專利名稱：α－羥基羧酸酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α-羥基羧酸酰胺的生產(chǎn)方法，它們是有價值的殺真菌活性化合物的生產(chǎn)中間體。本發(fā)明進(jìn)一步涉及新穎的用在根據(jù)本發(fā)明方法中的中間體。
能夠按照本發(fā)明方法生產(chǎn)的α-羥基羧酸酰胺可以用作殺真菌活性苯基-炔丙基醚衍生物的中間體，這些衍生物例如描述在WO 01/87822中。這些殺真菌活性苯基-炔丙基醚衍生物相當(dāng)于式Ia 其中RI是氫、烷基、環(huán)烷基或可選被取代的芳基，RII和RIII各自獨(dú)立地是氫或烷基，RIV是烷基，RV、RVI、RVII、和RVIII各自獨(dú)立地是氫或烷基，RIX是氫、可選被取代的烷基、可選被取代的烯基或可選被取代的炔基，RX是可選被取代的芳基或可選被取代的雜芳基，Z是鹵素、可選被取代的芳氧基、可選被取代的烷氧基、可選被取代的烯氧基、可選被取代的炔氧基、可選被取代的芳硫基、可選被取代的烷硫基、可選被取代的烯硫基、可選被取代的炔硫基、可選被取代的烷基亞磺酰基、可選被取代的烯基亞磺酰基、可選被取代的炔基亞磺?；?、可選被取代的烷基磺酰基、可選被取代的烯基磺?；蚩蛇x被取代的炔基磺酰基，包括其旋光異構(gòu)體和這類異構(gòu)體的混合物。
在WO 01/87822中，已經(jīng)描述了上式Ia化合物的多種制備方法，下面參照反應(yīng)流程1至4a簡單討論之。
流程1 這種反應(yīng)流程包含兩種可供替代的選擇。按照第一種替代選擇，使式(1)酸或式(1)酸的羧基活化衍生物與式(2)胺反應(yīng)，得到式(3)羧酸酰胺，進(jìn)一步與式(4)化合物反應(yīng)，生成式I化合物。作為替代選擇，使式(5)胺與式(2)酸反應(yīng)，得到式I化合物。這兩種替代選擇基于相同的反應(yīng)類型，僅僅區(qū)別于所牽涉的反應(yīng)步驟的順序。
流程2子式Ia化合物的制備
按照這種流程，子式Ia化合物是從N-甲酰基-2-(4-羥基苯基)-乙基胺(6)開始制備的，將其用化合物(4)醚化為化合物(7)，后者的N-甲?；D(zhuǎn)化為異腈基團(tuán)，如化合物(8)所示。在酸(10)的存在下使異腈(8)與酮(9)反應(yīng)得到α-羥基酸酯(11)，它水解為α-羥基酰胺(12)，該化合物也可以直接從異腈(8)或N-甲?；衔?7)借助與酮(9)的反應(yīng)而得。然后使α-羥基酰胺(12)與化合物(13)反應(yīng)，生成子式Ia化合物，該化合物或者可以通過化合物(15)或化合物(15a)與羥基化合物(14)反應(yīng)而得。
流程3式(12)中間體的制備
按照這種方法，將可以通過在強(qiáng)酸的存在下使對應(yīng)α-羥基酸與丙酮反應(yīng)而得二氧戊環(huán)酮(16)烷基化，生成二氧戊環(huán)酮(17)或?qū)?yīng)的α-羥基酸(18)，然后與取代的2-苯基乙基胺(5)反應(yīng)，得到化合物(12)。
流程4子式Ib化合物的制 按照這種方法，使可以通過在乙酸中氯化酮(19)并水解α，α-二氯酮(20)或者通過轉(zhuǎn)化醛(21)為對應(yīng)氰醇(22)并水解后者而得α-羥基酸(18a)與酮(23)反應(yīng)，生成二氧戊環(huán)酮(16a)。然后使所得二氧戊環(huán)酮(16a)與2-(4-羥基苯基)-乙基胺(24)反應(yīng)，得到羧酸酰胺(25)，將其用化合物(26)二醚化，得到子式Ib化合物。
鑒于上式Ia苯基-炔丙基醚衍生物的優(yōu)異殺真菌活性，存在對它們適合于在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行的制備方法的需求。由于迄今尚未公開的未決國際申請PCT/EP01/05530所要求保護(hù)的方法就該目的而言不是令人滿意的，本發(fā)明的目標(biāo)是提供中間體的制備方法，這些中間體能夠容易轉(zhuǎn)化為上式Ia苯基-炔丙基醚衍生物。
按照本發(fā)明，提出式I 2-苯基-2-羥基-N-[2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺 其中R1是烷基，R2和R3各自獨(dú)立地是氫或烷基，和R4是可選被取代的芳基或可選被取代的雜芳基，通過這樣一種方法制備，該方法包含使式II 2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺 其中R1、R2和R3是如上所定義的，與式IIIα-羥基羧酸酯或式IIIa二氧戊環(huán)酮反應(yīng)， 或 其中R4是如上所定義的，R5、R6和R7彼此獨(dú)立地是低級烷基。
按照一種實(shí)施方式，該方法是在沒有溶劑的存在下、在反應(yīng)混合物熔點(diǎn)或以上的溫度下進(jìn)行的。根據(jù)本發(fā)明的方法有利地這樣進(jìn)行，將式II 2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺與式IIIα-羥基羧酸酯充分混合，加熱該混合物至反應(yīng)混合物熔點(diǎn)與反應(yīng)混合物熔點(diǎn)以上至多+100℃之間的溫度范圍。優(yōu)選地，反應(yīng)溫度在反應(yīng)混合物熔點(diǎn)與熔點(diǎn)以上+50℃之間的范圍內(nèi)，最優(yōu)選反應(yīng)混合物熔點(diǎn)與熔點(diǎn)以上+20℃之間的溫度。
式III或IIIaα-羥基羧酸酯和式II 2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺的使用摩爾比可以是1∶2，優(yōu)選1∶1.2。最優(yōu)選地，式IIIα-羥基羧酸酯和式II 2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺是按等摩爾量使用的。按照優(yōu)選的實(shí)施方式，在沒有溶劑的存在下式II 2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺反應(yīng)為2-芳基-2-羥基-N-[2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺是與式IIIα-羥基羧酸酯進(jìn)行的。
通常，該反應(yīng)可以在沒有催化劑的存在下進(jìn)行。不過，如果存在酸性雜質(zhì)，例如痕量所用酯的羧酸，為了完成反應(yīng)可以有利地向反應(yīng)混合物加入堿。適合的堿例如有叔胺，例如三乙胺。
通常，按照本發(fā)明方法所得熔化產(chǎn)物可以立即用于進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式Ia化合物。如果必要的話，可以將熔化產(chǎn)物溶于有機(jī)溶劑，借助結(jié)晶和/或萃取純化。進(jìn)而，有可能將產(chǎn)物溶于堿水溶液，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，進(jìn)一步在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，使在兩相系統(tǒng)中所生成的對應(yīng)酚鹽反應(yīng)。
與前述使用溶劑的方法相比，根據(jù)本發(fā)明的方法的有利之處在于需要的反應(yīng)時間相當(dāng)短。進(jìn)而，根據(jù)本發(fā)明的方法的每體積收率高于前述方法，向所需式Iα-羥基羧酸酰胺的轉(zhuǎn)化實(shí)際上是定量的。
按照另一種實(shí)施方式，式II 2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺與式III或IIIaα-羥基羧酸酯的反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在惰性溶劑的存在下，在有機(jī)或無機(jī)堿的存在下，在-80℃至+200℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。
適合的溶劑例如有芳族和脂族或鹵代的(可選鹵代的)烴、醚、醇和腈。尤其適合的溶劑有氯代烴，例如二氯甲烷或氯苯；烴，例如正己烷、環(huán)己烷或甲苯；醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷或四氫呋喃；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或仲丁醇。還可以使用上述溶劑的混合物。
適合的有機(jī)堿例如有三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶和N-甲基嗎啉。適合的無機(jī)堿的實(shí)例有碳酸鈉和碳酸鉀。
在-80℃至+200℃的溫度范圍內(nèi)，0℃至+140℃的范圍是優(yōu)選的。
在惰性溶劑存在下的、式II 2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺向式I 2-芳基-2-羥基-N-[2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺的反應(yīng)優(yōu)選地是與式IIIa二氧戊環(huán)酮化合物進(jìn)行的。
式IIIa二氧戊環(huán)酮是新穎的化合物，因此也是本發(fā)明的一部分。
式IIIa二氧戊環(huán)酮可以這樣得到，在強(qiáng)酸的存在下，使式IVα-羥基酸 其中R4是如式I所定義的，與式V酮反應(yīng)， 其中R5和R6彼此獨(dú)立地是低級烷基。
適合的強(qiáng)酸有鹽酸、硫酸、苯磺酸、甲磺酸和硝酸，硫酸是優(yōu)選的。低級烷基R5和R6含有1至4個碳原子。優(yōu)選地，R5和R6代表甲基或乙基，最優(yōu)選甲基。
在上述式I的定義中，芳基包括芳族烴環(huán)，象苯基、萘基、蒽基、菲基和聯(lián)苯基，象1，3-聯(lián)苯基和1，4-聯(lián)苯基，苯基是優(yōu)選的。相同的定義也適用于芳基是芳氧基或芳硫基的一部分的情況。
雜芳基代表芳族環(huán)系，包含單-、二-或三-環(huán)系統(tǒng)，其中含有至少一個氧、氮或硫原子作為環(huán)成員。實(shí)例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基和萘啶基。
上述芳基和雜芳基可以是可選被取代的。這意味著它們可以攜帶一個或多個相同或不同的取代基。正常情況下同時存在不超過三個取代基。芳基或雜芳基的取代基的實(shí)例有烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、苯基和苯基-烷基，所有前述基團(tuán)繼而有可能攜帶一個或多個相同或不同的鹵原子；烷氧基；烯氧基；炔氧基；烷氧基烷基；鹵代烷氧基；烷硫基；鹵代烷硫基；烷基磺?；患柞；?；烷?；?；羥基；鹵素；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；烯氧基羰基；或炔氧基羰基。典型的實(shí)例包括4-氯苯基、4-溴苯基、3，4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-炔丙氧基苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、4’-氯-4-聯(lián)苯基、5-氯-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-呋喃-2-基、5，6，7，8-四氫-1-萘基、5，6，7，8-四氫-2-萘基、3，4-二氧代亞甲基(dioxomethylenyl)-苯基、3，4-二氧代亞乙基(dioxoethylenyl)-苯基、6-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-乙烯基苯基、4-乙炔基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-乙氧基苯基、4-乙炔氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-甲基噻吩基、4-甲磺酰基苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基羰基-苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4，5-三氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二溴苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3-氯-4-氰基苯基、4-氯-3-氰基苯基、3-溴-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、4-氯-3-甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-溴-3-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4’-甲基-4-聯(lián)苯基、4’-三氟甲基-4-聯(lián)苯基、4’-溴-4-聯(lián)苯基、4’-氰基-4-聯(lián)苯基、3’，4’-二氯-4-聯(lián)苯基等。
同樣，若芳基是芳氧基或芳硫基的一部分，也可以存在相同的可選取代基?？蛇x被取代的烷基可以攜帶一個或多個取代基，取代基選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、苯基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基羰基或烷氧基羰基。這也適用于烷基是另一取代基的一部分，象烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；那闆r。
優(yōu)選地，取代基的數(shù)量不超過三個，鹵素除外，烷基可以是全鹵化的。
上述定義中，“鹵代”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
烷基原子團(tuán)可以是直鏈或支鏈的。這也適用于其他含有烷基的基團(tuán)的烷基部分。
根據(jù)所提到的碳原子數(shù)，烷基自身或者作為另一取代基的一部分，例如應(yīng)被理解為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及其異構(gòu)體，例如異丙基、異丁基、叔丁基或仲丁基、異戊基或叔戊基。
根據(jù)所提到的碳原子數(shù)，環(huán)烷基例如是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
根據(jù)所提到的碳原子數(shù)，烯基作為一個基團(tuán)或者作為其他基團(tuán)的結(jié)構(gòu)要素，例如被理解為-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH2，-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-CH3，-CH2-CH2-CH＝CH2，-CH2-CH(CH3)-CH＝CH2，-CH2-C(CH3)＝CH2，-CH＝CH-(CH2)2-CH3，-CH2-CH2-CH＝CH-CH3，-CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH3，-CH(CH3)-CH2-CH＝CH-CH3，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-CH3，-CH＝CH-(CH2)3-CH3，-CH2-CH2-CH＝C(CH3)-CH3，-CH2-CH2-CH＝C(CH3)-CH2-CH3，-C(CH3)＝CH2，-CH(CH3)-CH＝CH2，-CH(CH3)-CH＝CH-CH3，-CH(CH3)-CH2-CH＝CH2，-CH2-CH(CH3)-C(CH3)＝CH2，-CH2-C(CH3)＝CH-CH3，-C(CH3)＝CH-(CH2)2-CH3，-CH(CH3)-CH2-C(CH3)＝CH-CH3，-CH(CH3)-(CH2)2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH-(CH2)3-CH3，-CH(CH3)-CH2-CH＝CH-CH2-CH3，-(CH2)3-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH-CH3，-CH(CH3)-CH2-C(CH3)＝CH-CH3，或-CH(CH3)-CH2-CH＝CH-CH2-CH3.
炔基作為一個基團(tuán)或者作為其他基團(tuán)的結(jié)構(gòu)要素，例如有-C≡CH，-CH2-C≡CH，-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-CH3，-CH2-CH2-C≡CH，-C≡C-CH2-CH3，-CH2-CH(CH3)-C≡CH，-C≡C-(CH2)2-CH3，-CH2-CH2-C≡C-CH3，-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3，-CH2-CH2-C≡C-CH2-CH3，-C≡C-(CH2)3-CH3，-C≡C-(CH2)4-CH3，-CH(CH3)-C≡CH，-CH(CH3)-C≡C-CH3，-CH(C2H5)-C≡C-CH3，-CH(CH3)-CH2-C≡CH，-CH(CH3)-(CH2)2-C≡CH，-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH2-CH3，-(CH2)3-C≡CH，或-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH2-CH3，根據(jù)所含有的碳原子數(shù)。
鹵代烷基可以含有一個或多個(相同或不同的)鹵原子，例如可以代表CHCl2、CH2F、CCl3、CH2Cl、CHF2、CF3、CH2CH2Br、C2Cl5、CH2Br、CHClBr、CF3CH2等。
式I化合物中至少一個不對稱碳原子的存在意味著這些化合物可以存在旋光異構(gòu)形式和對映異構(gòu)形式。作為可能的脂族C＝C雙鍵的存在的結(jié)果，還可以存在幾何異構(gòu)現(xiàn)象。式I打算包括所有這些可能的異構(gòu)形式及其混合物。
式I化合物的旋光異構(gòu)體例如可以這樣制備，使式IV 2-苯基乙基胺與旋光異構(gòu)體R-或S-異構(gòu)體、即(+)-或(-)-型α-羥基羧酸反應(yīng)，以生成式IV化合物的對應(yīng)R-或S-對映體。反應(yīng)可以有利地這樣進(jìn)行，在室溫下，在質(zhì)子惰性溶劑，例如二甲基甲酰胺中，在催化劑的存在下，例如季磷鎓化合物，例如(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸鹽。例如，以這種方式可以制備(R)-2-羥基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺、(S)-2-羥基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺、(R)-2-羥基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺和(S)-2-羥基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺。
優(yōu)選的式I化合物小組是這樣的，其中R1是C1-C8烷基；或者R1是C1-C6烷基；或者R1是C1-C4烷基；或者R1是甲基或乙基，尤其甲基；或者R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；或者R2和R3是氫、甲基或乙基，優(yōu)選甲基；或者R2和R3是氫；或者R4是芳基或雜芳基，各自可選地被取代，取代基選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、苯基和苯基烷基，其中所有這些基團(tuán)都可以被一個或多個鹵原子；烷氧基；烯氧基；炔氧基；烷氧基烷基；鹵代烷氧基；烷硫基；鹵代烷硫基；烷基磺酰基；甲?；?；烷?；?；羥基；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；烯氧基羰基和炔氧基羰基取代；或者R4是苯基、萘基或噻吩基，各自可選地被一至三個取代基取代，取代基選自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8鹵代烷硫基、C1-C8烷基磺?；?、鹵素、氰基、硝基和C1-C8烷氧基羰基；或者R4是苯基、萘基、噻吩基，各自可選地被一至三個取代基取代，取代基選自C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8鹵代烷硫基、鹵素、氰基、硝基和C1-C8烷氧基羰基；或者進(jìn)一步優(yōu)選的小組是這樣的，其中R1是烷基；R4是芳基或雜芳基，各自可選地被取代，取代基選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、苯基和苯基烷基，其中所有這些基團(tuán)都可以被一個或多個鹵素；烷氧基；烯氧基；炔氧基；烷氧基烷基；鹵代烷氧基；烷硫基；鹵代烷硫基；烷基磺酰基；甲?；?；烷酰基；羥基；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；烯氧基羰基和炔氧基羰基取代；或者R2是氫；R1和R3獨(dú)立地是C1-C6烷基；R4是苯基、萘基、1，3-聯(lián)苯基或1，4-聯(lián)苯基，各自可選地被一至三個取代基取代，取代基選自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8鹵代烷硫基、C1-C8烷基磺?；?、鹵素、氰基、硝基和C1-C8烷氧基羰基；或者R2是氫；R1和R3各自獨(dú)立地是甲基或乙基；R4是苯基、萘基、1，3-聯(lián)苯或1，4-聯(lián)苯，各自可選地被一至三個取代基取代，取代基選自C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8鹵代烷硫基、鹵素、氰基、硝基和C1-C8烷氧基羰基。
其他優(yōu)選的式I化合物小組是這樣的，其中R1是C1-C8烷基；R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；R4是芳基或雜芳基，各自可選地被取代，取代基選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基和苯基烷基，其中所有這些基團(tuán)都可以被一個或多個取代基取代，取代基選自鹵素；烷氧基；烯氧基；炔氧基；烷氧基烷基；鹵代烷氧基；烷硫基；鹵代烷硫基；烷基磺?；患柞；?；烷?；涣u基；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；烯氧基羰基和炔氧基羰基；或者其中R1是C1-C6烷基；R2和R3是氫、甲基或乙基，優(yōu)選甲基；R4是苯基、萘基或聯(lián)苯基，各自可選地被一至三個取代基取代，取代基選自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8鹵代烷硫基、C1-C8烷基磺?；?、鹵素、氰基、硝基和C1-C8烷氧基羰基；或者其中R1是C1-C4烷基；R2和R3是氫或甲基；R4是苯基、萘基、噻吩基，各自可選地被一至三個取代基取代，取代基選自C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8鹵代烷硫基、鹵素、氰基、硝基和C1-C8烷氧基羰基；或者其中R2和R3是氫；R1是甲基或乙基；R4是苯基、萘基、噻吩基，各自可選地被一至三個取代基取代，取代基選自C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8鹵代烷硫基、鹵素、氰基、硝基和C1-C8烷氧基羰基。
優(yōu)選的具體化合物是
2-羥基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-聯(lián)苯-4-基-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-萘-2-基-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-對-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺。
2-羥基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-苯基-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，和2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，和這些化合物的R-與S-對映體，例如(R)-2-羥基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-聯(lián)苯-4-基-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-萘-2-基-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-聯(lián)苯-4-基-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-萘-2-基-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-對-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-對-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羥基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺。
(S)-2-羥基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺。
(R)-2-羥基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-苯基-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-苯基-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺。
在本發(fā)明的上下文中已經(jīng)尤其制備了上列新穎的化合物，因而構(gòu)成其另一種實(shí)施方式。優(yōu)選的化合物選自下組2-羥基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羥基-2-對-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺。
2-羥基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-苯基-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，和這些化合物的R-與S-對映體，例如(R)-2-羥基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-對-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-對-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺。
(S)-2-羥基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺。
(R)-2-羥基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-苯基-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-苯基-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，和(S)-2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式II 2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺的制備方法。
從日本專利說明書JP 55-45604已知如何制備2-(4-羥基苯基)-硝基乙烷，按照下列反應(yīng)流程，將可選被取代的4-羥基苯甲醛用硝基甲烷轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的1-(4-羥基苯基)-2-硝基乙烯，再將后者用金屬氫化物還原，例如硼氫化鈉或氫化鋁鋰 Ra和Rb是氫、鹵素、低級烷氧基、低級烷基或低級烯基使用2-(4-羥基苯基)-硝基乙烷作為對應(yīng)2-(4-羥基苯基)-乙酸的制備中間體。
進(jìn)而，從Tetrahedron Letters(15)1317-20(1977)已知如何制備苯乙胺，將硝基苯乙烯用硼氫化鈉還原為2-苯基硝基乙烷，進(jìn)一步將后者在含水甲醇中用Al/Hg還原。具體描述了3-甲氧基-4-芐氧基苯乙烯還原為2-(3-甲氧基-4-芐氧基苯基)-乙基胺。這種反應(yīng)序列可以如下列反應(yīng)流程所述
從Tetrahedron Letters 51(8)，2305-24，1993進(jìn)一步已知如何制備對映體富集的2-芳基-烷基胺，向2-芳基-硝基烯烴加入伯二烷基鋅試劑，隨后借助催化氫化作用用Pd/C或阮內(nèi)鎳還原所得2-芳基-硝基烷。
進(jìn)一步從Chem.Ber.55，3388，(1933)和71，2154(1938)已知如何制備2-苯基乙基胺，使取代的苯甲醛與氰化氫反應(yīng)，生成對應(yīng)的扁桃腈，再將后者還原為對應(yīng)的2-苯基乙基胺。該反應(yīng)是借助催化氫化作用進(jìn)行的，以氧化鉑作為催化劑。借助催化氫化作用用氧化鉑(亞當(dāng)斯催化劑)轉(zhuǎn)化取代的扁桃腈為對應(yīng)的2-苯基乙基胺也描述在J.Amer.Chem.Soc.55，2593-2597，1933中。
按照第一種替代選擇，式II 2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺 其中R1、R2和R3是如上所定義的，是通過這樣一種方法制備的，該方法包含下列步驟a1)使式VI硝基苯乙烯 其中R1、R2和R3是如上所定義的，與還原劑反應(yīng)，生成式VII 2-苯基-硝基乙烷衍生物 其中R1、R2和R3是如上所定義的；
b1)進(jìn)一步在催化劑的存在下使步驟a)所得式VII 2-苯基-硝基乙烷與氫反應(yīng)，生成式II 2-苯基乙基胺衍生物。
步驟a1)和b1)進(jìn)一步詳細(xì)描述如下。
步驟a1適合于還原式VI硝基苯乙烯為式VII 2-苯基-硝基乙烷的還原劑有金屬氫化物，例如硼氫化鈉和硼氫化鋰。其他適合的還原劑有2，6-二烷基-3，5-二烷氧基羰基-1，4-二氫吡啶，尤其是2，6-二甲基-3，5-二乙氧基羰基-1，4-二氫吡啶(漢奇酯)。進(jìn)一步適合的還原劑有硼烷和三烷基硼氫化物。優(yōu)選地，使用硼氫化鈉還原式VI硝基苯乙烯。就對映體富集的式VII 2-苯基-硝基乙烷而言，可以使用不對稱催化劑進(jìn)行手性還原。還原反應(yīng)有利地是在惰性溶劑中進(jìn)行的，例如芳族和脂族或鹵代烴。適合的溶劑有氯代烴，例如二氯甲烷或氯苯；烴，例如正己烷、環(huán)己烷或甲苯；醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷或四氫呋喃；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或仲丁醇。還可以使用上述溶劑的混合物。還原反應(yīng)可以在-80℃至+150℃的溫度下進(jìn)行，在-20℃至+60℃范圍內(nèi)的溫度是優(yōu)選的。式VII 2-苯基-硝基乙烷是新穎的化合物，因此也是本發(fā)明的一部分。
步驟b1適合于氫化式VII 2-苯基-硝基乙烷為式II 2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺的催化劑例如有阮內(nèi)鎳、在適合載體上的鈀，例如披鈀碳。進(jìn)而，式VII 2-苯基-硝基乙烷的還原也可以借助與氫供體的反應(yīng)進(jìn)行，例如肼。還原反應(yīng)有利地是在惰性溶劑中進(jìn)行的，例如水或醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或仲丁醇。進(jìn)一步適合的溶劑有氯代烴，例如二氯甲烷和氯苯；烴，例如正己烷、環(huán)己烷和甲苯；醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷和四氫呋喃；羧酸，例如乙酸。還可以使用上述溶劑的混合物。還原反應(yīng)可以在中性或酸性條件下進(jìn)行。還原反應(yīng)可以在-20℃至+150℃的溫度下進(jìn)行，在0℃至+100℃范圍內(nèi)的溫度是優(yōu)選的。
式IV硝基苯乙烯可以這樣制備，使式VIII羰基化合物 其中R1和R2是如式I所定義的，與式X硝基烷反應(yīng)， 其中R3是如式I所定義的。該反應(yīng)可以在如日本專利說明書JP55-45604所述條件下進(jìn)行。
按照第二種替代選擇，式II 2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺 其中R1、R2和R3是如上所定義的，是通過這樣一種方法制備的，該方法包含下列步驟a2)使式VIII羰基化合物 其中R1和R2是如上所定義的，與氰化氫反應(yīng)，生成式IXα-羥基腈 其中R1和R2是如上所定義的，b2)進(jìn)一步在催化劑的存在下使式VIIα-羥基腈與氫反應(yīng)，生成式II 2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺。
大多數(shù)式VIII化合物是已知化合物，可以通過常規(guī)方法制備。
在步驟a2)和b2)中所涉及的反應(yīng)進(jìn)一步詳細(xì)描述如下。
步驟a2適合于轉(zhuǎn)化式VIII化合物為式IX 2-苯基-氰醇衍生物的試劑有氫氰酸(氰化氫)和其任意種類的鹽以及反應(yīng)性氰醇，例如丙酮氰醇。該反應(yīng)有利地是在中性至酸性條件下進(jìn)行的。適合的酸有羧酸、鹽酸、硫酸、可選被取代的烷基或芳基磺酸、磷酸和硝酸，鹽酸和硫酸是優(yōu)選的。
可選地，反應(yīng)可以在生物催化劑的存在下進(jìn)行，生成旋光富集的式VII氰醇衍生物?？蛇x地，反應(yīng)可以在烷基化劑或?；瘎┑拇嬖谙逻M(jìn)行，例如乙酰氯或氯甲酸乙酯，得到被保護(hù)的式IX 2-苯基氰醇衍生物。
反應(yīng)有利地是在溶劑中進(jìn)行的，選自水、醇、烴、氯代烴、醚和腈。尤其適合的溶劑有醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或仲丁醇；氯代烴，例如二氯甲烷或氯苯；烴，例如正己烷、環(huán)己烷或甲苯；醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷或四氫呋喃；腈，例如乙腈或丁腈。還可以使用上述溶劑的混合物。如果使用質(zhì)子惰性溶劑，反應(yīng)有利地是在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行的。反應(yīng)可以在-80℃至+150℃的溫度下進(jìn)行，在-20℃至+60℃范圍內(nèi)的溫度是優(yōu)選的。
步驟b2適合于氫化式IX 2-苯基-氰醇衍生物的催化劑例如有氧化鉑、阮內(nèi)鎳、在適合載體上的鈀，例如披鈀碳。還原反應(yīng)有利地是在惰性溶劑中進(jìn)行的，例如水、醇、烴、鹵代烴、醚或羧酸。尤其適合的溶劑有醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或仲丁醇。其他適合的溶劑有氯代烴，例如二氯甲烷或氯苯；烴，例如正己烷、環(huán)己烷或甲苯；醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷或四氫呋喃；羧酸，例如乙酸。還可以使用上述溶劑的混合物。還原反應(yīng)可以在中性或酸性條件下進(jìn)行。適合的酸有步驟a2)所提到的那些。還原反應(yīng)可以在-20℃至+150℃的溫度下進(jìn)行，在0℃至+100℃范圍內(nèi)的溫度是優(yōu)選的。
氫化作用可以采用經(jīng)過分離的式IX 2-苯基-氰醇，或者無需分離在步驟a2)中就地生成的式I 2-苯基-氰醇。優(yōu)選地，氫化作用是以這樣一種方式進(jìn)行的，向反應(yīng)混合物分批引入式IX 2-苯基-氰醇，目的是使游離氰化氫的生成減少到最低程度，它會對催化劑的活性產(chǎn)生有害影響。這同樣適用于經(jīng)過分離的式IX 2-苯基-氰醇衍生物的使用和步驟a2)所得式IX 2-苯基-氰醇衍生物溶液的使用。以這種方式進(jìn)行氫化作用可以減少催化劑的用量。進(jìn)而，每體積收率可以增加高達(dá)20％。
式I化合物是有價值的中間體，它們能夠用于制備代表上式Ia化合物小組的殺真菌活性化合物，該小組可以由式Ib所定義 其中R1是烷基，R2和R3各自獨(dú)立地是氫或烷基，R4是可選被取代的芳基或可選被取代的雜芳基，R5是氫、烷基、環(huán)烷基或可選被取代的芳基，R6和R7彼此獨(dú)立地是氫或烷基，Z是鹵素、可選被取代的芳氧基、可選被取代的烷氧基、可選被取代的烯氧基、可選被取代的炔氧基、可選被取代的芳硫基、可選被取代的烷硫基、可選被取代的烯硫基、可選被取代的炔硫基、可選被取代的烷基亞磺?；?、可選被取代的烯基亞磺酰基、可選被取代的炔基亞磺?；⒖蛇x被取代的烷基磺?；?、可選被取代的烯基磺?；蚩蛇x被取代的炔基磺?；?，及其對映體。
下列實(shí)施例進(jìn)一步闡述但決不限制本發(fā)明。
E12-苯基-2-羥基-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺的制備E1.12-(4-溴苯基)-2-羥基-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺溶劑法 將5-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(15g，55mmol)溶于50ml甲醇。加入4-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯酚鹽酸鹽(14g，69mmol)和三乙胺(7g，69mmol)，將混合物在室溫下攪拌72小時。在真空中除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。剩余的2-(4-溴苯基)-2-羥基-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺經(jīng)過硅膠色譜純化。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.71(t，2H，CH2CH2)，3.54(t，2H，CH2CH2)，3.80(s，3H，OCH3)，5.39(s，1H，CHOH)，6.16(bs，1H，NH)，6.52-7.35(m，7H，CH arom.).
E1.22-(4-氯苯基)-2-羥基-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺 a)溶劑法將5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(5.67g，25mmol)和4-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯酚(4.39g，26.25mmol)溶于31.25g無水二噁烷。將混合物加熱至回流(+100℃)，將溶液在回流溫度下攪拌7小時。在真空中除去溶劑，在+70℃下向殘余物加入20g乙酸乙酯與己烷的1∶1混合物，由此生成沉淀。冷卻、過濾和洗滌后，在真空中干燥產(chǎn)物。得到7.44g 2-(4-氯苯基)-2-羥基-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，純度91.0％，收率80.6％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.72(q，2H，CH2CH2)，3.50(m，2H，CH2CH2)，3.82(s，3H，OCH3)，4.95(s，1H，CHOH)，6.23(bs，1H，NH)，6.49-7.35(m，7H，CH arom.).
b)熔化法將(4-氯-苯基)-羥基-乙酸甲酯(10.03g，50mmol)和4-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯酚(4.39g，26.25mmol)稱入50ml反應(yīng)器內(nèi)。在氮下將混合物加熱至+120℃。大約10至30分鐘后，生成均勻的混合物，從反應(yīng)器中蒸餾出甲醇。然后將混合物攪拌3至5小時，直至轉(zhuǎn)化完全(＞95％)。一旦冷卻至+95℃以下，混合物自發(fā)地結(jié)晶，以幾乎定量的收率得到產(chǎn)物。可以使2-(4-氯苯基)-2-羥基-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺從乙酸乙酯/己烷混合物中重結(jié)晶，類似于以前的實(shí)驗(yàn)，或者原樣(即在適合溶劑中的溶液)用于下一步。
按照上述方法，得到表E1所列舉的化合物。
表E1
E22-(4-氯苯基)-2-羥基乙酸甲酯的制備 將2-(4-氯苯基)-2-羥基乙酸(40g，0.2mol)溶于100ml甲醇，在+20℃下攪拌。在該溫度下滴加5ml濃硫酸。加入完全后，將反應(yīng)混合物加熱至+45℃，攪拌另外30分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒入冷卻(0℃)的碳酸鈉(42g，0.4mol)的300ml水溶液中。將產(chǎn)物用甲苯萃取(3×50ml)，用鹽水洗滌(3×50ml)，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。從二乙醚/己烷(10g/80g)中結(jié)晶后，得到2-(4-氯苯基)-2-羥基乙酸甲酯(34g，84％收率)，為無色固體。M.p.54-55℃E35-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮的制備 將2-(4-溴苯基)-2-羥基乙酸(97g，0.42mol)溶于200ml丙酮，將該溶液冷卻至-10℃。在該溫度下滴加23ml濃硫酸。加入完全后，將反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌另外30分鐘，隨后倒入冷卻(0℃)的碳酸鈉(86g，0.81mol)的800ml水溶液中。過濾結(jié)晶性5-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮，用冰冷的水洗滌，在高真空中干燥。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.72(s，3H，CH3)，1.76(s，3H，CH3)，5.37(s，1H，CHO)，7.37(d，2H，CH arom.).
按照實(shí)施例E3的方法得到表E3所列舉的化合物。
表E3
E4還原2-甲氧基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯酚制備2-甲氧基-4-(2-硝基乙基)-苯酚E4.12-甲氧基-4-(2-硝基乙基)-苯酚
a)在+10至+15℃下，向懸浮在二噁烷(85ml)與乙醇(25ml)混合物中的硼氫化鈉(4.3g)加入2-甲氧基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯酚在二噁烷(110ml)與乙醇(50ml)混合物中的溶液。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。然后小心地加入乙酸(4.5ml)的水(130ml)溶液。將所得混合物蒸發(fā)至大約一半體積。將其用乙酸乙酯萃取(2×500ml)，用鹽水洗滌(2×100ml)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。得到2-甲氧基-4-(2-硝基-乙基)-苯酚，為一種油，經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.25(t，2H)；3.9(s，3H)；4.6(t，2H)；5.65(s，1H)；6.6-6.75(m，2H)；6.8-6.9(m，1H).
b)在+10至+15℃下，向懸浮在乙醇(15ml)中的硼氫化鈉(1.93g，51.2mmol)歷經(jīng)1小時加入2-甲氧基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯酚(10.0g，51.2mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后小心地加入乙酸(4ml)的水(100ml)溶液。將所得混合物蒸發(fā)至大約四分之一體積。將其用乙酸乙酯萃取(1×100ml，1×50ml)，用鹽水洗滌(2×50ml)，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。得到2-甲氧基-4-(2-硝基-乙基)-苯酚(9.64g)，為一種油，經(jīng)過kugelrohr蒸餾純化(+150℃，0.02torr)，得到7.3g(72％)純化產(chǎn)物。
E4.24-(2-氨基-乙基)-2-甲氧基-苯酚 在30分鐘內(nèi)向2-甲氧基-4-(2-硝基-乙基)-苯酚(2.0g)與阮內(nèi)鎳(3.7g)/乙醇(30ml)中加入水合肼(3.8g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。過濾后，將反應(yīng)混合物倒入水(350ml)中。將其用乙酸乙酯萃取(2×400ml)，用鹽水洗滌(2×50ml)，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。得到4-(2-氨基-乙基)-2-甲氧基-苯酚，為無色晶體。
1H-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)2.3-2.4(m，2H連同DMSO)；2.5(t，2H)；2.5-3.6(寬峰，3H連同H2O)；3.5(s，3H)；6.2-6.6(m，3H).
E5還原羥基-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙腈制備2-(甲氧基-4-(2-氨基乙基)-苯酚E5.1羥基-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙腈
將氰化鈉(10.2g)溶于水(40ml)，冷卻至0℃。在0℃下加入包含香草醛(15.5g)和乙醇(30ml)的第二溶液?，F(xiàn)在，在0至+5℃下在30至45分鐘內(nèi)向混合物加入濃鹽酸(28.5g，32％)，滴加漏斗用水(10ml)沖洗。借助HPLC確認(rèn)轉(zhuǎn)化已經(jīng)進(jìn)行至令人滿意的水平后，將混合物用叔丁基甲基醚反復(fù)萃取(3×50ml)。收集有機(jī)相，用10％亞硫酸氫鹽水溶液(50ml)洗滌兩次，用水(40ml)洗滌一次。最后，將產(chǎn)物溶液干燥，在真空中蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，為黃色的油，放置結(jié)晶(mp 80-81℃)。如果已經(jīng)很純的產(chǎn)物需要進(jìn)一步純化，可以使其從乙醚/己烷中結(jié)晶(m.p 82-83℃)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.05(d，1H)，3.92(s，3H)，5.45(d，1H)，5.82(s，1H)，6.91-6.96(m，1H)；6.98-7.04(m，2H)E5.2 4-(2-氨基-乙基)-2-甲氧基-苯酚 在室溫下，將羥基-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙腈(9.0g)的乙醇(50ml)溶液歷經(jīng)2小時加入到10％披鈀碳(0.8g)、無水乙醇(100ml)與濃硫酸(6.7g)的混合物中，同時向反應(yīng)混合物引入氫。氫的加入在室溫下持續(xù)1小時。在+70℃下趁熱過濾除去催化劑后，蒸餾除去大多數(shù)乙醇(大約70％)。將殘余物冷卻至0℃，在該溫度下放置，所需氨基酚的硫酸氫鹽結(jié)晶出來。將所得白色晶體溶于50ml水，調(diào)節(jié)該溶液的pH至10.5。產(chǎn)物在中和期間沉淀出來，為灰白色晶體。最后，過濾收集4-(2-氨基-乙基)-2-甲氧基-苯酚(m.p.156-158℃)。
1H-NMR(d6-DMSO)d(ppm)2.3-2.4(m，2H連同DMSO)；2.5(t，2H)；2.5-3.6(寬峰，3H連同H2O)；3.5(s，3H)；6.2-6.6(m，3H).
E5.34-(2-氨基-乙基)-2-甲氧基-苯酚 在0℃下，將氰化鈉(10.2g)的水(50ml)溶液加入到香草醛(15.5g)與甲醇(30ml)的混合物中。在0℃至+5℃下在30至45分鐘內(nèi)引入濃硫酸(28.5g，32％)。借助HPLC確認(rèn)轉(zhuǎn)化已經(jīng)進(jìn)行至令人滿意的水平后，混合物用叔丁基甲基醚萃取(100ml)。排干水層后，將有機(jī)相用10％亞硫酸氫鹽水溶液(50ml)洗滌兩次，用水(40ml)洗滌一次。所得粗氰醇溶液立即經(jīng)硫酸鈉干燥。在真空中除去大多數(shù)溶劑，將殘余物溶于無水的經(jīng)過酸化的乙醇(50ml)。在室溫下將甲醇溶液歷經(jīng)1小時加入到10％披鈀碳(1.4g)、無水甲醇(100ml)與濃硫酸(13.0g)的混合物中，同時保持混合物處于加壓氫氣氛下。氫的加入在室溫下持續(xù)3小時。加入水(80ml)后，過濾除去催化劑，蒸餾除去大多數(shù)甲醇。在調(diào)節(jié)所得溶液的pH至10.5期間，氨基酚沉淀出來，為粘性半固體，進(jìn)一步在室溫下攪拌后緩慢結(jié)晶。過濾分離所結(jié)晶的產(chǎn)物。在真空下干燥所保留的淺黃色晶體(m.p.156-158℃)。
1H-NMR(d6-DMSO)d(ppm)2.3-2.4(m，2H/DMSO)；2.5(t，2H)；2.5-3.6(寬峰，3H/H2O)；3.5(s，3H)；6.2-6.6(m，3H).
E62-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺
方法A在室溫下，將80％炔丙基溴的甲苯溶液(39.1g，0.263mol)緩慢加入到2-(4-氯-苯基)-2-羥基-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺(35.25g，0.105mol)、30％氫氧化鈉溶液(52.4ml，0.524mmol)與溴化四丁銨(1.8g)在180ml二氯乙烷中的混合物中。將反應(yīng)混合物在+40℃下攪拌16小時。隨后蒸發(fā)混合物，殘余物用水(100ml)和二氯乙烷(100ml)稀釋。分離有機(jī)相，水層用二氯乙烷萃取。合并有機(jī)相，用鹽水(150ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘余的油經(jīng)過硅膠色譜純化(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到2-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，m.p.90-92℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.42(t，1H)，2.47(t，1H)，2.74(t，2H)，3.50(t，2H)，3.79(s，3H)，3.91(dd，1H，4.14(dd，1H)，4.69(d，2H)，4.91(s，1H)，6.62-7.29(m，7H).
方法B在室溫下攪拌2-(4-氯-苯基)-2-羥基-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺(5.6g)、30％氫氧化鉀溶液(5.6g)、氯化甲基三丁銨(0.43g)與水(9.7g)的混合物。歷經(jīng)2小時滴加甲磺酸丙-2-炔基酯(10g)，繼續(xù)在室溫下攪拌另外4小時?；旌衔锓謱?，棄去水相。向剩余的有機(jī)相加入30％氫氧化鉀溶液(2.8g)、氯化甲基三丁銨(0.3g)和水(2.8g)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。在1小時內(nèi)加入甲磺酸丙-2-炔基酯(5g)。繼續(xù)在室溫下攪拌18小時，然后加入三乙胺(1.1g)，將混合物在室溫下攪拌另外30分鐘。加入甲苯(10g)，混合物分層。棄去水相后，有機(jī)相用15％鹽酸洗滌。然后向有機(jī)相加入10g丙酮，用8.7％碳酸氫鈉溶液(3g)洗滌。收集有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑，得到所需的2-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，它表現(xiàn)與通過方法A所制備的產(chǎn)物相同的物理化學(xué)數(shù)據(jù)。
權(quán)利要求
1.式I2-苯基-2-羥基-N-[2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺的制備方法， 其中R1是烷基，R2和R3各自獨(dú)立地是氫或烷基，R4是可選被取代的芳基或可選被取代的雜芳基，該方法包含使式II2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺 其中R1、R2和R3是如上所定義的，與式IIIα-羥基羧酸酯或式IIIa二氧戊環(huán)酮反應(yīng)， 或 其中R4是如上所定義的，R5、R6和R7彼此獨(dú)立地是低級烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1是C1-C8烷基；R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；R4是芳基或雜芳基，各自可選地被取代，取代基選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基和苯基烷基，其中所有這些基團(tuán)都可以被一個或多個取代基取代，取代基選自鹵素；烷氧基、烯氧基、炔氧基；烷氧基烷基；鹵代烷氧基；烷硫基；鹵代烷硫基；烷基磺酰基；甲?；?；烷?；涣u基；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；烯氧基羰基和炔氧基羰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)的方法，其中R2和R3是氫、甲基或乙基，優(yōu)選甲基；R4是苯基、萘基或聯(lián)苯基，各自可選地被一至三個取代基取代，取代基選自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8鹵代烷硫基、C1-C8烷基磺?；Ⅺu素、氰基、硝基和C1-C8烷氧基羰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的方法，它是在沒有溶劑的存在下在反應(yīng)混合物熔點(diǎn)或以上的溫度下進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)的方法，其中式III或IIIaα-羥基羧酸酯與式II2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺的摩爾比在1∶2至1∶1的范圍內(nèi)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的方法，其中式II2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺是與式IIIα-羥基羧酸酯反應(yīng)的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的方法，其中式II2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺是與式IIIaα-羥基羧酸反應(yīng)的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)的方法，其中所用式II2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺是這樣得到的，使式IV硝基苯乙烯 其中R1、R2和R3是如上所定義的，與還原劑反應(yīng)，生成式V2-苯基-硝基乙烷衍生物， 其中R1、R2和R3是如上所定義的；進(jìn)一步在催化劑的存在下使該中間體式V2-苯基-硝基乙烷衍生物與氫反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)的方法，其中所用式II2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺是通過這樣一種方法得到的，該方法包含使式VIII羰基化合物 其中R1和R2是如上所定義的，與氰化氫反應(yīng)，生成式IXα-羥基腈 其中R1和R2是如上所定義的，進(jìn)一步在催化劑的存在下使式VIIα-羥基腈與氫反應(yīng)，生成式II2-(3-烷氧基-4-羥基苯基)-乙基胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中為了將反應(yīng)混合物中游離氰化氫的生成減少到最低程度，向氫化反應(yīng)器內(nèi)分批引入式IXα-羥基腈。
11.式I化合物，選自2-羥基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-對-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺。2-羥基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-苯基-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-對-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-對-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺。(S)-2-羥基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-乙基]-乙酰胺。(R)-2-羥基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-苯基-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，(S)-2-羥基-2-苯基-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，(R)-2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，和(S)-2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺。
12.權(quán)利要求11的化合物在制備式Ib化合物上的用途 其中R1是烷基，R2和R3各自獨(dú)立地是氫或烷基，R4是可選被取代的芳基或可選被取代的雜芳基，R5是氫、烷基、環(huán)烷基或可選被取代的芳基，R6和R7彼此獨(dú)立地是氫或烷基，Z是鹵素、可選被取代的芳氧基、可選被取代的烷氧基、可選被取代的烯氧基、可選被取代的炔氧基、可選被取代的芳硫基、可選被取代的烷硫基、可選被取代的烯硫基、可選被取代的炔硫基、可選被取代的烷基亞磺?；⒖蛇x被取代的烯基亞磺?；?、可選被取代的炔基亞磺酰基、可選被取代的烷基磺酰基、可選被取代的烯基磺酰基或可選被取代的炔基磺?；?，及其對映體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I 2－苯基－2－羥基－N－[2－(3－烷氧基－4－羥基苯基)－乙基]－乙酰胺的新穎制備方法，其中R
文檔編號C07C231/00GK1585743SQ02820974
公開日2005年2月23日 申請日期2002年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月16日
發(fā)明者M·澤勒, D·法伯, T·維蒂格, C·蘭姆伯思 申請人:辛根塔參與股份公司