專利名稱：2，4－二鹵素－3－二氟甲氧基苯甲酸烷基酯、合成方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2，4-二鹵素-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯及衍生物、合成方法以及用途。
背景技術(shù)：
許多藥物分子中含有氟，因?yàn)榉奶厥庑再|(zhì)引起藥物設(shè)計(jì)者的興趣。除了氫以外，氟的共價(jià)鍵半徑最小，與氫相近，有機(jī)化合物的C-H鍵改變?yōu)镃-F鍵，不致影響分子的大小，意味著不致干擾分子在酶反應(yīng)中的立體效應(yīng)。C-F鍵的結(jié)合能比C-H鍵更高，因而含氟藥物對氧化有更大穩(wěn)定性。苯環(huán)上的氫在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化時(shí)可能被氧化為羥基，進(jìn)一步再與葡萄糖醛酸縮合，便易排泄體外，減低了藥物的半衰期。可是，以氟取代氫后，便不易代謝氧化，從而提高了分子的脂溶性，使之易于滲透細(xì)胞膜，因而有利于藥物的吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)。氟有高的電負(fù)性，使分子極化，分子內(nèi)的電荷分布更有利于與酶分子或藥物受體結(jié)合，于是加強(qiáng)其生物活性。喹諾酮類化合物具有抗菌作用與其它藥理活性，分子內(nèi)引入氟取代而成為氟喹諾酮后，藥理作用大幅度增加，成為一類重要的抗菌藥物Dhagan，D；Rzepa，H.S.Some influenceof fluorine in Bioorganic Chemistry，Chem.Commun.1997，645。經(jīng)過20年蓬勃發(fā)展，氟喹諾酮已成為抗感染藥物的主要品種之一，其發(fā)展速度之快，上市品種之多，在藥物發(fā)展史上也是少有的。目前氟喹諾酮類化合物仍然是開發(fā)新型抗菌藥物的主要領(lǐng)域(Walker RCThefluoroguinolona Mayo.Clin.Proc.1999，74，1030)。
含氟化合物2，4-二鹵素-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯及衍生物是合成氟喹諾酮抗菌藥物的重要合成原料。一般合成含二氟甲氧基取代的芳香族化合物是通過苯酚類化合物與二氟卡賓的插入而制得，而二氟卡賓則由二氟一氯甲烷(氟里昂-22)和無機(jī)堿作用生成。人們?nèi)栽诓粩嗵剿饕环N有實(shí)用價(jià)值、可大量制備且分離容易的制備2，4-二鹵素-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯及衍生物和它的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種2，4-二鹵素-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯及衍生物。
本發(fā)明的另一目的是提供上述2，4-二鹵素-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯及衍生物的合成方法。
本發(fā)明的目的還提供上述2，4-二鹵素-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯及衍生物的用途。
本發(fā)明的2，4-二鹵素-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯及衍生物具有如下結(jié)構(gòu)式
其中R＝H或C1～18的烷基，X＝鹵素，如F，Cl，Br，I。
本發(fā)明的2，4-二鹵素-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯及衍生物合成方法如下在有機(jī)溶劑中和無機(jī)堿存在下，2，4-二鹵素-3-羥基苯甲酸烷基酯和氟里昂-22在30-100℃下反應(yīng)0.5-10小時(shí)，2，4-二鹵素-3-羥基苯甲酸烷基酯、氟里昂-22和無機(jī)堿的摩爾比依次為1∶1-10∶1-20，采用更多的氟里昂-22和無機(jī)堿對反應(yīng)沒有影響。推薦摩爾比依次為1∶1-3∶2-7。所述的有機(jī)溶劑可以是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、水及能與水互溶的極性溶劑的一種或一種以上的混合溶劑。
所述的無機(jī)堿可以是一價(jià)或二價(jià)金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽等。如KOH，NaOH，K2SO4，KHSO4，Na2SO4，K2CO3，Na2CO3，NaHCO3，CaCO3等無機(jī)堿。
本發(fā)明的含氟化合物2，4-二鹵素-3-二氟甲氧基苯甲酸及衍生物是一種合成氟喹諾酮抗菌藥物的重要合成原料。本發(fā)明的方法具有簡便、分離容易、適用工業(yè)生產(chǎn)的制備方法。
實(shí)施例2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制備 將2，4-二溴-3-羥基苯甲酸甲酯15.5g和異丙醇90ml加入裝有回流冷凝管、溫度計(jì)、機(jī)械攪拌、滴液漏斗和氣體導(dǎo)入口的150ml三頸瓶中，待混合物升溫至70℃后，慢慢滴加30％KOH 47ml，同時(shí)通入6.5g氟里昂-22，滴加和通氣在2小時(shí)內(nèi)完成。反應(yīng)結(jié)束并冷卻至室溫后，用10％的NaHSO4水液調(diào)PH至4，濾去固體，蒸去水和異丙醇，剩余的固體為粗產(chǎn)物，用二氯甲烷重結(jié)晶后，便得到10白色結(jié)晶體，經(jīng)色譜分析，含量為99％。
熔點(diǎn)68～70℃質(zhì)譜MS362(40) 360(82) 358(45) 331(46) 329(93) 327(50)312(43) 310(89) 308(47) 281(49) 279(100) 277(52) 51(71)核磁共振1HNMR(300MHz，CDCl3)7.65(d，J＝7.0Hz 1H) 7.52(d，J＝7.0Hz 1H) 6.65(t J＝75.0Hz 1H)3.94(s 3H)ppm19F NMR(282Hz CDCl3)-80.5(d，J＝75.0Hz)ppm紅外IR1737，1575，1279，1123，1082，768cm-1 當(dāng)使用不同取代基的2，4-二鹵素-3-羥基苯甲酸烷基酯，其它幾個化合物的光譜數(shù)據(jù)如下R X MS1H NMR19F NMRH Br346(40) 7.62(d，2H)-80.5(d)296(100)7.50(d，2H)279(31) 6.60(t，1H)51(24)458(56) 0.78(t，3H)-80.5(d)-C8H17Br 1.12～1.42(m，10H)1.68(m，2H)398(73) 4.20(d，t，2H)7.62(d，2H)329(100)7.50(d，2H)6.60(t，1H)279(86)129(30)51(49)CH3Cl270(62) 7.46(d，1H)-80.3(d)239(74) 7.34(d，1H)220(68) 6.48(t，1H)189(100) 3.92(s，3H)51(52)
權(quán)利要求
1.一種2，4-二鹵代-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯，其具有如下結(jié)構(gòu)式 其中R＝H或C1～18的烷基，X＝鹵素，如F，Cl，Br，I。
2.如權(quán)利要求1所述的一種2，4-二鹵代-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯的合成方法，其特征是在有機(jī)溶劑中和無機(jī)堿存在下，2，4-二鹵代-3-羥基苯甲酸烷基酯和氟里昂-22在30-100℃下反應(yīng)0.5-10小時(shí)，2，4-二鹵素-3-羥基苯甲酸烷基酯、氟里昂-2和無機(jī)堿的摩爾比依次為為1∶1-10∶1-20。
3.如權(quán)利要求2所述的一種2，4-二鹵代-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯的合成方法，其特征是在有機(jī)溶劑中和無機(jī)堿存在下，2，4-二鹵代-3-羥基苯甲酸烷基酯和氟里昂-22摩爾比依次為1∶1-3∶2-7。
4.如權(quán)利要求2所述的一種2，4-二鹵代-3-羥基苯甲酸烷基酯的合成方法，其特征是所述的無機(jī)堿可以是一價(jià)或二價(jià)金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽。
5.如權(quán)利要求2所述的一種2，4-二鹵代-3-羥基苯甲酸烷基酯的合成方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑可以是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、水及能與水互溶的極性溶劑的一種或一種以上的混合溶劑。
6.如權(quán)利要求2所述的一種2，4-二鹵代-3-羥基苯甲酸烷基酯的用途，其特征是用于合成氟喹諾酮抗菌藥物。
全文摘要
本發(fā)明一種2，4－鹵代－3－二氟甲氧基苯甲酸烷基酯、合成方法加強(qiáng)用途。該化合物具有如下結(jié)構(gòu)式其中R＝H或C
文檔編號C07C67/30GK1431189SQ0311515
公開日2003年7月23日 申請日期2003年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月24日
發(fā)明者卿鳳翎, 沈?qū)W強(qiáng) 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所