專利名稱：具有ccr1受體拮抗劑活性的哌嗪衍生物的制作方法
本申請要求2001年10月22日申請的臨時專利申請60/338,601號的優(yōu)先權，其全部引入本說明書中。
背景技術：
本發(fā)明涉及新的哌嗪衍生物，使用方法和含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物是在炎性和免疫調節(jié)細胞(優(yōu)選白細胞和淋巴細胞)上發(fā)現(xiàn)的結合于其受體CCR1的MIP-1α(CCL3)的有效和選擇性抑制劑。CCR1受體有時也稱為CC-CKR1受體。這些化合物還抑制誘導THP-1細胞和人體白細胞的趨化性的MIP-1α(和顯示與CCR1相互作用的相關趨化因子(例如RANTES(CCL5)，MCP-2(CCL8)，MCP-3(CCL7)，HCC-1(CCL14)和HCC-2(CCL15)))，可能用于治療和預防自體免疫疾病(例如風濕性關節(jié)炎、狼瘡、I型糖尿病(新近發(fā)作)、炎性腸病、視神經(jīng)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、風濕性多肌痛、葡萄膜炎和脈管炎)、急性和慢性炎癥(例如骨關節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合癥、幼年呼吸窘迫綜合癥、局部再灌注損傷和血管球性腎炎)、變應性癥癥(例如哮喘和過敏性皮炎)、與感染有關的炎癥(例如病毒炎癥(包括流行性感冒和肝炎)和急性感染性多神經(jīng)炎)、慢性支氣管炎、異物移植、移植組織排斥(慢性和急性)、器官排斥(慢性和急性)、動脈硬化癥、再狹窄(包括，但不限于，氣囊后再狹窄和斯藤特固定膜插入)、HIV傳染性(共同受體使用)、和肉芽腫病(包括肉狀瘤病、麻瘋病和肺結核)和與某些癌癥有關的后遺癥，例如多發(fā)性骨髓瘤。在該系列中的化合物還用于預防癌癥轉移。在該系列中的化合物由于降低細胞滲透的結果還限制在發(fā)炎部位細胞因子的產(chǎn)生，包括，但不限于，TNF和IL-1，具有用于與TNF和IL-1有關的疾病的效果，包括充血性心力衰竭、肺氣腫或與其有關的呼吸困難、氣腫；HIV-1、HIV-2、HIV-3；巨細胞病毒(CMV)、腺病毒、皰疹病毒(帶狀皰疹和單純皰疹)。它們還具有用于與感染有關的后遺癥的效果，該感染誘導有害炎性細胞因子，例如TNF的產(chǎn)生，例如真菌腦膜炎、關節(jié)組織損傷、增生、關節(jié)翳形成和骨骼再吸收、關節(jié)病性牛皮癬、肝損傷、細胞腦膜炎、川崎綜合癥、心肌梗塞、急性肝衰竭、萊姆關節(jié)炎、膿血性休克、癌癥、外傷和瘧疾等。
MIP-1α和RANTES是溶解性的趨化肽(趨化因子)，它通過各種細胞類型產(chǎn)生，包括炎性細胞，例如CD8+淋巴細胞、分葉核白細胞(PMN)和巨噬細胞，J.Biol.Chem.，270(30)29671-29675(1995)。這些趨化因子通過誘導關鍵炎性和免疫調節(jié)細胞的遷移和活化發(fā)生作用。在風濕性關節(jié)炎患者、移植患者的慢性和排斥組織的滑液流體和過敏源暴露后變應性鼻炎患者的的鼻分泌物中發(fā)現(xiàn)升高的趨化因子含量(Teran，等.，J.Immunol.，1806-1812(1996)，和Kuna等，J.Allergy Clin.Immunol.321(1994))。通過中和MIP1α或RANTES與趨化因子/受體相互作用的抗體間接地提供了有關CCR1在細胞滲透和疾病中的作用的證據(jù)。(Smith等，J.Immunol，153，4704(1994)和Cook等，Science，269，1583(1995)，Belperio等，J.Immunol，165，461(2000)。有關CCR1的更直接的作用在缺乏該受體的轉基因小鼠中證實，這顯示降低的炎性響應、同種異體組織移植的延長的生存(Gao等.J.Clin Invest 105；35(2000))，和在多發(fā)性硬化模型中降低的疾病(Rottman等，Eur.J.Imm 30；2372(2000)。這些數(shù)據(jù)共同說明CCR1受體拮抗劑可有效地治療若干免疫基疾病。其中描述的化合物是CCR1受體有效和選擇性的拮抗劑。
不同的哌嗪衍生物近來在US6,207,665(全文引入本文參考文獻)被描述為抗炎劑，這些藥物還描述具有抑制趨化因子、MIP-1α和RANTES的活性。
發(fā)明概述在一方面，本發(fā)明涉及式I化合物 和其可藥用的形式；其中a是0，1，2，3，4或5；b是0，1或2；c是0，1或2；d是0，1，2，3，或4；X是-O-，-S-，-CH2-，或-NR6-；Y是(C6-C10)芳基，或(C2-C9)雜芳基；
每個R1分別是H-，HO-，鹵素-，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，HO(C1-C8)烷基-，NC-，H2N-，H2N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)，或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；每個R2和R3分別是H-，氧代，(C1-C8)烷基-，(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-，(C3-C8)環(huán)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；R4是[HO-(C＝O)-][H2N-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][(C1-C8)烷基]NH-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][((C1-C8)烷基)2N-](C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-SO2]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-SO2]N-(C1-C8)烷基-，[HO(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基N-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-N＝(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，羥基取代的HO-(C＝O)-(C1-C8烷基，HO-(C＝O)(C2-C8)烯基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-O-，(C1-C9)雜環(huán)基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-O-，(C1-C9)雜芳基-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-，HO(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-S-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-S-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-S-，(C1-C9)雜環(huán)基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-S-，(C1-C9)雜芳基-S-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C9)雜環(huán)基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C9)雜芳基-(C＝O)-，NC-NH(C＝O)-，NC-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-][H2N-](C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，HO-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C2-C8)烯基-，(C1-C9)雜環(huán)基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C9)雜環(huán)基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-SO2-NH-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-，H2N-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-NH-SO2-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C9)雜芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳氧基-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳氧基-(C-O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C1-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-O-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C1-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-NH-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C1-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C1-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，NH2-(C＝O)-NH-SO2-NH-，NH2-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，或(C1-C9)雜環(huán)基-(C＝O)-(C1-C8)烷基，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-，(C1-C9)雜環(huán)基-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基，或(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基；每個R5分別是H-，HO-，鹵素-，NC-，HO-(C＝O)-，H2N-，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]2N-，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，HO-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C2-C9)雜芳基-，(C6-C10)芳氧基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C3-C8)環(huán)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-，NC-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-，H2N-(C＝O)-NH-，或H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-；和R6是H，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-，(C2-C9)雜芳基-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2N-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-，或(C1-C8)烷基-SO2-。
在另一實施方案中，R4是[HO-(C＝O)-][H2N-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][(C1-C8)烷基]NH-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][((C1-C8)烷基)2N-](C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，[HO(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-SO2]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-SO2]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基N-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O-(C1-C8)烷基)[(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-N＝(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C-O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-NH-SO2-，HO-(C＝O)(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C-O)-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C2-C8)烯基-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-O-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-O-，(C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜環(huán)基-O-，(C2-C9)雜環(huán)基-O-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-O-，(C2-C9)雜芳基-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-S-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-S-，(C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜環(huán)基-S-，(C2-C9)雜環(huán)基-S-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-S-，(C2-C9)雜芳基-S-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-，HO(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C2-C9)雜環(huán)基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C-C9)雜芳基-(C＝O)-，NC-NH-(C＝O)-，NC-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-][H2N-](C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，HO(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C2-C8)烯基-，(C2-C9)雜環(huán)基-SO2-NH-(C＝O)-，(C2-C9)雜環(huán)基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-，(C2-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-SO2-NH-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-，H2N-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-，(C2-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-SO2-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-NH-SO2-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C2-C9)雜芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳氧基-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳氧基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C2-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-O-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C2-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-NH-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C2-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C2-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，NH2-(C＝O)-NH-SO2-NH-或NH2-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基；或如果Y是(C2-C9)雜芳基，則R4還可以是HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-，(C2-C9)雜環(huán)基-，(C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基，或(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基。
在另一實施方案中，本發(fā)明包括式I化合物或其可藥用的鹽或前藥。
優(yōu)選的式I化合物包括其中R1分別是H-，HO-，鹵素，NC-，(C1-C8)烷基-，或(C1-C8)烷基-O-的化合物。
式I的其它優(yōu)選化合物包括其中每個R2和R3分別是H-，(C1-C8)烷基-，(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-的化合物。
式I其它優(yōu)選的化合物包括其中X是-O-和Y是苯環(huán)的化合物。
式I其它優(yōu)選的化合物包括其中X是-O-和Y是吡啶環(huán)的化合物。
式I其它優(yōu)選的化合物包括其中X是-NR6-和Y是吡啶環(huán)的化合物。
式I其它優(yōu)選的化合物包括其中R4是[HO-(C＝O)-][HH2N-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)][(C1-C8)烷基]NH-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][](C1-C8)烷基)2N-](C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，H2N-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-O，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-O-，(C1-C9)雜環(huán)基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-O-，(C1-C9)雜芳基-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-S-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-S-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-S-，(C1-C9)雜環(huán)基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-S-，(C1-C9)雜芳基-S-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，或(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-的化合物。
式I的其它優(yōu)選化合物包括其中R5分別是H-，HO-，NC-，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-或鹵素的化合物。
式I的其它優(yōu)選化合物包括其中R6是H-，(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-或(C1-C8)烷基-SO2-的化合物。
式I的其它優(yōu)選化合物包括其中a是1；X是-O-；Y是(C6-C10)芳基；R1是鹵素；R2和R3分別是H-或(C1-C8)烷基-；和R5是鹵素的化合物。
式I的其它優(yōu)選化合物包括具有如式Ia所示的其中b和c均是1的絕對立體化學結構的化合物。
式I的具體化合物的實例如下(2-{2-[(2R)-2-氨基甲?；谆?4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-氯-苯氧基)-乙酸；(2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酸；(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酸；
(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-亞芐基氨基氧基)-乙酸；(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酸；(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；(2-{3-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-]-3-氧代-丙基}-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸；(2-{3-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙酸；(2-甲基苯磺酰基)-氨基甲酸5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐酯；(2R)-2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；(2R)-2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-丙酸；(2R)-2-氨基-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；(2S)-2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；(2S)-2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-丙酸；(2S)-2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；(2S)-2-氨基-4-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；(2S)-2-氨基-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；
(2S)-2-氨基-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；(4-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(4-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(4S)-4-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；(4S)-4-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-1-甲基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-2-羧酸；(5-溴-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}苯基)甲磺酰胺；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-二氟-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-亞芐基氨基氧基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙氧基)-苯氧基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-二氟-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-氧代-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-二氟-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基氨基)-氧代-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺?；被?-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺?；被?-氧代-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙酰基甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基氨磺?；?-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-二氟-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基甲磺?；?-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基甲磺?；被?-氧代-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基磺酰基氨基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-乙酸；
(5-氯-2-{3-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；[(4-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)]-N-氰基乙酰胺；[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基)-甲基-氨基]-乙酸；[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-苯基-亞甲基氨基氧基]-乙酸；[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙酸；[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基羰基)-氨基]-乙酸；[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-基羰基)-氨基]-乙酸；[1-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-亞乙基氨基氧基]-乙酸；[1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-亞乙基氨基氧基]-乙酸；[3-(4-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-乙酸；[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-乙酸；1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基)-3-(2-甲基苯磺酰基)-脲；1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基)-3-(甲磺?；?-脲；1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-(1H-四唑-5-基)-乙酮；1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-丙-1-酮；1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-3-(甲磺?；?-脲；
1-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基)]-3-(2-甲基苯甲?；?磺酰胺；1-乙?；?3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基)磺酰胺；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺?；?-2-甲基-丙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-2-甲基-丙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基氨磺酰基)-丙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-4-羧酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-煙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-呋喃-3-羧酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-煙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸；2-[4-溴-2-(2H-四唑-5-基氧基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮；2-[4-氯-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮；2-[4-氯-2-(2H-四唑-5-基氧基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮；2-[4-氯-2-(2H-四唑-5-基氧基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮；2-[4-氯-2-(5-羥基-呋喃-2-基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮；2-氨基-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸；2-氨基-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙酸；2-氯-N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-苯磺酰胺；3-(2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙酸；3-(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙酸；3-(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙烯酸；3-(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸；
3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸；3-(5-溴-2-[2-[4-(4-氟芐基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基氨基)-丙酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-噻吩-2-羧酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙烯酸；3-(5-氯-2-[2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-基)-丙酸；3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-酰胺；3-[3-(4-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸；3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸；
3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸；4-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡啶-2-羧酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-羥基-丁-3-烯酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-羥基-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丁-3-烯酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-4-氧代-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-丁酸；4-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-異噁唑烷-3，5-二酮；4-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-吡唑烷-3，5-二酮；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-5-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-2，4，6-三酮；
5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-5-乙基-嘧啶-2，4，6-三酮；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-2，4，6-三酮；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-噻吩-2-羧酸；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-5-羥基-二氫呋喃-2-酮；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-5-氧代-戊酸；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-二氫呋喃-2-酮；5-[2-(5-氯-2-{4-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-2-硫代-二氫嘧啶-4，6-二酮；5-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-嘧啶-2，4，6-三酮；5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-亞芐基氨基氧基)-乙酸；5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-羥基-2-甲基-丙酰基)-苯磺酰胺；5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-甲基苯基氨基)羰基]-苯磺酰胺；5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(4-氟苯基氨基)羰基]-苯磺酰胺；5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(乙氧基羰基)-苯磺酰胺；5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(乙基氨基)羰基]-苯磺酰胺；5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(甲氧基羰基)-苯磺酰胺；
5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(苯基氨基)羰基]-苯磺酰胺；5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-[(2-丙基氨基)羰基]-苯磺酰胺；5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-羥基乙?；?苯磺酰胺；5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-異丁?；?苯磺酰胺；5-氯-N-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺；5-氯-N-環(huán)戊烷羰基-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺；5-氯-N-環(huán)丙烷羰基-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺；6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-煙酸；6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡啶-2-羧酸；6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-煙酸；6-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-甲基]-煙酸；C-(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙酰基)-甲磺酰胺；C-(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙?；?-甲磺酰胺；C-(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-N-羥基乙酰基-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-環(huán)丙烷羰基-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙?；?-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(甲氧基羰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-環(huán)丙烷羰基-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羥基乙?；?甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-三氟乙?；?甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙?；?-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(甲氧基羰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-環(huán)丙烷羰基-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羥基乙?；?甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-三氟乙?；?甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(1-羥基-環(huán)丙烷羰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙酰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(3-羥基-3-甲基-丁?；?-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(甲氧基羰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羥基乙酰基-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(1-羥基-環(huán)丙烷羰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2，2-二甲基-丙?；?-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙酰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(3-羥基-3-甲基-丁?；?-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(乙基氨基羰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(甲氧基羰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羥基乙?；?甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-甲氧基乙?；?甲磺酰胺；乙磺酸[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-酰胺；甲磺?；?氨基甲酸5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐酯；N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲?；?-甲磺酰胺；N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-琥珀酰胺酸；N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-琥珀酰胺酸；N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲?；?-甲磺酰胺；N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-琥珀酰胺酸；N-[(2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基)-4-甲氧基-苯基}-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(2-{3-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(2-{3-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(2R)-2-氨基-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁?；鵠-甲磺酰胺；N-[(4-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(4-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羰基]-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{(2R)-2-[2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基)-苯氧基]-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-2-氟-苯磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-2-甲基-苯磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-4-氟-苯磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-C-苯基-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[3-(2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙?；鵠-甲磺酰胺；N-[3-(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙?；鵠-甲磺酰胺；N-[3-(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙酰基]-甲磺酰胺；N-[3-(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙?；鵠-甲磺酰胺；N-[3-(3-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙?；鵠-甲磺酰胺；N-[3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙?；鵠-甲磺酰胺；N-[3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙?；鵠-甲磺酰胺；N-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙?；鵠-甲磺酰胺；N-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙?；鵠-甲磺酰胺；N-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2S，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙?；鵠-甲磺酰胺；N-乙?；?5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺；N-乙?；?C-(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；N-乙?；?C-(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；N-乙?；?C-(5-溴-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙?；?C-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙?；?C-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙?；?C-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙?；?C-(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙?；?C-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙?；?C-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙?；?C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙?；?C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；丙烷-1-磺酸[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-酰胺；和丙烷-2-磺酸[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-酰胺。
在一實施方案中，式I化合物是(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；(2-{3-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙酸；(4-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；
(5-溴-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}苯基)甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[-(4-氯-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙?；谆酋０罚籟(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸；3-(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸；3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-2，4，6-三酮；6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-煙酸；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(3-羥基-3-甲基-丁?；?-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羥基乙?；?甲磺酰胺；N-[(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；或
N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-4-氟-苯磺酰胺。
在另一實施方案中，式I化合物是(2S)-2-氨基-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-亞芐基氨基氧基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基氨基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基氨磺?；?-乙酸；1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-(1H-四唑-5-基)-乙酮；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸；3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡啶-2-羧酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-丁酸；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-5-氧代-戊酸；5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-亞芐基氨基氧基)-乙酸；6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-煙酸；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羥基乙?；?甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；或N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙?；鵠-甲磺酰胺。
在另一實施方案中，式I化合物是(2R)-2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-2-羧酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基氨磺?；?-乙酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-羥基-丁-3-烯酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-羥基-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丁-3-烯酸；4-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-異噁唑烷-3，5-二酮；4-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-1，1-二氧代-[1，2，6]噻二嗪-3，5-二酮；5-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-2-硫代-二氫-嘧啶-4，6-二酮；
5-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-嘧啶-2，4，6-三酮；5-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-2-亞氨基-二氫-嘧啶-4，6-二酮；6-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-2，5，7-三酮；N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-琥珀酰胺酸；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；或丙烷-1-磺酸[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-酰胺。
另一方面，本發(fā)明還涉及含有一定數(shù)量的式I化合物或其可藥用的形式和可藥用的載體的藥物組合物。
此外，本發(fā)明的另一方面涉及式I的上述化合物的用途，其中該用途包括向哺乳動物給藥藥物有效量的式I化合物或其可藥用的形式以治療或預防選自自體免疫疾病、狼瘡、急性和慢性炎癥、變應性癥癥、與感染有關的炎癥、病毒炎癥、慢性支氣管炎、異物移植、移植組織排斥、動脈硬化癥、再狹窄、HIV傳染性和肉芽腫病的疾病或癥癥。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物的用途，其中使用包括向哺乳動物給藥藥物有效量的式I的化合物或其可藥用的形式以治療或預防可通過拮抗哺乳動物中的CCR1受體而治療或預防的疾病或癥狀。
此外，本發(fā)明的另一方面涉及含有式I化合物或其可藥用的形式的組合物的用途，其中該用途包括向哺乳動物給藥藥物有效量的式I化合物或其可藥用的形式以治療或預防可通過拮抗哺乳動物中的CCR1受體而治療或預防的疾病或癥狀。
應理解如下的一般描述和隨后的詳細描述僅是舉例性和說明性的，不是對所要求保護的發(fā)明的限制。
發(fā)明的詳細描述通過參考隨后的本發(fā)明的舉例性實施方案和其中包括的實施例，本發(fā)明將更容易理解。
在本發(fā)明化合物、組合物和方法被披露和描述之前，應理解本發(fā)明并不限制于具體的合成方法，它們當然可以變化。同樣應理解在其中所使用的技術僅用于描述特定的實施方案，而不用來限制。
本發(fā)明還涉及式I化合物的可藥用的酸加成鹽。用于制備本發(fā)明的上述堿性化合物的可藥用的酸加成鹽的酸是形成無毒性酸加成鹽，即含有可藥用陰離子的鹽的酸，所述鹽有例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和pamoate即1，1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
本發(fā)明還涉及式I的堿加成鹽?？捎米鞣磻镆灾苽渌嵝孕再|的式I化合物的可藥用堿鹽的化學堿是那些與該化合物形成無毒堿鹽的堿。該無毒性堿鹽包括，但不限于，由該可藥用的陽離子，例如堿金屬陽離子(例如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(例如鈣和鎂)、銨或水溶性胺加成鹽，例如N-甲基葡糖胺-(甲糖胺)，和低級鏈烷醇銨生成的鹽，和可藥用有機胺的其它堿鹽。
本發(fā)明的化合物可含有烯烴類雙鍵，當存在該雙鍵時，本發(fā)明的化合物存在順式和反式構型和它們的混合物。
本發(fā)明還包括同位素標記的化合物，它們與式I描述的化合物相同，只是一個或多個原子被一個或多個具有特定原子質量或質量數(shù)的原子替代?？山Y合入本發(fā)明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、硫和氟的同位素，例如分別是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O和18F。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明的化合物、其前藥和該化合物或前藥的可藥用的鹽屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明某些同位素標記的化合物，例如加入放射性同位素，例如3H和14C的化合物，用于藥物和/或底物組織分配試驗。由于它們容易制備和檢測能力，含氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素是尤其優(yōu)選的。此外，被較重同位素，例如氘(即2H)替代能夠提供某些由較大代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的治療優(yōu)點，例如增加的體內半衰期或降低的劑量需要，因此在某些環(huán)境中是優(yōu)選的。本發(fā)明式I的同位素標記的化合物和其前藥一般可通過用容易獲得的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑實施在如下方案和/或實施例中公開的方法制備。
在本說明書和隨后的權利要求書中，涉及許多術語，它們定義為具有如下含義除非另有說明，本文提到的“烷基”是指直鏈或支鏈的，它們還可以是環(huán)狀的(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基)或雙環(huán)(例如降冰片烷基、雙環(huán)[3.2.1]辛烷)或包含環(huán)狀基團?！巴榛卑ㄍǔ７Q為亞烷基(alkylene)的烷基，包括，但不限于，亞甲基、亞乙基、亞丙基等。它們還可包含0-2的不飽和程度，可任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自但不限于鹵素-，HO-，NC-，H2N-，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]N-，HO-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-。
本文提到的“烯基”可以是直鏈或支鏈的，它們還可以是環(huán)狀的(例如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基)或雙環(huán)或含有環(huán)狀基團。它們含有1-3個碳-碳雙鍵，可以是順式或反式?！跋┗卑ㄍǔ７Q為亞烷基(alkylidiene)的烯基，包括，但不限于，亞乙基、亞丙基等。烯基可任選被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素-，HO-，NC-，H2N-，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]N-，HO-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-。
“芳基”是指苯基或萘基，它可任選被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自H-，HO-，鹵素-，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，HO-(C1-C8)烷基-，NC-，H2N-，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]N-，H2N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2NSO2-，或(C1-C8)烷基-SO2-NH-。
除非另有說明，“鹵”或“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。
“雜環(huán)基”是指，但不限于，內酯、內酰胺、二氮雜環(huán)庚烷基(diazepanyl)、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮丙啶基、環(huán)氧乙烷基、亞甲二氧基、苯并吡喃基、丙二酰脲基、異噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、異噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代嗎啉基、1，2-四氫噻嗪-2-基、1，3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1，2-四氫二嗪-2-基、1，3-四氫二嗪-1-基、四氫氮雜庚因基、哌嗪基和苯并二氫吡喃基。所述雜環(huán)基含有至少一個碳原子，其中雜原子可以是N、O或S的任何組合。雜環(huán)基優(yōu)選通過碳或氮原子連接，可任選被1-4個取代基取代，所述取代基獨立地選自，但不限于H-，HO-，鹵素-，氧代-，HN＝，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，HO-(C1-C8)烷基-，NC-，H2N-，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]N-，H2N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2NSO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-。
“雜芳基”是指，但不限于，呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、肉啉基、喋啶基、嘌呤基、6，7-二氟-5H-[1]氮茚基、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氫喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、異硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、二氫雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基。所述雜芳基含有至少一個碳原子，其中雜原子可以是N、O或S的任何組合。雜環(huán)基優(yōu)選通過碳或氮原子連接，可任選被1-4個取代基取代，所述取代基獨立地選自，但不限于H-，HO-，鹵素-，氧代-，HN＝，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，HO-(C1-C8)烷基-，NC-，H2N-，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]N-，H2N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2NSO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-。
“可藥用的”是指不是生物學上或其它不合乎需要的物質，即該物質可向個體給藥，不會導致任何基本上不合乎需要的生物學效果或以有害方式與藥物組合物可包含的其它任何組分相互作用。
用于本文的“可藥用的形式”是指任何可藥用的衍生物或變體，包括構象異構體(例如順式和反式異構體)和所有旋光異構體(例如對映體和非對映體)、該異構體的外消旋體、非對映體和其它混合物，以及溶劑化物、水合物、同形體、多晶型體、互變異構體、酯、鹽形式和前藥?！盎プ儺悩嬻w”是指化學化合物，它們可存在平衡的兩種或多種不同結構(異構體)形式，通常氫原子的位置不同的形式。各種類型的互變異構現(xiàn)象可發(fā)生，包括酮-烯醇、環(huán)-鏈和環(huán)-環(huán)互變異構現(xiàn)象。
如下反應方案說明本發(fā)明的化合物的制備方法，除非另有說明，反應方案和隨后討論中的a，b，c，d和R1-R8如上定義，R7是指可以是未取代、單取代、二取代的環(huán)狀或無環(huán)的氨基。
在制備方法和方案中的反應在一般轉讓的2001年3月29日申請的待審查申請系列號USSN09/821322和2000年10月19日申請的臨時待審查申請60/241804中描述，其內容全部列入本說明書作為參考。
制備方法A
制備方法B
制備方法C
制備方法D
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7 在制備方法A的反應1中，其中b是0，1或2的式II化合物通過與下式的苯甲醛化合物 在堿，例如三乙胺，和還原劑，例如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，在質子惰性溶劑，例如1，2-二氯乙烷中反應，轉化為式III的相應化合物。反應混合物在室溫下攪拌約1-4小時，優(yōu)選約2小時。
在制備方法A的反應2中，式III化合物通過首先使下式化合物 其中c是0，1或2，與4-甲基嗎啉和氯甲酸異丁基酯在極性質子溶劑，例如四氫呋喃中反應，隨后使所形成的中間體與式III化合物反應轉變?yōu)橄鄳氖絀V化合物。所形成的反應混合物在室溫下攪拌過夜。
在制備方法A的反應3中，式IV化合物通過在極性質子惰性溶劑，例如二氯甲烷存在下用三氟乙酸處理IV轉變?yōu)橄鄳氖絍的哌嗪-2，5-二酮化合物。反應混合物在室溫下攪拌約1-4小時，優(yōu)選約2小時。
在制備方法A的反應4中，式V化合物通過用還原劑，例如氫化鋰鋁還原V轉變?yōu)橄鄳氖絍I化合物。反應在約-10℃-約10℃，優(yōu)選約0℃的溫度下進行約10分鐘-約99分鐘，優(yōu)選約40分鐘。
在制備方法A的反應5中，式VI化合物通過使VI與氯乙酰氯在堿，例如三乙胺存在下，在極性質子惰性溶劑，例如二氯甲烷中在室溫下反應15分鐘-3小時，優(yōu)選約30分鐘轉變?yōu)橄鄳氖絍II化合物。
在制備方法A的反應6中，式VI化合物通過使VI與乙酰氧基乙酰氯在堿，例如三乙胺存在下，在極性質子惰性溶劑，例如二氯甲烷中在室溫下反應15分鐘-4小時，優(yōu)選約1小時，轉變?yōu)橄鄳腣III化合物。得到的乙酰基保護的醇與氫氧化鋰水合物在包括水、四氫呋喃和甲醇的溶劑混合物中反應約1小時-8小時，優(yōu)選約2小時。
在制備方法A的反應7中，式VI化合物通過使VI與N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸在堿，例如二甲基氨基吡啶和偶合劑，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺存在下，在極性質子惰性溶劑，例如二氯甲烷中在室溫下反應約4小時-18小時，優(yōu)選約12小時，轉變?yōu)槭絀X的相應化合物。得到的含有N-(叔丁氧基羰基)保護基團的化合物與三氟乙酸在極性質子惰性溶劑，例如二氯甲烷中在室溫下反應約30分鐘-6小時，優(yōu)選約2小時。
本領域的技術人員應理解制備方法A能夠使用式VI的所有各種異構體、非對映體和對映體。制備方法A尤其可用于制備具有下式表示的優(yōu)選立體化學結構的化合物 在制備方法B的反應1中，式X化合物通過使X與合適的胺在極性質子惰性溶劑，例如四氫呋喃中反應轉變?yōu)橄鄳氖絏I化合物，反應混合物在室溫下攪拌約1小時-約24小時，優(yōu)選約12小時。
在制備方法B的反應2中，式XI化合物通過使XI與噻吩在堿，例如氫化鈉，和極性質子惰性溶劑，例如二甲基甲酰胺存在下反應，轉變?yōu)橄鄳氖絏II化合物，反應混合物回流加熱約1-約10小時，優(yōu)選約4小時。
在制備方法C的反應1中，其中e＝1-4的式XIII化合物通過首先使XIII與磺酰氯在質子惰性溶劑，例如二氯甲烷存在下反應將羥基轉變?yōu)槁然鶊F，反應混合物回流加熱約1小時-約10小時，優(yōu)選約3小時；得到的烷基氯化物隨后用硫代乙酸在堿，例如碳酸銫存在下，在極性質子惰性溶劑，例如二甲基甲酰胺中在室溫下處理約6小時-24小時，優(yōu)選約12小時轉變?yōu)橄鄳氖絏IV化合物。
在制備方法C的反應2中，式XIV化合物通過使XIV與過氧化氫(水溶液)在乙酸中在室溫下反應約6小時-24小時，優(yōu)選約12小時，轉變?yōu)橄鄳氖絏V化合物。
在制備方法C的反應3中，式XV化合物通過首先使XV與五氯化磷在質子惰性溶劑，例如甲苯中在室溫-回流溫度，優(yōu)選回流的溫度下反應1小時-約8小時，優(yōu)選3小時以得到相應的磺酰氯；磺酰氯隨后與合適的胺在極性質子惰性溶劑，例如四氫呋喃中在室溫下反應3小時-24小時，優(yōu)選12小時；轉變?yōu)橄鄳氖絏VI化合物。
在制備方法C的反應4中，式XVI化合物根據(jù)制備方法B反應2中所述的方法轉變?yōu)橄鄳氖絏VII化合物。
在制備方法D的反應1中，式XVIII化合物通過用還原劑，例如氫化鋰鋁在質子惰性溶劑，例如四氫呋喃中處理XVIII轉變?yōu)橄鄳氖絏IX化合物。反應混合物回流加熱1小時-6小時，優(yōu)選約2小時。
在制備方法D的反應2中，式XIX化合物通過首先使XIX與磺酰氯在質子惰性溶劑，例如二氯甲烷中反應將羥基轉變?yōu)槁然鶊F，反應混合物回流加熱約1小時-約10小時，優(yōu)選約3小時；得到的烷基氯化物隨后用氰化物源，例如氰化鉀在極性質子惰性溶劑，例如乙腈和冠醚，例如18-冠-6存在下處理；反應混合物在室溫下攪拌約1小時-10小時，優(yōu)選約3小時，轉變?yōu)橄鄳氖絏X化合物。
在制備方法D的反應3中，式XX化合物通過用氫氧化物源，例如氫氧化鉀在乙醇和水的混合物中處理XX轉變?yōu)橄鄳氖絏XI化合物。反應混合物回流加熱約1小時-約10小時，優(yōu)選約8小時。
在制備方法D的反應4中，式XXI化合物通過首先用酸，例如47％含水氫溴酸處理脫除甲基醚的甲基，反應混合物回流加熱約10小時-約30小時，優(yōu)選24小時；酚酸最終通過用乙醇在酸，例如鹽酸存在下在室溫下處理約8小時-約16小時，優(yōu)選約12小時轉變?yōu)槠渲衒是1的相應的式XXII化合物。
在制備方法D的反應5中，式XIX化合物通過用氧化劑，例如Dess-Martin高碘烷(periodinane)在質子惰性溶劑，例如四氫呋喃存在下，在室溫下處理XIX約1小時-約16小時，優(yōu)選約4小時轉變?yōu)槭絏XIII的相應化合物。
在制備方法D的反應6中，式XIII化合物通過用由如下式的鏻鹽得到的內鏻鹽 其中g＝1-7，在質子惰性溶劑，例如四氫呋喃存在下處理XXIII轉變?yōu)槠渲衒＝2-8的式XXII的相應化合物。反應混合物在-78℃-回流溫度之間的溫度下(優(yōu)選的溫度取決于所使用的內鏻鹽)進行約4小時-約16小時，優(yōu)選約10小時(對于類似的轉變，參見J.Am.Chem.Soc.1985，107，217)；得到的烯烴酯隨后通過在氫正壓下在催化劑，例如二氧化鉑存在下，在質子惰性溶劑，例如乙酸乙酯存在下振蕩進行加氫。甲基醚隨后根據(jù)制備方法B的反應2中描述的方法脫保護轉變?yōu)槠渲衒＝2-8的式XXII的相應化合物。
在方案1的反應1中，式VI化合物通過使VI與下式的化合物HO-(C＝O)-CH2-X-Y[(R5)d]([4)在堿，例如4-二甲基氨基吡啶和偶合劑，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺存在下，在極性質子惰性溶劑，例如二氯甲烷中反應轉變?yōu)槭絀的相應化合物。反應混合物在室溫下攪拌約4小時-24小時，優(yōu)選約12小時。或者，式VI化合物通過首先使VI與下式的化合物 在質子惰性溶劑，例如甲苯存在下，在約室溫-回流溫度之間，優(yōu)選回流的溫度下反應約4小時-18小時，優(yōu)選約12小時，所形成的酚隨后通過用本領域的技術人員熟悉的反應轉變?yōu)橄鄳氖絀化合物。
在方案2的反應1中，式VII的化合物通過使VII與下式的化合物H-X-Y[(R5)d](NO2)，其中X是-O-，-S-，或-NH-，在碳酸鉀、碘化鉀和質子惰性溶劑，例如丁酮存在下反應轉變?yōu)槭絏XIV的相應化合物，反應回流加熱約4小時-約8小時，優(yōu)選約6小時。
在方案2的反應2中，式XXIV化合物通過在催化劑，例如鉑/碳存在下在極性質子惰性溶劑，例如乙醇中氫化XXIV轉變?yōu)槭较鄳腦XV化合物，反應在約30-約40psi，優(yōu)選35psi的壓力下進行約5分鐘-約1小時，優(yōu)選30分鐘。
在方案2的反應3中，式XXV化合物通過首先使XXV與氯甲酸4-硝基苯基酯在堿，例如吡啶和極性質子惰性溶劑，例如二氯甲烷存在下反應，隨后使所形成的中間體與合適的胺或磺酰胺反應轉變?yōu)橄鄳氖絀的脲，所形成的反應混合物在室溫下攪拌過夜。式XXV化合物與合適的磺酰氯在堿，例如三乙胺和極性質子惰性溶劑，例如二氯甲烷存在下反應以形成相應的式I的磺酰胺，反應混合物在室溫下攪拌過夜。為形成式I的仲胺，式XXV化合物與合適的醛在堿，例如三乙胺和還原劑，例如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，在質子惰性溶劑，例如1，2-二氯乙烷中反應，反應混合物在室溫下攪拌約1小時-約12小時，優(yōu)選約10小時。
在方案3的反應1中，式VII化合物根據(jù)上述方案2反應1中的方法轉變?yōu)橄鄳钠渲衕是0-3的式XXVI化合物。
在方案3的反應2中，式XXVI化合物通過如下方法轉變?yōu)橄鄳氖絀的胺，使XXVI與合適的胺在二氯乙烷/乙酸的10∶1比率溶液存在下反應，反應混合物在室溫下攪拌約30分鐘-約2小時，優(yōu)選約1小時；隨后向混合物中加入還原劑，例如氰基硼氫化鈉，反應混合物在室溫下攪拌過夜。如果所形成的胺是伯或仲胺，式I化合物還可根據(jù)上述方案2反應3的方法反應以得到脲或磺酰胺。式XXVI的化合物通過使XXVI與合適的烷氧基胺在堿，例如三乙胺和極性質子惰性溶劑，例如甲醇存在下在0℃-回流之間的溫度下，優(yōu)選在室溫下反應1小時-8小時，優(yōu)選約3小時轉變?yōu)橄鄳氖絀的肟。
在方案4的反應1中，根據(jù)方案2的反應1中描述的方法，式VII化合物通過使VII與下式的化合物反應H-X-Y[(R5)d](CH2)iCO2Et，其中X是-O-，-S-或-NH-，和i是0-3，轉變?yōu)橄鄳氖絏XVII化合物。
在方案4的反應2中，式XXVII化合物通過使XXVII與還原劑，例如硼氫化鈉在極性質子惰性溶劑，例如甲醇中在室溫下反應約1小時-約10小時，優(yōu)選3小時，轉變?yōu)橄鄳氖絏XVIII的化合物。
在方案4的反應3中，式XXVIII化合物通過如下方法轉變?yōu)橄鄳氖絀的醚首先根據(jù)制備方法D的反應2中所述的方法將XXVIII轉變?yōu)橄鄳耐榛然?，隨后合適的醇預先與強堿，例如氫化鈉在極性質子惰性溶劑，例如二甲基甲酰胺中在約-10℃-約10℃，優(yōu)選約0℃的溫度下反應約10分鐘-約90分鐘，優(yōu)選約40分鐘，烷基氯化物與得到的醇鹽在室溫下攪拌約3小時-約24小時，優(yōu)選約12小時。式XXVIII化合物通過使XXVIII與合適的異氰酸酯在堿，例如三乙胺存在下，在質子惰性溶劑，例如甲苯中在室溫下反應4小時-24小時，優(yōu)選約12小時轉變?yōu)橄鄳氖絀的氨基甲酸酯。式XXVIII的化合物通過如下方法轉變?yōu)橄鄳氖絀的?；酋０?，首先使XXVIII與BOC-保護的磺酰胺，例如叔丁氧基羰基磺酰胺在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙基酯存在下在極性質子惰性溶劑，例如四氫呋喃中反應，反應最初在-100℃-0℃，優(yōu)選約-60℃的溫度下進行約15分鐘，隨后緩慢溫熱到10℃-室溫的溫度下約1小時-8小時，優(yōu)選約2小時；得到的BOC-保護的磺酰胺與酰氯在堿，例如三乙胺和/或二甲基吡啶存在下，在極性質子惰性溶劑，例如二氯甲烷中反應，反應混合物在0℃-40℃，優(yōu)選室溫下攪拌8小時-24小時，優(yōu)選約18小時；所形成的BOC-保護的?；酋０酚脧娝?，例如三氟乙酸在極性質子惰性溶劑，例如二氯甲烷中在室溫下處理1小時-6小時，優(yōu)選約3小時，于是得到式I的化合物。
在方案4的反應4中，式XXVII化合物通過如下方法轉變?yōu)橄鄳氖絀化合物使XXVII與氫氧化鋰單水合物在甲醇、四氫呋喃和水存在下反應得到相應的羧酸；反應混合物在室溫下攪拌8-24小時，優(yōu)選12小時；羧酸通過使該羧酸與合適的磺酰胺在堿，例如4-二甲基氨基吡啶和偶合劑，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺存在下，在極性質子惰性溶劑，例如二氯甲烷中反應轉變?yōu)橄鄳氖絀的?；酋０罚环磻旌衔镌谑覝叵聰嚢?-24小時，優(yōu)選約12小時；羧酸通過使該羧酸與氯磺?；惽杷狨ピ跇O性質子惰性溶劑，例如1，2-二氯乙烷中在室溫-回流的溫度下，優(yōu)選在室溫下反應8-24小時，優(yōu)選約12小時，得到下式的化合物 它隨后與合適的胺在質子惰性溶劑，例如四氫呋喃中在室溫下反應4-24小時，優(yōu)選約12小時。
在方案5的反應1中，根據(jù)方案2的反應1中描述的方法，式VII化合物通過使VII與下式的化合物H-X-Y[(R5)d](CH2)jSO2NH2反應，其中X是-O-，-S-或-NR6-，和j是0-4，轉變?yōu)橄鄳氖絏XIX化合物。
在方案5的反應2中，式XXIX化合物通過使XXIX與合適的羧酸在堿，例如4-二甲基氨基吡啶和偶合劑，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺存在下，在極性質子惰性溶劑，例如二氯甲烷中反應轉變?yōu)橄鄳氖絀的?；酋０罚磻旌衔镌谑覝叵聰嚢?-24小時，優(yōu)選約12小時。式XXIX化合物通過使XXIX與合適的異氰酸酯在堿，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和極性質子惰性溶劑，例如四氫呋喃存在下反應轉變?yōu)橄鄳氖絀的磺?；?，反應在室溫-回流之間的溫度下，優(yōu)選在回流溫度下攪拌6-24小時，優(yōu)選約12小時。式XXIX化合物通過使XXIX與合適的氯甲酸酯在堿，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和極性質子惰性溶劑，例如四氫呋喃存在下反應，轉變?yōu)橄鄳氖絀的磺?；被姿狨ィ磻旌衔镌谑覝?回流之間的溫度下，優(yōu)選在回流溫度下攪拌6-24小時，優(yōu)選約12小時。式XXIX化合物通過如下方法轉變?yōu)橄鄳氖絀的烷基磺酰胺，首先用焦碳酸二叔丁基酯在堿，例如三乙胺和4-二甲基氨基吡啶存在下，在極性質子惰性溶劑，例如二氯甲烷中處理化合物XXIX，隨后得到的N-叔丁氧基羰基保護的磺酰胺在極性質子惰性溶劑，例如二甲基甲酰胺存在下用烷基鹵化物處理，N-叔丁氧基羰基保護的仲磺酰胺隨后通過用酸，例如三氟乙酸在質子惰性溶劑，例如二氯甲烷存在下處理脫保護。
在方案6的反應1中，式VIII化合物通過如下方法轉變?yōu)橄鄳氖絀化合物使VIII與強堿，例如氫化鈉，在質子惰性溶劑，例如甲苯中在-10℃-室溫之間，優(yōu)選約0℃的溫度下反應15分鐘-90分鐘，優(yōu)選30分鐘，向其中加入下式的化合物Cl-Y[(R5)d]([4)，其中Y是(C1-C9)雜芳基，其中氯連接于相鄰于雜原子的碳原子上(例如2-吡啶基)；反應物在室溫-回流溫度，優(yōu)選室溫的溫度下攪拌8-24小時，優(yōu)選12小時。
在方案7的反應1中，式IX化合物通過如下方法轉變?yōu)橄鄳钠渲蠷6是H-的式I化合物使IX與下式的化合物反應Cl-Y[(R5)d]([4)，其中Y是(C1-C9)雜芳基，其中氯連接于相鄰于雜原子的碳原子上(例如2-吡啶基)；反應物在極性質子惰性溶劑，例如乙腈中，在堿例如三乙胺存在下，在回流溫度下攪拌4-24小時，優(yōu)選12小時。其中R6是H-的式I化合物通過使其中R6是H-的化合物與合適的烷基鹵化物在堿，例如三乙胺和極性質子惰性溶劑，例如四氫呋喃存在下在室溫-回流，優(yōu)選室溫的溫度下反應8-24小時，優(yōu)選約18小時，轉變?yōu)槠渲蠷6是烷基的式I化合物。其中R6是H-的式I化合物通過其中R6是H-的式I化合物與合適的羧酸在堿，例如4-二甲基氨基吡啶和偶合劑，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺存在下，在極性質子惰性溶劑，例如二氯甲烷中反應，轉變?yōu)槠渲蠷6與和其相連的氮一起形成酰胺的式I化合物，反應混合物在室溫下攪拌4-24小時，優(yōu)選12小時。其中R6是H-的式I化合物通過其中R6是H-的式I化合物與合適的異氰酸酯在堿，例如三乙胺和極性質子惰性溶劑，例如四氫呋喃存在下反應轉變?yōu)槠渲蠷6與和其相連的氮一起形成脲的式I化合物，反應混合物在室溫和回流之間的溫度下，優(yōu)選回流溫度下攪拌4-18小時，優(yōu)選約12小時。其中R6是H-的式I化合物通過其中R6是H-的式I化合物與合適的氯甲酸酯在堿，例如三乙胺和極性質子惰性溶劑，例如四氫呋喃存在下反應轉變?yōu)槠渲蠷6與和其相連的氮一起形成氨基甲酸酯的式I化合物，反應混合物在室溫和回流之間的溫度下，優(yōu)選回流溫度下攪拌4-18小時，優(yōu)選約12小時。其中R6是H-的式I化合物通過其中R6是H-的式I化合物與合適的磺酰氯在堿，例如三乙胺和極性質子惰性溶劑，例如四氫呋喃存在下反應轉變?yōu)槠渲蠷6與和其相連的氮一起形成磺酰胺的式I化合物，反應混合物在室溫和回流之間的溫度下，優(yōu)選回流溫度下攪拌4-18小時，優(yōu)選約12小時。
除非另有說明，每個上述反應的壓力不是關鍵的，通常反應在約1-約3個大氣壓下進行，優(yōu)選常壓(約1個大氣壓)。
堿性性質的式I配合物與各種無機和有機酸形成各種不同的鹽。雖然所有的鹽必須是可藥用的，適用于向動物給藥，但通常在實踐中首先由反應混合物中以非可藥用的鹽分離出式I化合物，隨后簡單地通過用堿性試劑處理轉變?yōu)橛坞x堿化合物，隨后將游離堿轉變?yōu)榭伤幱玫乃峒映甥}。本發(fā)明的堿性化合物的酸加成鹽可通過用基本上當量的選擇的無機酸或有機酸在含水溶劑介質或在合適的有機溶劑，例如甲醇或乙醇中處理堿性化合物容易地制備。在小心蒸發(fā)溶劑后，得到固體鹽。
用于制備本發(fā)明的堿化合物的可藥用的酸加成鹽的酸是形成無毒性酸加成鹽的酸，所述鹽即含有可藥用的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和pamoate(即1，1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
性質上是酸性的式I化合物能夠與各種可藥用的陽離子形成堿鹽，該鹽的實例包括堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈉和鉀鹽。這些鹽均通過常規(guī)方法制備。用作試劑以制備本發(fā)明的可藥用的堿鹽的化學堿是與本文描述的式I的酸性化合物形成無毒堿鹽的堿，這些無毒堿鹽包括由該可藥用的陽離子，例如鈉、鉀、鈣和鎂等形成的鹽。這些鹽可容易地通過用含有所需可藥用的陽離子的水溶液處理相應的酸性化合物，隨后蒸發(fā)，優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)得到的溶液至干制備。或者，它們還可通過混合酸性化合物的低級鏈烷醇溶液和所需的堿金屬醇鹽，隨后以上述相同的方法蒸發(fā)得到的溶液至干制備。在兩種情況下，優(yōu)選使用化學計量的試劑以確保反應完全和最大產(chǎn)物收率。
式I化合物和其可藥用的鹽(下文還全體地稱為“活性化合物”)是有效的CCR1受體拮抗劑。該活性化合物用于治療和預防自體免疫疾病(例如風濕性關節(jié)炎、I型糖尿病(新近發(fā)作)、狼瘡、炎性腸病、視神經(jīng)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、風濕性多肌痛、葡萄膜炎和脈管炎)、急性和慢性炎癥(例如骨關節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合癥、幼年呼吸窘迫綜合癥、局部再灌注損傷和血管球性腎炎)、變應性病癥(例如哮喘和過敏性皮炎)、與感染有關的炎癥(例如病毒炎癥(包括流行性感冒和肝炎)和急性感染性多神經(jīng)炎)、慢性支氣管炎、異物移植、移植組織排斥(慢性和急性)、器官排斥(慢性和急性)、動脈硬化癥、再狹窄(包括，但不限于，氣囊后再狹窄和斯藤特固定膜插入)、HIV傳染性(共同受體使用)、和肉芽腫病(包括肉狀瘤病、麻瘋病和肺結核)和與某些癌癥有關的后遺癥，例如多發(fā)性骨髓瘤。在該系列中的化合物還用于預防癌癥轉移。在該系列中的化合物由于降低細胞滲透的結果還限制在發(fā)炎部位細胞因子的產(chǎn)生，包括，但不限于，TNF和IL-1，具有用于與TNF和IL-1有關的疾病的效果，包括充血性心力衰竭、肺氣腫或與其有關的呼吸困難、氣腫；HIV-1、HIV-2、HIV-3；巨細胞病毒(CMV)、腺病毒、皰疹病毒(帶狀皰疹和單純皰疹)。它們還具有用于與感染有關的后遺癥的效果，該感染誘導有害炎性細胞因子，例如TNF的產(chǎn)生，例如真菌腦膜炎、關節(jié)組織損傷、增生、關節(jié)翳形成和骨骼再吸收、關節(jié)病性牛皮癬、肝損傷、細胞腦膜炎、川崎綜合癥、心肌梗塞、急性肝衰竭、萊姆關節(jié)炎、膿血性休克、癌癥、外傷和瘧疾等。
本發(fā)明的化合物的活性可根據(jù)本領域技術人員已知的方法評定。用于測定CCR1誘導的遷移的公認方法的實例可參見Coligan，J.E.，Kruisbeek，A.M.，Margulies，D.H.，Shevach，E.M.，Strober，W.editorsCurrent ProtocolsImmmunology，6.12.1-6.12.3.(John Wiley and Sons，NY，1991)。如下詳細描述如何測定化合物抑制遷移活性的一個具體實例。
趨化性試驗化合物抑制各種趨化因子的趨化性的能力可使用裝有5微米聚碳酸酯填料的標準48或96孔Boyden小室評價。所有試劑和細胞可以在用1mg/mL牛血清蛋白補充的標準RPMI(Bio Whitikker Inc.)組織培養(yǎng)介質中制備。簡言之，將MIP-1α(Peprotech，Inc.，P.O.Box 275，Rocky Hill NJ)或其它測試激動劑放置在Boyden小室的下部室中，使用聚碳酸酯填料，固定上部室。確定所選擇激動劑的數(shù)量以得到在該體系中最大的趨化作用量(例如對于MIP-1α，1nM將是足夠的)。
THP-1細胞(ATCCTIB-202)，用標準技術分離的初級人體單核細胞或初級淋巴細胞可以與各種濃度的試驗化合物一起一式三份地加入上部室中?；衔锵♂屢嚎墒褂脴藴恃鍖W技術制備，在加入小室之前與細胞混合。
在37℃培養(yǎng)合適的時間后(例如對于THP-1細胞，3.5小時，對于初級單核細胞，90分鐘)，移去小室，抽取上部室中的細胞，擦去上部的填料，細胞遷移的數(shù)量可根據(jù)如下方法測定。
對于THP-1細胞，可離心小室(由Neuroprobe制造的96孔變型)以將細胞推向下部小室，通過染料fluorocein雙乙酸鹽的顏色變化，相對于標準曲線可定量細胞數(shù)量。
對于初級人體單核細胞或淋巴細胞，用Dif Quik染料(AmericanScientific Products)染色填料，用顯微鏡測定細胞遷移的數(shù)量。
在化合物存在下細胞遷移的數(shù)量除以對照孔(沒有化合物)中細胞的數(shù)量。比例是化合物％抑制率，它可使用標準制圖技術相對于所使用的化合物的濃度繪圖。對于所有測試的濃度采用線性擬合分析法，測定50％抑制點。對所有數(shù)據(jù)點的線性擬合必須具有被認為是有效試驗的大于90％的相關系數(shù)。
在如下實施例中說明的本發(fā)明的所有化合物在趨化性試驗中具有低于10μM的IC50。
本發(fā)明的組合物可以常規(guī)方法使用一種或多種可藥用的載體配制。因此，本發(fā)明的活性化合物可配制用于口服、口腔、鼻內、腸胃外(例如靜脈內、肌內或皮下)或直腸給藥或以適合于通過吸入或吹入給藥的形式。本發(fā)明的活性化合物還可配制用于延緩供給。
用于口服給藥，藥物組合物可以是例如片劑或膠囊形式，它們通過常規(guī)方法用可藥用的賦形劑，例如粘合劑(例如預凝膠化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥基丙基纖維素)；填料(例如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石或二氧化硅)、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或乙醇酸淀粉鈉)或增濕劑(例如月桂基硫酸鈉)制備。片劑可用本領域已知的方法涂覆。用于口服給藥的流體制劑可以是例如溶液、糖漿或懸浮液形式，它們可以干產(chǎn)品存在，在使用前用水或其它合適的載體配成可使用形式。該流體制劑可通過常規(guī)方法用可藥用的添加劑，例如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)，乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯樹膠)，非水載體(例如杏仁油、油酯或乙醇)和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)制備。
對于口腔給藥，組合物可以是以常規(guī)方法配制的片劑或糖錠形式。
本發(fā)明的活性化合物還可配制用于通過注射的腸胃外給藥，包括使用常規(guī)導管插入技術或輸液。用于注射的制劑可以加入防腐劑的單位劑量形式存在，例如安瓿或加入防腐劑的多劑量容器。組合物可以采取在油質或含水載體中的懸浮液、溶液或乳液形式，可含有配制助劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性組分可以是粉末形式，在使用前用合適載體，例如無菌無熱原水重新配制成可用形式。
本發(fā)明的活性化合物還可配制成直腸組合物，例如栓劑或潴留灌腸劑，例如包含常規(guī)栓劑基質，例如可可脂或其它甘油酯。
用于鼻內給藥或通過吸入給藥，本發(fā)明的活性化合物方便地以溶液或懸浮液形式由泵噴霧容器提供，容器由患者擠壓或泵送或作為通過使用合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體來自加壓容器或噴霧器的氣溶膠噴霧形式。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可通過提供閥確定以輸送計量數(shù)量的單位劑量。加壓容器或噴霧器可含有活性化合物的溶液或懸浮液。用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(由例如凝膠制備)可配制成含有本發(fā)明的化合物和合適的粉末基質，例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于向普通成人口服、腸胃外或口腔給藥以治療上述病癥(例如類風濕性關節(jié)炎)的本發(fā)明的活性化合物建議劑量是每單位劑量0.1-1000mg活性成分，可例如每天1-4次給藥。
在普通成人中用于治療上述病癥(例如類風濕性關節(jié)炎)的氣溶膠制劑優(yōu)選使得氣溶膠的每次計量的劑量或“每撳”含有20μg-1000μg的本發(fā)明的化合物。氣溶膠的總日劑量將在0.1mg-1000mg范圍內。給藥可以是每天幾次，例如2，3，4或8次，每次給出例如1，2或3個劑量。
活性劑可根據(jù)本領域技術人員已知的方法配制用于延緩供給，該制劑的實例在US3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397中找到，所有專利全部列為本文參考文獻。
本發(fā)明的化合物還可與與其它治療劑在聯(lián)合治療中使用，所述治療劑例如環(huán)胞菌素A、ISAtx247、雷怕霉素、依維莫司、FK-506、硫唑嘌呤、霉酚酸莫非替克、霉酚酸、達克珠單抗、巴利昔單抗、鼠單克隆抗體、馬抗胸腺細胞球蛋白、多克隆兔抗胸腺細胞球蛋白、來氟米特、FK-778(MNA-715)、FTY-720、BMS-188667(CTLA4-lg)、RG-1046(CTLA4-lg)、強的松、脫氫皮質醇、甲基脫氫皮質醇suleptanate、可的松、氫化可的松、甲氨喋呤、柳氮磺吡啶、依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗(D2E7)、CDP-571、CDP-870、Anakinra、NSAIDS(阿斯匹林、撲熱息痛、萘普生、布洛芬、酮基布洛芬、雙氯酚酸鈉和炎痛喜康)、COX-2抑制劑(塞利考昔、伐地考昔、羅非考昔、帕瑞考昔、艾托考昔、L-745337、COX-189、BMS-347070、S-2474、JTE-522、CS-502、P-54、DFP)、抗白細胞介素-6受體單克隆抗體(MRA)、格拉默乙酸鹽、干擾素β1-a、干擾素β1-b、米托蒽醌、吡美莫司或抑制細胞補充機制的藥物(例如整連蛋白上調節(jié)或功能抑制劑)或改變白細胞交流的藥物。
實驗給出如下實施例以向本領域技術人員提供了有關如何制備和評價這里要求保護的化合物、組合物和方法的公開和描述，純粹用于本發(fā)明的舉例，不是用來限制發(fā)明人認定的發(fā)明的范圍。除非另有說明，百分數(shù)是給定的組分和組合物總重量的重量百分數(shù)，溫度是℃或室溫，壓力是在或接近大氣壓。使用商業(yè)試劑無需進一步純化。色譜法是指使用32-63mm硅膠和在氮氣壓力(快速色譜法)條件下進行的柱色譜法。粒子束質譜用利用化學電離(銨)的Hewlett Packard 59890或使用乙腈/水50/50混合物的Fisons(或MicroMass)Atmospheric Pressure Chemical lonization(APCI)平臺記錄。室溫或常溫是指20-25℃。為方便和最大化收率，所有非水反應在氮氣氣氛中進行。真空濃縮是指使用旋轉蒸發(fā)器，本發(fā)明的化合物的名稱由Beilstein Informations systemegmbH(ISBN 3-89536-976-4)的Autonom 2.0 PC-batch版本產(chǎn)生。
實施例1N-[(2-{3-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙?；鵠-甲磺酰胺(S)-2-(4-氟芐基氨基)-丙酸甲酯向(S)-2-氨基-丙酸甲酯鹽酸鹽(25g，179mmol)和4-氟苯甲醛(23mL，215mmol)在1，2-二氯乙烷(200mL)中的溶液中加入三乙胺(25mL，179mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌2小時，隨后分4次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(57g，268mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，用稀氫氧化鈉水溶液中和反應混合物，用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(34.4g)。
(2S)-2-[(2R)-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙?；?-(4-氟-芐基)-氨基]-丙酸甲酯在0℃下向(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(37g，195mmol)在無水四氫呋喃(250mL)中的溶液中加入4-甲基嗎啉(21.5mL，195mmol)，隨后加入氯甲酸異丁基酯(25.3mL，195mmol)。反應物溫熱到室溫，攪拌2小時。隨后加入(S)-2-(4-氟芐基氨基)-丙酸甲酯(34.4g，162mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物通過塞利特硅藻土填料過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾液，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(43.2g)。
(3R，6S)-1-(4-氟-芐基)-3，6-二甲基-哌嗪-2，5-二酮在0℃向(2S)-2-[(2R)-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙?；?-(4-氟-芐基)-氨基]-丙酸甲酯(43g，382mmol)在二氯甲烷(120mL)中的溶液中加入三氟乙酸(60mL)。反應物溫熱到室溫，攪拌2小時。將反應物冷卻到0℃，通過加入3N氫氧化鈉緩慢猝滅直到呈堿性。得到的混合物用二氯甲烷萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到標題化合物(22g)。
(2R，5S)-1-(4-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪在0℃向(3R，6S)-1-(4-氟芐基)-3，6-二甲基-哌嗪-2，5-二酮(22g，87.9mmol)在無水四氫呋喃(160mL)中的溶液中在40分鐘內滴加氫化鋰鋁(1M四氫呋喃溶液，373mL，373mmol)。反應混合物回流4小時，冷卻到室溫，用水緩慢猝滅。得到的混合物通過塞利特硅藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離出有機層，用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到標題化合物(17.7g)。
1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-(2-羥基-4-甲基-苯基)-丙-1-酮向(2R，5S)-1-(4-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪(0.25g，1.12mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入7-甲基-苯并二氫吡喃-2-酮(0.25g，1.54mmol)，得到的溶液回流加熱48小時。冷卻反應物，真空濃縮，經(jīng)硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.34g)。
(2-{3-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯在0℃向1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-(2-羥基-4-甲基-苯基)-丙-1-酮(0.15g，0.38mmol)在四氫呋喃(2ml)中的溶液中加入氫化鈉(0.023g，0.57mmol)。反應物攪拌5分鐘，隨后加入溴乙酸甲酯(0.043ml，0.45mmol)，反應物在室溫下攪拌過夜。通過加入水猝滅反應，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到標題化合物(0.18g)。
(2-{3-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙酸向(2-{3-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(0.18g，0.40mmol)在2∶2∶1四氫呋喃∶甲醇∶水(5ml)中的溶液中加入氫氧化鋰水合物(0.026g，0.62mmol)，反應物在室溫下攪拌2小時。反應物用0.2M鹽酸稀釋，隨后用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物通過在二氯甲烷/乙醚中研制得到標題化合物(0.16g)。
N-[(2-{3-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙?；鵠-甲磺酰胺向(2-{3-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙酸(0.052g，0.12mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.022g，0.18mmol)，(3-(二甲基氨基)丙基)乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.032g，0.17mmol)，甲磺酰胺(0.015g，0.16mmol)和三乙胺(0.035mL，0.25mmol)。反應物在室溫下攪拌18小時，反應混合物隨后用二氯甲烷稀釋，用0.2M含水鹽酸洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物通過在二氯甲烷/乙醚/己烷中研制得到標題化合物(0.050g，LRMS520.3)。
實施例2N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙?；鵠-甲磺酰胺(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸向氫氧化鈉(6.6g，160mmol)在水(45mL)中的溶液中加入4-氯-2-甲氧基-苯酚(2.0mL，16mmol)和氯乙酸(7.7g，81mmol)。得到的混合物加熱到95℃，攪拌3小時。使反應物冷卻到室溫，用濃鹽酸(10mL)緩慢酸化直到混合物變成溶液，隨后用乙醚萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到標題化合物(4.16g)。
7-氯-苯并[1，4]二氧芑-2-酮向48％溴化氫水溶液(20mL)中加入(4氯-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸(2.1g，9.7mmol)，得到的混合物回流加熱過夜?；旌衔锢鋮s到室溫，用水稀釋，用乙醚萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到(4-氯-2-羥基-苯氧基)-乙酸。將粗產(chǎn)物加入對甲苯磺酸吡啶鎓(0.10g，0.40mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中，得到的混合物回流加熱5小時。使反應物冷卻到室溫，真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.97g)。
2-(4-氯-2-羥基-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向7-氯-苯并[1，4]二氧芑-2-酮(0.48g，2.6mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入1-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪(0.59g，2.6mmol)，得到的混合物加熱到95℃過夜。將反應物冷卻到室溫，真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.67g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸甲酯向2-(4-氯-2-羥基-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.30g，0.75mmol)和溴-乙酸甲酯(0.14mL，1.5mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入碳酸銫(0.50g，1.5mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌過夜，反應用水猝滅，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和真空濃縮得到標題化合物(0.61g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸甲酯(0.21g，0.46mmol)在甲醇(2mL)，四氫呋喃(2mL)和水(1mL)的溶液中加入氫氧化鋰單水合物(0.039g，0.93mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌3小時。反應物用0.2N含水鹽酸酸化到pH4，用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。粗產(chǎn)物用二氯甲烷/乙醚研制純化得到標題化合物(0.16g)。
N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙?；鵠-甲磺酰胺向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸(0.051g，0.10mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.22g，0.18mmol)、(3-(二甲基氨基)丙基)乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.033g，0.17mmol)，甲磺酰胺(0.016g，0.17mmol)和三乙胺(0.040mL，0.29mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3天，反應混合物隨后用二氯甲烷稀釋，用10％含水乙酸洗滌。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜法，隨后用二氯甲烷/在乙醚中的氯化氫研制得到標題化合物鹽酸鹽(0.015g，LRMS542.1，544.1)。
實施例32-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基1-苯氧基}-丙酸乙酯向2-(4-氯-2-羥基-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.076g，0.18mmol)，三苯基膦(0.076g，0.29mmol)和(2S)-2-羥基-丙酸乙酯(0.036g，0.31mmol)在四氫呋喃(1mL)中的溶液中加入偶氮二羧酸二乙基酯(0.049g，0.29mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌過夜。反應物真空濃縮，經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.078g)。
(2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸向2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯(0.075g，0.15mmol)在甲醇(0.4mL)，四氫呋喃(0.4mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入氫氧化鋰單水合物(0.010g，0.24mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌3小時，反應物用0.2N含水鹽酸酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和真空濃縮。粗產(chǎn)物用二氯甲烷/乙醚研制純化得到標題化合物(0.066g，LRMS479.2，481.2)。
實施例44-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸4-(5-氯-2-羥基-苯基)-4-氧代-丁酸向1-氯-4-甲氧基-苯(1.1g，8.1mmol)在1，2-二氯乙烷(8.0mL)中的溶液中加入琥珀酸酐(0.9g，9.0mmol)和無水氯化鋁(2.4g，18.3mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌4天，反應物傾倒入冰中，用乙酸乙酯和18％含水鹽酸稀釋。水層用乙酸乙酯洗滌。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到褐色固體。固體用己烷研制，過濾得到標題化合物(1.4g)。
4-(5-氯-2-羥基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯4-(5-氯-2-羥基-苯基)-4-氧代-丁酸(0.25g，1.09mmol)在用氯化氫氣體飽和的乙醇(10mL)中的溶液在室溫下攪拌12小時，反應物真空濃縮，溶解在乙醚中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到標題化合物(0.259g)。
4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯將2-氯-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.11g，0.36mmol)，4-(5-氯-2-羥基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯(0.11g，0.43mmol)和結合于用2％DVB交聯(lián)的聚苯乙烯的1，5，7-三氮雜二環(huán)[4，4，0]癸-5-烯(0.21g，0.54mmol)在乙腈(1.8mL)中的溶液在室溫下攪拌12小時，反應混合物通過玻璃料過濾，真空濃縮，以硅膠快速色譜法純化得到標題化合物(0.084g)。
4-(5-氯-{2-2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸向4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯(0.082g，0.16mmol)在2∶2∶1四氫呋喃∶甲醇∶水(1.5ml)中的溶液中加入氫氧化鋰單水合物(0.34g，0.79mmol)，得到的溶液在室溫下攪拌12小時，真空濃縮。粗產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯中，用1M鹽酸洗滌。有機物用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到標題化合物(0.072g，LRMS489.4，491.4)。
實施例53-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸(3R)-1-(4-氟-芐基)-3-甲基-哌嗪向(2R)-2-甲基-哌嗪(4.5g，45mmol)在乙醇(80mL)中的溶液中加入4-氟芐基氯(5.38mL，45.0mmol)和碳酸氫鈉(11.3g，135mmol)。反應物回流過夜，冷卻和濃縮。殘余物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。分離有機層，濃縮得到透明油狀物，經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(5.0g)。
2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向(3R)-1-(4-氟芐基)-3-甲基-哌嗪(3g，14.4mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液加入三乙胺(2.0mL，14.4mmol)，反應物冷卻至0℃，加入氯乙酰氯(1.1mL，14.4mmol)。使反應物溫熱到室溫，攪拌2小時。反應物用二氯甲烷稀釋，用10％檸檬酸洗滌。分離有機層，用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(3.9g)。
2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.40g，1.4mmol)在2-丁酮(14ml)中的溶液中加入4-氯-2-硝基-苯酚(0.25g，1.4mmol)、碳酸鉀(0.39g，2.8mmol)和碘化鉀(233mg，1.4mmol)。反應物回流過夜，冷卻和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.56g)。
2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.55g，1.3mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中加入二氧化鉑/碳(0.50g，基于碳5％)。反應物經(jīng)受35psi氫氣20分鐘。隨后通過塞利特硅藻土過濾反應物，濃縮濾液得到標題化合物(0.42g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯向2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.14g，0.36mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.032mL，0.39mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(0.079g，0.39mmol)。反應物在室溫下攪拌1小時，真空濃縮得到標題化合物(0.20g)。
3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸甲酯向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(0.10g，0.18mmol)在甲醇中的溶液中加入β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.038g，0.27mmol)和三乙胺(0.038mL，0.27mmol)。反應物在室溫下攪拌過夜，濃縮反應物，經(jīng)硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.075g)。
3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸向3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸甲酯(0.057g，0.11mmol)在四氫呋喃(3ml)、甲醇(3ml)和水(1ml)中的溶液中加入氫氧化鋰單水合物(0.023g，0.55mmol)。反應物在室溫下攪拌過夜，真空濃縮，溶解在甲醇中，通過離子交換柱，隨后用氯化氫氣體處理得到標題化合物，為鹽酸鹽(0.035g，LRMA507.2)。
實施例6(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基氨磺酰基)-乙酸2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮在0℃向(2R，5S)-1-(4-氟芐基)-2，5-二甲基-哌嗪(2.5g，11.2mmol)在無水二氯甲烷(11mL)中的溶液中加入三乙胺(1.57mL，11.2mmol)，隨后加入氯乙酰氯(0.86mL，11.2mmol)。得到的反應混合物攪拌30分鐘，隨后通過塞利特硅藻土填料過濾，用二氯甲烷洗滌，濃縮得到的濾液。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(2.84g)。
2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(1.0g，3.35mmol)在丁酮(35ml)中的溶液中加入2-硝基-4-氯苯酚(0.64g，3.69mmol)、碳酸鉀(0.93g，6.7mmol)和碘化鉀(0.56g，3.35mmol)。反應混合物回流加熱過夜，隨后冷卻反應混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到橙色油狀物。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(1.35g)。
2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向在Parr瓶中的2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(2.2g，5.05mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入5％鉑/碳(2.2g)。反應混合物經(jīng)受氫氣(35psi)30分鐘。反應混合物通過塞利特硅藻土過濾，濾餅用乙醇洗滌，濾液真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(1.42g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基氨磺?；?-乙酸向2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.030g，0.074mmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液中加入碳酸鉀(0.030g，0.239mmol)、氯磺酰基乙酸乙酯(0.02g，0.12mmol)(制備方法參見Helv.Chim.Acta.，(1997)80，671和Bull.Soc.Chim.Fr.(1975)，807)在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液，最后加入催化量的二甲基氨基吡啶。在23小時后，反應物用乙酸乙酯稀釋，用pH7.0磷酸鹽緩沖液(0.05M)洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗酯隨后溶解在1∶1四氫呋喃∶水(0.5ml)中，加入氫氧化鋰水合物(0.004g，0.095mmol)。在19小時后，反應混合物濃縮，通過硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.006g，LRMS528.3)。
實施例73-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基氨基)-丙酸5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛向2-氯-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(2.87g，9.6mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入5-氯水楊醛(1.65g，10.5mmol)，碳酸鉀(2.64g，19.2mmol)和碘化鉀(1.59g，9.6mmol)。得到的混合物加熱至100℃12小時，反應物冷卻，用飽和含水鹽水洗滌，用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥并過濾。濾液真空濃縮得到粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠色譜法純化得到標題化合物(3.40g)。
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基氨基)-丙酸甲酯向5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(0.075g，0.18mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入3-氨基-丙酸甲酯鹽酸鹽(0.065g，0.45mmol)，溶液的pH用三乙胺和乙酸調節(jié)至5-6。反應混合物在室溫下攪拌1小時，向得到的反應混合物中加入氰基硼氫化鈉(0.023g，0.36mmol)，溶液的pH重新用乙酸和三乙胺調節(jié)至pH5。反應混合物在室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.035g)。
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基氨基)-丙酸向3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基氨基)-丙酸甲酯(0.035g，0.069mmol)在四氫呋喃(0.2mL)，甲醇(0.2mL)和水(0.1mL)中的溶液中加入氫氧化鋰單水合物(0.015g，0.35mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，反應混合物隨后真空濃縮，得到的殘余物溶解在二氯甲烷中，用氯化氫氣體處理。得到的白色固體用乙腈洗滌，乙腈洗滌液濃縮得到標題化合物鹽酸鹽(0.010g，LRMS490.3)。
實施例81-(5-氯-{2-2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基)-3-(2-甲基苯磺?；?-脲2-(5-氯-2-羥基-芐基)-異吲哚-1，3-二酮向4-氯苯酚(2.0g，15.5mmol)和氯甲基鄰苯二酰胺(2.62g，13.4mmol)中加入氯化鋅(3mL，0.5M四氫呋喃溶液，1.5mmol)。反應物在90℃攪拌48小時，在冷卻后，反應物用甲醇(15mL)稀釋，回流。30分鐘后，熱懸浮液通過中等玻璃料過濾，濃縮成灰白色固體。再次加入甲醇(50mL)，反應物回流。在3小時后，熱懸浮液通過中等玻璃料過濾，濃縮成灰白色固體。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化得到標題化合物(3.86g)。
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基)-異吲哚-1，3-二酮向2-氯-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.75g，2.50mmol)在無水二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中加入碘化鉀(0.40g，2.39mmol)，2-(5-氯-2-羥基-芐基)異吲哚-1，3-二酮(0.80g，2.76mmol)和碳酸鉀(0.70g，5.10mmol)。得到的混合物加熱至70℃23小時，反應物冷卻至室溫，用水稀釋，用1∶1乙醚/己烷(3次)萃取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)得到標題化合物(0.87g)。
2-(2-氨基甲基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基)-異吲哚-1，3-二酮(0.87g，1.59mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入35％肼(3mL，33.1mmol)。17小時后，過濾反應物，濃縮成褐色固體。該固體用二氯甲烷研制，在過濾，硫酸鎂干燥和真空濃縮后得到標題化合物(0.62g)。
(2-甲基苯磺?；?-氨基甲酸5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐酯向2-(2-氨基甲基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.050g，0.12mmol)在無水甲苯(2mL)中的溶液中加入鄰甲苯磺酰基異氰酸酯(0.05mL，0.36mmol)。反應物濃縮至干，經(jīng)硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.048g，LRMS617.2)。
實施例92-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基氨磺?；?-丙酸在-40℃向2-(2-氨基甲基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.05g，0.119mmol)在四氫呋喃(1ml)中的溶液中加入三乙胺(0.021ml，0.151mmol)，催化量的二甲基氨基吡啶，最后在5分鐘內加入2-氯磺?；嵋阴?制備方法參見Helv.Chim.Acta.，(1997)80，671和Bull.Soc.Chim.Fr.(1975)，807)(0.029g，0.145mmol)在四氫呋喃(0.25ml)中的溶液。使反應物溫熱到室溫，23小時后，反應物用乙酸乙酯稀釋，用pH7磷酸鹽緩沖液(0.5M)洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。經(jīng)硅膠色譜法分離所需產(chǎn)物(0.047g)。將該酯(0.07mmol)溶解在1∶1的四氫呋喃∶水(1mL)中和加入氫氧化鋰水合物(5.8mg，0.138mmol)。21小時后，反應物濃縮，在硅膠色譜法純化后得到標題化合物(0.039g，LRMS556.1)。
實施例10(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙?；谆酋０?-(4-氯-2-羥基甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(0.99g，2.36mmol)在無水甲醇(25mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.19g，4.92mmol)。1小時后，反應物通過加入1N鹽酸酸化到pH2。5分鐘后，反應物用1N氫氧化鈉中和，蒸發(fā)除去甲醇。得到的含水懸浮液用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)得到標題化合物(0.98g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙酸叔丁基酯向氫化鈉(0.025g，60％分散液，1.0mmol)在四氫呋喃(2mL)中的0℃溶液中加入2-(4-氯-2-羥基甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.17g，0.40mmol)和溴乙酸叔丁基酯(0.23g，3.0mmol)在四氫呋喃(2mL)中的溶液中。反應混合物溫熱到室溫過夜，用水猝滅，用乙酸乙酯稀釋。有機層用硫酸鎂干燥和真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.14g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙酸向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙酸叔丁基酯(0.14g，0.25mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。得到的混合物在室溫下攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋，用過量氯化氫氣體處理，混合物真空濃縮得到標題化合物鹽酸鹽(0.14g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙?；谆酋０废?5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙酸(0.11g，0.22mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.04g，0.33mmol)和1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(0.049g，0.24mmol)。得到的反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后用甲磺酰胺(0.025g，0.26mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌18小時，通過塞利特硅藻土填料過濾，得到的濾餅用二氯甲烷洗滌。合并的有機物真空濃縮，經(jīng)硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.045g，LRMS556.2)。
實施例111-乙?；?3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基)磺酰胺1-(叔丁氧基羰基)-1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基)磺酰胺向2-(4-氯-2-羥基甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.2g，0.48mmol)在四氫呋喃(2ml)中的溶液中加入叔丁氧基羰基磺酰胺(制備方法參見EP557122A1)(0.14g，0.71mmol)和三苯基膦(0.16g，0.62mmol)。反應混合物冷卻到-60℃，滴加偶氮二羧酸二乙基酯(0.10ml，0.64mmol)。將反應物在2小時溫熱到10℃，隨后溫熱到室溫。反應物用乙酸乙酯稀釋，用pH7磷酸鹽緩沖液(0.5M)和鹽水洗滌，隨后用硫酸鎂干燥。反應物濃縮至干，經(jīng)硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.28g)。
1-乙酰基-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基)磺酰胺向1-(叔丁氧基羰基)-1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基)磺酰胺(0.05g，0.08mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入三乙胺(0.01ml，0.09mmol)、乙酰氯(0.007ml，0.098mmol)和催化量的二甲基氨基吡啶。18小時后，反應物用甲醇稀釋，濃縮至干，經(jīng)硅膠(0.041g)色譜法純化。該物質(0.064mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(1ml)中。在室溫3小時后，反應物用二氯甲烷稀釋，用5％碳酸鈉猝滅。分層，水層用二氯甲烷洗滌兩次。有機層合并，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮至干。在硅膠色譜法純化后得到標題化合物(0.035g，LRMS541.3)。
實施例125-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-亞芐基氨基氧基)-乙酸向5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(0.050g，0.12mmol)在甲醇(1ml)中的溶液中加入三乙胺(過量)和羧基甲氧基胺半鹽酸鹽(0.030g，0.24mmol)。在室溫3小時后，反應物濃縮，經(jīng)硅膠色譜法純化得到所需產(chǎn)物(0.045g，LRMS492.1)。
實施例13(2-甲基苯磺?；?-氨基甲酸5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐酯向2-(4-氯-2-羥基甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.05g，0.12mmol)在無水甲苯(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.05ml，0.36mmol)，隨后加入鄰甲苯磺?；惽杷狨?0.05ml，0.36mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶。23小時后，反應物溫熱到55℃2小時，在冷卻后，反應物蒸發(fā)至干，經(jīng)硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.074g，LRMS618.1)。
實施例14N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙?；鵠-甲磺酰胺(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲醇在0℃向5-氯-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(20g，9.97mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加氫化鋰鋁溶液(210mL，210mmol，1M的THF溶液)，溶液溫熱到回流2小時。反應物冷卻到0℃，通過加入冷水仔細猝滅?；旌衔锿ㄟ^塞利特硅藻土過濾，濾餅用乙醚洗滌。濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，隨后用硫酸鎂干燥。真空濃縮得到標題化合物(17.2g)。
(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙腈向(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲醇(17.1g，99.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入亞硫酰氯(14.5mL，198mmol)。反應物回流攪拌3小時，冷卻到室溫，真空濃縮。粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，隨后用硫酸鎂干燥。真空濃縮得到4-氯-2-氯甲基-1-甲氧基-苯(18.4g)。向4-氯-2-氯甲基-1-甲氧基-苯(18.4g，96.4mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中加入氰化鉀(12.5g，193mmol)18-冠-6(2.54g，9.64mmol)。反應物在室溫下攪拌12小時，用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鎂干燥并真空濃縮，粗產(chǎn)物通過硅膠填料純化，用二氯甲烷洗脫得到標題化合物(17.2g)。
(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙酸向(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙腈(17.2g，96.3mmol)在乙醇(200mL)和水(20mL)中的溶液中加入氫氧化鉀(27g，481mmol)。反應物回流加熱12小時，冷卻并通過真空濃縮除去乙醇。殘余的溶液用含水鹽酸(3M)酸化，用乙醚萃取。有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到標題化合物(15.6g)。
(5-氯-2-羥基-苯基)-乙酸乙酯將(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙酸(15.5g，77.5mmol)在48％溴化氫水溶液中的溶液回流加熱20小時。將溶液冷卻，用水稀釋，用乙醚萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。粗產(chǎn)物在2∶1二氯甲烷∶己烷中研制純化得到(5-氯-2-羥基-苯基)-乙酸(12.8g)。將其溶解在用鹽酸飽和的乙醇溶液中，攪拌12小時。反應物真空濃縮，隨后粗產(chǎn)物溶解在乙醚中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到標題化合物(12.7g)。
(5-氯-{2-2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸乙酯向2-氯-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(3.3g，11.0mmol)在2-丁酮(100mL)中的溶液中加入(5-氯-2-羥基-苯基)-乙酸乙酯(2.3g，11.0mmol)，碳酸鉀(3.05g，22.1mmol)和碘化鉀(1.83g，11.0mmol)。反應物回流加熱48小時，冷卻溶液，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。粗產(chǎn)物通過溶解在二氯甲烷中和通過硅膠填料純化。真空濃縮得到標題化合物(5.13g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸乙酯(5.1g，10.7mmol)在四氫呋喃(30mL)，甲醇(30mL)和水(6mL)中的溶液中加入氫氧化鋰單水合物(2.2g，53.5mmol)。反應物在室溫攪拌18小時。反應物隨后真空濃縮，殘余的溶液用1M含水鹽酸酸化，用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。粗產(chǎn)物用少量二氯甲烷稀釋，加入乙醚。過濾收集白色沉淀物得到標題化合物(3.93g)。
N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基1-苯基}-乙酰基)-甲磺酰胺向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸(0.70g，1.44mmol)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.26g，2.16mmol)，(3-(二甲基氨基)丙基)乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.42g，2.16mmol)，甲磺酰胺(0.15g，1.58mmol)和三乙胺(0.40mL，2.88mmol)。反應物在室溫下攪拌18小時，反應混合物隨后用二氯甲烷稀釋，用1M含水鹽酸洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.34g，LRMS526.2)。
實施例15N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-磺酰胺將(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸(0.10g，0.21mmol)在亞硫酰氯(2mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時。反應物濃縮至干，粗酰氯溶解在1，4-二噁烷(4mL)，隨后加入磺酰胺(0.022g，0.23mmol)。反應物在室溫下攪拌3天，濃縮反應物，經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.014g，LRMS525.1)。
實施例16
N-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙?；鵠-甲磺酰胺3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸乙酯在0℃下向5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(0.50g，1.19mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入碳酸鉀(0.4mL，2.4mmol，6M水溶液)和膦?；宜崛一?0.47mL，2.4mmol)。反應物在0℃攪拌2小時，隨后在室溫下攪拌12小時。反應物用乙酸乙酯稀釋，通過塞利特硅藻土填料過濾。濾液隨后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.51g)。
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯向Parr瓶中的3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸乙酯(0.50g，1.0mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液中加入二氧化鉑/碳(0.25g，5％)。在室溫下混合物在30psi氫氣正壓下振蕩15分鐘?；旌衔锿ㄟ^塞利特硅藻土填料過濾，濃縮得到標題化合物(0.47g)。
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸向3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯(1.3g，2.7mmol)在四氫呋喃(10ml)，甲醇(10ml)和水(4ml)中的溶液中加入氫氧化鋰單水合物(0.57g，13.3mmol)。反應物在室溫攪拌12小時，隨后通過加入1M鹽酸酸化。溶液隨后用二氯甲烷萃取，有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到標題化合物(1.0g)。
N-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙?；鵠-甲磺酰胺向3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸(0.20g，0.40mmol)的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.075g，0.60mmol)，(3-(二甲基氨基)丙基)乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.12g，0.60mmol)，甲磺酰胺(0.045g，0.48mmol)和三乙胺(0.12ml，0.84mmol)。反應物在室溫下攪拌18小時，反應混合物隨后用二氯甲烷稀釋，用10％乙酸水溶液洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.10g，LRMS540.2)。
實施例173-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸向3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸甲酯(0.060g，0.13mmol)在四氫呋喃，甲醇和水(各1mL)中的溶液中加入氫氧化鋰水合物(0.020g，0.51mmol)。在50℃1小時后，濃縮反應物，經(jīng)硅膠色譜法分離標題化合物(0.032g，LRMS461.1)。
實施例18(5-氯-2-{2-94-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰基氨基)-乙酸5-氯-2-甲氧基-苯磺酰胺向5-氯-2-甲氧基苯磺?；?1.0g，4.15mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中鼓泡氨氣直至飽和，反應物攪拌過夜，過濾收集溶液沉淀出的白色固體，用二氯甲烷洗滌得到標題化合物(0.52g)。
5-氯-2-羥基-苯磺酰胺在-78℃下向5-氯-2-甲氧基-苯磺酰胺(0.52g，2.33mmol)在二氯甲烷(25mL)中的懸浮液中加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，3.5mL，3.5mmol)。反應物在-78℃下攪拌30分鐘，隨后溫熱到室溫，攪拌過夜。反應物用水(0.30mL)猝滅，過濾除去形成的沉淀。濾液真空濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.32g)。
5-氯-2-{2-4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺向2-氯-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.29g，0.96mmol)在2-丁酮(10mL)中的溶液中加入5-氯-2-羥基-苯磺酰胺(0.20g，0.96mmol)，碳酸鉀(0.27g，1.92mmol)和碘化鉀(0.16g，0.96mmol)。反應物回流4小時，冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌。分離有機層，用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.32g)。
N-叔丁基碳酸酯(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺?；被?-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺(0.10g，0.21mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.010g，0.08mmol)，三乙胺(0.045mL，0.31mmol)焦碳酸二叔丁基酯(0.056g，0.25mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，用水和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到標題化合物(0.14g)。
N-叔丁基碳酸酯(5-氯-{2-2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺?；被?-乙酸叔丁基酯向N-叔丁基碳酸酯(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺?；被?0.13g，0.22mmol)在二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中加入溴-乙酸叔丁基酯(0.049g，0.25mmol)和碳酸鉀(0.15g，1.10mmol)。得到的反應混合物在室溫下攪拌過夜，用鹽水洗滌，用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.045g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰氨基)-乙酸將N-叔丁基碳酸酯(5-氯-{2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺?；被?-乙酸叔丁基酯(0.044g，0.064mmol)在二氯甲烷(3.0mL)和三氟乙酸(1.0mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜，真空濃縮，用鹽酸飽和的乙醚處理得到標題化合物的鹽酸鹽(0.040g，LRMS528.3)。
實施例195-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-[(2-丙氨基)羰基]-苯磺酰胺5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-[(2-丙基氨基)羰基]-苯磺酰胺向5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺(0.07g，0.150mmol)在四氫呋喃(1.5mL)中的溶液中加入異氰酸異丙基酯(0.022mL，0.23mmol)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.034mL，0.23mmol)。反應物在60℃下攪拌過夜，濃縮反應物，經(jīng)硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.06g，LRMS555.2)。
實施例205-氯-N-(2，2-二甲基-丙?；?-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺向5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺(0.050g，0.11mmol)在乙腈(1.0mL)中的溶液中加入2，2-二甲基-丙酰氯(0.050g，0.47mmol)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL，1.64mmol)。得到的反應混合物加熱到50℃2小時，真空濃縮，經(jīng)硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.030g，LRMS554.4)。
實施例215-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-羥基-2-甲基-丙?；?-苯磺酰胺乙酸2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺?；被?-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯向5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺(0.10g，0.21mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.033mL，0.23mmol)，4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)和乙酸1-氯羰基-1-甲基-乙酯(0.037mL，0.25mmol)。得到的反應混合物在室溫下攪拌過夜，用0.2N鹽酸處理，用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到標題化合物(0.140g)。
5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-羥基-2-甲基-丙酰基)-苯磺酰胺向乙酸2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺?；被?-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯(0.14g，0.21mmol)在四氫呋喃(2mL)，甲醇(0.2mL)和水(0.4mL)中的溶液中加入氫氧化鋰單水合物(0.020g，0.48mmol)。得到的反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.104g，LRMS556.3)。
實施例22N-乙酰基-C-(5-氯-{2-2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺硫代乙酸S-(5-氯-2-甲氧基-芐基)酯向碳酸銫(0.55g，1.70mmol)在二甲基甲酰胺(13mL)中的溶液中一次地加入硫代乙酸(0.24g，3.14mmol)和4-氯-2-氯甲基-1-甲氧基苯(0.50g，2.62mmol)。反應物在室溫下黑暗中攪拌過夜。反應物用乙酸乙酯稀釋，用水、5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。分離有機層，用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.58g)。
(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲磺酸向硫代乙酸S-(5-氯-2-甲氧基-芐基)酯(0.30g，1.3mmol)在乙酸(1.5mL)中的溶液中加入過氧化氫(1.5mL，30％水溶液)在乙酸(3mL)中的溶液。反應物在室溫下攪拌過夜，隨后加入鈀/碳(0.006g，基于碳10％)以分解過量的過氧化氫。反應物攪拌10分鐘，通過尼龍過濾器過濾，與甲苯共沸(3次)，真空濃縮得到標題化合物(0.32g)。
(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺向(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲磺酸(0.15g，0.63mmol)在苯(6mL)中的溶液中加入五氯化磷(0.15g，0.72mmol)，反應物回流2.5小時，冷卻并真空濃縮。將得到的殘余物溶解在四氫呋喃(1mL)中，加入氫氧化銨(1mL)。反應物在室溫下攪拌2天，隨后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.033g)。
(5-氯-2-羥基-苯基)-甲磺酰胺向(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺(0.03g，0.13mmol)在二氯乙烷(1.5mL)中的懸浮液中加入三溴化硼溶液(1M二氯甲烷溶液，0.26mL，0.26mmol)，反應物在室溫下攪拌1小時。反應物用水猝滅，用氯化鈉飽和，用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮得到標題化合物(0.025g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺向2-氯-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.028g，0.094mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(5-氯-2-羥基-苯基)-甲磺酰胺(0.023g，0.10mmol)，碳酸鉀(0.026g，0.19mmol)和碘化鉀(0.016g，0.094mmol)。反應物在60℃加熱17小時，冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3次)。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.014g)。
N-乙?；?C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(0.05g，0.10mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入乙酸(0.007g，0.12mmol)，(3-(二甲基氨基)丙基)乙基碳化二亞胺(0.030g，0.16mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.019g，0.16mmol)和三乙胺(0.023g，0.23mmol)。反應物在室溫下攪拌過夜，反應物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，水層用二氯甲烷反萃取(3次)。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜法提到標題化合物(0.039g，LRMS526.20)。
實施例23C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙?；?-甲磺酰胺乙酸2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基-苯基甲磺酰氨基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯將5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(50mg，0.103mmol)，乙酸1-氯羰基-1-甲基乙基酯(19mg，0.016mL，0.114mmol)，三乙胺(13mg，0.018mL，0.129mmol)和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶在二氯甲烷(1mL)中的溶液在室溫下攪拌。18小時后，溶液直接用徑向色譜法純化得到標題化合物(0.033g)。
C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙?；?-甲磺酰胺將乙酸2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基甲磺?；被?-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯(0.030g，0.049mmol)和氫氧化鋰單水合物(0.004g，0.098mmol)在四氫呋喃(0.5mL)，甲醇(0.25mL)和水(0.25mL)中的溶液攪拌20小時。濃縮得到的溶液，在1M鹽酸和乙酸乙酯之間分配。水層用乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾溶液，濃縮，用徑向色譜法純化得到標題化合物(0.022g，LRMS568.2，570.3)。
實施例24C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(乙基氨基羰基)-甲磺酰胺將5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(0.050g，0.103mmol)，異氰酸乙基酯(0.011g，0.012mL，0.155mmol)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.024g，0.023mL，0.155mmol)在四氫呋喃(1mL)中的溶液在振蕩器盤上在60℃下加熱。5小時后，溶液冷卻到室溫，使用徑向色譜法純化得到標題化合物(0.034g，LRMS553.4，555.4)。
實施例25N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-琥珀酰胺酸1-[4-(4-氟-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-羥基-乙酮向乙醇酸(0.70g，9.2mmol)，4-二甲基氨基吡啶(催化量)和吡啶(1.52mL，18.6mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加三甲基甲硅烷基氯(2.39mL，2.05mmol)，反應物在室溫下攪拌4小時。隨后將反應物冷卻到0℃，加入催化量的二甲基甲酰胺(3滴)，隨后加入草酰氯。反應物在0下攪拌1小時，在室溫下攪拌30分鐘。將反應物冷卻到0℃，以在吡啶(2.45mL，30.4mmol)中的溶液加入(3R)-1-(4-氟-芐基)-3-甲基-哌嗪(2.11g，10.12mmol)，使反應物溫熱到室溫，攪拌2小時。反應物用1N鹽酸中和，用二氯甲烷(2次)萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(1.84g)。
2-(5-氯-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮在0℃下向1-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-羥基-乙酮(0.77g，2.9mmol)在無水甲苯(30mL)中的溶液加入氫化鈉(0.13g，3.2mmol，60％礦物油分散液)。反應物在0℃下攪拌30分鐘，隨后以在甲苯(5mL)中的溶液加入2，5-二氯-3-硝基-吡啶(0.60g，3.18mmol)。反應物在室溫下攪拌過夜，濃縮反應物，經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.96g)。
2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-乙酮向2-(5-氯-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.96g，2.3mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中加入二氧化鉑/碳(0.90mg，基于碳5％)，反應物經(jīng)受35psi氫氣20分鐘。通過塞利特硅藻土過濾反應物，真空濃縮，經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.78g)。
N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-琥珀酰胺酸向2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.10g，0.26mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入N-甲基嗎啉(0.028mL，0.26mmol)和琥珀酸酐(0.026g，0.26mmol)。反應物在室溫下攪拌3天，反應物用二氯甲烷稀釋，用1N鹽酸洗滌。分離有機層，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.040g，LRMS493.2)。
實施例26N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酰基]-甲磺酰胺4-氯-丁-3-烯腈向1，3-二氯丙烯(20.0g，180mmol)在乙腈(110mL)中的溶液中加入碘化鉀(0.75g，4.5mol)和氰化鉀(70.0g，1080mmol)。反應混合物在室溫下攪拌72小時，通過塞利特硅藻土填料過濾，得到的濾餅用乙醚洗滌。減壓蒸餾出乙醚和乙腈，殘余物通過分餾純化得到標題化合物，為與其區(qū)域異構體4-氯-丁-2-烯腈的異構體混合物(2.2g)。
2，5-二氯-吡啶-3-甲醛向4-氯-丁-3-烯腈(2.25g，22.3mmol)在二甲基甲酰胺(8.6mL)中的溶液中加入磷酰氯(10.4mL，111mmol)，得到的混合物加熱到100℃過夜，冷卻到0℃，用水猝滅。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。由己烷中重結晶得到標題化合物(2.0g)。
(2，5-二氯-吡啶-3-基)-乙酸甲酯在室溫下向三甲氧基原甲酸酯(5.47mL，50mmol)中緩慢加入二苯基膦氯化物(11.0g，50mmol)。在反應混合物固化后(約1小時)，將固體加熱到110℃2小時，反應產(chǎn)物隨后冷卻到室溫，由甲苯和水中重結晶得到二甲氧基甲基二苯基氧化膦(12g)。
向-78℃二異丙基胺(1.21mL，9.0mmol)在四氫呋喃(100mL)中的溶液中加入正丁基鋰(3.45mL，2.5M己烷溶液，9.0mmol)。反應混合物在-78℃下攪拌20分鐘，在0℃攪拌15分鐘，隨后冷卻到-110℃。向冷卻的反應混合物中加入二甲氧基甲基二苯基氧化膦(2.18g，8.0mmol)在四氫呋喃(120mL)中的溶液，隨后加入在四氫呋喃(15mL)中的2，5-二氯-吡啶-3-甲醛(137g，8.0mmol)，同時保持反應溫度低于-100℃。反應混合物在-110℃攪拌45分鐘，隨后用水(50mL)猝滅，用乙醚萃取，用鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到的殘余物與甲苯共沸，隨后溶解在四氫呋喃(80mL)中，在室溫下用叔丁基醇鉀(0.97g，9.0mmol)處理。在攪拌2小時后，暗色溶液用1N鹽酸處理，用乙醚萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.61g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酸甲酯向0℃(2，5-二氯-吡啶-3-基)-乙酸甲酯(0.45g，2.05mmol)和1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羥基-乙酮(0.52g，1.86mmol)在甲苯(5.5mL)中的溶液中加入在甲苯(9.3mL)中的氫化鈉(0.082g，2.05mmol，60％礦物油分散液)。將反應混合物緩慢溫熱到室溫，隨后回流加熱過夜。得到的反應混合物冷卻到室溫，用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物和(0.14g)和(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酸(0.20g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酸在室溫下向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酸甲酯(0.14g，0.3mmol)在四氫呋喃(3.0ml)和水(0.6ml)中的溶液中加入氫氧化鋰單水合物(0.031g，0.75mmol)。在攪拌4小時后，反應混合物通過硅膠填料過濾，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫。濾液真空濃縮得到標題化合物(0.061g)。
N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙?；鵠-甲磺酰胺向N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酸(0.045g，0.10mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.018g，0.15mmol)和1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(0.023g，0.12mmol)。得到的反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨后用甲磺酰胺(0.011g，0.12mmol)處理。反應物在室溫下攪拌18小時，通過塞利特硅藻土填料過濾，得到的濾餅用二氯甲烷洗滌。合并的有機物真空濃縮，用硅膠色譜法純化隨后用二氯甲烷研制得到標題化合物(0.037g，LRMS525.3，527.2)。
實施例27
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙酸2，5-二氯-吡啶-3-甲醛向2，5-二氯-煙酰氯(15g，0.071mol)在四氫呋喃中的溶液中在45分鐘內分批加入三丁基錫烷(24.9g，0.086mol)，得到的混合物在室溫下攪拌50分鐘，隨后用四(三苯基膦)合鈀(0)(0.82g，0.00071mol)處理。反應混合物在室溫下攪拌4小時，傾入水中，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，合并的有機物用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離(10％乙酸乙酯/己烷)，隨后由己烷/乙酸乙酯重結晶得到標題化合物(4.3g)。
5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-甲醛向0℃氫化鈉(60％礦物油分散液，0.03lg，0.78mmol)在甲苯(3mL)中的懸浮液中加入在甲苯(2mL)中分散液中加入1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羥基-乙酮(0.20g，0.71mmol)。反應混合物在0℃攪拌30分鐘，隨后用2，5-二氯-吡啶-3-甲醛(0.14g，0.78mmol)處理。得到的混合物回流4小時，冷卻到室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.20g)。
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯向0℃5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-甲醛(0.200g，0.47mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入在水(0.30mL)中的碳酸鉀(0.131g，0.95mmol)和乙酸三乙基鏻(0.21g，0.19mL)。反應混合物溫熱到室溫48小時，通過塞利特硅藻土過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.102g)。
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙酸乙酯向3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(0.102g，0.21mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入氧化鉑(0.010g)。反應混合物在氫氣正壓(20psi)振蕩20分鐘。得到的混合物通過塞利特硅藻土填料過濾，濾餅用乙醇洗滌，合并的濾液真空濃縮得到標題化合物(0.081g)。
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙酸向3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(0.081g，0.17mmol)在四氫呋喃(2mL)，甲醇(2mL)和水(1mL)中的溶液中加入氫氧化鋰單水合物(0.013g，0.32mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，用0.2M鹽酸和磷酸鹽緩沖液(pH＝7)中和，用乙酸乙酯萃取。合并的有機物用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)HPLC純化得到標題化合物(0.020g，LRMS464.4)。
實施例28[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-基羰基)-氨基]-乙酸{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯向叔丁氧基羰基氨基-乙酸(0.71g，4.05mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.74g，6.07mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.16g，6.07mmol)和1-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪(0.90g，4.05mmol)。反應物在室溫下攪拌過夜，反應物用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌。分離有機層，用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(1.45g)。
2-氨基-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.45g，3.28mmol)在二氯甲烷(38mL)中的溶液中加入三氟乙酸(20mL)。反應物在室溫下攪拌2小時，反應物用二氯甲烷稀釋，用1N氫氧化鈉洗滌。分離有機層，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到標題化合物(1.03g)。
5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-煙酸甲酯向2-氨基-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.27g，0.97mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入2，5-二氯-煙酸甲酯(0.20g，0.97mmol)和三乙胺(0.135mL，0.97mmol)。將反應物回流2小時，濃縮反應物，經(jīng)硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.16g)。
5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-煙酸向5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-煙酸甲酯(0.16g，0.36mmol)在四氫呋喃(3mL)，甲醇(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入氫氧化鋰單水合物(0.075g，1.78mmol)。反應物在室溫下攪拌過夜，真空濃縮，用二氯甲烷稀釋，通過玻璃料。濾液用被氯化氫氣體飽和的乙醚處理，通過過濾收集形成的白色沉淀得到標題化合物鹽酸鹽(0.13g)。-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸甲酯向5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-煙酸鹽酸鹽(0.060g，0.12mmol)在二氯甲烷(2mL)中的懸浮液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.034g，0.18mmol)。反應物在室溫下攪拌5分鐘，隨后加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.015g，0.12mmol)和三乙胺(0.016mL，0.12mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。反應物在室溫下攪拌過夜，反應物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。分離有機層，用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.030g)。-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸向[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸甲酯(0.043g，0.085mmol)在四氫呋喃(1mL)，甲醇(1mL)和水(0.25mL)中的溶液中加入氫氧化鋰單水合物(0.018g，0.43mmol)。反應物攪拌過夜，隨后反應物真空濃縮，用二氯甲烷稀釋，通過玻璃料漏斗。濾液用乙醚中飽和氯化氫處理，過濾收集形成的白色沉淀得到標題化合物(0.022g，LRMS492.2)。
實施例292-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸6-氯-3，3-二甲基-苯并[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯-2-酮向2-(5-氯-2-甲氧基-苯基磺酰氨基)-2-甲基-丙酸甲酯(由5-氯-2-甲氧基-苯磺?；戎苽銼yn.Comm.，(2001)，31，505-510)(0.25g，0.9mmol)中加入48％氫溴酸(5mL)。反應物回流加熱24小時，此時蒸發(fā)除去溶劑。向粗酸酚中加入甲苯(5ml)和催化量對甲苯磺酸鹽吡啶鎓。在回流加熱12小時后，反應物濃縮，經(jīng)硅膠色譜法分離標題化合物(0.27g)。
2-(5-氯-2-{2-[4-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸乙酯向在乙醇和四氫呋喃(各1mL)中的6-氯-3，3-二甲基-苯并[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯-2-酮(0.050g，0.22mmol)加入碳酸鉀(0.015g，0.11mmol)。在50℃2小時后，濃縮反應物，酚乙酯通過硅膠色譜法分離(0.043g)。
向在甲苯(1.2mL)中的上述酚(0.041g，0.15mmol)，三苯基膦(0.049g，0.19mmol)和1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羥基-乙酮(0.025g，0.13mmol)緩慢加入偶氮二羧酸二乙基酯(0.03mL，0.19mmol)。在50℃14小時后，反應物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋。在用含水飽和氯化鈉洗滌后，有機層用硫酸鎂干燥，經(jīng)硅膠色譜法分離標題化合物(0.056g)。
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸向在四氫呋喃，甲醇和水(各1mL)中的2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.020g，0.4mmol)中加入氫氧化鋰水合物(0.008g，0.19mmol)。在50℃1小時后，反應物濃縮，經(jīng)硅膠色譜法分離標題化合物(0.010g，LRMS509.4)。
實施例302-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺?；?-2-甲基-丙酸向2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.020g，0.04mmol)在甲醇和水(各1mL)中的溶液中加入過硫酸氫鉀制劑(0.12g，0.19mmol)。2小時后，反應物用二氯甲烷稀釋，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，經(jīng)硅膠色譜法分離砜酯(0.014g)。
將上述酯溶解在四氫呋喃和水(各0.5mL)中，加入氫氧化鋰水合物(0.013g，0.33mmol)，4小時后，真空除去溶劑，經(jīng)硅膠色譜法分離標題化合物(0.019g，LRMS541.4)。
實施例31(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基甲磺?；?-乙酸
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐硫基)-乙酸甲酯向2-(4-氯-2-羥基甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.50g，1.19mmol)中加入亞硫酰氯(3ml)，反應物回流加熱3小時。在濃縮后，經(jīng)硅膠色譜法分離芐基氯(0.27g)。
向在二甲基甲酰胺(2mL)中的2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.10g，0.23mmol)中加入碳酸鉀(0.070g，0.51mmol)，四丁基碘化銨(0.088mg，0.24mmol)，最后加入硫代乙醇酸甲基酯(0.02ml，0.25mmol)。反應物在50℃下攪拌19小時，反應物用乙酸乙酯稀釋，用pH7磷酸鹽緩沖液(0.05M)和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，經(jīng)硅膠色譜法分離標題化合物(0.046g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基甲磺酰基)-乙酸在0℃向在甲醇(1ml)中的(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐硫基)-乙酸甲酯(0.046g，0.9mmol)中加入過硫酸氫鉀制劑(0.16g，0.27mmol)，隨后滴加水(1mL)。使反應物溫熱到室溫。14小時后，反應物用二氯甲烷稀釋，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，經(jīng)硅膠色譜法分離砜酯(0.014g)。
將上述酯(0.014g，0.03mmol)溶解在四氫呋喃和水(各0.5mL)中，加入氫氧化鋰水合物(0.003g，0.08mmol)，25小時后，真空除去溶劑，經(jīng)硅膠色譜法分離標題化合物(0.007g，LRMS527.1)。
實施例32N-[3-(3-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙?；鵠-甲磺酰胺3-羥基-6-甲基-吡啶-2-甲醛在室溫下向2-羥基甲基-6-甲基-吡啶-3-醇(1.0g，7.19mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入二氧化錳(12.5g，143mmol)。反應物攪拌48小時，隨后通過塞利特硅藻土過濾，濃縮得到標題化合物(0.070g)。
3-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-甲醛向3-羥基-6-甲基-吡啶-2-甲醇(0.27g，1.95mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中加入2-氯-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.53g，1.77mmol)，碳酸鉀(0.49g，3.5mmol)和碘化鉀(0.29g，1.8mmol)。得到的混合物在60℃下攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，有機層用硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮得到標題化合物(0.85g)。
3-(3-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酸乙酯在室溫下向3-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-甲醛(0.58g，1.45mmol)在乙醇(7ml)中的溶液中加入磷?；宜崛一?0.65g，2.9mmol)和碳酸鉀(0.4g/1.0ml)。反應物攪拌12小時，通過塞利特硅藻土過濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.55g)。
3-(3-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙酸乙酯向3-(3-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酸乙酯(0.54g，1.15mmol)在乙醇(5.0ml)中的溶液中加入氧化鉑(0.050g)，混合物在45psi下氫化90分鐘?；旌衔锿ㄟ^塞利特硅藻土過濾，真空濃縮得到標題化合物(0.50g)。
3-(3-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙酸向3-(3-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙酸乙酯(0.50g，1.06mmol)在2∶2∶1四氫呋喃∶甲醇∶水(5.0mL)中的溶液中加入氫氧化鋰水合物(0.089g，2.12mmol)。溶液在室溫下攪拌2小時，濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到標題化合物鈉鹽(0.22g)。
N-[3-(3-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙?；鵠-甲磺酰胺向3-(3-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙酸(0.10g，0.23mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.032g，0.27mmol)，(3-(二甲基氨基)丙基)乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.051g，0.27mmol)，甲磺酰胺(0.025g，0.27mmol)和三乙胺(0.037mL，0.27mmol)。反應物在室溫下攪拌18小時，反應混合物隨后用二氯甲烷稀釋，用0.2M鹽酸洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化得到標題化合物(0.051g，LRMS521.5)。
實施例332-氨基-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-硝基-丙酸乙酯向在二甲基甲酰胺(5ml)中的硝基-乙酸乙酯(0.32g，2.39mmol)，碳酸氫鈉(0.10g，1.19mmol)和四丁基碘化銨(0.088g，0.24mmol)中加入2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.52g，1.19mmol)。在60℃加熱1小時后，濃縮反應物，隨后用二氯甲烷稀釋。在用飽和碳酸氫水溶液和飽和氯化鈉洗滌后，有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.30g)。
2-氨基-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯向3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-硝基-丙酸乙酯(0.035g，0.065mmol)在乙酸(1ml)中的溶液中加入鋅粉(0.085g，1.3mmol)，在60C加熱2小時后，反應物過濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.033g)。
2-氨基-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸向2-氨基-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯(0.033g，0.065mmol)在四氫呋喃，甲醇和水(各1mL)中的溶液中加入氫氧化鋰水合物(0.014g，0.33mmol)。3小時后反應物真空濃縮，經(jīng)硅膠色譜法分離標題化合物(0.031g，LRMS 478.5)。
實施例34[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基)-甲基-氨基]-乙酸[(5-氯-2-2-4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-芐基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯在5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(0.10g，0.24mmol)在甲醇(2.5mL)中的溶液中加入肌氨酸甲酯鹽酸鹽(0.10g，0.72mmol)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.155g，0.73mmol)。15小時后，除去溶劑，得到的固體溶解在二氯甲烷中。用pH7磷酸鹽緩沖液(0.05M)和飽和氯化鈉水溶液洗滌后，有機層用硫酸鎂干燥。在過濾和濃縮后，經(jīng)硅膠色譜法分離標題化合物(0.051g)。-2-氧代-乙氧基-芐基}-甲基-氨基)-乙酸向[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯(0.051g，0.10mmol)在1∶1四氫呋喃∶水(1mL)中的溶液中加入氫氧化鋰水合物(0.016g，0.38mmol)。在1.5小時后濃縮反應物，經(jīng)硅膠色譜法分離標題化合物(0.045g，LRMS492.4)。
實施例352-[4-氯-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙腈向2-(4-氯-2-羥基-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.10g，0.24mmol)和碳酸銫(0.12g，0.38mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入溴代乙腈(0.034g，0.28mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌過夜。反應物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥和真空濃縮得到標題化合物(0.11g)。
2-[4-氯-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙腈(0.11g，0.25mmol)在二甲基甲酰胺(0.50mL)中的溶液中加入氯化銨(0.058g，1.1mmol)和疊氮化鈉(0.055g，0.85mmol)。得到的混合物在100℃下攪拌12小時。冷卻反應物，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。用乙醚和二氯甲烷研制得到標題化合物(0.018g，LRMS 489.4，491.5)。
實施例362-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-煙酸向{2-(4-氯-2-羥基-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.10g，0.25mmol)，和2-氯-煙酸(0.045g，0.28mmol)在二甲基甲酰胺(0.75mL)中的溶液中加入碳酸鉀(0.084g，0.60mmol)，銅(0.0050g，0.078mmol)和碘化銅(1)(0.0050g，0.0.026mmol)。得到的混合物在145℃攪拌2小時，冷卻反應物，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機層用飽和水溶液氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜法分離和用二氯甲烷/在乙醚中的氯化氫研制得到標題化合物鹽酸鹽(0.022g，LRMS 528.4，530.4)。
實施例37(2-{2-[(2R)-2-氨基甲?；谆?4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-氯-苯氧基)-乙酸[2-(4-氟-芐基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯將(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.95g，37.1mmol)，4-氟苯甲醛(5.07g，40.9mmol，4.4mL)，三乙胺(1.50g，14.9mmol，2.1mL)和硫酸鎂(6.71g，55.7mmol)在甲醇(50mL)中攪拌。1.5小時后，將溶液冷卻到0℃，分幾次加入硼氫化鈉(8.4g，223mmol)。2小時后，用水猝滅反應，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機層用水洗滌3次，所需產(chǎn)物用0.5M鹽酸(4×50mL)萃取到水層中。合并的酸洗滌液冷卻到0℃，用飽和含水氫氧化銨堿化。水層用氯仿萃取3次，合并的氯仿層用水洗滌3次，用硫酸鈉干燥和濃縮得到標題化合物無色油(7.49g)。
4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-(4-氟-芐基)-氨基]-丁-2-烯酸甲酯將[2-(4-氟芐基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(7.0g，26.1mmol)和碳酸鉀(7.2g，52.2mmol)在丙酮(150mL)中攪拌，使用添加漏斗向該溶液中滴加4-溴丁烯酸甲酯(4.7g，26.1mmol，3.1mL)在丙酮(50mL)中的混合物。18小時后，溶液過濾，濃縮和經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物黃色油狀物(8.53g)。-乙酸甲酯將4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-(4-氟芐基)-氨基]-丁-2-烯酸甲酯(8.5g，23.2mmol)在二氯甲烷(250mL)和三氟乙酸(25mL)中的溶液攪拌5小時，隨后濃縮。得到的殘余物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸鈉水溶液調節(jié)pH至10。水層用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮得到6.05g淺黃色油狀物。使用制備HPLC在手性柱上分離外消旋混合物得到標題化合物白色固體。
(2R)-2-[1-[(4-氯-2-羥基-苯氧基)-乙?；鵠-4-(4-氟-芐基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺將[(4R)-4-(4-氟芐基)-哌嗪-2-基]-乙酸甲酯(0.25g，0.94mmol)溶解在甲醇(10mL)中，氨氣鼓泡通過溶液10分鐘。將反應燒瓶緊密蓋住，反應物攪拌過夜。經(jīng)薄層色譜法顯示反應完成后，濃縮溶液，將殘余物溶解在甲苯(9mL)中。加入7-氯-苯并[1，4]二氧芑-2-酮(0.17g，0.94mmol)，溶液加熱到95℃16小時。將反應物冷卻至室溫，真空濃縮，得到的油經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.19g)。
(2-{2-[(2R)-2-氨基甲?；谆?4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-氯-苯氧基)-乙酸叔丁基酯將(2R)-2-[1-[(4-氯-2-羥基-苯氧基)-乙?；鵠-4-(4-氟芐基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺(0.070g，0.16mmol)，碳酸銫(0.078g，0.24mmol)和溴乙酸叔丁基酯(0.038g，0.028mL，0.193mmol)在二噁烷(2mL)中攪拌，2.5天后，過濾溶液，濃縮，經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物白色固體(0.077g)。
(2-{2-[(2R)-2-氨基甲酰基甲基-4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-氯-苯氧基)-乙酸將(2-{2-[(2R)-2-氨基甲?；谆?4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-氯-苯氧基)-乙酸叔丁基酯(0.070g，0.13mmol)在二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.10mL)中的溶液攪拌3.5小時，隨后濃縮。得到的殘余物用二氯甲烷稀釋，過量的三氟乙酸用飽和含水碳酸鈉猝滅。水層用0.1N鹽酸中和，用二氯甲烷/甲醇(1∶1)萃取1次，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到標題化合物(0.054g，LRMS492.4，494.4)。
實施例38(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-1-甲基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸(4S)-4-(5-氯-{2-2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-1，2S-二羧酸二叔丁基酯向2-(4-氯-2-羥基-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.51g，1.2mmol)，三苯基膦(0.51g，1.9mmol)和(2S，4R)-4-羥基-吡咯烷-1，2-二羧酸二叔丁基酯(0.56g，1.9mmol)在四氫呋喃(12mL)中的溶液加入偶氮二羧酸二乙基酯(0.34g，1.9mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌過夜，反應物真空濃縮，經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.76g)。
(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸將(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1yl]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-1，2S-二羧酸二叔丁基酯(0.76g，1.1mmol)溶解在二噁烷(20mL)中的4N鹽酸中。得到的混合物在室溫下攪拌6小時，反應物真空濃縮。粗產(chǎn)物用乙醚研制純化得到標題化合物二鹽酸鹽(0.76g)。
(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-1-甲基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸向(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸二鹽酸鹽(0.030g，0.051mmol)在乙醇(6mL)中的溶液中加入37％甲醛水溶液(0.10mL)和10％鈀/碳(0.010g)。得到的混合物在Parr振蕩器上在30psi氫氣下在室溫下氫化12小時。混合物通過0.45μm過濾器過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物用二氯甲烷/乙醚中的氯化氫研制純化得到標題化合物二鹽酸鹽(0.030g，LRMS 534.5，536.5)。
實施例39C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(甲氧基羰基)-甲磺酰胺將(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(0.050g，0.103mmol)，N，N-二異丙基乙胺(0.020g，0.155mmol，0.027mL)和氯甲酸甲基酯(0.012g，0.124mmol，0.010mL)在二氯甲烷(1mL)中攪拌。3.5小時后，溶液直接用徑向色譜法純化得到標題化合物(0.021g，LRMS542.1，540.2)。
實施例406-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-煙酸6-溴甲基-煙酸甲酯向6-甲基-煙酸甲酯(0.54g，3.57mmol)在四氯化碳(10mL)中的溶液中加入2，2′-偶氮二(2-甲基-丙腈)(0.030g，0.18mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(0.703g，3.95mmol)，溶液回流下攪拌12小時，冷卻，真空濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離得到標題化合物(0.28g)。
6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-煙酸甲酯向2-(4-氯-2-羥基-苯氧基-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.11g，0.27mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入6-溴甲基煙酸甲酯(0.075g，0.32mmol)和碳酸銫(0.15g，0.47mmol)。反應物在室溫下攪拌6天，隨后濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.13g)。
6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-煙酸向6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-煙酸甲酯(0.13g，0.23mmol)在2∶2∶1四氫呋喃∶甲醇∶水(2mL)中的溶液中加入氫氧化鋰水合物(0.020g，0.48mmol)。反應物在室溫下攪拌3小時，用0.2M鹽酸調節(jié)pH至4。溶液用乙酸乙酯萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。在乙醚中研制得到標題化合物(0.034g，LRMS542.4，544.5)。
實施例415-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-5-氧代-戊酸5-(5-氯-2-羥基-苯基)-5-氧代-戊酸乙酯向5-(5-氯-2-羥基-苯基)-5-氧代-戊酸(0.38g，0.23mmol，該化合物根據(jù)下述方法制備Eur.J.Med.Chem.1990，25，749)在乙醇中的溶液中鼓泡氯化氫氣體10分鐘。得到的溶液在室溫下攪拌3天，濃縮得到標題化合物(0.39g)。
5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-5-氧代-戊酸乙酯向(2-氯-1-[4-(4-氟芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.10g，0.35mmol)在2-丁酮(1mL)中的溶液中加入碳酸鉀(0.13g，0.90mmol)，碘化鉀(0.065g，0.39mmol)和5-(5-氯-2-羥基-苯基)-5-氧代-戊酸乙酯(0.11g，0.39mmol)。反應物在60℃攪拌12小時，隨后冷卻和濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(0.089g)。
5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-5-氧代-戊酸向5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-5-氧代-戊酸乙酯(0.089g，0.17mmol)在2∶2∶1四氫呋喃∶甲醇∶H2O(2mL)中的溶液中加入氫氧化鋰水合物(0.025g，0.60mmol)，反應物在室溫下攪拌4小時。用0.2M鹽酸調節(jié)pH至4。溶液用乙酸乙酯萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)陰離子交換色譜分離(MCX)得到標題化合物(0.014g，LRMS505.5，507.5)。
實施例425-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-二氫-呋喃-2-酮4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-羥基-丁酸向4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸(0.10g，0.20mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.012g，0.32mmol)。反應物在室溫下攪拌3小時，反應物隨后用鹽水洗滌，用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。在乙醚/二氯甲烷/己烷中研制得到標題化合物(0.095g，LRMS493.2，495.3)。
5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-二氫呋喃酮向4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-羥基-丁酸(0.050g，0.10mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入對甲苯磺酸(0.040g)，反應物回流下攪拌4小時。冷卻反應物，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。用乙醚/己烷研制得到標題化合物(0.052g，LRMS475.2，477.3)。
實施例434-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-丁酸2-(5-氯-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮在0℃向1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羥基-乙酮(0.90g，3.2mmol在甲苯(20mL)中的溶液中加入氫化鈉(0.18g，4.5mmol，60％礦物油分散液)。反應物攪拌15分鐘，隨后加入2，5-二氯-3-硝基-吡啶(0.65g，3.38mmol)，溶液在室溫下攪拌18小時。通過緩慢加入水(5mL)猝滅反應，隨后用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離得到標題化合物(1.25g)。
2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向2-(5-氯-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(1.25g，2.86mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入二氧化鉑(0.92g)?；旌衔镌赑arr振蕩器上在35psi氫氣室溫下氫化5分鐘。反應物用氮氣吹掃，通過塞利特硅藻土過濾。濾液真空濃縮得到標題化合物(1.08g)。
4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-丁酸乙酯向2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.072g，0.18mmol)在乙醇(1mL)中的溶液中加入4-溴-丁酸乙酯(0.030mL，0.21mmol)，碳酸氫鈉(0.031g，0.37mmol)碘化鉀(約0.030g)。得到的溶液在70℃下攪拌18小時，加入附加的溴-丁酸乙酯(0.030mL，0.21mmol)，反應物在70℃下攪拌18小時。將反應物冷卻，真空濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法純化得到標題化合物(0.034g)。
4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-丁酸向4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-丁酸乙酯(0.034g，0.065mmol)在2∶2∶1的甲醇∶四氫呋喃∶水(1mL)中的溶液中加入氫氧化鋰單水合物(0.010g，0.24mmol)。反應物在室溫下攪拌3小時，加入0.2M鹽酸調節(jié)溶液的pH至約4，隨后用鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)陰離子交換色譜法純化得到標題化合物乙酸加成鹽(0.020g，LRMS493.1，495.3)。
實施例44(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-乙酸(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-乙酸乙酯向2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.105g，0.26mmol)在1，2-二氯乙烷(2ml)中的溶液中加入乙醛酸乙酯(0.050ml，約0.5mmol，50％甲苯溶液)、乙酸(0.016ml，0.28mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.085g，0.40mmol)。反應物在室溫下攪拌18小時，附加的乙醛酸乙酯(0.050ml，約0.5mmol，50％甲苯溶液)和乙酸(0.016ml，0.28mmol)，反應物回流3小時。將反應物冷卻到室溫，加入氰基硼氫化鈉(約0.030g，0.48mmol)，反應物在室溫下攪拌18小時。反應物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離得到標題化合物(0.085g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-乙酸向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-乙酸乙酯(0.080，0.16mmol)在2∶2∶1的甲醇∶四氫呋喃∶水(1.5mL)中的溶液中加入氫氧化鋰單水合物(0.015g，0.36mol)，反應物在室溫下攪拌3小時。加入0.2M鹽酸調節(jié)溶液的pH至約4，隨后用鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。產(chǎn)物用陰離子交換色譜法純化得到標題化合物乙酸加成鹽(0.058g，LRMS465.1，467.2)。
實施例452-[4-氯-2-(2H-四唑-5-基氧基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮2-(4-氯-2-羥基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向7-氯-苯并[1，4]二氧芑-2-酮(0.845g，4.81mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中加入(3R)-1-(4-氟芐基)-3-甲基-哌嗪(1.003g，4.81mmol)，得到混合物加熱到95℃過夜。將反應物冷卻到室溫，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離得到標題化合物(約g)。
2-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向2-(4-氯-2-羥基-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.168g，0.427mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.12mL，0.86mmol)，用丙酮/冰浴將溶液冷卻到-5℃，加入溴化氰(0.22mL，0.66mmol)。反應物在-5℃攪拌30分鐘，隨后真空濃縮得到粗標題化合物，它直接用于下一步驟(0.17g)。
2-[4-氯-2-(2H-四唑-5-基氧基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向2-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.17g，0.427mmol)在丙酮(2ml)中的溶液中加入疊氮化鈉(0.061g，0.94mmol)，反應物在回流下攪拌3小時，隨后冷卻到室溫，攪拌18小時。反應物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)陰離子交換色譜法純化得到標題化合物乙酸加成鹽(0.073g，LRMS461.2，463.3)。
實施例461-(5-氯-2-(2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-(1H-四唑-5-基)-乙酮2-(4-氯-2-異噁唑-5-基-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向(2-氯-1-[4-(4-氟芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.30g，1.0mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸鉀(0.207g，1.5mmol)，碘化鉀(0.033g，0.20mmol)和4-氯-2-異噁唑-5-基苯酚(0.215g，1.1mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌18小時。反應物用四氫呋喃(10mL)稀釋，過濾和真空濃縮得到標題化合物(0.465g)。
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2氧代-乙氧基}-苯基)-3-氧代-丙腈向攪拌的乙醇鈉(0.14g，1.0mmol)在乙醇(2mL)中的混合物中加入在乙醇(3mL)中的2-(4-氯-2-異噁唑-5-基-苯氧基)-1-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.465g，1.0mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌3小時。向反應物加入3M鹽酸(2mL)，得到的溶液傾入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離得到標題化合物(0.34g)。
1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-(1H-四唑-5-基)-乙酮向疊氮化鈉(0.061g，0.95mmol)和三氯化鋁(0.042g，0.31mmol)的混合物中加入在四氫呋喃(2mL)中的3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-3-氧代-丙腈(0.035g，0.076mmol)，反應物溫熱至70℃，攪拌18小時。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5mL)和二甲基亞砜(0.5mL)，溶液在室溫下攪拌1小時。過濾除去固體，濾液真空濃縮。粗產(chǎn)物用逆相HPLC純化得到轉化為鹽酸的標題化合物(0.020g，LRMS501.2)。
實施例471-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-丙-1-酮4-(5-氯-2-羥基-苯基)-4-氧代-丁腈將1-(5-氯-2-羥基-苯基)-乙酮(1.0g，5.86mmol)和甲基碳酸鎂(13mL，32.5mmol，2.5M的DMF溶液)的溶液在120℃下攪拌3小時，混合物冷卻到室溫，隨后加入溴代乙腈(1.22mL，17.6mmol)，得到的溶液在90℃下攪拌3小時，將反應物冷卻到室溫，緩慢加入1M鹽酸(200mL)中。用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。以硅膠快速色譜分離得到標題化合物(0.72g)。
4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁腈向4-(5-氯-2-羥基-苯基)-4-氧代-丁腈(0.15g，0.70mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中加入碳酸鉀(0.16g，1.16mmol)、碘化鉀(0.040g，0.24mmol)和(2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.21g，0.70mmol)。反應物在室溫下攪拌20分鐘，加入四氫呋喃(8ml)，過濾除去固體。濾液濃縮，粗產(chǎn)物用快速色譜法純化得到標題化合物(0.31g)。
1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-丙-1-酮向疊氮化鈉(0.061g，0.95mmol)和三氯化鋁(0.042g，0.31mmol)的混合物中加入在四氫呋喃(2mL)中的3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-3-氧代-丙腈(0.036g，0.076mmol)，反應物加熱至70℃，攪拌18小時。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5mL)和二甲基亞砜(0.5mL)，溶液在室溫下攪拌1小時。過濾除去固體，濾液真空濃縮。粗產(chǎn)物用逆相HPLC純化得到轉變?yōu)辂}酸鹽的標題化合物(0.008g，LRMS515.2，517.3)。
表1的化合物根據(jù)上述實施例1-47中的方法制備。
表1制備的實施例化合物
在本申請中，參考了各種出版物，這些出版物的公開內容全部列入本申請中作為參考。
對本領域技術人員顯而易見的是，在本發(fā)明中可進行各種改進和變化而不違背本發(fā)明的精神和范圍?？紤]本發(fā)明的說明書和實踐，本發(fā)明的其它實施方案對本領域的技術人員是顯而易見的。說明書和實施例僅用來舉例，本發(fā)明的真實范圍和精神由如下的權利要求書說明。
權利要求
1.式I化合物 和其可藥用的形式；其中a是0，1，2，3，4或5；b是0，1或2；c是0，1或2；d是0，1，2，3，或4；X是-O-，-S-，-CH2-，或-NR6-；Y是(C6-C10)芳基，或(C2-C9)雜芳基；每個R1分別是H-，HO-，鹵素-，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，HO(C1-C8)烷基-，NC-，H2N-，H2N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)，或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；每個R2和R3分別是H-，氧代，(C1-C8)烷基-，(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-，(C3-C8)環(huán)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；R4是[HO-(C＝O)-][H2N-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][(C1-C8)烷基]NH-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][((C1-C8)烷基)2N-](C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-SO2]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-SO2]N-(C1-C8)烷基-，[HO(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基N-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-N＝(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，羥基取代的HO-(C＝O)-(C1-C8烷基，HO-(C＝O)(C2-C8)烯基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-O-，(C1-C9)雜環(huán)基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-O-，(C1-C9)雜芳基-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-，HO(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-S-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-S-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-S-，(C1-C9)雜環(huán)基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-S-，(C1-C9)雜芳基-S-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C9)雜環(huán)基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C9)雜芳基-(C＝O)-，NC-NH(C＝O)-，NC-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-][H2N-](C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，HO-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C2-C8)烯基-，(C1-C9)雜環(huán)基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C9)雜環(huán)基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-SO2-NH-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-，H2N-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-NH-SO2-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C9)雜芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳氧基-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳氧基-(C-O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C1-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-O-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C1-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-NH-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C1-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C1-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，NH2-(C＝O)-NH-SO2-NH-，NH2-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，或(C1-C9)雜環(huán)基-(C＝O)-(C1-C8)烷基，；或者如果Y是(C2-C9)雜芳基，則R4還可以是HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-，(C1-C9)雜環(huán)基-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基，或(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基；每個R5分別是H-，HO-，鹵素-，NC-，HO-(C＝O)-，H2N-，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]2N-，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，HO-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C2-C9)雜芳基-，(C6-C10)芳氧基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C3-C8)環(huán)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-，NC-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-，H2N-(C＝O)-NH-，或H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-；和R6是H，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-，(C2-C9)雜芳基-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2N-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-，或(C1-C8)烷基-SO2-。
2.權利要求1的化合物，其中R4是[HO-(C＝O)-][H2N-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][(C1-C8)烷基]NH-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][((C1-C8)烷基)2N-](C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，[HO(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-SO2]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-SO2]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基N-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O-(C1-C8)烷基)[(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-N＝(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C-O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C-O)-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C2-C8)烯基-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-O-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-O-，(C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜環(huán)基-O-，(C2-C9)雜環(huán)基-O-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-O-，(C2-C9)雜芳基-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-S-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-S-，(C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜環(huán)基-S-，(C2-C9)雜環(huán)基-S-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-S-，(C2-C9)雜芳基-S-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-，HO(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C2-C9)雜環(huán)基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C-C9)雜芳基-(C＝O)-，NC-NH-(C＝O)-，NC-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-][H2N-](C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，HO(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C2-C8)烯基-，(C2-C9)雜環(huán)基-SO2-NH-(C＝O)-，(C2-C9)雜環(huán)基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-，(C2-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-SO2-NH-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-，H2N-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-，(C2-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-SO2-，(C2-C9)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-NH-SO2-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C2-C9)雜芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳氧基-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳氧基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C2-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-O-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C2-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-NH-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C2-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C2-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，NH2-(C＝O)-NH-SO2-NH-或NH2-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基；或如果Y是(C2-C9)雜芳基，則R4還可以是HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)雜芳基-，(C2-C9)雜環(huán)基-，(C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基，或(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基。
3.權利要求1或2的化合物，其中可藥用的形式是其可藥用的鹽或者前藥。
4.權利要求1、2或3的化合物，其中立體化學結構如如式Ia中所示，其中b和c均是1
5.權利要求4的化合物，其中每個R1分別是H-，HO-，鹵素，NC-，(C1-C8)烷基-或(C1-C8)烷基-O-，a是1或2。
6.權利要求4的化合物，其中每個R2和R3分別是H-，(C1-C8)烷基-，(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-。
7.權利要求4的化合物，其中R4是[HO-(C＝O)-][H H2N-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)][(C1-C8)烷基]NH-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][](C1-C8)烷基)2N-](C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，H2N-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-O，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-O-，(C1-C9)雜環(huán)基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-O-，(C1-C9)雜芳基-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-S-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-S-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-S-，(C1-C9)雜環(huán)基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-S-，(C1-C9)雜芳基-S-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，或(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-。
8.權利要求7的化合物，其中a是1或2；X是-O-或-NR6-；Y是(C6-C10)芳基或(C1-C9)雜芳基；每個R1分別是H-，HO-，鹵素，NC-，(C1-C8)烷基-或(C1-C8)烷基-O-；每個R2和R3分別是H-，(C1-C8)烷基-，(C3-C8)環(huán)烷基-，(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；和R5是H-，HO-，NC-，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-或鹵素。
9.權利要求7的化合物，其中a是1或2；d是1或2；X是-O-；Y是(C6-C10)芳基；R1是鹵素；R2是H-或(C1-C8)烷基-；R3是(C1-C8)烷基-；和R5是H-，鹵素，(C1-C8)烷基-或(C1-C8)烷基-O-。
10.化合物，其選自(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；(2-{3-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙酸；(4-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}苯基)甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5--二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙酰基甲磺酰胺；[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸；3-(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸；3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-2，4，6-三酮；6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-煙酸；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(3-羥基-3-甲基-丁?；?-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-(2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羥基乙?；?甲磺酰胺；N-[(2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；和N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-4-氟-苯磺酰胺；或其可藥用的形式。
11.化合物，其選自(2S)-2-氨基-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-亞芐基氨基氧基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基氨基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-芐基氨磺?；?-乙酸；1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-(1H-四唑-5-基)-乙酮；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸；3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸；4-(5-氯-2-2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡啶-2-羧酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-丁酸；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-5-氧代-戊酸；5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-亞芐基氨基氧基)-乙酸；6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-煙酸；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羥基乙?；?甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；和N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；或其可藥用的形式。
12.化合物，其選自(2R)-2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-2-羧酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基氨磺?；?-乙酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-羥基-丁-3-烯酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-羥基-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丁-3-烯酸；4-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-異噁唑烷-3，5-二酮；4-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-1，1-二氧代-[1，2，6]噻二嗪-3，5-二酮；5-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-2-硫代-二氫-嘧啶-4，6-二酮；5-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-嘧啶-2，4，6-三酮；5-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-2-亞氨基-二氫-嘧啶-4，6-二酮；6-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-2，5，7-三酮；N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-琥珀酰胺酸；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-磺酰胺；N-乙?；?C-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙?；?C-(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基4-(4-氟芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙?；?C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；或丙烷-1-磺酸[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-酰胺；或其可藥用的形式。
13.藥物組合物，其含有藥物有效量的權利要求1-12的任一項的化合物或其可藥用的形式和可藥用的載體。
14.權利要求1-12的任一項的化合物的用途，其中該用途包括向哺乳動物給藥藥物有效量的權利要求1-12的任一項的化合物或其可藥用的形式，以治療或預防選自自體免疫疾病、狼瘡、急性和慢性炎癥、變應性病癥、與感染有關的炎癥、病毒炎癥、慢性支氣管炎、異物移植、移植組織排斥、動脈硬化癥、再狹窄、HIV傳染性和肉芽腫病的疾病或病癥。
15.權利要求1-12的任一項的化合物的用途，其中該用途包括向哺乳動物給藥藥物有效量的權利要求1-12的任一項的化合物或其可藥用的形式以治療或預防可通過拮抗哺乳動物中的CCR1受體而治療或預防的疾病或癥狀。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，和其可藥用的形式，其中X、Y、a、b、c、d、R
文檔編號C07D403/10GK1575283SQ02820888
公開日2005年2月2日 申請日期2002年9月26日 優(yōu)先權日2001年10月22日
發(fā)明者勞拉·C·布隆伯格, 馬修·F·布朗, 馬修·M·海沃德, 克里斯托弗·S·波斯, 小格雷戈里·D·倫德奎斯特, 安德烈·謝夫尼亞 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司