃容器中并加熱到170℃過夜。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度并溶于乙醇(100毫升)中。把鹽酸(45毫升，12M)加入到反應(yīng)混合物中，并在90℃下攪拌并攪拌過夜。將混合物冷卻到環(huán)境溫度，減壓濃縮，得到8.01克棕褐色物質(zhì)。該物質(zhì)用乙醚沖洗，用甲醇溶解?；旌衔镉名}酸(4N的1，4-二氧六環(huán)溶液)處理，減壓濃縮。所得物質(zhì)用乙醚漿化并過濾。濾餅用乙醚洗滌，將所得固體減壓干燥。該物質(zhì)用熱乙腈漿化并過濾，得到6.55克3，4-二甲基-7，8，9，10-四氫-6H-吡啶并[3′，4′:4，5]咪唑并[1，2-a][1，4]二氮雜草-1-胺二鹽酸鹽。另一批次物質(zhì)用于下一步。
部分D將甲磺酰氯(198毫克，1.73毫摩爾)加入到3，4-二甲基-7，8，9，10-四氫-6H-吡啶并[3′，4′:4，5]咪唑并[1，2-a][1，4]二氮雜草-1-胺二鹽酸鹽(400毫克，1.31毫摩爾)和三乙胺(350毫克，3.46毫摩爾)的DMF(250毫升)溶液中，并在環(huán)境溫度下攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)減壓濃縮并吸附到硅膠上。該物質(zhì)通過硅膠柱層析純化，減壓濃縮，溶于二甲亞砜(DMSO)中，并通過反相制備HPLC純化(用0.5％的甲酸-水/0.5％的甲酸-乙腈洗脫，時間為10分鐘，梯度為5∶95-95∶5)，使用從Shimadzu公司(總部在日本京都)購置的HPLC純化系統(tǒng)，得到135毫克3，4-二甲基-9-(甲磺?；?-7，8，9，10-四氫-6H-吡啶并[3′，4′:4，5]咪唑并[1，2-a][1，4]二氮雜草-1-胺。
HRMS(EI)對于C13H19N5O2S的計算值為310.1338，測量值為310.1346。
實施例496-565使用實施例435-450部分C所述的方法，用N，N-二異丙基乙胺(0.057毫升，0.33毫摩爾)和下表中所示的試劑(0.12毫摩爾)處理3，4-二甲基-7，8，9，10-四氫-6H-吡啶并[3’，4’:4，5]咪唑并[1，2-a][1，4]二氮雜草-1-胺二鹽酸鹽(31毫克，0.10毫摩爾)并純化最終的化合物。下表列出用于每一實施例的酰氯、磺酰氯、異氰酸酯、或氨基甲酰氯，所得化合物的結(jié)構(gòu)，以及觀測到所分離出來的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例496-565







實施例566-610將下表所示的醛或酮(0.12毫摩爾)加入到在試管中的3，4-二甲基-7，8，9，10-四氫-6H-吡啶并[3’，4’:4，5]咪唑并[1，2-a][1，4]二氮雜草-1-胺二鹽酸鹽(30毫克，0.10毫摩爾)與N，N-二異丙基乙胺(0.052毫升，0.30毫摩爾)的無水DMF(2毫升)溶液中。將試管封蓋并搖動30分鐘。加入硼烷-吡啶絡(luò)合物(13微升，0.104毫摩爾)，并將反應(yīng)搖動過夜。真空離心除去溶劑。根據(jù)實施例370-385中所述的方法，通過制備HPLC純化所述化合物。下表列出用于每一實施例的醛或酮，所得化合物的結(jié)構(gòu)，以及所觀測到的分離出來的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例566-610





實施例611-644部分A將根據(jù)美國專利6,545,016實施例23的部分A-C所述的方法制備的2-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(17.9克，48.1毫摩爾)溶解于氯仿(250毫升)中。向溶液中加入2-氯亞氨逐乙酸乙酯鹽酸鹽(15.2克，96毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌5小時。向反應(yīng)混合物中加入另外的2-氯亞氨逐乙酸乙酯鹽酸鹽(1.9克)并攪拌0.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻并過濾。濾液用氯仿稀釋(250毫升)，用鹽水洗滌(2×300毫升)，并分離各層。用硫酸鎂干燥合并的有機物，用CELITE助過濾器過濾，并減壓濃縮。所述物質(zhì)用乙腈進(jìn)行重結(jié)晶并過濾得到13.28克2-[2-(氯甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙基氨基甲酸叔丁酯，白色固體。
部分B將2-[2-(氯甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(5.0克，11.6毫摩爾)溶于THF(50毫升)與二氯甲烷(50毫升)中，并冷卻到0℃。加入叔丁氧基鉀(17.0毫升，1M的THF溶液)，并將反應(yīng)混合物加熱到60℃，攪拌2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到6.38克淡棕色固體。所述物質(zhì)通過硅膠柱色譜純化(用98∶2的甲醇∶二氯甲烷洗脫)，得到3.7克物質(zhì)。
部分C將部分B得到的物質(zhì)與乙酸銨(28.1克，365毫摩爾)置于密封的玻璃容器中并加熱到150℃48小時。將反應(yīng)混合物冷卻，溶于甲醇(100毫升)中。向反應(yīng)混合物中加入鹽酸(45毫升，12M)并在90℃下攪拌過夜。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并過濾。濾液減壓濃縮得到8.8克橙色固體。所述固體用丙酮洗滌，濾液經(jīng)減壓濃縮，得到3.32克3，4-二甲基-6，7，8，9-四氫吡啶并[3’，4’:4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-胺二鹽酸鹽，黃色固體。
部分D
將下表中的試劑(0.11毫摩爾)加入到含有3，4-二甲基-6，7，8，9-四氫吡啶并[3’，4’:4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-胺二鹽酸鹽(29毫克，0.10毫摩爾)與N，N-二異丙基乙胺(0.058毫升，0.33毫摩爾)DMF(1毫升)溶液的試管中。將試管封蓋并在環(huán)境溫度下?lián)u動過夜。反應(yīng)混合物根據(jù)實施例370-385中所述的方法先用Waters OASIS Sample Extractions CartridgeMCX(5cc)純化，之后用制備HPLC純化。下表列出加入到各個試管中的試劑，所得化合物的結(jié)構(gòu)，以及觀測到的所分離出來的產(chǎn)物的精確質(zhì)量。
實施例611-644



實施例6459-[(三氟甲基)磺?；鵠-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 用實施例8所述的方法，由11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯，用三氟甲烷磺酰氯代替部分C中的甲烷磺酰氯制備9-[(三氟甲基)磺酰基]-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。
實施例6469-[(三氟甲基)磺酰基]-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 使用實施例5所述方法的變換方法，由6-氨基-10，11-二氫吡嗪并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯，用三氟甲烷磺酰氯代替部分B中的甲烷磺酰氯制備9-[(三氟甲基)磺?；鵠-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。在部分B中可以使用正相制備HPLC純化產(chǎn)物。
實施例6473-氟-9-(甲基磺酰基)-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 可以使用實施例368部分A-D與實施例369部分A-G中所述的方法，用3-氟苯胺代替實施例368部分A中的3-芐氧基苯胺來制備3-氟-9-(甲基磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。
實施例6483-氟-9-(甲基磺?；?-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 可以使用實施例368部分A-K中所述的方法，用3-氟苯胺代替實施例368部分A中的3-芐氧基苯胺來制備3-氟-9-(甲基磺?；?-8，9，10，11-四氫吡嗪并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。
實施例64911，11-二氟-9-(甲基磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺
部分A可以使用實施例364部分B中所述的方法由2，2-二氟丙烷-1，3-二胺(可從文獻(xiàn)方法得到Nanjappan P.等人，Tetrahedron 50(29)pp.，8617-8632，1994)制備3-氨基-2，2-二氟丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分B可以使用實施例6部分A-D中所述的方法，用3-氨基-2，2-二氟丙基氨基甲酸叔丁酯代替部分A中的3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯來制備11，11-二氟-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。
部分C可以使用實施例364所述的方法，用11，11-二氟-11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯來代替部分A中的11，12-二氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯來制備11，11-二氟-9-(甲基磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。
當(dāng)用以下方法進(jìn)行測試時發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞活素的生物合成。
在人體細(xì)胞中誘發(fā)細(xì)胞活素已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用下述方法進(jìn)行試驗時，本發(fā)明的化合物能通過誘發(fā)干擾素α和/或腫瘤壞死因子α的生成而調(diào)節(jié)細(xì)胞活素的生物合成。具體實施例包括，但是不局限于以下實施例的化合物1-5，7-10，12-14，16，19，20，22，24-26，28，34，37，39，41，43，44，46，74，77-79，81-84，87，92，93，97-100，103，106，109，112，114，115，117，121，123，125，127-133，135，136，138，140，147，153，157，159，160，189-191，193，195-198，200，202-205，208，216，217，223，230，231，239，264，266，282，283，285-289，296，297，302，308，309，313，345，362-369，386，388，389，391-394，396，399，404，412，413，439，440，470，485，488-491，493，497，498，500，567，612，625，626，631，635-639，641，和644。
使用體外人體血細(xì)胞系統(tǒng)來評價細(xì)胞活素的誘導(dǎo)?；钚砸詼y量到的分泌到培養(yǎng)介質(zhì)中的干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)(分別為IFN和TNF)為基準(zhǔn)，參見Testerman等人的″通過免疫調(diào)節(jié)劑Imiquimod和S-27609誘導(dǎo)細(xì)胞活素″，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)。
用于培養(yǎng)的全血細(xì)胞的制備通過靜脈穿刺將健康捐獻(xiàn)者的全血收集到EDTA vacutainer管中。用HISTOPAQUE-1077通過密度梯度離心法從全血中分離外周血單核細(xì)胞(PBMC)。血液用杜爾貝科氏磷酸鹽緩沖鹽水(DPBS)或Hank′s平衡鹽液(HBSS)稀釋到1∶1。收集PBMC層，用DPBS或HBSS洗滌兩次，并再懸浮在RPMI成品中，濃度為4×106細(xì)胞/毫升。將PBMC懸浮液加入到含試驗化合物的包含等體積RPMI的完全培養(yǎng)基的48孔平底無菌組織培養(yǎng)盤(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Linco lnPark，NJ)中。
化合物的制備將化合物溶解在二甲亞砜(DMSO)中。DMSO濃度不應(yīng)該超過用于加入到培養(yǎng)孔中的1％的最后濃度。化合物通常在30-0.014μM的濃度范圍內(nèi)進(jìn)行試驗。
培養(yǎng)將60μM的試驗化合物溶液加入到含有RPMI完全液的第一孔中，在孔中進(jìn)行平行的3倍稀釋。然后，將PBMC懸浮液加入到等體積的孔中，引入試驗化合物，使其濃度在希望的范圍(30-0.014μM)。PBMC懸浮液的最后濃度是2×106細(xì)胞/毫升。用無菌塑料蓋覆蓋各個盤，輕輕地混合，然后在37℃下在5％的二氧化碳?xì)夥罩信囵B(yǎng)18-24小時。
分離在培養(yǎng)后，將盤在4℃下、在1000rpm(大約200xg)離心10分鐘。用無菌的聚丙烯吸量管除去無細(xì)胞的上層培養(yǎng)清液并轉(zhuǎn)移到無菌的聚丙烯管中。樣品在分析之前一直保持在-30至-70℃。通過ELISA分析樣品的干擾素(α)，通過ELISA或IGEN試驗分析樣品的腫瘤壞死因子(α)。
通過ELISA進(jìn)行干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)的分析使用PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ的人體多物種試劑盒，通過ELISA確定干擾素(α)的濃度。結(jié)果用pg/mL表示。
腫瘤壞死因子(α)(TNF)的濃度用Biosource International，Camarillo，CA生產(chǎn)的ELISA試劑盒來測定。或者，可以通過ORIGENM-Series Immunoassay測定TNF的濃度，并用在IGEN International，Gaithersburg，MD生產(chǎn)的IGENM-8分析儀上讀數(shù)。免疫測定時使用Biosource International，Camarillo，CA的人體TNF捕捉和抗體對檢測器。結(jié)果用pg/mL表示。
在小鼠細(xì)胞中的TNF-α抑制本發(fā)明的某些化合物當(dāng)用如下所述的方法進(jìn)行試驗時，可以通過抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)的生成而調(diào)節(jié)細(xì)胞活素的生物合成。具體實施例，包括但不局限于以下實施例中的化合物74-76，79，81，92，94，95，103，104，108-110，200，210，212-218，220-226，230，232-234，236-240，242-244，283，285-290，293，299，301-305，308，310-312，314，315，317，321，323，324，和326-328。
小鼠巨噬細(xì)胞細(xì)胞系Raw264.7用來評價在受到脂多糖(LPS)刺激時化合物抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)生成的能力。
單一濃度試驗用于培養(yǎng)的血細(xì)胞的制備通過輕刮(gentle scraping)采集Raw細(xì)胞(ATCC)，然后計數(shù)。將細(xì)胞懸液引入到具有10％胎兒牛血清(FBS)的RPMI中，使其濃度為3×105細(xì)胞/毫升。把細(xì)胞懸液(100μL)加入到96孔平底無菌組織培養(yǎng)盤(Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)中。細(xì)胞的最后濃度為3×104細(xì)胞/孔。將盤培養(yǎng)3小時。在加入試驗化合物之前，將介質(zhì)替換為含有3％FBS的無色RPMI介質(zhì)。
化合物制備將化合物溶解在二甲亞砜(DMSO)中。DMSO濃度不應(yīng)該超過用于加入到培養(yǎng)孔中1％的最后濃度?；衔镌?μM下進(jìn)行試驗。當(dāng)通過劑量反應(yīng)試驗測定時，用無色RPMI將LPS(Salmonella typhimurium，Sigma-Aldrich的脂多糖)稀釋到EC70濃度。
培養(yǎng)將試驗化合物溶液(1微升)加入到每一孔中。將盤在微量滴定板振蕩器上混合1分鐘，然后放入恒溫箱中。20分鐘后，加入LPS溶液(1μL，EC70濃度～10ng/ml)，并在振蕩器上將盤混合1分鐘。將各盤在5％的二氧化碳?xì)夥罩性?7℃培養(yǎng)18-24小時。
TNF-α分析培養(yǎng)后，用吸量管除去上層清液。TNF-α濃度用小鼠TNF-α試劑盒(Biosource International，Camarillo，CA)通過ELISA測定。結(jié)果用pg/mL表示。認(rèn)為在單獨用LPS刺激時TNF-α的表達(dá)是100％的響應(yīng)值。
劑量反應(yīng)試驗用于培養(yǎng)的血細(xì)胞的制備通過輕刮(gentle scraping)采集Raw細(xì)胞(ATCC)，然后計數(shù)。將細(xì)胞懸液以4×105細(xì)胞/毫升引入到含有10％FBS的RPMI中。把細(xì)胞懸液(250微升)加入到48孔平底無菌組織培養(yǎng)盤(Costar，Cambridge，MA)中。細(xì)胞的最后濃度是1×105細(xì)胞/孔。將盤培養(yǎng)3小時。在加入試驗化合物之前，將介質(zhì)替換為含有3％FBS的無色RPMI介質(zhì)。
化合物制備將化合物溶解在二甲亞砜(DMSO)中。DMSO濃度不應(yīng)該超過用于加入到培養(yǎng)孔中1％的最后濃度?；衔镌?.03、0.1、0.3、1，3、5和10μM下進(jìn)行試驗。當(dāng)通過劑量反應(yīng)試驗測定時，用無色RPMI將LPS(Salmonellatyphimurium，Sigma-Aldrich的脂多糖)稀釋到EC70濃度。
培養(yǎng)將試驗化合物溶液(200微升)加入到每一孔中。將盤在微量滴定板振蕩器上混合1分鐘，然后放入恒溫箱中。20分鐘后，加入LPS溶液(200微升，EC70濃度～10ng/ml)，并在振蕩器上將盤混合1分鐘。將各盤在5％的二氧化碳?xì)夥罩性?7℃培養(yǎng)18-24小時。
TNF-α分析培養(yǎng)后，用吸量管除去上層清液。TNF-α濃度是用小鼠TNF-α試劑盒(Biosource International，Camarillo，CA)通過ELISA測定的。結(jié)果用pg/mL表示。認(rèn)為在單獨用LPS刺激時TNF-α的表達(dá)是100％的響應(yīng)值。
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權(quán)利要求
1.具有通式I的化合物 其中RA和RB彼此獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；或者當(dāng)合起來時，RA和RB形成稠合的芳環(huán)或包含一個選自N和S的雜原子的雜芳環(huán)，其中所述芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R′基團取代；或者當(dāng)合起來時，RA和RB形成稠合的5-7元飽和環(huán)，其任選包含一個選自N和S的雜原子，并且是未取代的或被一個或多個R基團取代；X是鍵或者直鏈或支鏈C1-2亞烷基；X′是任選被羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的進(jìn)一步的特征在于，由X和X′所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)為1-3；Y選自鍵，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷?；?，烷酰氧基，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代；此外前提是，當(dāng)RA和RB一起形成未取代的或被C1-4烷基、C1-4烷氧基、或鹵素取代的稠合苯環(huán)，以及Y是鍵時，R1不是氫或C1-4烷基；R6選自＝O和＝S；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，以及芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R11選自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；和R′是無干擾的取代基；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.具有通式II的化合物 其中RA1和RB1彼此獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；或者當(dāng)合起來時，RA1和RB1形成稠合的芳環(huán)或包含一個選自N和S的雜原子的雜芳環(huán)，其中所述芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團取代，或被一個R3基團取代，或被一個R3基團和一個R基團取代；或者當(dāng)合起來時，RA1和RB1形成稠合的5-7元飽和環(huán)，其任選包含一個選自N和S的雜原子，并且是未取代的或被一個或多個R基團取代；X是鍵或者直鏈或支鏈C1-2亞烷基；X′是任選被羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的進(jìn)一步的特征在于，由X和X′所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)為1-3；Y選自鍵，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷?；?，烷酰氧基，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代；此外前提是，當(dāng)RA1和RB1一起形成未取代的或被C1-4烷基、C1-4烷氧基、或鹵素取代的稠合苯環(huán)，以及Y是鍵時，R1不是氫或C1-4烷基；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R3選自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和-Z-X”-R5；X”選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中所述亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基或亞雜環(huán)基中斷或終止和任選被一個或多個-O-基團中斷；Y’選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，以及芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11選自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；A選自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地為1-6的整數(shù)，前提是a+b≤7；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.具有通式III的化合物 其中X是鍵或者直鏈或支鏈C1-2亞烷基；X′是任選被羥基取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的進(jìn)一步的特征在于，由X和X′所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)為1-3；Y選自鍵，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代；此外前提是，當(dāng)Y是鍵時，R1不是氫或C1-4烷基；R6選自＝O和＝S；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，以及芳基-C1-10亞烷基；R′是無干擾的取代基；和n是0-4的整數(shù)；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.具有通式IV的化合物 其中X是鍵或者直鏈或支鏈C1-2亞烷基；X′是任選被羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的進(jìn)一步的特征在于，由X和X′所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)為1-3；Y選自鍵，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷?；?，烷酰氧基，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R3選自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和-Z-X”-R5；m是0或1；前提是當(dāng)m是1時，n是0或1；n是0-1的整數(shù)；X”選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中所述亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基或亞雜環(huán)基中斷或終止和任選被一個或多個-O-基團中斷；Y’選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，以及芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11選自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；A選自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地為1-6的整數(shù)，前提是a+b≤7；前提是當(dāng)Y是鍵時，R1不是氫或C1-4烷基，和n和m均為0，或m是0，n是1，且R選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、和鹵素；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.具有通式IV的化合物 其中X是鍵或者直鏈或支鏈C1-2亞烷基；X′是任選被羥基取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的進(jìn)一步的特征在于，由X和X′所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)為1-3；Y選自鍵，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代；進(jìn)一步的前提是，當(dāng)Y是鍵時，R1不是氫或C1-4烷基；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R3選自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和-Z-X”-R5；m是0或1；前提是當(dāng)m是1時，n是0或1；n是0-4的整數(shù)；X”選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中所述亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基或亞雜環(huán)基中斷或終止和任選被一個或多個-O-基團中斷；Y’選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，以及芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；A選自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地為1-6的整數(shù)，前提是a+b≤7；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.具有通式V的化合物 其中X是鍵或者直鏈或支鏈C1-2亞烷基；X′是任選被羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的進(jìn)一步的特征在于，由X和X′所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)為1-3；Y選自鍵，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷?；?，烷酰氧基，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代；R6選自＝O和＝S；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，以及芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R11選自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；和n是0-4的整數(shù)；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.具有通式VI的化合物 其中X是鍵或者直鏈或支鏈C1-2亞烷基；X′是任選被羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的進(jìn)一步的特征在于，由X和X′所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)為1-3；Y選自鍵，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R3選自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和-Z-X”-R5；X”選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中所述亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基或亞雜環(huán)基中斷或終止和任選被一個或多個-O-基團中斷；Y’選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，以及芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11選自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；A選自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；m是0或1，前提是當(dāng)m是1時，p是0或1；p是0-3的整數(shù)；和a和b獨立地為1-6的整數(shù)，前提是a+b≤7；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.具有通式VII的化合物 其中RA2和RB2彼此獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；X是鍵或者直鏈或支鏈C1-2亞烷基；X′是任選被羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-8亞烷基，其中所述羥基、-O-R11、或一個或多個鹵素原子連接到除鄰近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的進(jìn)一步的特征在于，由X和X′所貢獻(xiàn)的環(huán)碳原子的總數(shù)為1-3；Y選自鍵，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基、和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基烯氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基的情況下被氧代基取代，以及在芳基的情況下，被甲撐二氧取代。；R6選自＝O和＝S；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，以及芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R11選自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.如權(quán)利要求3-6任一項的化合物或鹽，其中n是0。
10.權(quán)利要求7的化合物或鹽，其中p是0。
11.權(quán)利要求2、4、5、7和10中任一項、或當(dāng)權(quán)利要求9從屬于權(quán)利要求4或權(quán)利要求5時的化合物或鹽，其中R3是吡啶基、芐氧基、或3-吡咯基丙氧基。
12.權(quán)利要求1、2、4-7中任一項的化合物或鹽，其中R是羥基。
13.權(quán)利要求4、5、7和10中任一項、或當(dāng)權(quán)利要求9從屬于權(quán)利要求4或權(quán)利要求5時的化合物或鹽，其中m是0。
14.權(quán)利要求8的化合物或鹽，其中RA2和RB2各自為甲基。
15.前述權(quán)利要求任一項的化合物或鹽，其中Y選自-C(O)-、-S(O)2-、或-C(O)-NH-，且R1是C1-3烷基。
16.前述權(quán)利要求任一項的化合物或鹽，其中Y是-S(O)2-，且R1是甲基。
17.權(quán)利要求1-16中任一項的化合物或鹽，其中X是鍵，X’貢獻(xiàn)一個環(huán)碳原子。
18.權(quán)利要求1-17中任一項的化合物或鹽，其中X’是亞甲基。
19.權(quán)利要求1-16中任一項的化合物或鹽，其中X是鍵，X’貢獻(xiàn)兩個環(huán)碳原子。
20.權(quán)利要求1-16中任一項或權(quán)利要求19的化合物或鹽，其中X’是亞乙基。
21.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物或鹽，其中所述化合物或鹽誘導(dǎo)一種或多種細(xì)胞活素的生物合成。
22.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物或鹽，其中所述化合物或鹽抑制TNF-α的生物合成。
23.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物或鹽，其中所述化合物是9-(甲基磺?；?-9，10，11，12-四氫-8H-[1，4]二氮雜草[1’，2’1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.一種藥物組合物，其包括治療有效量的前述權(quán)利要求任一項的化合物或鹽與藥學(xué)上可接受的載體的組合。
25.一種誘導(dǎo)動物體內(nèi)細(xì)胞活素生物合成的方法，包括向動物給藥有效量的權(quán)利要求21或權(quán)利要求23的化合物或鹽或者向動物給藥當(dāng)權(quán)利要求24從屬于權(quán)利要求21或權(quán)利要求23時的藥物組合物。
26.一種治療需要治療的動物的病毒病的方法，包括向動物給藥治療有效量的權(quán)利要求21或權(quán)利要求23的化合物或鹽或者向動物給藥當(dāng)權(quán)利要求24從屬于權(quán)利要求21或權(quán)利要求23時的藥物組合物。
27.一種治療需要治療的動物的腫瘤病的方法，包括向動物給藥治療有效量的權(quán)利要求21或權(quán)利要求23的化合物或鹽或者向動物給藥當(dāng)權(quán)利要求24從屬于權(quán)利要求21或權(quán)利要求23時的藥物組合物。
全文摘要
公開了哌嗪、[1，4]二氮雜環(huán)庚烷([1，4]diazepane)、[1，4]二氮雜環(huán)辛烷([1，4]diazocane)、和[1，5]二氮雜環(huán)辛烷([1，5]diazocane)稠合的咪唑并環(huán)化合物(即，咪唑并喹啉，四氫咪唑并喹啉，咪唑并萘啶，四氫咪唑并萘啶，和咪唑并吡啶)，含有所述化合物的藥物組合物，中間體，制備方法，和使用該化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑，用于誘發(fā)或抑制動物體內(nèi)細(xì)胞活素的生物合成以及治療包括病毒病和腫瘤疾病在內(nèi)的疾病的方法。
文檔編號A61P31/12GK1922178SQ200480042200
公開日2007年2月28日 申請日期2004年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月29日
發(fā)明者圖沙爾·A·克希爾薩加爾, 喬治·W·格里斯格拉伯爾, 阿齊姆·A·切萊比, 菲利普·D·埃普內(nèi) 申請人:3M創(chuàng)新有限公司