專利名稱：用二肽基肽酶iv抑制劑治療2型糖尿病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及延遲2型糖尿病發(fā)生及減輕2型糖尿病生理學(xué)結(jié)果的方法。
背景糖尿病影響大約5％的人口，而2型糖尿病，亦稱為非胰島素依賴型糖尿病，占所有病例的80％以上。2型糖尿病在40歲以上的肥胖人群中尤為流行。2型糖尿病的并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜病變和腎病，而且糖尿病患者罹患心血管疾病的機(jī)率顯著增加。
已有多種治療2型糖尿病的藥物，但是仍然需要新藥特別是那些通過新的機(jī)制發(fā)生作用的藥物。一種這樣的候選治療劑包括二肽基肽酶IV(DP-IV，EC.3.4.14.5)的抑制劑。這些化合物至少是部分地通過阻斷內(nèi)源性腸降血糖素例如GLP-1和GIP的失活而起作用，導(dǎo)致對胰島素敏感性增加和餐后高血糖癥減少。可是，迄今為止，這些化合物僅僅是作為急性地控制血糖水平的方法被研究。沒有考慮過用這些化合物進(jìn)行長期治療。
發(fā)明概述我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病標(biāo)準(zhǔn)動物模型中用DP-IV抑制劑長期治療導(dǎo)致該病的發(fā)生延遲。從而，本發(fā)明的一個方面是一種治療處于患2型糖尿病發(fā)病危險中的或者處于該病早期階段的個體的方法，以阻止該病的進(jìn)展，該方法是給予所述個體重復(fù)劑量的包含DP-IV抑制劑的藥物組合物。本發(fā)明的另一個方面是用于這種治療的藥物組合物。本發(fā)明的第三個方面是DP-IV抑制劑用于制備這樣的組合物的用途。
發(fā)明的詳細(xì)描述我們研究了用DP-IV抑制劑長期治療Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠的效果。ZDF大鼠是熟知的人類2型糖尿病的模型。ZDF大鼠飲食過量，并且當(dāng)喂食高脂肪飲食時發(fā)生糖尿病，表現(xiàn)出高血糖癥、高甘油三酯血癥、多飲以及循環(huán)游離脂肪酸增加。大約在8周時觀察到疾病發(fā)生，并且到11周齡時動物為完全糖尿病。我們發(fā)現(xiàn)用DP-IV抑制劑長期治療ZDF大鼠導(dǎo)致糖尿病狀態(tài)的發(fā)生顯著延遲，這表明這樣的長期治療可有用于處于2型糖尿病發(fā)病危險中的或者處于該病早期的人類患者。
從而，本發(fā)明的第一個方面是一種治療處于2型糖尿病發(fā)病危險中的或者處于該病早期的個體的方法，以延遲該病的起病和進(jìn)展。該治療包括向所述個體給予重復(fù)劑量的DP-IV抑制劑。
評估處于2型糖尿病發(fā)病危險中的個體通常由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行，他會考慮諸如個體的年齡和體重(更具體地，體重指數(shù)，BMI)，以及該個體家族中的任何糖尿病史和其它危險因素。同樣的，早期2型糖尿病的診斷可由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在若干標(biāo)準(zhǔn)分析和檢測的基礎(chǔ)上作出。
DP-IV抑制劑可以是任何以藥理學(xué)相關(guān)劑量抑制DP-IV酶活性的化合物。合適的化合物可被確定為那些在體外測定中以低于10μM濃度顯著抑制DP-IV酶活性的化合物。特別合適的化合物是那些以低于0.1μM濃度抑制DP-IV酶活性的化合物。這種活性可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員利用已公開的分析方法之一容易地測定。合適的化合物還應(yīng)當(dāng)優(yōu)選是選擇性的，也就是說它們不應(yīng)在等同于其抑制DP-IV的濃度時顯著抑制其它無關(guān)的酶，而且更優(yōu)選地，它們在高于其顯著抑制DP-IV的濃度10倍，甚至更優(yōu)選100倍的濃度時不應(yīng)抑制這樣的酶。
本發(fā)明的范圍延及DP-IV抑制劑前藥的用途。前藥是本領(lǐng)域公知的。前藥是一種本身通常無活性的化合物，但它在給藥后會經(jīng)受化學(xué)或代謝修飾，這種修飾導(dǎo)致活性藥劑的釋放。前藥典型地被用來增加口服生物利用率或延長化合物作用持續(xù)時間。
合適的化合物的例子及其制備方法公開于，例如，國際專利申請WO91/16339、WO93/08259、WO95/15309、WO98/19998、WO99/46272、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279和WO01/14318；美國專利5,462,928、5,543,396、5,939,560、6,011,155、6,107,317、6,110,949、6,124,305、6,166,063和6,201,132；以及歐洲專利申請0 528 858、0 610 317、0 731789、1 043 328、1 050 540和1 082 314中。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，DP-IV抑制劑是α-氨基酰基吡咯烷、α-氨基酰基噻唑烷、α-氨基?；量┩殡婊蛘擀?氨基?；邕蛲殡妗Ｔ谝粋€更優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，DP-IV抑制劑是根據(jù)通式1或通式2的化合物，或者這些化合物中任一個的藥學(xué)上可接受的鹽。
在這些通式中，X選自亞甲基CH2和硫原子S；R1選自C1-C6烷基，包括支鏈和環(huán)狀烷基，以及(CH2)nR3；R2選自氫原子H和腈基CN；R3選自NH-Het和NHCO-Het；Het是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其任選被多至兩個獨(dú)立地選自甲基、Cl、F、CN和CF3的基團(tuán)取代；并且n為2、3、4或5。
根據(jù)通式1和2的化合物都具有至少一個堿性氮原子因此能夠與質(zhì)子酸形成加成鹽。這樣的酸的例子包括鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、苯甲酸、雙羥萘酸以及甲磺酸。只要這些酸是藥學(xué)上可接受的，這樣的鹽包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
根據(jù)通式1的化合物在氨基?；幸粋€立體中心(不對稱的碳原子)。當(dāng)R2是腈時，根據(jù)兩個通式的化合物都在五元環(huán)有一個立體中心。因此，這些化合物可作為旋光異構(gòu)體例如對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體存在。所有這些異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。優(yōu)選的立體化學(xué)是通式3和4中所例示的。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，抑制劑是根據(jù)通式1的化合物。更優(yōu)選地，它是根據(jù)通式1的化合物，其中R1是C4支鏈烷基例如仲丁基或叔丁基。最優(yōu)選它是這樣一個化合物，其中X為CH2而R2為腈，或者X為S而R2為H。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，抑制劑是根據(jù)通式2的化合物。更優(yōu)選地，它是根據(jù)通式2的化合物，其中R1是(CH2)nR3，n是2而R3是NH-Het。最優(yōu)選它是這樣一個化合物，其中X為CH2，R2為腈而Het為5-氰基-2-吡啶基。
在根據(jù)本發(fā)明的治療方法中，DP-IV抑制劑作為一種藥物組合物給予個體，例如片劑、膠囊、粉劑、栓劑、溶液或懸液。制備這樣的制劑的一般原則是本領(lǐng)域公知的。該制劑可進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑如填充劑、粘合劑、防腐劑、溶劑、調(diào)味劑等等。它還可以進(jìn)一步包括一種或多種額外的藥學(xué)活性劑，例如抗糖尿病藥劑，但優(yōu)選DP-IV抑制劑是唯一的活性劑。
該制劑可通過任何合適的途徑給予，包括口服、口含、舌下、直腸、陰道內(nèi)及經(jīng)皮給藥，以及靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)注射。優(yōu)選該制劑作為片劑或膠囊口服給予。
劑量可由主治醫(yī)師考慮所有的相關(guān)因素而決定。通常單一劑量將包含1mg到1000mg之間，優(yōu)選5mg到250mg之間。該劑量可以每天給一次或更多次，例如每天2次或3次。治療將持續(xù)延長的一段時間，例如數(shù)周、數(shù)月或者甚至數(shù)年。
可選擇地，該制劑可作為長效制劑(depot)給予，其在1周到3個月之間的時期內(nèi)釋放活性化合物。這樣的控釋制劑是本領(lǐng)域公知的，而且通常包含藥學(xué)活性物質(zhì)聯(lián)合生物相容性聚合物。該聚合物可以簡單地包囊所述的活性劑，形成其釋放到全身循環(huán)的物理屏障；或者可以存在化學(xué)結(jié)合，例如在聚合物和活性劑之間的共價或離子相互作用。這樣的制劑通常通過肌內(nèi)或皮下注射給予。在這種情況下，給藥可以按1周直到3個月的間隔重復(fù)以在一個延長的時期內(nèi)維持治療。
本發(fā)明的第二個方面是一種用于治療處于2型糖尿病發(fā)病危險中的或者處于該病早期的個體的藥物組合物，以延遲或阻止該病的進(jìn)展。該組合物包括適當(dāng)配制的如上所述的DP-IV抑制劑，連同重復(fù)用藥的指導(dǎo)。
本發(fā)明的第三個方面是DP-IV抑制劑用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用來治療處于2型糖尿病發(fā)病危險中的或者處于該病早期的個體，以延遲或阻止該病的進(jìn)展。
實(shí)施例實(shí)施例1-DP-IV抑制劑的制備DP-IV抑制劑可根據(jù)已公開發(fā)表的方法制備。
實(shí)施例1A-(2S)-1-((2’S)-2’-氨基-3’，3’-二甲基丁酰)吡咯烷-2-腈鹽酸鹽 標(biāo)題化合物根據(jù)WO95/15309的方法制備，特別是其中的實(shí)施例13。簡而言之，BOC-保護(hù)的叔丁基甘氨酸偶聯(lián)于脯氨酰胺，該伯酰胺官能團(tuán)用三氟乙酸酐脫水以產(chǎn)生腈，而BOC-基團(tuán)用在二噁烷中的HCl除去。
實(shí)施例1B-(2S)-1-((2’S)-2’-氨基-5’-吡嗪羰基氨基戊酰)吡咯烷-2-腈三氟乙酸鹽
標(biāo)題化合物根據(jù)上文實(shí)施例1A的方法制備。簡而言之，Nα-BOC-保護(hù)的Nω-吡嗪羰基鳥氨酸偶聯(lián)于脯氨酰胺，該伯酰胺官能團(tuán)用三氟乙酸酐脫水以產(chǎn)生腈，而BOC-基團(tuán)用三氟乙酸除去。
實(shí)施例1C-N-異亮氨酰噻唑烷鹽酸鹽 標(biāo)題化合物根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制備。簡而言之，BOC-保護(hù)的異亮氨酸偶聯(lián)于噻唑烷，并且BOC-基團(tuán)用在二噁烷中的HCl除去。
實(shí)施例1D-(2S)-1-((2’-(5″-氰基-2″-吡啶基氨基)乙基氨基)乙酰)吡咯烷-2-腈
標(biāo)題化合物根據(jù)WO98/19998的方法制備，特別是其中的實(shí)施例3。簡而言之，溴乙酰溴與脯氨酰胺反應(yīng)，并且產(chǎn)物用三氟乙酸酐脫水以產(chǎn)生N-溴乙酰吡咯烷-2-腈。這用2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙胺處理以得到所述產(chǎn)物。
實(shí)施例2-DP-IV的體外抑制化合物的體外抑制作用由熒光法測定。人DP-IV與標(biāo)準(zhǔn)底物Ala-Pro-AFC在不同濃度的抑制劑的存在下一起溫育。反應(yīng)通過測量由于反應(yīng)產(chǎn)物AFC所致的熒光的增加來監(jiān)測。利用標(biāo)準(zhǔn)操作測定了抑制常數(shù)Ki。典型的結(jié)果在下面給出。
化合物的實(shí)施例號 Ki(nM)1A 1.01B 0.41C 33.01D 5.0實(shí)施例3-DP-IV的長期抑制在ZDF大鼠中的效應(yīng)雄性ZDF大鼠，研究開始時(第0天)6.5周齡，連續(xù)4周每天一次或兩次給予實(shí)施例1A中的化合物(10mg/kg p.o.)。對照動物給予載體。一組未處理的瘦大鼠用作對比。在研究中全程監(jiān)測血糖、血胰島素、體重、食物和水?dāng)z取、以及血漿甘油三酯和游離脂肪酸水平。
實(shí)施例3A-血糖在研究之初，肥胖動物與瘦大鼠相比血糖沒有顯著的差別。在第8天，肥胖對照組發(fā)生高血糖癥，其上升并到第19天達(dá)到一個平臺。用抑制劑每天處理一次的動物直到第15天都未發(fā)生顯著的高血糖癥，而那些每天處理兩次的動物直到第24天都未發(fā)生顯著的高血糖癥。結(jié)果在

圖1中給出。
實(shí)施例3B-血胰島素所有三組肥胖動物在研究階段之初都表現(xiàn)出升高的血漿胰島素濃度。在對照肥胖動物組中，胰島素濃度迅速升高，到8天時達(dá)到峰值，之后因胰島β-細(xì)胞死亡而下降。在用抑制劑每天處理一次的實(shí)驗(yàn)組中觀察到相似的模式，但是僅僅在第11天達(dá)到峰值胰島素水平。在用抑制劑每天處理兩次的實(shí)驗(yàn)組中，胰島素濃度未達(dá)到同樣高的水平，并且在研究期末有β-細(xì)胞生存的證據(jù)。結(jié)果在圖2中給出。
實(shí)施例3C-體重增加所有三組肥胖動物都比瘦組體重增加快，但是用抑制劑每天處理兩次的實(shí)驗(yàn)組與對照肥胖組及每天處理一次的組相比體重增加較少。結(jié)果在圖3中給出。
實(shí)施例3D-食物和水?dāng)z入所有三組肥胖動物都比瘦組吃得多，但是從第17天開始，每天處理兩次的組的食物攝入顯著少于對照肥胖組和每天一次處理的組。從第10天開始，對照和每天一次處理的實(shí)驗(yàn)組表現(xiàn)出水消耗增加，但是每天兩次處理的實(shí)驗(yàn)組維持正常的水?dāng)z入。結(jié)果在圖4和5中給出。
實(shí)施例3E-血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平在第0天肥胖動物的血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平顯著升高，并且在對照肥胖動物中所述指標(biāo)在整個研究期中一直增加。每天一次特別是每天兩次處理減弱這種增加。結(jié)果在圖6和7中給出。
上述結(jié)果清楚表明長期抑制DP-IV有效延遲ZDF大鼠糖尿病癥狀的起病，因而DP-IV抑制劑可用作預(yù)防劑用于處于2型糖尿病發(fā)病危險中的人，以及用作治療用于處于該病早期的人以延遲糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展。
權(quán)利要求
1.一種治療處于2型糖尿病發(fā)病危險中的或者處于該病早期的個體的方法，以延遲該病的起病和進(jìn)展，其包括向所述個體給予重復(fù)劑量的二肽基肽酶IV抑制劑或其前藥。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中二肽基肽酶IV抑制劑或其前藥的每個劑量在1周到3個月之間的時期內(nèi)釋放。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中每個劑量是長效制劑。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的方法，其中重復(fù)劑量在一個延長的時期內(nèi)維持治療。
5.一種根據(jù)前述任何一項權(quán)利要求的方法，其中二肽基肽酶IV抑制劑是α-氨基酰基吡咯烷、α-氨基?；邕蛲椤ⅵ?氨基?；量┩殡婊颚?氨基?；邕蛲殡?。
6.一種根據(jù)前述任何一項權(quán)利要求的方法，其中的二肽基肽酶IV抑制劑是根據(jù)通式1或通式2的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X選自CH2和S；R1選自C1-C6烷基和(CH2)nR3；R2選自H和CN；R3選自NH-Het和NHCO-Het；且Het是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其任選被多至兩個獨(dú)立地選自甲基、Cl、F、CN和CF3的基團(tuán)取代；并且n為2、3、4或5。
7.一種根據(jù)前述任何一項權(quán)利要求的方法，其中的二肽基肽酶IV抑制劑是根據(jù)通式1的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是C4烷基。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項的方法，其中的二肽基肽酶IV抑制劑是根據(jù)通式2的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是CH2，R2是CN，R3是NH-Het，Het是5-氰基-2-吡啶基，并且n是2。
9.一種用于治療處于2型糖尿病發(fā)病危險中的或者處于該病早期的個體的藥物組合物，以延遲該病的起病和進(jìn)展，包含二肽基肽酶IV抑制劑或其前藥。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其在1周到3個月之間的時期內(nèi)釋放二肽基肽酶IV抑制劑或其前藥。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求9或10的組合物，其是長效制劑。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求9、10或11中任何一項的組合物，用于在一個延長的時期內(nèi)治療所述個體。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求9至12中任何一項的組合物，其中的二肽基肽酶IV抑制劑是α-氨基?；量┩?、α-氨基酰基噻唑烷、α-氨基酰基吡咯烷腈或α-氨基?；邕蛲殡?。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求9至13中任何一項的組合物，其中的二肽基肽酶IV抑制劑是根據(jù)通式1或通式2的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X選自CH2和S；R1選自C1-C6烷基和(CH2)nR3；R2選自H和CN；R3選自NH-Het和NHCO-Het；且Het是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其任選被多至兩個獨(dú)立地選自甲基、Cl、F、CN和CF3的基團(tuán)取代；并且n為2、3、4或5。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求9至14中任何一項的組合物，其中的二肽基肽酶IV抑制劑是根據(jù)通式1的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是C4烷基。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求9至14中任何一項的組合物，其中的二肽基肽酶IV抑制劑是根據(jù)通式2的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是CH2，R2是CN，R3是NH-Het，Het是5-氰基-2-吡啶基，并且n是2。
17.二肽基肽酶IV抑制劑或其前藥在制備用于治療處于2型糖尿病發(fā)病危險中的或者處于該病早期的個體以延遲該病的起病和進(jìn)展的藥物中的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中的藥物在1周到3個月之間的時期內(nèi)釋放二肽基肽酶IV抑制劑或其前藥。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中的藥物是長效制劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求17、18或19中任何一項的用途，其中的藥物用于在一個延長的時期內(nèi)治療所述個體。
21.根據(jù)權(quán)利要求17至20中任何一項的用途，其中的二肽基肽酶IV抑制劑是α-氨基?；量┩椤ⅵ?氨基?；邕蛲椤ⅵ?氨基?；量┩殡婊颚?氨基酰基噻唑烷腈。
22.根據(jù)權(quán)利要求17至21中任何一項的用途，其中的二肽基肽酶IV抑制劑是根據(jù)通式1或通式2的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X選自CH2和S；R1選自C1-C6烷基和(CH2)nR3；R2選自H和CN；R3選自NH-Het和NHCO-Het；且Het是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其任選被多至兩個獨(dú)立地選自甲基、Cl、F、CN和CF3的基團(tuán)取代；并且n為2、3、4或5。
23.根據(jù)權(quán)利要求17至22中任何一項的用途，其中的二肽基肽酶IV抑制劑是根據(jù)通式1的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是C4烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求17至22中任何一項的用途，其中的二肽基肽酶IV抑制劑是根據(jù)通式2的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是CH2，R2是CN，R3是NH-Het，Het是5-氰基-2-吡啶基，并且n是2。
25.二肽基肽酶IV抑制劑或其前藥在制備用于重復(fù)治療處于2型糖尿病發(fā)病危險中的或者處于該病早期的個體以延遲該病的起病和進(jìn)展的藥物組合物中的用途。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，用于制備藥物組合物，其在1周到3個月之間的時期內(nèi)釋放二肽基肽酶IV抑制劑或其前藥。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或26的用途，其中的藥物組合物是長效制劑。
28.一種治療處于2型糖尿病發(fā)病危險中的或者處于該病早期的個體的方法，以延遲該病的起病和進(jìn)展，其包括向所述個體給予二肽基肽酶IV抑制劑或其前藥的長效制劑。
29.一種根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中的長效制劑在1周到3個月之間的時期內(nèi)釋放二肽基肽酶IV抑制劑或其前藥。
30.一種根據(jù)權(quán)利要求28或29的方法，其中給予重復(fù)劑量的長效制劑以在一個延長的時期內(nèi)維持治療。
全文摘要
一種治療處于2型糖尿病發(fā)病危險中的或者處于該病早期的個體的方法，以延遲該病的起病和進(jìn)展，其包括向所述個體給予重復(fù)劑量的二肽基肽酶IV抑制劑或其前藥。
文檔編號C07D207/16GK1501796SQ02808095
公開日2004年6月2日 申請日期2002年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月11日
發(fā)明者P·布羅卡, B·敘德爾, M·L·奧貝爾, P 布羅卡, 奧貝爾, 露 申請人:費(fèi)林股份公司