專(zhuān)利名稱(chēng)：脲取代的咪唑并喹啉醚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及在1-位上具有醚和脲官能基的咪唑并喹啉化合物，和涉及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及這些化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑以誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子的生物合成和治療疾病包括病毒性疾病和腫瘤疾病的用途。
本發(fā)明背景關(guān)于1H-咪唑并[4，5-c]喹啉環(huán)系的首篇可靠的報(bào)道，是由Backman等在J.Org.Chem.15，1278-1284(1950)中描述可能能夠用作抗瘧疾劑的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。隨后報(bào)道了多種取代的咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，由Jain等人，J.Med.Chem.11，pp87-92(1968)，合成了可以作為抗驚厥藥和心血管藥的1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉化合物。此外，Baranov等在CheM.Abs.85，94362(1976)中，公開(kāi)了幾個(gè)2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉化合物，以及Berenyi等在J.Heterocyclic Chem.18，1537-1540(1981)中，也已經(jīng)公開(kāi)了某些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
隨后發(fā)現(xiàn)某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒劑，支氣管擴(kuò)張劑和免疫調(diào)節(jié)劑。這些還具體在美國(guó)專(zhuān)利US 4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986；5268,376；5,346,905；和5,389,640進(jìn)行了描述，這些文獻(xiàn)均引入本文作為參考。
對(duì)咪唑并喹啉環(huán)系的興趣一直是存在的。
某些在1-位上含有醚取代基的1H-咪唑并[4，5-c]1，5-二氮雜萘-4-胺，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺和1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，在美國(guó)專(zhuān)利US.5,268,376；5,389,640；5,494,916和WO 99/29693中已經(jīng)公開(kāi)。
盡管已有這些鑒別可用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的化合物的嘗試，但對(duì)具有通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成或其它機(jī)理來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)能力的化合物的需求一直是存在的。
本發(fā)明概述我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一組新的可誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成的化合物。因此，本發(fā)明提供了在1-位上具有醚和脲官能基的咪唑并喹啉-4-胺和四氫咪唑并喹啉-4-胺化合物。這些化合物如式(I)和(II)所示，更具體的如下文所述。這些化合物共有下式結(jié)構(gòu) 其中X，R1，R2，和R的定義分別如式(I)和式(II)所述。
式(I)和式(II)化合物可以用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑是因?yàn)楫?dāng)給動(dòng)物施用時(shí)，這些化合物表現(xiàn)出誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成和另外調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力。這使得該化合物可用于治療對(duì)免疫反應(yīng)的這些變化有響應(yīng)的一系列疾病如病毒性疾病和腫瘤。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了含有式(I)或(II)免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)化合物的藥物組合物，提供了通過(guò)給動(dòng)物施用式(I)和式(II)化合物來(lái)誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成，治療動(dòng)物病毒感染，和/或治療腫瘤疾病的方法。
此外，本發(fā)明還提供了合成本發(fā)明化合物的方法和在合成這些化合物時(shí)所采用的新中間體。
本發(fā)明詳述如前所述，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了某些可以誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成和調(diào)節(jié)動(dòng)物免疫反應(yīng)的化合物。所述化合物為如下式(I)和(II)所示的化合物。
在1-位上具有醚和脲官能基的本發(fā)明咪唑并喹啉化合物是由下式(I)所示的化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；R1表示選自下述的基團(tuán)-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烷基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烯基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-芳基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-雜芳基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-雜環(huán)基；-R4-NR8-CR3-NR5R7；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烷基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烯基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-芳基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-雜芳基；和-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-雜環(huán)基；R2表示選自下述的基團(tuán)
-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代的-烷基或-烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-CO-N(R5)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；各個(gè)R3表示＝O或＝S；各個(gè)R4各自獨(dú)立地表示烷基或者烯基，它們可以被一個(gè)或多個(gè)-O-基所打斷；各個(gè)R5各自獨(dú)立地表示H或C1-10烷基；R6表示鍵，烷基，或者烯基，它們可以被一個(gè)或多個(gè)-O-基所打斷；R7表示H或C1-10烷基，可以被雜原子所打斷；或者R7和R5連接到一起形成環(huán)；
R8表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R8連接到一起形成環(huán)；R9表示C1-10烷基，它可以和R8連接到一起形成環(huán)；各個(gè)Y各自獨(dú)立地表示-O-或-S(O)0-2-；Z表示鍵，-CO-或-SO2-；n是0-4；和各個(gè)存在的R各自獨(dú)立地表示選自下述的基團(tuán)C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，鹵素和三氟甲基。
本發(fā)明也包括在1-位上具有醚和脲官能基的四氫咪唑并喹啉化合物。這些化合物如下式(II)所示或?yàn)槠淇伤幱名} 其中X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；R1表示選自下述的基團(tuán)-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烷基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烯基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-芳基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-雜芳基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-雜環(huán)基；-R4-NR8-CR3-NR5R7；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烷基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烯基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-芳基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-雜芳基；和
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-雜環(huán)基；R2表示選自下述的基團(tuán)-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代的-烷基或-烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-CO-N(R5)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；各個(gè)R3表示＝O或＝S；各個(gè)R4各自獨(dú)立地表示烷基或者烯基，它們可以被一個(gè)或多個(gè)-O-基所打斷；各個(gè)R5各自獨(dú)立地表示H或C1-10烷基；R6表示鍵，烷基，或者烯基，它們可以被一個(gè)或多個(gè)-O-基所打斷；
R7表示H或C1-10烷基，可以被雜原子所打斷；或者R7和R5連接到一起形成環(huán)；R8表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R8連接到一起形成環(huán)；R9表示C1-10烷基，它可以和R8連接到一起形成環(huán)；各個(gè)Y各自獨(dú)立地表示-O-或-S(O)0-2-；Z表示鍵，-CO-或-SO2-；n是0-4；和各個(gè)存在的R各自獨(dú)立地表示選自下述的基團(tuán)C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，鹵素和三氟甲基。
化合物的制備本發(fā)明化合物可以按照反應(yīng)流程I制備，其中R，R2，R3，R4，R5，R8，X和n的定義如上所述，BOC是叔丁氧羰基和R11表示-Z-R6-烷基，-Z-R6-烯基，-Z-R6-芳基，-Z-R6-雜芳基，或-Z-R6-雜環(huán)基或R11表示R7，其中R6、R7和Z定義如上所述。
在反應(yīng)流程I步驟(1)，式X氨基醇中的氨基通過(guò)叔丁氧基羰基進(jìn)行保護(hù)。在堿如氫氧化鈉的存在下，用一縮二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)處理氨基醇的四氫呋喃溶液。式X氨基醇中許多可從市場(chǎng)獲得；另一些可采用已知的合成方法制備。
在反應(yīng)流程I步驟(2)中，將被保護(hù)的式XI氨基醇轉(zhuǎn)化為式XII所示的碘化物。將碘加到三苯膦和咪唑的二氯甲烷溶液中，然后加入式XI被保護(hù)的氨基醇的二氯甲烷溶液，反應(yīng)在室溫進(jìn)行。
在反應(yīng)流程I步驟(3)中，采用式XII碘化物將式XIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇烷基化，得到式XIV所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醚。在合適的溶劑中如N，N-二甲基甲酰胺中，使得式XIII醇與氫化鈉反應(yīng)得到醇鹽。在室溫下向醇鹽溶液中加入碘化物。添加完成后在升溫下(～100℃)反應(yīng)。式XIII化合物中許多是已知的，參見(jiàn)例如Gerster等，US 4,689,338，另一些采用已知的合成方法容易制備，參見(jiàn)例如Gerster等，US 5,605,899和Gerster等US 5,175,296。
在反應(yīng)流程I步驟(4)中，采用常規(guī)定可氧化生成N-氧化物的氧化劑，氧化式XIV所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醚得到式XV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。優(yōu)選的，在室溫下用3-氯-過(guò)氧苯甲酸氧化XIV化合物的氯仿溶液。
在反應(yīng)流程I步驟(5)中，氨化式XV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物得到式XVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。步驟(5)包括(i)使得式XV化合物與?；噭┓磻?yīng)；然后(ii)使得所得產(chǎn)物與氨化試劑反應(yīng)。步驟(5)第(i)步包括使式XV所示的N-氧化物與?；噭┓磻?yīng)，合適的?；噭┌ㄍ榛?和芳基-磺酰氯(例如苯磺酰氯，甲磺酰氯，對(duì)甲苯磺酰氯)。芳基磺酰氯是優(yōu)選的，例如對(duì)甲苯磺酰氯是最優(yōu)選的。步驟(5)第(ii)步包括使第(i)步產(chǎn)物與過(guò)量氨化試劑反應(yīng)。合適的氨化試劑包括氨水(例如以氫氧化銨形式)和銨鹽(例如碳酸銨，碳酸氫銨，磷酸銨)。氫氧化銨是優(yōu)選的。反應(yīng)優(yōu)選將式XV所示的N-氧化物溶于惰性溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中(如果必要可以加熱)，并向所得的溶液中加入氨化試劑，然后緩慢加入?；噭?。反應(yīng)任選在升溫下(85-100℃)在密封的壓力容器中進(jìn)行。
在反應(yīng)流程I步驟(6)中，在酸性條件下通過(guò)水解除去保護(hù)基得到式XVII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。優(yōu)選的，在室溫下或溫和加熱條件下，用氫氯酸/乙醇處理式XVI化合物。
在反應(yīng)流程I步驟(7)中，采用常規(guī)合成方法將式XVII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺轉(zhuǎn)化為式XVIII所示脲或硫脲化合物。例如，式XVII化合物可以與異氰酸酯R12-N＝C＝O反應(yīng)，其中R12表示-R6-烷基，-R6-烯基，-R6-芳基，-R6-雜芳基，或-R6-雜環(huán)基。該反應(yīng)可以在室溫下，通過(guò)向式XVII化合物的溶液中加入異氰酸酯在合適溶劑如二氯甲烷或1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液來(lái)進(jìn)行。或者使式XVII化合物與式R12-N＝C＝S所示硫代異氰酸酯，式R12-C(O)-N＝C＝O所示的?；惽杷狨?，式R12-S(O2)-N＝C＝O所示的磺酰基異氰酸酯和式R13-N-C(O)Cl氨甲酰氯化合物，R13為R12或R7。可以采用常規(guī)方法分離得到產(chǎn)物或其可藥用鹽。
反應(yīng)流程I 本發(fā)明化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程II制備，其中R，R2，R3，R4，R5，R8，R11，X和n的定義如上所述，BOC是叔丁氧羰基。
在反應(yīng)流程II步驟(1)，式XIX氨基醇中的氨基通過(guò)叔丁氧羰基進(jìn)行保護(hù)。在堿如氫氧化鈉的存在下，用一縮二碳酸二叔丁酯處理氨基醇的四氫呋喃溶液。式XIX氨基醇中許多可從市場(chǎng)獲得，另一些可采用已知的合成方法制備。
在反應(yīng)流程II步驟(2)中，將被保護(hù)的式XX氨基醇轉(zhuǎn)化為式XXI所示的甲磺酸酯。在堿如三乙胺存在下，用甲磺酰氯處理式XX化合物在合適溶劑如二氯甲烷中的溶液。該反應(yīng)可在低溫下進(jìn)行(0℃)。
在反應(yīng)流程II步驟(3a)中，將式XXI甲磺酸酯轉(zhuǎn)化為式XXII疊氮化物。將疊氮化鈉加到化合物XXI在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。該反應(yīng)可在升溫下(80-100℃)下進(jìn)行。
在反應(yīng)流程II步驟(3b)中，采用式Hal-R8所示鹵化物將式XXII化合物烷基化，得到式XXIII化合物。當(dāng)R8是氫時(shí)該步驟省略?；衔颴XII在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中與氫化鈉反應(yīng)得到一陰離子，然后與鹵化物混和。該反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行。
在反應(yīng)流程II步驟(4)中，還原式XXII或式XXIII疊氮化物得到式XXIV所示的胺。優(yōu)選的，該反應(yīng)采用常規(guī)的多相氫化催化劑如鈀/炭。反應(yīng)在帕爾反應(yīng)器中在合適的溶劑如甲醇或異丙醇中容易進(jìn)行。
在反應(yīng)流程II步驟(5)中，使式XXV所示的4-氯-3-硝基喹啉與式XXIV所示的胺反應(yīng)得到式XXVI的3-硝基喹啉。該反應(yīng)在堿如三乙胺存在下，將式XXIV胺加到式XXV化合物在合適溶劑如二氯甲烷中的溶液來(lái)進(jìn)行。式XXV喹啉化合物中許多是已知的或可以采用已知的合成方法制備，參見(jiàn)例如Gerster，US 4,689,338，及其中引述的參考文獻(xiàn)。
在反應(yīng)流程II步驟(6)中，還原式XXVI所示的3-硝基喹啉到式XXVII的3-氨基喹啉。優(yōu)選的，該反應(yīng)采用常規(guī)的多相氫化催化劑如鉑/炭。反應(yīng)在帕爾反應(yīng)器中在合適的溶劑如甲苯中容易進(jìn)行。
在反應(yīng)流程II步驟(7)中，使式XXVII化合物與羧酸或其等同物反應(yīng)得到式XIV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。合適的羧酸的等同物包括原酸酯和鏈烷酸1，1-二烷氧基烷酯。要選擇羧酸或其等同物使得能夠在式XIV化合物中得到需要的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯可以制得其中R2是氫的化合物，和原戊酸三乙酯可以制得其中R2是丁基的化合物。該反應(yīng)可在沒(méi)有溶劑或在惰性溶劑如甲苯存在下進(jìn)行。應(yīng)充分加熱以除去反應(yīng)中生成的任何副產(chǎn)物醇或水?？梢匀芜x加入催化量的吡啶鹽酸鹽。
或者，在反應(yīng)流程II步驟(7)中，(i)使式XXVII化合物與式R2C(O)Cl酰鹵反應(yīng)，然后(ii)環(huán)化。在步驟(i)中，將酰鹵加到式XXVII化合物在惰性溶劑中的溶液中，惰性溶劑如乙腈、或二氯甲烷。反應(yīng)可在室溫進(jìn)行或低溫下進(jìn)行。在步驟(ii)中，在堿存在下將步驟(i)產(chǎn)物在醇性溶劑中加熱。優(yōu)選的在過(guò)量三乙胺存在下在乙醇中加熱回流(i)產(chǎn)物或?qū)⑵渑c氨甲醇溶液一起加熱。
步驟(8)，(9)，(10)和(11)可以按照反應(yīng)流程I步驟(4)，(5)，(6)和(7)所述的方式進(jìn)行。
反應(yīng)流程II

本發(fā)明化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程III制備，其中R，R2，R3，R4，R5，R8，R11，X和n的定義如上所述。
在反應(yīng)流程III步驟(1)中，還原XVII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到式XXVIII所示的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。優(yōu)選的，還原反應(yīng)的進(jìn)行是將式XVII化合物懸浮于或溶于三氟乙酸中，加入催化量的氧化鉑(IV)，然后氫化。反應(yīng)在帕爾反應(yīng)器中容易進(jìn)行。
步驟(2)中，根據(jù)與反應(yīng)流程I步驟(7)所述的同樣的方式進(jìn)行步驟(2)的反應(yīng)，得到式XXIX所示的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。采用常規(guī)方法可以分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
反應(yīng)流程III 本發(fā)明化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程IV制備，其中R，R1，R2，X和n的定義如上所述。
在反應(yīng)流程IV步驟(1)中，式XXV所示的4-氯-3-硝基喹啉與式R1-O-X-NH2所示的胺反應(yīng)得到式XXX所示的3-硝基喹啉-4-胺。該反應(yīng)可通過(guò)將胺加到式XXV化合物在合適的溶劑如氯仿或二氯甲烷中的溶液而進(jìn)行并任選加熱。許多式XXV喹啉化合物是已知的化合物，參見(jiàn)例如Gerster等，US 4,689,338，以及其中引述的文獻(xiàn)。
在反應(yīng)流程IV步驟(2)中，采用反應(yīng)流程II步驟(6)的方法，還原式XXX所示的3-硝基喹啉-4-胺得到式XXXI的喹啉-3，4-二胺。
在反應(yīng)流程IV步驟(3)中，采用反應(yīng)流程II步驟(7)的方法，環(huán)化式XXXI所示的喹啉-3，4-二胺，得到式XXXII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反應(yīng)流程IV步驟(4)中，采用反應(yīng)流程I步驟(4)的方法，氧化式XXXII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到XXXIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。
在反應(yīng)流程IV步驟(5)中，采用反應(yīng)流程I步驟(5)的方法，氨化XXXIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，得到式I所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。采用常規(guī)方法可以分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
反應(yīng)流程IV
本發(fā)明化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程V制備，其中R，R2，R3，R4，R5，R8，R11，X和n的定義如上所述。
在反應(yīng)流程V步驟(1)中，采用反應(yīng)流程I步驟(6)的方法，除去式XIV化合物中的BOC基，得到式XXXIV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反應(yīng)流程V步驟(2)中，采用反應(yīng)流程I步驟(7)的方法，將式XXXIV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉轉(zhuǎn)化為式XXXV所示的脲或硫脲。
在反應(yīng)流程V步驟(3)中，采用反應(yīng)流程I步驟(4)的方法，氧化式XXXV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到XXXVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。
在反應(yīng)流程V步驟(4)中，采用反應(yīng)流程I步驟(5)的方法，氨化XXXVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，得到式XVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。采用常規(guī)方法可以分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
反應(yīng)流程V 本發(fā)明也提供了合成式(I)和式(II)化合物的可用的中間體。這些中間體化合物具有式(III)或(IV)結(jié)構(gòu)，詳述如下。
式(III)所示一組中間體化合物或其可藥用鹽 其中
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；R1表示選自下述的基團(tuán)-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烷基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烯基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-芳基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-雜芳基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-雜環(huán)基；-R4-NR8-CR3-NR5R7；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烷基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烯基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-芳基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-雜芳基；和-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-雜環(huán)基；R2表示選自下述的基團(tuán)-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代的-烷基或-烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-CO-N(R5)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；
-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；各個(gè)R3表示＝O或＝S；各個(gè)R4各自獨(dú)立地表示烷基或者烯基，它們可以被一個(gè)或多個(gè)-O-基所打斷；各個(gè)R5各自獨(dú)立地表示H或C1-10烷基；R6表示鍵，或者是烷基或者烯基，它們可以被一個(gè)或多個(gè)-O-基所打斷；R7表示H或C1-10烷基，可以被雜原子所打斷；或者R7和R5連接到一起形成環(huán)；R8表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R8連接到一起形成環(huán)；R9表示C1-10烷基，它可以和R8連接到一起形成環(huán)；各個(gè)Y各自獨(dú)立地表示-O-或-S(O)0-2-；Z表示鍵，-CO-或-SO2-；n是0-4；和各個(gè)存在的R各自獨(dú)立地表示選自下述的基團(tuán)C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，鹵素和三氟甲基。
另一組式(IV)所示的一組中間體化合物或其可藥用鹽
其中X表示-CHR5-，-CHR5-亞烷基-，或者-CHR5-亞烯基-；R1表示選自下述的基團(tuán)-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烷基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烯基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-芳基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-雜芳基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-雜環(huán)基；-R4-NR8-CR3-NR5R7；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烷基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烯基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-芳基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-雜芳基；和-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-雜環(huán)基；各個(gè)Y各自獨(dú)立地表示-O-或-S(O)0-2-；Z表示鍵，-CO-或-SO2-；各個(gè)R4各自獨(dú)立地表示烷基或者烯基，它們可以被一個(gè)或多個(gè)-O-基所打斷；各個(gè)R5各自獨(dú)立地表示H或C1-10烷基；R6表示鍵，或者是烷基或者烯基，它們可以被一個(gè)或多個(gè)-O-基所打斷；R7表示H或C1-10烷基，可以被雜原子所打斷；或者R7和R5連接到一起形成環(huán)；R8表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R8連接到一起形成環(huán)；R9表示C1-10烷基，它可以和R8連接到一起形成環(huán)；n是0-4；和各個(gè)存在的R各自獨(dú)立地表示選自下述的基團(tuán)C1-10烷基，C1-10烷氧基，鹵素和三氟甲基。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”、“烯基”和前綴“烷”包括直鏈或支鏈基團(tuán)也包括環(huán)狀基團(tuán)，即環(huán)烷基和環(huán)烯基。除非另外說(shuō)明，這些基團(tuán)是指含有1-20個(gè)碳原子，而烯基是指含有2-20個(gè)碳原子的基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)含有至多10個(gè)碳原子。環(huán)狀基團(tuán)可以是單環(huán)或多環(huán)的和優(yōu)選含3-10個(gè)環(huán)碳原子。環(huán)狀基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基和金剛烷基。
此外-X-基團(tuán)中的烷基和烯基部分可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自下面的取代基取代，這些取代基選自烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳烷基，雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基。
這里的術(shù)語(yǔ)“鹵烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的基團(tuán)，包括全氟烷基。該定義也適合于含前綴“鹵”的基團(tuán)。合適的鹵烷基的實(shí)例包括氯甲基，三氟甲基等。
這里的術(shù)語(yǔ)“芳基”包括碳芳環(huán)或環(huán)系。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、芴基或茚基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指包括含至少一個(gè)環(huán)雜原子(如O，S，N)的芳環(huán)或環(huán)系。合適的雜芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，異吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，1，5-二氮雜萘基，異噁唑基，異噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基等。
“雜環(huán)基”是指包括含至少一個(gè)環(huán)雜原子(如O，S，N)的非芳香環(huán)或環(huán)系并且包括上述雜芳基的全飽和或部分飽和的衍生物。雜環(huán)基的實(shí)例包括吡咯烷基，四氫呋喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，咪唑烷基和異噻唑烷基等。
這里的芳基，雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明化合物包括以任何的可藥用形式存在的化合物，包括其異構(gòu)體(如非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體)，鹽，溶劑化物，多晶型物，等等。特別的，如果某一化合物是光學(xué)活性的，那么本發(fā)明還包括各個(gè)化合物的對(duì)映異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。
藥物組合物和生物活性本發(fā)明藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物和可藥用載體。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指足以產(chǎn)生治療效果的本發(fā)明化合物的量，這里的治療效果是指產(chǎn)生細(xì)胞因子誘導(dǎo)作用、抗腫瘤活性和/或抗病毒活性。雖然，在本發(fā)明藥物組合物中采用的活性化合物的具體量取決于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的一些因素如化合物的理化性質(zhì)、載體的性質(zhì)和所采用的治療方案而有所變化，但是本發(fā)明組合物應(yīng)當(dāng)含有足夠的活性成分使受者能夠得到劑量約為100ng/kg-約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg-約5mg/kg的化合物。可以采用任何常規(guī)劑型如片劑、錠劑、非腸道制劑、糖漿、霜?jiǎng)?、膏劑、噴霧劑、經(jīng)皮貼劑、經(jīng)粘膜貼劑等。
在施用時(shí)，本發(fā)明化合物可以在治療方案中作為單獨(dú)的治療劑使用，也可以與一種或多種其它活性劑聯(lián)合用藥，這些活性劑包括其它的免疫調(diào)節(jié)劑、抗病毒劑和抗菌劑等。
下面進(jìn)行的試驗(yàn)證明本發(fā)明化合物顯示可誘導(dǎo)某些細(xì)胞因子產(chǎn)生。這些結(jié)果表明本發(fā)明化合物可用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑以多種不同方式調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，使得它們可以用于多種疾病的治療中。
可由施用本發(fā)明化合物誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子包括干擾素(α)(IFN-α)和/或腫瘤壞死因子(α)(TNF-α)以及某些白介素(IL)。其生物合成可由本發(fā)明化合物誘導(dǎo)的細(xì)胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12以及其它多種細(xì)胞因子。在這些作本發(fā)明化合物包括以任何的可藥用鹽形式存在的化合物，包括其異構(gòu)體(如非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體)，鹽，溶劑化物，多晶型物，等等。特別的，如果某一化合物是光學(xué)活性的，那么本發(fā)明還包括各個(gè)化合物的對(duì)映異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。
藥物組合物和生物活性本發(fā)明藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物和可藥用載體。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指足以產(chǎn)生治療效果的本發(fā)明化合物的量，這里的治療效果是指產(chǎn)生細(xì)胞因子誘導(dǎo)作用、抗腫瘤活性和/或抗病毒活性。雖然，在本發(fā)明藥物組合物中采用的活性化合物的具體量取決于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的一些因素如化合物的理化性質(zhì)、載體的性質(zhì)和所采用的治療方案而有所變化，但是本發(fā)明組合物應(yīng)當(dāng)含有足夠的活性成分使受者能夠得到劑量約為100ng/kg-約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg-約5mg/kg的化合物。可以采用任何常規(guī)劑型如片劑、錠劑、非腸道制劑、糖漿、霜?jiǎng)?、膏劑、噴霧劑、經(jīng)皮貼劑、經(jīng)粘膜貼劑等。
在施用時(shí)，本發(fā)明化合物可以在治療方案中作為單獨(dú)的治療劑使用，也可以與一種或多種其它活性劑聯(lián)合用藥，這些活性劑包括其它的免疫調(diào)節(jié)劑、抗病毒劑和抗菌劑等。
下面進(jìn)行的試驗(yàn)證明本發(fā)明化合物顯示可誘導(dǎo)某些細(xì)胞因子產(chǎn)生。這些結(jié)果表明本發(fā)明化合物可用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑以多種不同方式調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，使得它們可以用于多種疾病的治療中。
可由施用本發(fā)明化合物誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子包括干擾素(α)(IFN-α)和/或腫瘤壞死因子(α)(TNF-α)以及某些白介素(IL)。其生物合成可由本發(fā)明化合物誘導(dǎo)的細(xì)胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12以及其它多種細(xì)胞因子。在這些作用中，上述細(xì)胞因子和其它細(xì)胞因子可以抑制病毒產(chǎn)生和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，使得這些化合物可用于治療病毒性疾病和腫瘤。因此，本發(fā)明提供了誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成的方法，包括向動(dòng)物施用治療有效量本發(fā)明化合物或組合物。
已發(fā)現(xiàn)某些本發(fā)明化合物可以在不伴隨產(chǎn)生顯著水平的炎性細(xì)胞因子的情況下，優(yōu)先誘導(dǎo)含有pDC2細(xì)胞(前體樹(shù)突細(xì)胞-2型)的造血細(xì)胞種群，例如PBMC(周?chē)簡(jiǎn)魏思?xì)胞)中的IFN-α的表達(dá)。
除了誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的能力，本發(fā)明化合物也影響到先天免疫系統(tǒng)的其它方面，例如可以刺激天然殺傷細(xì)胞的活性，這種作用也可能是基于細(xì)胞因子的誘導(dǎo)作用。本發(fā)明化合物也可以激活巨噬細(xì)胞，從而刺激氧化氮的分泌和更多細(xì)胞因子的產(chǎn)生。進(jìn)一步的，本發(fā)明化合物可以造成B-淋巴細(xì)胞的增殖和分化。
本發(fā)明化合物對(duì)獲得性免疫反應(yīng)也有影響。例如，雖然不確信對(duì)T-細(xì)胞有任何直接的作用和對(duì)T-細(xì)胞細(xì)胞因子有直接的誘導(dǎo)作用，但當(dāng)施用本發(fā)明化合物時(shí)，可以直接誘導(dǎo)1型輔助T細(xì)胞(Th1)細(xì)胞因子IFN-γ的產(chǎn)生和抑制2型輔助T細(xì)胞(Th2)細(xì)胞因子IL-4，IL-5和IL-13的產(chǎn)生。這里活性是指化合物可用于治療如下疾病，在該疾病中需要促進(jìn)Th1反應(yīng)和/或抑制Th2反應(yīng)?？紤]到本發(fā)明化合物抑制Th2免疫反應(yīng)的能力，本發(fā)明化合物可用于治療特應(yīng)性疾病例如特應(yīng)性皮炎、哮喘、過(guò)敏癥、過(guò)敏性鼻炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；也可用作對(duì)細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫的疫苗佐劑；和可能會(huì)用于治療復(fù)發(fā)的真菌疾病和衣原體疾病。
本發(fā)明化合物的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)作用使得它可以用于治療許多的疾病。因?yàn)樗鼈冇姓T導(dǎo)細(xì)胞因子IFN-α和/或TNF-α產(chǎn)生的能力，本發(fā)明化合物可特別用于治療病毒性疾病和腫瘤。本發(fā)明化合物的免疫調(diào)節(jié)活性表明本發(fā)明化合物可以治療的疾病例如有不限于下面例舉的疾病病毒性疾病包括生殖器疣；普通疣；跖疣；乙型肝炎；丙型肝炎；I和II單純皰疹病毒疾??；觸染性軟疣；天花，特別是重型天花；HIV；CMV；VZV；鼻病毒；腺病毒；流感；和副流感；上皮內(nèi)瘤形成如頸上皮內(nèi)瘤形成；人乳頭狀瘤病毒(HPV)和相關(guān)的瘤形成疾??；真菌疾病例如念珠菌屬感染疾病，曲霉屬感染疾病和隱球菌性腦膜炎；腫瘤病，例如，基底細(xì)胞癌，毛細(xì)胞白血病，卡波西肉瘤，腎細(xì)胞癌，鱗狀細(xì)胞癌，骨髓性白血病，多發(fā)性骨髓瘤，黑色素瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮膚的T-細(xì)胞淋巴瘤，以及其它的癌癥；寄生蟲(chóng)病例如卡氏肺孢子蟲(chóng)病，隱孢子蟲(chóng)病，莢膜組織胞漿菌病，弓形體病，錐蟲(chóng)感染，和利什曼?。缓图?xì)菌感染例如結(jié)核，和鳥(niǎo)分支桿菌感染。可以采用本發(fā)明化合物治療的其它疾病和癥狀包括光化性角化??；濕疹；嗜酸性細(xì)胞增多癥；特發(fā)性血小板增多；麻風(fēng)；多發(fā)性硬化癥；奧門(mén)綜合征；盤(pán)狀狼瘡；鮑恩?。活?lèi)鮑恩丘疹??；斑形脫發(fā)；抑制手術(shù)后瘢痕疙瘩和其它術(shù)后疤痕的形成。此外，這些化合物可以促進(jìn)或刺激傷口的愈合，傷口包括慢性傷口。這些化合物還可以用于治療在例如移植病人、腫瘤病人和HIV病人中，對(duì)細(xì)胞調(diào)節(jié)的免疫系統(tǒng)進(jìn)行抑制后出現(xiàn)的機(jī)會(huì)性感染和腫瘤。
誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成的化合物的有效量是指足以使一種或多種細(xì)胞，例如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和B-細(xì)胞，產(chǎn)生一種或多種細(xì)胞因子如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，這些細(xì)胞因子的量在其背景水平上顯示增加。確切的用量取決于本領(lǐng)域公知的因素，但是應(yīng)當(dāng)期望是在約100ng/kg-約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg-約5mg/kg劑量范圍內(nèi)。本發(fā)明也提供了治療動(dòng)物病毒感染和腫瘤疾病的方法，包括向動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明化合物或組合物?；衔锏闹委熁蛞种撇《靖腥镜挠行Я渴侵概c未接受治療的對(duì)照組化合物相比減少一種或多種病毒感染的表現(xiàn)例如病毒損傷、病毒載荷、病毒產(chǎn)生率和死亡率的化合物的用量。確切的用量取決于本領(lǐng)域公知的因素，但是應(yīng)當(dāng)期望是在約100ng/kg-約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg-約5mg/kg劑量范圍內(nèi)。化合物的治療腫瘤疾病有效量是指使腫瘤大小或腫瘤病灶數(shù)目減小的化合物的用量。同樣的，確切的用量取決于本領(lǐng)域公知的因素，但是應(yīng)當(dāng)期望是在約100ng/kg-約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg-約5mg/kg劑量范圍內(nèi)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了下述實(shí)施例，它們只是為了進(jìn)行說(shuō)明但不是以任何方式限制本發(fā)明。
在下面的實(shí)施例中一些化合物采用半制備性HPLC純化。采用了Waters Fraction Lynx自動(dòng)純化系統(tǒng)。半制備性HPLC中級(jí)分用Micromass LC-TOFMS分析，并且合并適宜的級(jí)分和離心蒸發(fā)得到所需化合物的三氟乙酸鹽。結(jié)構(gòu)用1H NMR確認(rèn)。
柱Phenomenex Luna C18(2)，10×50mm，顆粒大小5微米，100孔，流速25mL/分鐘；梯度吸脫從5-65％B 4分鐘，然后65-95％B 0.1分鐘，然后在95％B保持0.4分鐘，其中A＝0.05％三氟乙酸/水和B＝0.05％三氟乙酸/乙腈；通過(guò)質(zhì)量選擇控制收集級(jí)分。
實(shí)施例1N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N’-苯基脲 步驟A
氮?dú)鈿夥罩袑?-(2-氨基乙氧基)乙醇(29.0g，0.276mol)在180mL四氫呋喃(THF)中的溶液冷卻到0℃，并用140mL的2N氫氧化鈉溶液處理。然后在1個(gè)小時(shí)內(nèi)向快速攪拌下的溶液中滴加入一縮二碳酸二叔丁酯(60.2g，0.276mol)在180mL THF中的溶液。然后使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⒗^續(xù)攪拌18小時(shí)。減壓除去四氫呋喃，并通過(guò)加入150mL1M硫酸溶液將所得的含水漿液調(diào)到pH為3。用乙酸乙酯(300mL，100mL)提取，并用水(2X)和鹽水洗滌合并的有機(jī)層。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，濃縮得到2-(2-羥基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，為無(wú)色油狀物(47.1g)。
步驟B在氮?dú)鈿夥罩袑?-(2-羥基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(47.1g，0.230mol)在1L無(wú)水二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃并用三乙胺(48.0mL，0.345mol)處理。在30分鐘內(nèi)滴加入甲磺酰氯(19.6mL，0.253mol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⒗^續(xù)攪拌22小時(shí)。加入500mL飽和碳酸氫鈉溶液使反應(yīng)淬滅并分離有機(jī)層。用水(3×500mL)和鹽水洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥并濃縮有機(jī)相得到甲磺酸2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙酯，為棕色油狀物(63.5g)。
步驟C用NaN3(16.1g，0.247mol)處理甲磺酸2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙酯(63.5g，0.224mol)在400mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液，反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥罩屑訜岬?0℃。5小時(shí)后溶液冷卻到室溫并用500mL冷水處理。然后用二乙醚(3×300mL)提取反應(yīng)混合物，并用水(4×100mL)和鹽水(2×100mL)洗滌合并的有機(jī)層。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并濃縮得到52.0g 2-(2-疊氮基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，為淺棕色油狀物。
步驟D用4g的10％鈀/炭處理2-(疊氮基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(47.0g，0.204mol)的甲醇溶液并在氫氣氣氛中(3Kg/cm2)振蕩24小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾溶液并濃縮得到35.3g 2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯粗產(chǎn)物，為無(wú)色液體，它不需進(jìn)一步純化可直接使用。
步驟E在氮?dú)鈿夥罩?，用三乙?43mL，0.308mol)和2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.151mol)處理攪拌中的4-氯-3-硝基喹啉(31.4g，0.151mol)在500mL無(wú)水二氯甲烷中的溶液。攪拌過(guò)夜，用水(2×300mL)和鹽水(300mL)洗滌反應(yīng)混合物。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮得到淺黃色固體。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到43.6g的2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，為嫩黃色晶體。
步驟F用1.5g的5％鉑/炭處理2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(7.52g，20.0mmol)的甲苯溶液并在氫氣氣氛中(3Kg/cm2)振蕩24小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾溶液并濃縮得到6.92g的2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯粗產(chǎn)物，為黃色漿液。
步驟G將2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(10.2g，29.5mmol)在250mL無(wú)水二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃并用三乙胺(4.18mL，30.0mmol)處理。在5分鐘內(nèi)滴加入甲氧基丙酰氯(3.30mL，30.3mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⒗^續(xù)攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物得到橙色固體。將其溶于250mL乙醇中并加入12.5mL的三乙胺。加熱回流反應(yīng)混合物并在氮?dú)鈿夥罩袛嚢柽^(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物濃縮到干并用300mL的二乙醚處理。過(guò)濾混合物并減壓濃縮濾液得到棕色固體。將所得固體溶于200mL熱的甲醇中并用活性炭處理。過(guò)濾熱溶液并濃縮得到11.1g的2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，為黃色漿液。
步驟H用3-氯過(guò)氧苯甲酸(MCPBA，77％，9.12g，40.8mmol)處理2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(10.22g，24.7mmol)在250mL氯仿中的溶液。攪拌30分鐘后用1％碳酸鈉(2×75mL)溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮得到10.6g的2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，為橙色泡沫狀物，不需進(jìn)一步純化即可使用。
步驟I將2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(10.6g，24.6mmol)在100mL的1，2-二氯乙烷中的溶液加熱到60℃并用10mL濃氫氧化銨溶液處理。10分鐘內(nèi)，向快速攪拌下的溶液中加入對(duì)甲苯磺酰氯(7.05g，37.0mmol)。再用1mL濃氫氧化銨溶液處理反應(yīng)混合物然后密封在加壓容器中，加熱持續(xù)2小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物并用100mL氯仿處理。然后用水，1％碳酸鈉溶液(2X)和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮得到10.6g的2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，為棕色泡沫狀物。
步驟J用75mL的2M HCl的乙醇溶液處理2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(10.6g，24.6mL)并在攪拌下加熱回流混合物。1.5小時(shí)后冷卻反應(yīng)混合物并過(guò)濾得到粘性固體。用乙醇和二乙醚洗滌所得固體并真空干燥得到鹽酸鹽，為淺棕色固體。將該鹽酸鹽溶解到50mL水中并用10％氫氧化鈉溶液處理得到其游離堿。然后，濃縮含水懸浮液至干并用氯仿處理所得的殘留物。通過(guò)過(guò)濾除去所得的鹽并濃縮濾液得到3.82g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為棕褐色粉末。
MS 330(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，J＝8.1Hz，1H)；7.66(α，J＝8.2Hz，1H)；7.40(m1，H；7.25(m，1H)；6.88(br s，2H)；4.78(t，J＝5.4Hz，2H)；3.89(t，J＝4.8Hz，2H)；3.84(t，J＝6.9Hz，2H)；3.54(t，J＝5.4Hz，2H)；3.31(s，3H)；3.23(t，J＝6.6Hz，2H)；2.88(t，J＝5.3Hz，2H).
步驟K在氮?dú)鈿夥罩袑?-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(750mg，2.28mmol)溶解到30mL的無(wú)水二氯甲烷中并冷卻到0℃。然后用異氰酸苯酯(247μL，2.28mmol)和三乙胺(0.64mL，4.56mmol)處理所得到的反應(yīng)混合物，并使之緩慢溫?zé)岬绞覝?。攪?小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物得到黃色固體。將該黃色固體溶于最少量二氯甲烷中并加入乙酸乙酯直到溶液混濁。將混合物置于冷凍室中過(guò)夜直到白色晶體生成。過(guò)濾分離晶體并真空干燥得到126mg的N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N’-苯基脲，熔點(diǎn)171.0-174.0℃。
MS 449(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)；8.05(d，J＝7.7Hz，1H)；7.62(d，J＝8.8Hz，1H)；7.44-7.18(m，3H)；7.27-7.18(m，3H)；6.88(t，J＝7.3Hz，1H)；6.54(s，2H)6.12(t，J＝5.5Hz，2H)；4.76(t，J＝4.8Hz，2H)；3.88(t，J＝5.3Hz，2H)；3.81(T，J＝6.7Hz，2H)；3.40(t，J＝6.0Hz，2H)；3.28(s，3H)；3.25-3.14(m，4H)；13C(75MHz，DMSO-d6)δ155.5，152.0，144.9，140.8，132.7，129.0，126.8，126.5，121.5，121.4，120.5，117.9，115.1，70.5，69.4，58.4，45.5，27.6；元素分析理論值C24H28N6O3·0.21 H2O％C，63.73，％H，6.33，％N，18.58.實(shí)測(cè)值％C，63.33，％H，6.28，％N，18.67.
實(shí)施例2N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N’-苯基脲
步驟A將1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(10.0g，27.3mmol)溶于50mL三氟乙酸中并用PtO2(1.0g)處理。在氫氣氣氛中(3KG/cm2)振蕩反應(yīng)混合物，4天后再加入PtO20.5g并進(jìn)行氫化3天。然后通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮得到棕色油狀物。將所得的油狀物溶于200mL水中，然后通過(guò)加入10％氫氧化鈉溶液調(diào)到堿性(pH～11)。然后用氯仿(5×75mL)提取并用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，濃縮后得到5.17g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為褐色固體。
MS 334(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.19(s，2H)；4.49(t，J＝5.4Hz，2H)；3.84(t，J＝6.6Hz，2H)；3.71(t，J＝5.4Hz，2H)，3.36(t，J＝5.2Hz，2H)；3.51(s，3H)；3.15(t，J＝6.6Hz，2H)；2.95(m，2h)；2.82(m，2H)；2.76(t，J＝5.1Hz，2H)；1.84(m，4H)，1.47(br s，2H).
步驟B在氮?dú)鈿夥罩袑?-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(919mg，2.76mmol)溶解到30mL的無(wú)水二氯甲烷中并冷卻到0℃。然后用異氰酸苯酯(300μL，2.76mmol)和三乙胺(0.77mL，5.51mmol)處理所得到的反應(yīng)混合物，并使之緩慢溫?zé)岬绞覝?。攪拌過(guò)夜后，通過(guò)加入飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)使得反應(yīng)淬滅。并分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮得到黃色固體。用二乙醚(30mL)研磨所得固體并加入數(shù)滴甲醇。過(guò)濾分離固體并真空干燥得到460mg N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N’-苯基脲，為白色粉末。熔點(diǎn)，180-182℃。
MS 453(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)；7.37(d，J＝7.7Hz，2H)；7.19(t，J＝8.2Hz，2H)；6.86(t，J＝7.7Hz，1H)；6.11(t，J＝5.5Hz，2H)；5.70(s，2H)；4.43(t，J＝5.1Hz，2H)；3.78-3.69(m，4H)；3.39(t，J＝5.6Hz，2H)；3.25(s，3H)；3.19(m，2H)；3.10(t，J＝6.8Hz，2H)；2.91(m，2H)；2.64(m，2H)；1.72(m，4H)；13C(75MHz，DMSO-d6)δ155.5，151.3，149.3，146.3，140.8，138.5，129.0，125.0，121.4，118.0，105.6，70.6，70.5，70.4，58.4，44.6，39.2，32.7，27.6，23.8，23.1，23.0；元素分析理論值C24H32N6O3％C，63.70，％H，7.13，％N，18.57.實(shí)測(cè)值％C，63.33，％H，7.16，％N，18.66.
實(shí)施例3N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基-N’-苯基脲 步驟A在氮?dú)鈿夥罩袑浠c(60％油懸浮液，9.1g，228mmol)置于圓底燒瓶中并用己烷(3X)洗滌。用800mL無(wú)水THF處理干燥氫化鈉。然后在40分鐘內(nèi)將2-(2-疊氮基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯在200mLTHF中的溶液加到攪拌下的氫化鈉溶液中。添加完成后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)20分鐘，接著加入碘化鉀(13.6mL，218mmol)。攪拌過(guò)夜，加入300mL飽和碳酸氫鈉溶液使反應(yīng)淬滅。然后，用水200mL和1L二乙醚處理反應(yīng)混合物。分離有機(jī)相并用水和鹽水洗滌有機(jī)相。用硫酸鎂干燥并減壓濃縮有機(jī)相得到41.9g的2-(2-疊氮基乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，為黃色液體。
步驟B用2.5g的10％鈀/炭處理2-(2-疊氮基乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(41.9g，170mmol)在600mL甲醇中的溶液并在氫氣氣氛中(3KG/cm2)振蕩24小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾溶液并濃縮得到37.2g 2-(2-氨基乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯粗產(chǎn)物，為淺黃色液體。
步驟C用三乙胺(43.1mL，310mmol)和2-(2-氨基乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(37.2g，171mmol)處理在氮?dú)鈿夥罩袛嚢柘碌?-氯-3-硝基喹啉(32.3g，155mmol)。攪拌過(guò)夜，用水(2×300mL)和鹽水(300mL)洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥并濃縮有機(jī)相得到棕色油狀物。通過(guò)柱色譜(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷-67％乙酸乙酯/己烷)進(jìn)一步純化得到46.7g甲基(2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯，為黃色固體。
步驟D用0.5g的5％鉑/炭處理甲基(2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.56g，16.8mmol)在75mL甲苯中的溶液并在氫氣氣氛中(3Kg/cm2)振蕩24小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾溶液并濃縮得到6.8g的2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯粗產(chǎn)物，為橙色漿液。它不須進(jìn)一步純化即可使用。
步驟E將2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.05g，16.8mmol)在200mL無(wú)水二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃并用三乙胺(2.40mL，17.2mmol)處理。在5分鐘內(nèi)滴加入甲氧基丙酰氯(1.72mL，17.2mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⒗^續(xù)攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物得到橙色固體。將其溶于200mL乙醇中并加入7.2mL的三乙胺。加熱回流反應(yīng)混合物并在氮?dú)鈿夥罩袛嚢柽^(guò)夜。然后在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮到干并用300mL的二乙醚處理。過(guò)濾反應(yīng)混合物并減壓濃縮濾液得到棕色固體。將所得固體溶于300mL二氯甲烷中并用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓濃縮得到棕色油狀物。將該油狀物溶于100mL熱的甲醇中并用活性炭處理。過(guò)濾熱溶液并濃縮得到7.20g的2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，為黃色漿液。
步驟F用MCPBA(77％，4.32g，19.3mmol)處理2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(7.20g，16.8mmol)在200mL二氯甲烷中的溶液。攪拌6小時(shí)后用飽和碳酸氫鈉溶液處理并分離各層。用水和鹽水洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥并濃縮有機(jī)相得到7.05g的2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，為淺棕色固體。
步驟G將2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(7.05g，15.9mmol)的100mL的1，2-二氯乙烷溶液加熱到80℃并用5mL濃氫氧化銨溶液處理。10分鐘內(nèi)，向快速攪拌下的溶液中加入固體對(duì)甲苯磺酰氯(3.33g，17.5mmol)。再用5mL濃氫氧化銨溶液處理反應(yīng)混合物然后密封在加壓容器中，加熱持續(xù)4小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物并用100mL二氯甲烷處理。然后用水，1％碳酸鈉溶液(3X)和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮得到6.50g的2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，為棕色油狀物。
步驟H將2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.50g，14.7mmol)溶于100mL乙醇中并用20mL 2M HCl的乙醇溶液進(jìn)行處理，和在攪拌下加熱回流反應(yīng)混合物。6小時(shí)后冷卻反應(yīng)混合物并過(guò)濾得到粘性固體。用乙醇和二乙醚洗滌所得固體并真空干燥得到鹽酸鹽，為淺棕色粉末。將該鹽酸鹽溶解到50mL水中并用5mL濃氫氧化銨溶液處理得到其游離堿。用二氯甲烷(5×50mL)提取水懸浮液。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并濃縮，得到3.93g的2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為褐色粉末。
MS 344(M+H)+。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，J＝7.7Hz，1H)；7.62(dd，J＝1.0，8.3Hz，1H)；7.42(ddd，J＝1.0，7.1，8.2Hz，1H)；7.22(ddd，J＝1.1，7.1，8.2Hz，1H)；6.49(s，2H)；4.75(t，J＝5.1Hz，2H)；3.83(t，J＝6.8Hz，4H)；3.35(t，J＝5.6Hz，2H)；3.30(s，3H)；3.21(t，J＝6.9Hz，2H)；2.45(t，J＝5.6Hz，2H)；2.12(s，3H).
步驟I將2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(929mg，2.71mmol)溶解到30mL的無(wú)水二氯甲烷中，用異氰酸苯酯(300μL，2.76mmol)處理。在氮?dú)鈿夥障聰嚢柽^(guò)夜，減壓濃縮反應(yīng)混合物。通過(guò)柱色譜(SiO2，3％甲醇/用氫氧化銨水溶液飽和的氯仿)純化得到白色固體。用水和甲醇重結(jié)晶得到610mg N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基-N’-苯基脲，為薄片狀白色晶體，熔點(diǎn)184.8-185.8℃。
MS463(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)；8.06(d，J＝7.7Hz，1H)；7.61(dd，J＝1.0，8.3Hz，1H)；7.43-7.38(m，3H)；7.25-7.17(m，3H)；6.91(t，J＝7.3Hz，1H)；6.47(s，2H)；4.76(t，J＝5.0Hz，2H)；3.88(t，J＝5.1Hz，2H)；3.78(t，J＝6.8Hz，2H)；3.48(t，J＝5.2Hz，2H)；3.39(t，J＝5.4Hz，2H)；3.27(s，3H)；3.20(t，J＝6.8Hz，2H)；2.82(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.6，152.0，151.9，145.1，140.9，132.7，128.5，126.7，126.6，122.0，121.4，120.5，120.1，115.1，70.5，69.6，69.4，58.4，47.7，45.5，35.4，27.6.元素分析理論值C25H30N6O3·0.12 H2O％C，64.62；％H，6.56；％N，18.08.實(shí)測(cè)值％C，64.69；％H，6.65；％N，18.09.
實(shí)施例4N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基-N’-苯基脲 步驟A將2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.22g，12.3mmol)溶于25mL三氟乙酸中并用PtO2(0.5g)處理。在氫氣氣氛中(3Kg/cm2)振蕩反應(yīng)混合物，4天后再加入PtO20.5g并進(jìn)行氫化3天。然后通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮得到黃色油狀物。將所得的油狀物溶于50mL水中并用50mL氯仿提取。移開(kāi)有機(jī)層并除去，然后通過(guò)加入10％氫氧化鈉溶液將水相調(diào)到堿性(pH～12)。然后用氯仿(6×50mL)提取并用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，濃縮后得到棕色油狀物。將所得油狀物溶于100mL熱的甲醇中并用1g活性炭處理。通過(guò)硅藻土過(guò)濾熱溶液并濃縮至干。用乙醚濃縮所得的粘性固體數(shù)次得到3.19g的2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-6，7，8，9-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為灰白色粉末。
MS 348(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.84(s，2H)；4.48(t，J＝5.7Hz，2H)；3.84(t，J＝6.7Hz，2H)；3.70(t，J＝5.7Hz，2H)；3.46(t，J＝5.1Hz，2H)；3.36(s，3H)；3.14(t，J＝6.7Hz，2H)；2.96(m，2H)；2.83(m，2H)；2.65(t，J＝5.1Hz，2H)；2.36(s，3H)；1.85(m，4H).
步驟B將2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-6，7，8，9-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(750mg，2.16mmol)溶解到30mL的無(wú)水二氯甲烷中，用異氰酸苯酯(239μL，2.20mmol)處理。在氮?dú)鈿夥罩袛嚢柽^(guò)夜，減壓濃縮反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯和二氯甲烷結(jié)晶得到170mg N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基-N’-苯基脲，為蓬松的白色晶體。熔點(diǎn)167.7-170.0℃。
MS 467(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)；7.43(d，J＝7.6Hz，2H)；7.21(t，J＝7.9Hz，2H)；6.91(t，J＝7.3Hz，1H)；5.65(s，2H)；4.43(t，J＝5.0Hz，2H)；3.72(t，J＝7.0Hz，2H)；3.70(t，J＝5.2Hz，2H)；3.46-3.41(m，4H)；3.24(s，3H)；3.07(t，J＝6.9Hz，2H)；2.92(m，2H)；2.85(s，3H)；2.64(m，2H)；1.72(m，4H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.6，151.2，149.3，146.3，140.9，138.4，128.5，124.9，122.0，120.1，105.5，70.7，70.5，69.5，58.4，48.0，44.6，35.5，32.8，27.6，23.8，23.1，23.0.元素分析理論值C25H34N6O3％C，64.36；％H，7.35；％N，18.01.實(shí)測(cè)值％C，64.04；％H，7.38；％N，18.02.
實(shí)施例5N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)嗎啉-4-甲酰胺 在氮?dú)鈿夥罩校跍睾图訜岷髣×覕嚢柘聦?-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.75g，2.3mmol)溶于二氯甲烷(30mL)和三乙胺(0.64mL，4.6mmol)。在冰水浴中冷卻所得溶液并滴加入4-嗎啉甲酰氯(0.27mL，2.3mmol)。移去冰浴并繼續(xù)攪拌4小時(shí)。通過(guò)加入飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)使得反應(yīng)淬滅。并分離各層，用水(3×25mL)和鹽水(25mL)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮得到黃色泡沫狀物。產(chǎn)物用二氯甲烷和乙酸乙酯重結(jié)晶。晶體用醚(2×5mL)研磨并除去殘余的溶劑。真空干燥最后的產(chǎn)物得到200mg N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)嗎啉-4-甲酰胺。為褐色晶體，熔點(diǎn)164-166℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝7.3Hz，1H)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，6.51(s，2H)，6.33(t，J＝5.0Hz，1H)，4.74(t，J＝4.3Hz，2H)，3.85-3.81(m，4H)，3.49(t，J＝4.3Hz，4H)，3.33(t，J＝5.9Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.14(t，J＝4.5Hz，4H)，3.08(t，J＝6.0Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.8，151.9，145.0，132.7，126.7，126.6，121.4，120.5，115.1，70.4，70.2.，69.2，58.4，45.5，44.0，27.6；元素分析理論值C22H30N6O4％C，59.71，％H，6.83，％N，18.99.實(shí)測(cè)值％C，59.71，％H，6.80，％N，18.78；MS(CI)m/e 443(M+H)實(shí)施例6N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺 在氮?dú)鈿夥罩袑?-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(802mg，2.34mmol)溶解到30mL的無(wú)水二氯甲烷中并冷卻到0℃。然后向攪拌下的溶液中加入三乙胺(0.65mL，4.68mmol)和嗎啉甲酰氯(273μL，2.34mmol)，并使之過(guò)夜溫?zé)岬绞覝亍Ｍㄟ^(guò)加入飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)和二氯甲烷(30mL)使得反應(yīng)混合物淬滅。并分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過(guò)柱色譜(SiO2，2-5％甲醇/用氫氧化銨水溶液飽和的氯仿)進(jìn)一步純化得到產(chǎn)物，為無(wú)色泡沫狀物。用乙酸乙酯結(jié)晶得到640mg N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺，為白色晶體。熔點(diǎn)，121.8-122.3℃。
MS 457(m+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.06(dd，J＝0.9，8.3Hz，1H)；7.61(dd，J＝1.1，8.3Hz，1H)；7.41(ddd，J＝1.2，7.0，8.3Hz，1H)；7.22(ddd，J＝1.3，7.0，8.1Hz，1H)；6.44(s，2H)；4.74(t，J＝5.2Hz，2H)；3.84(t，J＝5.2Hz，2H)；3.82(t，J＝6.9Hz，2H)；3.50-3.43(m，6H)；3.30(s，3H)；3.20(t，J＝6.9Hz，2H)；3.16(t，J＝5.5Hz，2H)；2.88(t，J＝4.7Hz，4H)；2.59(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ163.8，152.0，151.8，145.2，132.7，126.7，121.3，120.6，115.1，70.4，69.4，68.9，66.1，58.5，49.1，47.3，45.5，36.9，27.7.
元素分析理論值C23H32N6O4％C，60.51；％H，7.07；％N，8.41.實(shí)測(cè)值％C，60.56；％H，6.85；％N，18.19.
實(shí)施例7-21步驟A用原戊酸三乙酯(2.5mL，14.5mmol)處理2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(3.46g，10.0mmol)在50mL甲苯中的溶液并加熱回流反應(yīng)混合物。然后加入25mg份的吡啶鎓鹽酸鹽并繼續(xù)回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干。將殘留物溶于50mL二氯甲烷中并用飽和碳酸氫鈉，水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮得到綠色油狀物。將該油狀物溶50mL熱的甲醇中并用活性炭處理。過(guò)濾熱溶液并濃縮得到4.12g 2-[2-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，為黃色油狀物。
步驟B用3-氯過(guò)氧苯甲酸(MCPBA，77％，2.5g，11.2mmol)處理2-[2-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(4.12g，10.0mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液。攪拌5小時(shí)后用飽和碳酸氫鈉溶液處理并分離各層。用水和鹽水洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥并濃縮有機(jī)相得到3.68g的2-[2-(2-丁基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，為淺棕色泡沫狀物。
步驟C將2-[2-(2-丁基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(3.68g，8.60mmol)在100mL 1，2-二氯乙烷中的溶液加熱到80℃并用10mL濃氫氧化銨溶液處理。10分鐘內(nèi)，向快速攪拌下的溶液中加入固體對(duì)甲苯磺酰氯(1.87g，9.81mmol)。然后將反應(yīng)混合物密封在加壓容器中，加熱持續(xù)2小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物并用100mL二氯甲烷處理。然后用水，1％碳酸鈉溶液(3X)和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮得到3.68g的2-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，為淺棕色泡沫狀物。
步驟D將2-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(3.68g，8.60mmol)懸浮于20mL 2M HCl的乙醇溶液中并在攪拌下加熱回流所得的混合物。3小時(shí)后濃縮反應(yīng)混合物得到固體。固體用熱的乙醇(50mL)進(jìn)行研磨并過(guò)濾得到2.90g產(chǎn)物，為鹽酸鹽。將該鹽酸鹽溶解到50mL水中并用5mL濃氫氧化銨溶液處理得到其游離堿。用二氯甲烷(3×50mL)提取水懸浮液。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，濃縮得到1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為褐色粉末。
MS 328(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8.3Hz，1H)；7.83(d，J＝8.4Hz，1H)；7.50(m，1H)；7.30(m，1H)；5.41(s，2H)；4.69(t，J＝5.6Hz，2H)；3.93(t，J＝5.6Hz，2H)；3.39(t，J＝5.1Hz，2H)；2.97(t，J＝7.9Hz，2H)；2.76(t，J＝5.1Hz，2H0；1.89(m，2H)；1.52(m，2H)；1.26(br s，2H)；1.01(t，J＝7.3Hz，3H).
步驟E采用下述的一般方法，根據(jù)前面反應(yīng)流程(I)步驟(7)的合成方法，可以制備下表所列的化合物。
將異氰酸酯(84μmol)加到含有1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(25mg，76μmol)的二氯甲烷(5mL)溶液的試管中。給試管加塞，然后在室溫下在振動(dòng)器中放置20小時(shí)。通過(guò)真空離心除去溶劑。采用上述的方法通過(guò)半制備HPLC純化殘留物。下表中列出了游離堿的結(jié)構(gòu)和所觀測(cè)到的精確質(zhì)量(M+H)。



實(shí)施例22-36步驟A采用實(shí)施例7-21步驟A的一般方法，使4-哌啶乙醇(10g，77.4mmol)與一縮二碳酸二叔丁酯(17.7g，81.3mmol)反應(yīng)得到13.1g的4-(2-羥基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，為澄清油狀物。
步驟B將碘(7.97g)分成3份加到咪唑(3.89g，57.1mmol)和三苯膦(14.98g，57.1mmol)的二氯甲烷(350mL)溶液中。5分鐘后加入步驟A物質(zhì)的二氯甲烷(70mL)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。加入更多的碘(7.97g)并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)。用飽和硫代硫酸鈉溶液(2X)和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮得到油狀殘留物。通過(guò)柱色譜(用20％乙酸乙酯/己烷洗脫硅膠)純化得到15.52g的4-(2-碘乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，為淺黃色油狀物。
步驟C在氮?dú)鈿夥罩?，?-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(6.5g，26.9mmol)分三份加到氫化鈉(1.4g，60％，35.0mmol)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺懸浮液中。攪拌反應(yīng)混合物45分鐘直到氣體不再產(chǎn)生。在15分鐘內(nèi)滴加入4-(2-碘乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.05g，29.6mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2.5小時(shí)，然后加熱到100℃并攪拌過(guò)夜。HPLC分析表明反應(yīng)完成約35％。加入飽和氯化銨溶液，攪拌所得混合物20分鐘，然后用乙酸乙酯(2X)提取。用水(2X)和鹽水洗滌乙酸乙酯提取物，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮得到棕色油狀物。所得油狀物通過(guò)柱色譜純化(順序用30％乙酸乙酯/己烷，50％乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯洗脫硅膠)得到2.2g的4-{2-[2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步驟D采用實(shí)施例7-21步驟H的一般方法，氧化步驟C產(chǎn)物得到4-{2-[2-(5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，為油狀物。
步驟E將氫氧化銨溶液(20mL)加到步驟D產(chǎn)物的二氯甲烷(20mL)溶液中，在5分鐘內(nèi)加入甲苯磺酰氯(0.99g，5.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。攪拌所得的兩相的反應(yīng)混合物過(guò)夜，用氯仿和飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應(yīng)混合物。分離各層。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮得到棕色玻璃狀物。通過(guò)柱色譜(先用50％乙酸乙酯/己烷再用乙酸乙酯洗脫硅膠)純化該物質(zhì)，得到1.0g的4-{2-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，為淺黃色玻璃樣泡沫狀物。
步驟F在氮?dú)鈿夥罩?，混?-{2-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，2.1mmol)和2N氫氯酸乙醇溶液(10mL，20mmol)并在室溫?cái)嚢杷萌芤?4小時(shí)。真空除去溶劑，將得到的固體溶于水中。加入飽和碳酸鈉水溶液直到pH10。用二氯甲烷(3X)提取后，合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并真空除去絕大多數(shù)溶劑。加入己烷得到沉淀。真空過(guò)濾得到0.5g的1-{1-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]丙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為褐色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.34(bs，1H)，8.19(d，J＝8.49Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.31，1.13Hz，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.55(s，2H)，5.25-5.15(m，1H)，4.00-3.80(m，2H)，3.5-3.3(m，2H)，2.8-2.64(m，H)，2.22-2.11(m，2H)，2.09-1.99(m，2H)，1.8-1.63(bs，1H)，1.37-1.0(m，5H)，0.95-0.7(m，5H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ152.8，145.8，140.6，133.0，127.8，127.0，126.9，121.3，121.0，115.5，71.8，68.1，58.4，46.1，36.3，33.1，32.7，24.5，9.9；MS(CI)m/e 368.2459(368.2450 C21H30N5O理論值).
步驟G采用下述的一般方法，根據(jù)前面反應(yīng)流程(I)步驟(7)的合成方法，可以制備下表所列的化合物。
將異氰酸酯或硫代異氰酸酯(75μmol)加到含有1-{1-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]丙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(25mg，68μmol)的二氯甲烷(5mL)溶液的試管中。給試管加塞，然后在室溫下在振動(dòng)器中放置20小時(shí)。通過(guò)真空離心除去溶劑。采用上述的方法通過(guò)半制備HPLC純化殘留物。下表中列出了游離堿的結(jié)構(gòu)和所觀測(cè)到的精確質(zhì)量(M+H)。



實(shí)施例37-44步驟A用原甲酸三乙酯(4.65mL，28.0mmol)處理2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(6.92g，20.0mmol)在100mL甲苯中的溶液并加熱回流反應(yīng)混合物。然后加入100mg份的吡啶鎓鹽酸鹽并繼續(xù)回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干。將殘留物溶于200mL二氯甲烷中并用飽和碳酸氫鈉，水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮得到綠色油狀物。將該油狀物溶于200mL熱的甲醇中并用10g活性炭處理。過(guò)濾熱溶液并濃縮得到5.25g 2-[2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，為淺黃色漿液。
步驟B用3-氯過(guò)氧苯甲酸(MCPBA，77％，3.63g，16.3mmol)處理2-[2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(5.25g，14.7mmol)在200mL二氯甲烷中的溶液。攪拌過(guò)夜后用飽和碳酸氫鈉溶液處理并分離各層。用水和鹽水洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥并濃縮有機(jī)相得到4.60g的2-[2-(5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，為淺棕色泡沫狀物。
步驟C將2-[2-(5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(4.60g，12.4mmol)在150mL 1，2-二氯乙烷中的溶液加熱到80℃并用10mL濃氫氧化銨溶液處理。10分鐘內(nèi)，向快速攪拌下的溶液中加入固體對(duì)甲苯磺酰氯(2.71g，14.2mmol)。再用2mL濃氫氧化銨溶液處理反應(yīng)混合物然后將反應(yīng)混合物密封在加壓容器中，加熱持續(xù)3小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物并用100mL二氯甲烷處理。然后用水，1％碳酸鈉溶液(3X)和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮得到4.56g的2-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，為淺棕色泡沫狀物。
步驟D將2-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(4.56g，12.3mmol)溶于100mL乙醇中并用30mL 2M HCl的乙醇溶液處理，并在攪拌下加熱回流所得的混合物。3小時(shí)后濃縮反應(yīng)混合物得到固體。固體用熱的乙醇(100mL)進(jìn)行研磨并過(guò)濾得到產(chǎn)物，為鹽酸鹽。將該鹽酸鹽溶解到50mL水中并用5mL濃氫氧化銨溶液處理得到其游離堿。用二氯甲烷(5×50mL)提取水懸浮液。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，濃縮得到1.35g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為褐色粉末。
MS 272(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝8.2Hz，1H)；7.88(s，1H)；7.84(d，J＝8.4Hz，1H)；7.54(m，1H)；7.32(m，1H)；5.43(s，2H)；4.74(t，J＝5.2Hz，2H)；3.97(t，J＝5.2Hz，2H)；3.42(t，J＝5.1Hz，2H)；2.78(t，J＝5.1Hz，2H)；1.10(br s，2H).
步驟E采用下述的一般方法，根據(jù)前面反應(yīng)流程(I)步驟(7)的合成方法，可以制備下表所列的化合物。
在試管中混合1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(20mg，74μmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)，然后加熱下超聲振動(dòng)得到溶液。加入異氰酸酯(81μmol)，給試管加塞，然后在室溫下在振動(dòng)器中放置20小時(shí)。通過(guò)真空離心除去溶劑。采用上述的方法通過(guò)半制備HPLC純化殘留物。下表中列出了游離堿的結(jié)構(gòu)和所觀測(cè)到的精確質(zhì)量(M+H)。


在人細(xì)胞中的細(xì)胞因子誘導(dǎo)作用采用體外人血細(xì)胞體系來(lái)評(píng)估細(xì)胞因子誘導(dǎo)作用。如Testerman等在“Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609”，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)中所述，活性是建立在對(duì)分泌到培養(yǎng)基中的干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)(分別為IFN和TNF)進(jìn)行測(cè)量的基礎(chǔ)上的。
培養(yǎng)用的血液細(xì)胞制備物將通過(guò)靜脈穿刺將從健康人捐獻(xiàn)者獲得的全血置于EDTAvacutainer管中采用Histopaque-1077通過(guò)密度梯度離心從全血中分離周?chē)簡(jiǎn)魏思?xì)胞(PBMC)。用Hank氏平衡鹽溶液洗滌PBMC兩次，然后以3-4×106細(xì)胞/mL懸浮在RPMI完全培養(yǎng)基中。將PBMC懸浮液加到放置了等體積含試驗(yàn)化合物的RPMI完全培養(yǎng)基的48孔平底無(wú)菌組織培養(yǎng)板中(Costar，Cambridge，MA或 Becton DickinsonLabware，Lincoln Park，NJ)。
化合物制備物將化合物溶解到二甲亞砜(DMSO)中。在向培養(yǎng)板孔中加樣時(shí)DMSO的濃度不得超過(guò)最終濃度的1％。
培養(yǎng)將試驗(yàn)化合物的溶液加到含RPMI完全培養(yǎng)基的孔1中，然后在各孔中制備依次稀釋的稀釋液。隨后，向各孔中加入等體積的PBMC懸浮液，使得試驗(yàn)化合物的濃度在所需的范圍。最終PBMC懸浮液的濃度在1.5-2×106細(xì)胞/mL。用無(wú)菌塑料蓋子蓋板，輕輕混勻，然后在37℃在5％二氧化碳?xì)夥罩信囵B(yǎng)18-24小時(shí)。
分離培養(yǎng)后在4℃以1000rpm(～200×g)離心板5-10分鐘，用無(wú)菌聚丙烯吸量管移去無(wú)細(xì)胞存在的培養(yǎng)上清液并轉(zhuǎn)移到聚丙烯管中。在分析前樣品保持在-30℃到-70℃。通過(guò)ELISA對(duì)樣品進(jìn)行干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)分析。
通過(guò)ELISA對(duì)樣品進(jìn)行干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)分析采用Human Multi-Species試劑盒(PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ)通過(guò)ELISA測(cè)定干擾素(α)濃度。測(cè)定結(jié)果以pg/mL表示。
采用ELISA試劑盒(Genzyme，Cambridge，MA；R&D Systems，Minneapolis，MN；或Pharmingen，San Diego，CA)測(cè)定腫瘤壞死因子(α)濃度。測(cè)定結(jié)果以pg/mL表示。
下表列出了各個(gè)化合物可誘導(dǎo)干擾素和腫瘤壞死因子的最低濃度。A“*”表示在任何試驗(yàn)化合物濃度下均未觀察到誘導(dǎo)作用；通常最高試驗(yàn)濃度是10或30μM。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；R1表示選自下述的基團(tuán)-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烷基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烯基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-芳基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-雜芳基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-雜環(huán)基；-R4-NR8-CR3-NR5R7；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烷基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烯基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-芳基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-雜芳基；和-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-雜環(huán)基；R2表示選自下述的基團(tuán)-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代的-烷基或-烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-CO-N(R5)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；各個(gè)R3表示＝O或＝S；各個(gè)R4各自獨(dú)立地表示烷基或者烯基，其可以被一個(gè)或多個(gè)-O-基所打斷；各個(gè)R5各自獨(dú)立地表示H或C1-10烷基；R6表示鍵，烷基，或者烯基，其可以被一個(gè)或多個(gè)-O-基所打斷；R7表示H或C1-10烷基，其可以被雜原子所打斷；或者R7和R5連接到一起形成環(huán)；R8表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R8連接到一起形成環(huán)；R9表示C1-10烷基，其可以和R8連接到一起形成環(huán)；各個(gè)Y各自獨(dú)立地表示-O-或-S(O)0-2-；Z表示鍵，-CO-或-SO2-；n是0-4；和各個(gè)存在的R各自獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，鹵素和三氟甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中X表示-CH(烷基)(烷基)-，其中烷基可相同或不同。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中X表示-CH2-CH2-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中X表示-CH(C2H5)(CH2)-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R2是H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R2是烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R2是-烷基-O-烷基。
8.選自下述的化合物或其可藥用鹽N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N’-苯基脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N’-苯基脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)嗎啉-4-甲酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基-N’-苯基脲；和N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基-N’-苯基脲。
9.下式(II)所示化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；R1表示選自下述的基團(tuán)-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烷基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烯基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-芳基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-雜芳基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-雜環(huán)基；-R4-NR8-C3-NR5R7；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烷基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烯基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-芳基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-雜芳基；和-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-雜環(huán)基；R2表示選自下述的基團(tuán)-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代的-烷基或-烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-CO-N(R5)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；各個(gè)R3表示＝O或＝S；各個(gè)R4各自獨(dú)立地表示烷基或者烯基，其可以被一個(gè)或多個(gè)-O-基所打斷；各個(gè)R5各自獨(dú)立地表示H或C1-10烷基；R6表示鍵，烷基，或者烯基，其可以被一個(gè)或多個(gè)-O-基所打斷；R7表示H或C1-10烷基，其可以被雜原子所打斷；或者R7和R5連接到一起形成環(huán)；R8表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R8連接到一起形成環(huán)；R9表示C1-10烷基，其可以和R8連接到一起形成環(huán)；各個(gè)Y各自獨(dú)立地表示-O-或-S(O)0-2-；Z表示鍵，-CO-或-SO2-；n是0-4；和各個(gè)存在的R各自獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，鹵素和三氟甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物或鹽，其中R2是H或烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物或鹽，其中R2是-烷基-O-烷基。
12.含有治療有效量的權(quán)利要求1化合物或鹽和可藥用載體的藥物組合物。
13.誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成的方法，包括向動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物或鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中細(xì)胞因子是IFN-α。
15.治療動(dòng)物病毒性疾病的方法，包括向動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物或鹽。
16.治療動(dòng)物腫瘤疾病的方法，包括向動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物或鹽。
17.式(III)所示化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；R1表示選自下述的基團(tuán)-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烷基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烯基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-芳基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-雜芳基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-雜環(huán)基；-R4-NR8-CR3-NR5R7；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烷基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烯基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-芳基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-雜芳基；和-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-雜環(huán)基；R2表示選自下述的基團(tuán)-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代的-烷基或-烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-CO-N(R5)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；各個(gè)R3表示＝O或＝S；各個(gè)R4各自獨(dú)立地表示烷基或者烯基，其可以被一個(gè)或多個(gè)-O-基所打斷；各個(gè)R5各自獨(dú)立地表示H或C1-10烷基；R6表示鍵，烷基，或者烯基，其可以被一個(gè)或多個(gè)-O-基所打斷；R7表示H或C1-10烷基，其可以被雜原子所打斷；或者R7和R5連接到一起形成環(huán)；R8表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R8連接到一起形成環(huán)；R9表示C1-10烷基，其可以和R8連接到一起形成環(huán)；各個(gè)Y各自獨(dú)立地表示-O-或-S(O)0-2-；Z表示鍵，-CO-或-SO2-；n是0-4；和各個(gè)存在的R各自獨(dú)立地表示選自下述的基團(tuán)C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，鹵素和三氟甲基。
18.式(IV)所示的化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR5-，-CHR5-亞烷基-，或者-CHR5-亞烯基-；R1表示選自下述的基團(tuán)-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烷基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烯基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-芳基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-雜芳基；-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-雜環(huán)基；-R4-NR8-CR3-NR5R7；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烷基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烯基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-芳基；-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-雜芳基；和-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-雜環(huán)基；各個(gè)Y各自獨(dú)立地表示-O-或-S(O)0-2-；Z表示鍵，-CO-或-SO2-；各個(gè)R4各自獨(dú)立地表示烷基或者烯基，其可以被一個(gè)或多個(gè)-O-基所打斷；各個(gè)R5各自獨(dú)立地表示H或C1-10烷基；R6表示鍵，烷基，或者烯基，其可以被一個(gè)或多個(gè)-O-基所打斷；R7表示H或C1-10烷基，其可以被雜原子所打斷；或者R7和R5連接到一起形成環(huán)；R8表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R8連接到一起形成環(huán)；R9表示C1-10烷基，其可以和R8連接到一起形成環(huán)；n是0-4；和各個(gè)存在的R各自獨(dú)立地表示選自下述的基團(tuán)C1-10烷基，C1-10烷氧基，鹵素和三氟甲基。
19.含有治療有效量的權(quán)利要求9化合物或鹽和可藥用載體的藥物組合物。
20.誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成的方法，包括向動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求9化合物或鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中細(xì)胞因子是IFN-α。
22.治療動(dòng)物病毒性疾病的方法，包括向動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求9化合物或鹽。
23.治療動(dòng)物腫瘤疾病的方法，包括向動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求9化合物或鹽。
全文摘要
在1－位含有醚和脲官能基的咪唑并喹啉和四氫咪唑并喹啉化合物可以用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的上述化合物和組合物可以誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的生物合成并可用于治療多種疾病包括病毒性疾病和腫瘤疾病。
文檔編號(hào)C07D471/02GK1537111SQ01819907
公開(kāi)日2004年10月13日 申請(qǐng)日期2001年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月8日
發(fā)明者斯蒂芬·L·克魯克斯, 喬治·W·格里斯格雷伯, 菲利普·D·黑普納, 布里翁·A·梅里爾, A 梅里爾, D 黑普納, W 格里斯格雷伯, 斯蒂芬 L 克魯克斯 申請(qǐng)人:3M創(chuàng)新有限公司