專利名稱：1型11－β－羥基類固醇脫氫酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物、包括所述化合物的藥物組合物、它們的制備方法以及所述化合物在制備作用于人11-β-羥基類固醇脫氫酶1型酶(11βHSD1)的藥物中的用途。
11βHSD1作為重要的局部糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)劑的作用以及由此的肝臟葡萄糖形成已被很好證實(參見例如Jamieson等人(2000)J.Endocrinol.165p.685-692)。用非特異性的11βHSD1抑制劑甘珀酸處理提高了健康志愿者的肝臟胰島素敏感性(Walker，B.R.等人(1995)J.Clin.Endocrinol.Metab.803155-3159)。此外，通過用小鼠和大鼠作不同的試驗已經(jīng)確認了預(yù)期的機制。這些研究表明在肝臟的葡萄糖形成中兩種關(guān)鍵酶的mRNA的濃度和活性降低了，即在糖異生中的限速酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和催化上一個糖異生和糖原分解的共同步驟的葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)。最后，在敲除11βHSD1基因的小鼠中血糖濃度和肝臟葡萄糖的形成降低了。從該模型得到的數(shù)據(jù)還證實，正如所預(yù)測的，抑制11βHSD1不會引起低血糖，因為PEPCK和G6Pase的基礎(chǔ)水平的調(diào)節(jié)獨立于糖皮質(zhì)激素(Kotelevtsev，Y.等人，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA9414924-14929)。
2.肥胖和與肥胖相關(guān)的心血管危險因素的可能降低在綜合征X和大多數(shù)2型糖尿病患者(＞80％)中肥胖是一個重要因素，而網(wǎng)膜脂肪看起來具有非常重要的性質(zhì)。腹部肥胖和葡萄糖不耐性、血胰島素增多、高甘油三酯血癥，以及所謂的X綜合征的及其他因素(例如血壓上升、HDL水平降低和VLDL水平增加)關(guān)系密切(Montague & O’Rahilly，Diabetes 49883-888，2000)。在前脂肪細胞(基質(zhì)細胞)中所述酶的抑制已經(jīng)表明降低了分化成為脂肪細胞的速度。預(yù)計這會導(dǎo)致削弱網(wǎng)膜脂肪蓄積的擴充(可能降低)，即降低中心性肥胖(Bujalska，I.J.，S.Kumar，和P.M.Stewart(1997)Lancet 3491210-1213)。
在成熟脂肪細胞中的11βHSD1的抑制預(yù)計會減少纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)的分泌，其為一種獨立的心血管危險因子(Halleux，C.M.等人(1999)J.Clin.Endocrinol.Metab.844097-4105)。此外，在糖皮質(zhì)激素″活性″和心血管危險因子之間有明確的相關(guān)性，其暗示糖皮質(zhì)激素作用的降低可能是有益的(Walker，B.R.等人(1998)Hypertension 31891-895；Fraser，R.等人(1999)Hypertension 331364-1368)。
腎上腺切除術(shù)減少了禁食的作用以增加食物攝入和下丘腦的神經(jīng)肽Y表達。這支持了糖皮質(zhì)激素在促進食物攝入中的作用，并提示在大腦中抑制11βHSD1可以增加飽腹感并因此減少食物攝入(Woods，S.C.等人(1998)Science，2801378-1383)。
3.對胰腺可能有益的影響在分離鼠胰腺β-細胞中11βHSD1的抑制提高了葡萄糖刺激的胰島素分泌(Davani，B.等人，(2000)J.Biol.Chem.2000 Nov 10；275(45)34841-4)。以前已知糖皮質(zhì)激素減少體內(nèi)胰腺胰島素釋放(Billaudel，B.and B.C.J.Sutter(1979)Horm.Metab.Res.11555-560)。因此，預(yù)計11βHSD1的抑制除了對肝臟和脂肪的影響之外對于糖尿病治療會產(chǎn)生另外的有益的效果。
4.對識別和癡呆可能有益的影響壓力和糖皮質(zhì)激素影響識別功能(de Quervain，D.J.-F.，B.Roozendaal，和J.L.McGaugh(1998)Nature 394787-790)。酶11βHSD1控制大腦中糖皮質(zhì)激素作用的水平，因此有神經(jīng)毒性作用(Rajan，V.，C.R.W.Edwards，and J.R.Seckl，J.(1996)Neuroscience 1665-70；seckl、J.R.，F(xiàn)ront.(2000)Neuroendocrinol.1849-99)。未發(fā)表過的結(jié)果表明用非特異性的11βHSD1抑制劑處理大鼠顯著改進了記憶性(J.Seckl，私人通信)?；谏鲜龊蛯μ瞧べ|(zhì)激素在大腦中已知的作用，還可提出在大腦中抑制11βHSD1可以導(dǎo)致焦慮的降低(Tronche，F(xiàn).等人(1999)NatureGenetics 2399-103)。因此總的來說，所述的假定是抑制在人腦中的11βHSD1可防止可的松再活化為氫化可的松，并防止糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的對神經(jīng)元存活率及神經(jīng)元功能其他方面的有害影響，包括識別損傷、抑郁癥和食欲增加(前述部分)。
5.用11βHSD1抑制劑進行免疫調(diào)節(jié)的可能用途一般的觀念是糖皮質(zhì)激素抑制免疫系統(tǒng)。但事實上，在免疫系統(tǒng)和HPA(下丘腦-垂體腎上腺)軸之間存在動態(tài)交互作用(Rook，G.A.W.(1999)Bailler’s Clin.Endocrinol.Metab.13576-581)。在細胞介導(dǎo)的應(yīng)答和體液回應(yīng)之間的平衡受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)。高糖皮質(zhì)激素活性，例如在壓力狀態(tài)下，與體液的應(yīng)答有關(guān)。因此，已經(jīng)提出將抑制酶11βHSD1作為將所述應(yīng)答向基于細胞的反應(yīng)移動的方式。
在某些疾病包括肺結(jié)核、麻風(fēng)和牛皮癬中，免疫反應(yīng)通常對某一體液應(yīng)答值偏愛，而此時實際上所述適當(dāng)?shù)膽?yīng)答可能是基于細胞的。暫時局部或系統(tǒng)地抑制11βHSD1可用來推動免疫系統(tǒng)進入適當(dāng)?shù)膽?yīng)答(Mason，D.(1991)Immunology Today 1257-60；Rook等人，上文)。
11βHSD1抑制的相似的用途，在這種情況下是暫時，會加強與免疫相關(guān)聯(lián)的免疫應(yīng)答以保證在需要時獲得基于細胞的應(yīng)答。
6.眼內(nèi)壓的降低最近的數(shù)據(jù)表示糖皮質(zhì)激素靶受體和11βHSD1酶的水平?jīng)Q定了對青光眼的敏感性(Stokes，J.等人(2000)Invest.Ophthalmol.411629-1638)。此外，最近有人提出將11βHSD1的抑制作為降低眼內(nèi)壓的新方法(Walker E.A.等，圣迭戈1999年6月12-15日的Endocrinesociety meeting的海報P3-698)。通過攝入甘珀酸——一種11βHSD1的非特異性抑制劑——表明正常受試者眼內(nèi)壓降低20％。在眼睛中，11βHSD1的表達被封閉在角膜上皮和角膜的無色素的上皮的(水形成的位置)基細胞、睫狀肌和虹膜的括約肌和擴張肌上。相反，遠緣的同工酶11βHSD2在無色素的睫狀體上皮和角膜內(nèi)皮中高度表達。沒有一種酶是在小梁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)即排水位置被發(fā)現(xiàn)。因此，提示11βHSD1在水形成而不是排水中具有重要作用，但是目前未發(fā)現(xiàn)這是否是通過糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素受體或兩者的活化干預(yù)的。
7.降低骨質(zhì)疏松癥糖皮質(zhì)激素在骨胳發(fā)育和功能中具有一種重要作用，但是過量是不利的。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨骼損失是源自、至少部分地源自抑制骨的形成的抑制，包括抑制成骨細胞增殖和膠原合成的抑制(Kim，C.H.，S.L.Cheng，和G.S.Kim(1999)J.Endocrinol.162371-379)。對骨骼根瘤形成的消極效果可以通過非特異性抑制劑甘珀酸阻斷，這提示11βHSD1在糖皮質(zhì)激素作用中的重要的角色(Bellows，C.G.，A.Ciaccia，and J.N.M.Heersche，(1998)Bone 23119-125)。另外的數(shù)據(jù)提示了11βHSD1在充分提供高水平的破骨細胞中活性糖皮質(zhì)激素并因此加強骨吸收中的作用(Cooper，M.S.等人(2000)Bone27375-381)?？偟膩碚f，這些不同的數(shù)據(jù)提示11βHSD1的抑制可能通過多于一個的并行機理而對骨質(zhì)疏松癥具有有益的影響。
WO 99/65884公開了細胞周期素依賴的激酶的碳取代的氨基噻唑抑制劑。這些化合物例如可用于抗癌、炎癥和關(guān)節(jié)炎。US 5,856,347公開了一種抗菌劑制劑或殺菌劑，其包括2-氨基噻唑衍生物和/或其鹽。此外，US5,403,857公開了具有5-脂氧合酶抑制活性的苯磺酰胺衍生物。另外，在下述文獻中公開了四氫噻唑并[5，4-c]吡啶止痛的四氫噻唑并[5，4-c]吡啶.Fr.Addn.(1969)，18 pp，Addn.toFr.1498465.CODENFAXXA3；FR 94123 19690704 CAN 72100685AN1970100685 CAPLUS和4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶。Neth.Appl.(1967)，39 pp.CODENNAXXAN NL6610324 19670124CAN6849593，AN 196849593 CAPLUS。
FR2384498公開了噻唑并苯磺酰胺，其表現(xiàn)出抗菌、抗真菌和抗低血糖(hypoglycaemic)性質(zhì)。WO99/28306和EP0819681A2涉及噻唑并苯磺酰胺，其可用于治療神經(jīng)變性病癥，諸如阿爾海默氏癥。JP7149745A2和JP7149746A2描述了2-氨基噻唑衍生物作為酯酶抑制劑。沒有關(guān)于抑制11βHSD1的報道。JP7309757A2涉及用N-(5-硝基-2-噻唑基)苯磺酰胺治療阿爾海默氏癥。JP317386A2提供了二苯基噻唑的制備。這些化合物用作抗炎劑、鎮(zhèn)痛劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、尿酸加速劑和血小板凝集抑制劑。EP0790057A1公開了一種抗菌劑或殺菌劑，其包括2-氨基噻唑衍生物。US2362087描述了噻唑并苯磺酰胺的制備，諸如2-溴代苯磺酰氨基-4-甲基噻唑。沒有關(guān)于抑制11βHSD1的報道，也沒有公開這類物質(zhì)的治療用途。
但是，上述公開沒有一篇公開了本發(fā)明的化合物、或它們治療糖尿病、肥胖、青光眼、骨質(zhì)疏松癥、識別障礙、免疫失調(diào)和抑郁癥的用途。
因此，需要新的化合物，其可用于治療糖尿病、肥胖、青光眼、骨質(zhì)疏松癥、識別失調(diào)、免疫失調(diào)和抑郁癥。
本發(fā)明的一個目的是式(I)化合物以及它們藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物 其中T是I)噻吩基，其任選被至少一個鹵素取代，或II)被下述基團取代的苯基，a)至少一個C2-6烷基；或b)至少一個C1-6烷基和至少一個鹵素；或c)至少三個鹵素；E是一個鍵、-CH2-或-CO-；L是一個鍵、-CH2-、-CHR4-或-NR3-；R3是H、C1-6烷基、C1-6?；?COR4；R4是嗎啉基或C1-6酰氨基R6和R7獨立地是氫或C1-6烷基；和
R8和R9獨立地是氫或C1-6烷基。
優(yōu)選T是I)噻吩基，其任選被至少一個選自氯和溴的鹵素取代，或II)被下述基團取代的苯基，a)至少一個正丙基；或b)至少一個甲基和至少一個選自氯和溴的鹵素；或c)至少三個選自氟、溴和氯的鹵素；E是一個鍵、-CH2-或-CO-；L是一個鍵、-CH2-、-CHR4-或-NR3-；R3是甲基、乙?；?COR4；R4是嗎啉基或丙酰氨基；R6和R7均為氫；和R8和R9獨立地是氫或甲基。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的特定例子是N-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(5，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[5-(4-嗎啉基羰基)-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺；4-溴-N-(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-基)-2，5-二氟苯磺酰胺；2，3，4-三氯-N-(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-基)苯磺酰胺；N-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-6-基)丙酰胺；
2，4-二氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-6-甲基苯磺酰胺；2，3，4-三氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺；4，5-二氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺；4-溴-5-氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺；3-溴-5-氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺；N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-丙基苯磺酰胺；4，5-二氯-N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺；和4-溴-2-甲基-N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺。
本發(fā)明的另一個目的是上述化合物的藥物用途。
上述化合物可通過包括至少下述步驟之一的方法制備a)在堿存在下，通過2-氨基噻唑和磺酰氯的反應(yīng)生成磺酰胺，b)在堿存在下，通過2-氨基噻唑衍生物與磺酰氯反應(yīng)生成磺酰胺。
本發(fā)明的另一個目的是提供治療或預(yù)防糖尿病、X綜合征、肥胖、青光眼、高脂血癥、高血糖癥、高胰島素血癥、骨質(zhì)疏松癥、肺結(jié)核、癡呆、抑郁癥、病毒性疾病和炎癥的方法，所述的方法包括給需要這類治療的包括人在內(nèi)的哺乳動物有效量的式(I)化合物以及其藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物 其中T是I)噻吩基，任選被鹵素取代，或II)任選被鹵素和/或C1-6烷基取代的苯基；E是一個鍵、-CH2-或-CO-；L是一個鍵、-CH2-、-CHR4-或-NR3-；R3是H、C1-6烷基、C1-6?；?COR4；R4是嗎啉基或C1-6酰氨基；R6和R7獨立地是氫或C1-6烷基；和R8和R9獨立地是氫或C1-6烷基。
這些化合物還可用于生產(chǎn)治療或預(yù)防糖尿病、X綜合征、肥胖、青光眼、高脂血癥、高血糖癥、高胰島素血癥、骨質(zhì)疏松癥、肺結(jié)核、癡呆、抑郁癥、病毒性疾病和炎癥的藥物。
優(yōu)選T是I)噻吩基，任選被至少一個選自氯和溴的鹵素取代，或II)被至少一個甲基、正丙基、氟、氯和溴取代的苯基；E是一個鍵、-CH2-或-CO-；L是一個鍵、-CH2-、-CHR4-或-NR3-；R3是甲基、乙酰基或-COR4；R4是嗎啉基或丙酰氨基；R6和R7均為氫；和R8和R9獨立地是氫或甲基。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的特定例子如上所述。
本發(fā)明的另一個目的是一種藥物組合物，其含有至少一種上述式(I)化合物和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明化合物可以用于涉及1型11-β-羥基類固醇脫氫酶的一些適應(yīng)癥。因此根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于對抗癡呆(參見WO97/07789)、骨質(zhì)疏松癥(參見Canalis E 1996，Mechanisms ofglucocorticoid action in boneimplications to glucocorticoid-induced osteoporosis，Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism，81，3441-3447)，并也可用于對抗免疫系統(tǒng)失調(diào)(參見Franchimont等，″Inhibition of Thl immune reponse byglucocorticoidsdexamethasone selectively inhibits IL-12 -induced Stat 4 phosphorylation in T lymphocytes″，The journalof Immunology Immunology 2000，F(xiàn)eb 15，vol 164(4)，p1768-74)以及上述所列的適應(yīng)癥。
在上述式(I)化合物定義中單獨和結(jié)合使用的各種術(shù)語說明如下。
本發(fā)明中的術(shù)語“芳基“包括具有6到10個環(huán)碳原子的芳環(huán)(單環(huán)的或二環(huán)的)，諸如苯基(Ph)和萘基，其任選可以被C1-6烷基取代。取代芳基的實例是芐基和2-甲基苯基。
本發(fā)明中的術(shù)語“雜芳基“表示單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的芳環(huán)體系(只需要一個環(huán)是芳族環(huán))，其具有從5-14、優(yōu)選5-10個環(huán)原子，諸如5、6、7、8、9或10個環(huán)原子(單或二環(huán)的)，其中一個或多個環(huán)原子是除碳之外的原子，諸如氮、硫、氧和硒。這類雜芳基環(huán)的實例是吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噻二唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吡唑、三唑、四唑、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、喹啉、喹喔啉、異喹啉、酞嗪、噌啉、喹唑啉、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、異二氫吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噁唑、2，1，3-苯并二噁唑、苯并噻唑、2，1，3-苯并噻唑、2，1，3-苯并硒二唑、苯并咪唑、吲唑、苯并二噁烷、二氫化茚、1，2，3，4-四氫喹啉、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪、1，5-二氮雜萘、1，8-二氮雜萘、吖啶、fenazine和呫噸。
在本發(fā)明中的術(shù)語“雜環(huán)基”包括不飽和的和部分飽和的以及完全飽和的單、雙和三環(huán)，其具有4-14個、優(yōu)選4-10個環(huán)原子，諸如上述的雜芳環(huán)基團以及相應(yīng)的部分飽和或完全飽和的雜環(huán)。飽和雜環(huán)的例子是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉和1，4-oxazepane。
在根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物中C1-6烷基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，優(yōu)選C1-4烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、己基、異己基和環(huán)己基。
在根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物中C2-6烷基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，優(yōu)選C2-4烷基。烷基的例子包括乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、己基、異己基和環(huán)己基。
在根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物中C1-6?；梢允秋柡偷幕虿伙柡偷?、優(yōu)選C1-4酰基。酰基的例子包括甲?；?、乙?；⒈；?、丁?；惗□；?、戊酰基、異戊酰基、丁烯?；?butenoyl)(例如3-丁烯?；?、己烯?；?例如5-己烯?；?。
在根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物中C1-6酰氨基可以是飽和的或不飽和的、優(yōu)選C1-4酰氨基。酰氨基的例子包括甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、異戊酰氨基、丁烯酰氨基(butenoyl)(例如3-丁烯酰氨基)、己烯氨?；?例如5-己烯氨?；?。
本說明書所述的術(shù)語“鹵素“包括氟、氯、溴和碘。
本說明書中的“一或二取代的”表示論及的官能團可獨立地被H、C1-6?；?、C1-6鏈烯基、C1-6(環(huán))烷基、芳基、吡啶基甲基或諸如氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉的雜環(huán)取代，其中雜環(huán)任選可被C1-6烷基取代。
本說明書所述的術(shù)語“前體藥物形式“表示藥理學(xué)上可接受的衍生物，諸如酯或酰胺，所述衍生物可在身體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化為活性藥(參見Goodman and Gilman’s，The Pharmacological basis ofTherapeutics，8th ed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″Biotransformation of Drugs，p.13-15)。
本說明書中“藥學(xué)上可接受的“意思指用于藥物化學(xué)成份的制備在生物學(xué)上和其它方面通常是安全、無毒的，包括用于獸藥和人用藥物。
本發(fā)明中“藥學(xué)上可接受的鹽”表示如上定義的藥學(xué)上可接受的并且具有期望的藥理學(xué)活性的鹽。這類鹽包括與有機酸和無機酸形成的酸加成鹽，所述的酸是諸如氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸、乙酸、羥基乙酸、馬來酸、丙二酸、草酸、甲磺酸、三氟乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、抗壞血酸等。堿加成鹽可以是與有機和無機堿形成的，諸如鈉、氨水、鉀、鈣、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、膽堿等。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物含有藥學(xué)上可接受的載體和溶解或分散在其中的至少一種包括上述式(I)的化合物，所述化合物作為活性抗微生物成分。在一個優(yōu)選實施方案中，當(dāng)給病人用藥進行治療時，治療組合物不具有致免疫性，除非目的是誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。
含有溶解或分散在其中的活性成分藥物組合物制劑能夠被在該領(lǐng)域技術(shù)人員很好地理解。通常這類組合物被制備成無菌含水或非水的可注射液體溶液或懸浮液，還可以制備成適用于溶液或者懸浮液的固體形式，在使用前溶于或懸浮于液體中。制劑還可以是乳化的。
所述活性成分可以與賦形劑混合，其為藥學(xué)上可接受的并且和活性成分相容，用量與在此描述的治療方法相適應(yīng)。適合的賦形劑是例如水、生理鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等以及它們的結(jié)合。另外，如果需要，組合物可含有少量助劑物質(zhì)，諸如濕潤劑和乳化劑、pH緩沖劑等，它們可增強活性成分的效果。助劑還可以存在于組合物中。
在本領(lǐng)域藥學(xué)上可接受的載體是眾所周知的。液體載體的例子是無菌水溶液，其不包含除活性成分和水之外的物質(zhì)，或含有緩沖劑，諸如生理pH值的磷酸鈉、生理鹽水或兩者，諸如磷酸緩沖鹽水。更進一步，含水載體可以含有多于一種的緩沖鹽，以及諸如鈉和氯化鉀的鹽、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇及其他溶質(zhì)。
液體組合物還可以含有除了水以外的液相。此類另外的液相的例子是甘油、諸如棉子油的植物油、諸如油酸乙酯的有機酯和油包水乳化液。
根據(jù)本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案的包括式(I)化合物的藥物組合物可包括上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括與諸如鹽酸或磷酸的無機酸或諸如乙酸、酒石酸、扁桃酸等有機酸形成的酸加成鹽(和多肽的游離氨基形成)。和游離羧基形成的鹽也可以衍生自無機堿，諸如例如鈉、鉀、銨、鈣或鐵氫氧化物等，以及有機堿，諸如異丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等。
根據(jù)優(yōu)選實施方案的制劑可以口服、局部、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、顱內(nèi)、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、眼內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它的途徑是可以想到的。
根據(jù)本發(fā)明的口服組合物可以是片劑、膠囊、粉末、顆粒、錠劑、液體或凝膠制劑形式，諸如口服、局部使用或無菌非腸道給藥溶液或懸浮液。用于口服的片劑和膠囊可以是單位劑量存在形式的，可含有常規(guī)的賦形劑，諸如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯基吡咯烷酮；填料，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉，或可接受的潤濕劑，諸如月桂基硫酸鈉。所述片劑可以根據(jù)在常規(guī)制藥工藝中公知的方法包衣?？诜囊后w藥劑可以是含水或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑形式，或可以作為干燥產(chǎn)品存在，在使用前用水或其它適合的溶劑重新配制。這樣的液體藥劑可以含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠、氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠，非水性載體(可以包括食用油類)，例如杏仁油、精餾椰子油，油性酯，諸如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及，如果需要，常規(guī)的香味或著色劑。
本發(fā)明藥物組合物基于治療劑組合物的總重量通?？梢园ㄖ辽?.1重量百分比的式(I)化合物。重量百分比是以全部組合物重量計的比例。因此，0.1重量百分比是指例如每100克全部組合物包括0.1克式(I)化合物。對于哺乳動物、優(yōu)選人，適合的日常的口服劑量可以根據(jù)病人的條件在很大程度上變化。但是，包括約0.1至300毫克/千克體重的式(I)化合物的單位劑量是適合的。
根據(jù)本發(fā)明的組合物也可以獸用，因此它們可以包括獸用可接受的賦形劑或載體。
標(biāo)記形式的本發(fā)明的化合物、例如同位素標(biāo)記的可以用作診斷劑。
上述式(I)化合物可以通過常規(guī)的方法或類似方法制備，特別是根據(jù)下列方法或類似方法制備。此外，用下列試劑和方法進行體外藥理學(xué)研究。
所有在此提及的出版物引入作為參考。“含有”這種表達方式認為是包括然而并非限于。因此，可以存在其它的未描述的物質(zhì)、添加劑或載體。
現(xiàn)在根據(jù)下列圖表和實施例描述本發(fā)明。這些圖表和實施例不認為是對本發(fā)明范圍的限制，而只是一種例證的方式。
實驗的方法閃爍親近測定法[1，2(n)-3H]-可的松購自Amersham Pharmacia Biotech。抗氫化可地松單克隆小鼠抗體，克隆6D6.7從Immunotech獲得，涂有單克隆抗小鼠抗體的閃爍親近測定法(SPA)珠粒來自AmershamPharmacia Biotech。NADPH四鈉鹽來自Calbiochem，葡糖-6-磷酸(G-6-P)由Sigma提供。人11-β-羥基類固醇脫氫酶1型酶(11-(β-HSD1)用Pichia pastoris.表達。18-β-甘草亭酸(GA)得自Sigma。化合物的系列稀釋在Tecan Genesis RSP150上進行。被測試化合物溶于二甲亞砜(1mM)并在50mM含有1mM EDTA、pH7.2的TrisHCl中稀釋。
在WallacQuadra上完成平皿繁殖。與珠粒結(jié)合的[3H]-氫化可的松產(chǎn)品的量在Packard，Top Count微板液體閃爍計數(shù)器中測定。
11-β-HSD1酶活性測定在96孔微量滴定板(Packard，Optiplate)中進行，孔總體積為220μl，并含有30mM具有1mM EDTA的pH7.2的Tris-HCl，氚化的可的松/NADPH(175nM/181μM)底物混合物，G-6-P(1mM)以及在系列稀釋中的抑制劑(9至0.15μM)。人11-B-HSD1作為Pichia pastoris細胞勻漿或從Pichia pastoris制備的微粒體加入(所用酶的最終量在0.057至0.11mg/mL之間變化)以啟動反應(yīng)?；旌虾?，平皿在室溫下?lián)u動30至45分鐘。反應(yīng)用10μL 1mM GA終止溶液終止。然后加入單克隆小鼠抗體(4μM，10μl)，隨后加入100μl SPA珠粒(根據(jù)廠家說明書懸浮)。通過省略11-β-HSD1得到非特異性結(jié)合(NSB)數(shù)值，建立合適的對照。
平皿被塑料膜覆蓋，在計數(shù)之前在搖床上在室溫下培育30分鐘。在微量培養(yǎng)板液體閃爍計數(shù)器中測定與珠粒結(jié)合的[3H]-氫化可的松的量。
使用Activity Base進行抑制劑Ki值的計算。Ki值從IC50計算，Km值用Cheng Prushoff方程計算(具有遵循Michaelis-Menten方程的可逆抑制)Ki＝IC50(1+[S]/Km)[Cheng，Y.C.；Prushoff，W.H.Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108]。在試驗中用實驗方法測定IC50，其中可的松至氫化可的松的反轉(zhuǎn)減少取決于各個物質(zhì)的抑制潛能。本發(fā)明化合物對于11-β-HSD1酶的Ki值通常在約10 nM和約10μM之間。對本發(fā)明的說明，已經(jīng)在人11-β-HSD1酶活性測定中測定了下列Ki值(參見表1)表1在人11-β-HSD1酶活性測定中測定的Ki值。

化合物的制備一般方法
為了制備凈相(straight phase)HPLC提純，以20/min的流速在Gilson體系上采用Phenomenex柱(250×21.1mm，10μm)以乙醇的氯仿溶液洗脫(在10分鐘內(nèi)梯度0-10％)。在二氧化硅上用默克公司的硅膠60(230-400目)進行柱色譜法。在Gallenkamp裝置上測定熔點。用Vario EL儀器記錄元素分析。HPLC分析的進行是用HypersilElite柱(150×4.6mm，3μ)以3mL/min的流速在Waters 600E體系上用254nm檢測的。反相制備HPLC上是在100×21.2mm，5μHypersil Elite柱上進行的，以梯度為10分鐘內(nèi)95％水中的5％ACN至5％水中的95％ACN(0.2％TFA緩沖劑)進行洗脫，流速為20mL/min，同時在254nm以UV檢測裝置檢測。薄層色譜法用預(yù)涂敷硅膠F-254平板(厚度0.25毫米)進行。電噴射MS譜在Micromass平臺LCMS分光計上得到。粗處理的化合物使用預(yù)填二氧化硅SPE柱(10g二氧化硅)，在Isco Foxy 200 Combiflash體系中通過急驟柱色譜法提純，其梯度為在己烷中16.67％乙酸乙酯逐漸增加至100％乙酸乙酯。
縮寫表DCM＝二氯甲烷DMAP＝4-二甲基氨基吡啶DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜EDTA＝乙二胺四乙酸磺酰胺偶聯(lián)方法A1當(dāng)量2-氨基噻唑溶于吡啶(0.5M溶液)。加入磺酰氯(1.2當(dāng)量)，反應(yīng)混合物在室溫在氮保護氣氛下攪拌15小時。反應(yīng)混合物傾入含水HCl中(1M)。如果產(chǎn)品沉淀，在過濾器上收集，用含水HCl(1M)洗滌然后在乙醇中重結(jié)晶。在得到油的情況下，用DCM萃取粗產(chǎn)品，處理，然后用標(biāo)準(zhǔn)工藝提純。
方法B將2-氨基噻唑衍生物的溶液(1當(dāng)量)、三乙胺(2當(dāng)量)和DMAP(1當(dāng)量)在DMF中(1M)的溶液和DCM(0.225M)配送入反應(yīng)瓶?；酋Ｂ?1.2當(dāng)量)溶于DCM(0.33M)然后加入。反應(yīng)混合物在室溫保持過夜。然后混合物加入到石油醚中(10倍反應(yīng)體積)。在冷藏室數(shù)小時后，潷出上層清液，(一部分)殘余物質(zhì)溶于DMSO-甲醇-乙酸(300μL+500μL+50μL)，用制備LCMS提純(乙腈-水梯度洗脫)。收集純凈餾份然后凍干。也可以使用萃取處理分離粗品，然后使用標(biāo)準(zhǔn)方法提純。
實施例合成了下述特定的化合物。如說明書前文所述，可從市場購買的化合物僅用于構(gòu)成所附權(quán)利要求中所述的藥物組合物和化合物用途的實施方案。
實施例1[210P]N-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺在乙酸(35ml)中的N-乙?；?4-哌啶酮(7.05g，0.05mol)在室溫通過滴加在乙酸(10ml)中的溴(8.0g，0.05mol)處理。4小時后，過濾收集形成的沉淀，用乙醚洗滌，空氣干燥。該粗中間體(3.01g)溶于乙醇(20ml)，加入硫脲(0.76g，10.0mmol)后，反應(yīng)混合物回流4小時。真空除去溶劑。加入水(20ml)，調(diào)節(jié)pH值至9。用DCM萃取，干燥(硫酸鈉)，除去有機相，得到1.1g粗產(chǎn)物。在硅膠上進行急驟色譜提純，得到202mg(10％)5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺。根據(jù)方法A用在吡啶中的3-氯-2-甲基苯磺酰氯(234mg，1.02mmol)磺?；摶衔?。處理后，從甲醇結(jié)晶最終產(chǎn)品，得到75mg(％)白色晶體。1HNMR(DMSO-d6，70℃)δ2.05(s，3H)，2.66(s，3H)，3.09(m，2H)，3.69(m，2H)，4.38(m，2H)，7.37(t，1H)，7.64(d，1H)，7.9(d，1H)，12.53(dr s，NH).
實施例2[211A]2，4-二氯-6-甲基-N-(5，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯磺酰胺；根據(jù)方法B從5，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-胺(45mg，0.23mmol)制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(13.0mg)，純度大于90％。MS(pos)m/z420.1，422.1。
實施例3[212A]2，4-二氯-6-甲基-N-[5-(4-嗎啉基羰基)-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]苯磺酰胺；根據(jù)方法B從5-(4-嗎啉基羰基)-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-胺(39mg，0.15mmol)制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體(15.4mg)，純度大于90％。MS(pos)m/z491.1，493.1。
實施例4[234A]2，4-二氯-6-甲基-N-(4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺；如制備方法B所述從4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-胺制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(10.8mg)，純度大于90％。MS(pos)m/z 377.1，379.1。
實施例5[234B]4-溴-N-(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-基)-2，5-二氟苯磺酰胺；如合成方法B所述從2-氨基-5，6-二氫-4H-環(huán)戊噻唑鹽酸鹽(48mg)和4-溴-2，5-二氟苯磺酰氯(79mg)制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體(2.5mg)，純度大于80％。MS(pos)m/z 395.2，397.2；MS(neg)m/z 393.4，395.4。
實施例6[234C]2，3，4-三氯-N-(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-基)苯磺酰胺；如合成方法B所述從2-氨基-5，6-二氫-4H-環(huán)戊噻唑鹽酸鹽(48mg)和2，3，4-三氯苯磺酰氯(76mg)制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體(4.5mg)。MS(pos)m/z383.3，385.3，387.3；MS(neg)m/z381.4，383.4，385.4。
實施例7[235A]N-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-6-基)丙酰胺如合成方法B所述從N-(2-氨基-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-6-基)丙酰胺(48mg，0.21mmol)和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(20.3mg)，純度大于90％。MS(pos)m/z448.1，450.1。
實施例8[236A]2，4-二氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-6-甲基苯磺酰胺如合成方法B所述從2-氨基-5，5-二甲基-5，6-二氫-1，3-苯并噻唑-7(4H)-酮氫溴酸鹽和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯制備標(biāo)題化合物，得到白-黃色固體(26mg)，純度大于90％。MS(pos)m/z419.1，421.1；HRMS m/z 41 7.9979(C16H16Cl2N2O3S2的單種同位素質(zhì)量計算值為417.9979)。
實施例9[236B]2，3，4-三氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺如合成方法B所述從2-氨基-5，5-二甲基-5，6-二氫-1，3-苯并噻唑-7(4H)-酮(53mg)和2，3，4-三氯苯磺酰氯(76mg)制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(47.2mg)，純度大于90％。MS(pos)m/z439.3，441.3；HRMS m/z 437.9451(C15H13Cl3N2O3S2的單種同位素質(zhì)量計算值為437.9433)。
實施例10[236C]4，5-二氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺如合成方法B所述從2-氨基-5，5-二甲基-5，6-二氫-1，3-苯并噻唑-7(4H)-酮(53mg)和2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯(68mg)制備標(biāo)題化合物，得到白-黃色固體(36.8mg)，純度大于90％。MS(pos)m/z411.3，413.3。
實施例11[236D]4-溴-5-氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺如合成方法B所述從2-氨基-5，5-二甲基-5，6-二氫-1，3-苯并噻唑-7(4H)-酮(53mg)和4-溴-5-氯噻吩-2-磺酰氯(80mg)制備標(biāo)題化合物，得到白-黃色固體(47.1mg)，純度大于90％。MS(pos)m/z455.2，457.2。
實施例12[236E]3-溴-5-氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺如合成方法所述從2-氨基-5，5-二甲基-5，6-二氫-1，3-苯并噻唑-7(4H)-酮(53mg)和3-溴-5-氯噻吩-2-磺酰氯(80mg)制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(62.2mg)，純度大于90％。MS(pos)m/z455.2，457.2。
實施例13[236F]N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-丙基苯磺酰胺如合成方法B所述從2-氨基-5-甲基-5，6-二氫-1，3-苯并噻唑-7(4H)-酮(49mg)和4-正丙基苯磺酰氯(59mg)制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(51.2mg)，純度大于90％。MS(neg)m/z363.6；HRMS m/z 364.0911(C17H20Cl5N2O3S2的單種同位素質(zhì)量計算值為364.0915)。
實施例14[236G]4，5-二氯-N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺如合成方法B所述從2-氨基-5-甲基-5，6-二氫-1，3-苯并噻唑-7(4H)-酮(49mg)和2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯(68mg)制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(34.2mg)，純度大于90％。MS(pos)m/z397.2，399.2；MS(neg)m/z395.2，397.2。
實施例15[236H]2，4-二氯-6-甲基-N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺如合成方法B所述從2-氨基-5-甲基-5，6-二氫-1，3-苯并噻唑-7(4H)-酮(49mg)和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯(70mg)制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(39.3mg)，純度大于90％。MS(pos)m/z405.4，407.4；MS(neg)m/z403.4，405.3。
實施例16[236I]4-溴-2-甲基-N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺如合成方法B所述從2-氨基-5-甲基-5，6-二氫-1，3-苯并噻唑-7(4H)-酮(49mg)和4-溴-2-甲基苯磺酰氯(73mg)制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(34.4mg)，純度大于90％。MS(pos)m/z415.4，417.4；MS(neg)m/z 413.4，415.4。
上面已經(jīng)描述了本發(fā)明的各種實施方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可認識到落入本發(fā)明范圍內(nèi)的進一步的微小的替換。本發(fā)明的寬度和范圍不應(yīng)局限于上述例舉的實施方案，而應(yīng)僅根據(jù)下述權(quán)利要求及其等價描述來限定。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物以及它們藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物 其中T是I)噻吩基，其任選被至少一個鹵素取代，或II)被下述基團取代的苯基，a)至少一個C2-6烷基；或b)至少一個C1-6烷基和至少一個鹵素；或c)至少三個鹵素；E是一個鍵、-CH2-或-CO-；L是一個鍵、-CH2-、-CHR4-或-NR3-；R3是H、C1-6烷基、C1-6?；?COR4；R4是嗎啉基或C1-6酰氨基R6和R7獨立地是氫或C1-6烷基；和R8和R9獨立地是氫或C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中T是I)噻吩基，其任選被至少一個選自氯和溴的鹵素取代，或II)被下述基團取代的苯基，a)至少一個正丙基；或b)至少一個甲基和至少一個選自氯和溴的鹵素；或c)至少三個選自氟、溴和氯的鹵素；E是一個鍵、-CH2-或-CO-；L是一個鍵、-CH2-、-CHR4-或-NR3-；R3是甲基、乙?；?COR4；R4是嗎啉基或丙酰氨基；R6和R7均為氫；和R8和R9獨立地是氫或甲基。
3.權(quán)利要求1的化合物，選自N-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(5，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[5-(4-嗎啉基羰基)-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺；4-溴-N-(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-基)-2，5-二氟苯磺酰胺；2，3，4-三氯-N-(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-基)苯磺酰胺；N-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-6-基)丙酰胺；2，4-二氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-6-甲基苯磺酰胺；2，3，4-三氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺；4，5-二氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺；4-溴-5-氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺；3-溴-5-氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺；N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-丙基苯磺酰胺；4，5-二氯-N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺；和4-溴-2-甲基-N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物的藥物用途。
5.制備根據(jù)權(quán)利要求1-3化合物的方法，包括至少下述步驟之一a)在堿存在下，通過2-氨基噻唑和磺酰氯的反應(yīng)生成磺酰胺，b)在堿存在下，通過2-氨基噻唑衍生物與磺酰氯反應(yīng)生成磺酰胺。
6.治療或預(yù)防糖尿病、X綜合征、肥胖、青光眼、高脂血癥、高血糖癥、高胰島素血癥、骨質(zhì)疏松癥、肺結(jié)核、癡呆、抑郁癥、病毒性疾病和炎癥的方法，所述的方法包括給需要這類治療的包括人在內(nèi)的哺乳動物有效量的式(I)化合物以及其藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物 其中T是I)噻吩基，其任選被鹵素取代，或II)任選被鹵素和/或C1-6烷基取代的苯基；E是一個鍵、-CH2-或-CO-；L是一個鍵、-CH2-、-CHR4-或-NR3-；R3是H、C1-6烷基、C1-6酰基或-COR4；R4是嗎啉基或C1-6酰氨基；R6和R7獨立地是氫或C1-6烷基；和R8和R9獨立地是氫或C1-6烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中T是I)噻吩基，其任選至少被一個選自氯和溴的鹵素取代，或II)被至少一個甲基、正丙基、氟、氯和溴取代的苯基；E是一個鍵、-CH2-或-CO-；L是一個鍵、-CH2-、-CHR4-或-NR3-；R3是甲基、乙?；?COR4；R4是嗎啉基或丙酰氨基；R6和R7均為氫；和R8和R9獨立地是氫或甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6-7的方法，其中化合物選自N-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(5，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[5-(4-嗎啉基羰基)-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺；4-溴-N-(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-基)-2，5-二氟苯磺酰胺；2，3，4-三氯-N-(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-基)苯磺酰胺；N-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-6-基)丙酰胺；2，4-二氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-6-甲基苯磺酰胺；2，3，4-三氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺；4，5-二氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺；4-溴-5-氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺；3-溴-5-氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺；N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-丙基苯磺酰胺；4，5-二氯-N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺；和4-溴-2-甲基-N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺。
9.式(I)化合物以及其藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物在制備藥物中的用途 其中T是I)噻吩基，其任選被鹵素取代，或II)任選被鹵素和/或C1-6烷基取代的苯基；E是一個鍵、-CH2-或-CO-；L是一個鍵、-CH2-、-CHR4-或-NR3-；R3是H、C1-6烷基、C1-6?；?COR4；R4是嗎啉基或C1-6酰氨基；R6和R7獨立地是氫或C1-6烷基；和R8和R9獨立地是氫或C1-6烷基。所述的藥物用于治療或預(yù)防糖尿病、X綜合征、肥胖、青光眼、高脂血癥、高血糖癥、高胰島素血癥、骨質(zhì)疏松癥、肺結(jié)核、癡呆、抑郁癥、病毒性疾病和炎癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中T是I)噻吩基，其任選被至少一個選自氯和溴的鹵素取代，或II)被至少一個甲基、正丙基、氟、氯和溴取代的苯基；E是一個鍵、-CH2-或-CO-；L是一個鍵、-CH2-、-CHR4-或-NR3-；R3是甲基、乙酰基或-COR4；R4是嗎啉基或丙酰氨基；R6和R7均為氫；和R8和R9獨立地是氫或甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求9-10的用途，其中化合物選自N-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(5，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[5-(4-嗎啉基羰基)-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺；4-溴-N-(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-基)-2，5-二氟苯磺酰胺；2，3，4-三氯-N-(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-基)苯磺酰胺；N-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-6-基)丙酰胺；2，4-二氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-6-甲基苯磺酰胺；2，3，4-三氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺；4，5-二氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺；4-溴-5-氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺；3-溴-5-氯-N-(5，5-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺；N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-丙基苯磺酰胺；4，5-二氯-N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-噻吩磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺；和4-溴-2-甲基-N-(5-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)苯磺酰胺。
12.藥物組合物，其包括至少一種權(quán)利要求1-3任一項定義的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用式(I)化合物以及它們藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物生產(chǎn)治療或預(yù)防糖尿病、X綜合征、肥胖、青光眼、高脂血癥、高血糖癥、高胰島素血癥、骨質(zhì)疏松癥、肺結(jié)核、癡呆、抑郁癥、病毒性疾病和炎癥的藥物，其中T是I)任選被鹵素取代的噻吩基，或II)任選被鹵素和/或C
文檔編號C07D277/84GK1430615SQ0180996
公開日2003年7月16日 申請日期2001年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月22日
發(fā)明者T·巴爾夫, M·尼爾森, J·瓦爾加達 申請人:比奧維特羅姆股份公司