專利名稱：新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及4-(4-吡啶基)苯甲酸或其鹽的制備的新方法。
背景4-(4-吡啶基)苯甲酸，鈉鹽(CAS登記號207798-97-8)用作合成如在PCT申請WO9821188的實施例7中公開的1-(6-氯萘-2-基磺?；?-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪的中間體。許多參考文獻描述了4-(4-吡啶基)苯甲酸的制備。例如，一種描述于WO9821188，實施例4的方法，其中采用三步制備該中間體，包括作為關(guān)鍵步驟的鈀-介導(mediated)的聯(lián)芳基Suzuki偶合，如方案1所示。 本發(fā)明描述我們驚奇地發(fā)現(xiàn)4-羧基苯硼酸和4-溴吡啶鹽酸鹽可以以高產(chǎn)率直接偶合在一起，不需保護羧酸功能度，如方案2所示。 方案2因此，在第一個方面，本發(fā)明為一種制備4-(4-吡啶基)苯甲酸或其鹽的方法，該方法包括在堿和催化劑的存在下，使4-羧基苯硼酸(任選以鹽的形式)與4-溴吡啶(也任選以鹽的形式，特別是以鹽酸鹽的形式)的混合物反應(yīng)，使所有的反應(yīng)物基本上溶解于溶劑中。
為了進行所述反應(yīng)，可以加熱該混合物。具體地說，可加熱該混合物至回流。
例如，適宜用于所述方法的催化劑為Ni和特別是基于Pd(O)或Pd(II)的催化劑。特別的和優(yōu)選的催化劑為此中描述的那些催化劑。
適宜用于本發(fā)明方法的堿可為弱堿或強堿并且在可溶解于所用溶劑的基礎(chǔ)上進行選擇更為有利。某些強堿可能是不太適宜的，因為它們可促進硼酸的原-硼化作用(proto-deboronation)。如通過使用HPLC檢測苯甲酸的形成可簡單地確定該副反應(yīng)的存在。原-硼化作用反應(yīng)的性質(zhì)和怎樣避免該反應(yīng)描述于Thomas I.Wallow and Bruce M.Novak J.Org.Chem.1994，59，5034-5037和此中引用的參考文獻中。本文描述了特殊的和優(yōu)選的堿。
選擇適宜用于所述反應(yīng)的溶劑使其能夠溶解所述中間體和所述堿。適宜的溶劑包括水性溶劑和有機溶劑，或任何一種或兩種的混合物。具體的溶劑為水性的、質(zhì)子的和偶極的非質(zhì)子傳遞溶劑或它們的混合物。本文描述了特殊的和優(yōu)選的溶劑。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明的方法，可形成式I的4，4′-聯(lián)苯基二羧酸(CAS登記號787-70-2)，一種4-羧基苯硼酸中間體的勻-偶合(homo-coupled)的雜質(zhì)。 式I這種雜質(zhì)一旦存在，就很難降到藥物生產(chǎn)可接受的水平?？墒?，通過在本發(fā)明方法中使用適宜的催化劑、堿和溶劑系統(tǒng)，4-(4-吡啶基)苯甲酸的產(chǎn)率得到提高并且均-偶合的雜質(zhì)的水平降低。
因此，本發(fā)明的第二方面為一種可在4-(4-吡啶基)苯甲酸的大規(guī)模生產(chǎn)中以90％(w/w)或更高的產(chǎn)率按比例增加同時控制勻-偶合的雜質(zhì)水平低于2％(w/w)，并且通常低于0.5％(w/w)的方法。
本發(fā)明的這一方面為一種制備4-(4-吡啶基)苯甲酸或其鹽的方法，該方法包括使4-羧基苯硼酸(任選以鹽的形式)與4-溴吡啶(任選以鹽的形式)和一種堿反應(yīng)，所有的反應(yīng)物溶解于溶劑中，特別是乙醇水溶液中，并且該反應(yīng)在其中R為芳香環(huán)或雜芳香環(huán)、環(huán)烷基或脂族基團的(R3P)4Pd催化劑的存在下進行。R尤其為苯基。
這種方法提供用于生產(chǎn)藥物的可接受的有機純度的原料?？墒?，按照藥學標準，殘留的鈀催化劑的水平可能是高的，例如大于500ppm。因此，研究了許多不同的修飾方法以便在分離的物質(zhì)中降低的催化劑殘留量。此類修飾包括配位體交換、堿處理、吸附在固體載體上和液-液萃取。在小規(guī)模上這些液-液萃取顯示最好的前景，但是發(fā)現(xiàn)在擴大規(guī)模時是不可靠的。
因此研究了將催化劑殘留量減到最小的一個可供選擇的途徑。該方法包括使用水溶性的鈀催化劑。此類催化劑的實例描述于文獻中。例如，Christian Amatore，Errol Blart，Jean Pierre Genet，Anny Jutand，Sandrine Lemaire-Adoire，and Monique Savignac.J.Org.Chem.1995，60，6829-6839，描述了從乙酸鈀和3，3′，3″-次膦基-三(苯磺酸)三鈉鹽進行的制備。
因此，本發(fā)明的第三方面為一種制備4-(4-吡啶基)苯甲酸或其鹽的方法，該方法包括使4-羧基苯硼酸(任選以鹽的形式)與4-溴吡啶(任選以鹽的形式)和一種堿反應(yīng)，將所有的部分溶解于溶劑中并且該反應(yīng)在一種基于水溶性Pd(O)的催化劑存在下進行。
特別地，在本發(fā)明的這一方面，通過使Pd(II)類如乙酸鈀與一種配位體如3，3′，3″-次膦基-三(苯磺酸)三鈉鹽在適宜的溶劑中混合原位形成所述Pd(O)催化劑。
以下通過非限制性的實施例闡述本發(fā)明。實施例1 4-溴吡啶鹽酸鹽 4-羧基苯硼酸 4-(4-吡啶基)苯甲酸鈉鹽向4-羧基苯硼酸(95％濃度的100.0g，0.572moles，1.00mol.eq.)、4-溴吡啶鹽酸鹽(99％濃度的114.7g，0.584moles，1.02mol.eq.)和乙酸鈀(98％濃度的0.262g，0.001145moles，0.002mol.eq.)在水(665ml，7.0體積)和工業(yè)級的甲基化酒精(IMS)(475ml，5.0體積)的混合物中的漿狀物中滴加Na2CO3(100％濃度的151.7g，1.431moles，2.50mol.eq.)的水(1140ml，5.0體積)溶液。然后加入3，3′，3″-次膦基-三(苯磺酸)三鈉鹽(TPPTS)(6.51g，30％w/w的水溶液，0.003436mole，0.006mol.eq.)。在惰性氮氣氛下回流(約84℃)該混合物5小時。冷卻到環(huán)境溫度(20℃)后，通過過濾分離所述產(chǎn)物并干燥至恒重，以91％的產(chǎn)率得到標題化合物。實施例2向4-羧基苯硼酸(4-CBBA，1.00mol.eq.)、4-溴吡啶鹽酸鹽(1.00mol.eq.)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.0075mol.eq.)在IMS(14體積)中的懸浮液中加入碳酸鉀(2.50mol.eq.)的水(14.0體積)溶液并回流該混合物16小時。過濾該混合物并用甲苯提取該濾液三次。然后在用冰乙酸(2.6體積)中和前蒸餾去IMS(9.1體積)并用乙腈(10.6體積)代替。過濾該產(chǎn)物，用水(6.0體積)，隨后用丙酮(11.3體積)洗滌，然后干燥。
權(quán)利要求
1.一種制備4-(4-吡啶基)苯甲酸或其鹽的方法，所述方法包括在催化劑的存在下，使4-羧基苯硼酸，任選以鹽的形式，與4-溴吡啶，也任選以鹽的形式，和一種堿的混合物反應(yīng)，所有各部分基本溶解于溶劑中。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述混合物被加熱。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述催化劑為(R3P)4Pd，其中R選自芳香環(huán)、雜芳香環(huán)、環(huán)烷基或脂族基團。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述芳香環(huán)為苯基。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述催化劑為水溶性的Pd(O)催化劑。
6.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述堿為碳酸鉀或碳酸鈉。
7.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述溶劑為水和有機溶劑的混合物。
全文摘要
一種制備4－(4－吡啶基)苯甲酸或其鹽的新方法。
文檔編號C07D213/55GK1430606SQ0181001
公開日2003年7月16日 申請日期2001年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月24日
發(fā)明者M·佩爾維茲 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司