基于γ-羥基丁酸的新型組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種基于γ-羥基丁酸或其一種藥用上可接受的鹽的新型組合物，以 及制備該組合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] γ -羥基丁酸（或GHB)被認(rèn)為是人類大腦中存在的一種內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)質(zhì)或神經(jīng)傳 遞素。其為γ-氨基丁酸（GABA)的代謝物。
[0003] 因此，將包含GHB鈉鹽、即羥基丁酸鈉（或羥丁酸鈉 Na-GHB)作為活性組分的藥物 Xyrem?用于治療表現(xiàn)出猝倒的成年患者的嗜眠病。
[0004] GHB還用作麻醉劑。
[0005] 其還對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有類似于酒精的作用。從而臨床研宄已顯示GHB在酒精依 賴性治療中的有效性。
[0006] 然而，GHB在有效性方面的主要缺陷與其藥代動(dòng)力學(xué)特性有關(guān)。這是由于取決于 給藥，GHB具有的半衰期短，血藥濃度峰值高，排泄迅速和生物利用率可變（低）。例如，已 知胃腸系統(tǒng)對(duì)羥基丁酸鈉的吸收極其迅速，在羥基丁酸鈉施用后約30-45分鐘達(dá)到最大峰 值，并具有約20-25分鐘的半衰期。此外，其被迅速排泄（約4-5小時(shí)后）。
[0007] 因此，上述藥代動(dòng)力學(xué)特性涉及以每3-4小時(shí)重復(fù)給藥的方式施用基本上為4-9g 的日劑量，特別是對(duì)于嗜眠患者在午夜施藥，這導(dǎo)致由于血藥濃度大范圍變化而效果有限， 以及由同樣的這些變化引起的過敏風(fēng)險(xiǎn)。
[0008] 現(xiàn)有的醫(yī)用劑型無法使該特性得到改善。
[0009] 例如，口服溶液按慣例是限制性的，并可導(dǎo)致穩(wěn)定性和儲(chǔ)存方面的問題。此外，由 于GHB在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，從而不能排除GHB在胃環(huán)境中降解進(jìn)而導(dǎo)致生物利用率下降 的可能性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種能夠避免上述缺陷的、基于γ -羥基丁酸或其一種鹽 (特別是鈉鹽）的新型醫(yī)用劑型。
[0011] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種基于γ -羥基丁酸或其一種鹽的新型醫(yī)用 劑型，其能夠降低日劑量和每日服用次數(shù)，提高活性組分的表觀半衰期和生物利用率。
[0012] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種基于γ -羥基丁酸或其一種鹽的新型醫(yī)用 劑型，其能夠通過降低使用的血藥濃度來降低或消除副作用。
[0013] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種基于γ -羥基丁酸或其一種鹽的新型醫(yī)用 劑型，其能夠通過降低日劑量的數(shù)量來改善患者的舒適性和對(duì)治療的監(jiān)視，特別是避免夜 間服用。
[0014] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種基于γ -羥基丁酸或其一種鹽的新型醫(yī)用 劑型，其能夠通過穩(wěn)定的醫(yī)用劑型來改善產(chǎn)品安全性，并避免或降低用途偏移。
[0015] 本發(fā)明涉及一種γ-羥基丁酸或其一種藥用上可接受的鹽的顆粒，特征在于包含 固體核，在該固體核上負(fù)載有所述γ-羥基丁酸或其一種鹽。
[0016] 使用的活性組分優(yōu)選為鹽的形式，更具體地為鈉鹽形式（4-羥基丁酸鈉鹽或羥丁 酸鈉）。
[0017] 表述"顆粒"是指由干燥固體粒子構(gòu)成的制劑，各粒子形成具有足夠堅(jiān)固性以允許 各種操作的粉粒團(tuán)聚體。
[0018] 顆粒通常表現(xiàn)為不規(guī)則角形形狀的細(xì)小粒子形式。根據(jù)本發(fā)明的顆粒的特征在于 其具有非常規(guī)則、均勻和準(zhǔn)球形的形狀。
[0019] 基于物理觀點(diǎn)而言，所述顆粒為各種結(jié)晶或無定形粉粒的團(tuán)聚體。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的顆粒用于口服施用，更具體地，用于原樣吞咽。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的顆粒具有核/殼型的特征結(jié)構(gòu)，其中，核與形成殼的活性組分具有 不同的性質(zhì)。
[0022] 然而，根據(jù)一個(gè)特定實(shí)施方案，顆粒的核可包括Y-羥基丁酸或其一種鹽的微粒。
[0023] 因此，這些顆粒具有多層結(jié)構(gòu)。由于活性組分（γ-羥基丁酸或其一種鹽）沉積在 核上，從而形成沉積在該核（或載體）周圍的層（或殼）。
[0024] 顆粒的核還可認(rèn)為是載體，在該載體上固定有活性組分微粒。
[0025] 所述核由固體微粒組成，由所述核承載的活性組分同樣為固體形式。
[0026] 因此，本發(fā)明基于新型口服多微粒形式的開發(fā)。
[0027] 由此，這里所示形式的初始特征由用于口服施用的顆粒構(gòu)成，使得以基本充分的 劑量施用γ -羥基丁酸或其一種鹽僅需每天施用一次或兩次，根據(jù)本發(fā)明的顆粒具有高濃 度的活性組分。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明的顆粒具有使得能夠減少患者的日劑量數(shù)的優(yōu)點(diǎn)。
[0029] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明顆粒的核由選自多元醇如甘露醇、山梨醇、麥芽糖 醇或木糖醇，乳糖，磷酸二鈣，碳酸鹽如碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸鎂或碳酸鈉，葡糖酸鹽，硅酸鹽 特別是氨基硅酸鎂（Neusilin?)，糖晶體，蔗糖，二氧化硅衍生物和淀粉衍生物的化合物的 顆粒構(gòu)成。
[0030] 根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明顆粒的核由甘露醇構(gòu)成。優(yōu)選地，所述顆粒 的核不含中性核。
[0031] 因此，本發(fā)明優(yōu)選涉及包含沉積在由甘露糖醇微粒構(gòu)成的核上的γ-羥基丁酸 (或其一種鹽）的顆粒。
[0032] 根據(jù)特別有利的實(shí)施方案，本發(fā)明顆粒的核不包含纖維素化合物。
[0033] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，上述顆粒還包括粘合劑。
[0034] 粘合劑的作用在于使微粒彼此粘結(jié)，即完善顆粒的粘附。因此，粘合劑使得能夠確 保顆粒中活性組分與核的良好粘附。
[0035] 因此，所述粘合劑與活性組分類似地沉積于顆粒的核的周圍。
[0036] 作為粘合劑，可提及的有大部分提供粘稠溶液的親水性賦形劑：阿拉伯樹膠和黃 蓍膠，甲基纖維素和羧甲基纖維素，明膠，淀粉，麥芽糖糊精，PEG 4000和6000的醇溶液，聚 維酮的水或醇溶液，以及蔗糖，葡萄糖或山梨醇溶液。
[0037] 本發(fā)明顆粒的粘合劑優(yōu)選選自淀粉、蔗糖、阿拉伯樹膠、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP 或聚維酮）、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、蟲膠、羥丙基纖維素（HPC)、纖維素、多元醇或藻酸 鹽、多糖酵解的甘油酯（Gelucire?)或聚乙二醇甘油酯特別是硬脂?；垡叶几视王?， 以及丙烯酸衍生物，以及以上的混合物。
[0038] 所述多元醇中，特別地可提及甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇或木糖醇。
[0039] 根據(jù)一個(gè)特定實(shí)施方案，用于本發(fā)明顆粒的粘合劑不是纖維素化合物。因此，其優(yōu) 選選自聚乙烯基吡咯烷酮、蟲膠、多元醇或藻酸鹽、多糖酵解的甘油酯（Gelucire?)或聚 乙二醇甘油酯特別是硬脂?；垡叶几视王?，以及以上的混合物。
[0040] 還可使用針對(duì)特定性質(zhì)從上述粘合劑選擇的粘合劑；例如，可使用pH-依賴型賦 形劑如EUDRAGIT? LlOO或蟲膠作為粘合劑。還可針對(duì)其疏水特性而優(yōu)選使用多糖醇 解甘油醋（Gelucire?)。
[0041] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明的顆粒是經(jīng)涂覆的。
[0042] 經(jīng)涂覆的顆粒由采用一層或多層多種賦形劑的混合物涂覆的粒子組成。
[0043] 因此，本發(fā)明優(yōu)選的經(jīng)涂覆的顆粒包括沉積在由甘露醇微粒構(gòu)成的核上的活性組 分，以及由涂覆劑構(gòu)成的附加層。
[0044] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明的顆粒具有多層結(jié)構(gòu)且包括優(yōu)選基于甘露醇的 核，且其上沉有積活性組分（GHB)和粘合劑，且其自身采用一個(gè)或多個(gè)涂覆劑層涂覆。
[0045] 本發(fā)明的顆粒優(yōu)選采用選自蟲膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇（PEG)、纖維素衍 生物如HPMC或HPC、蔗糖、藻酸鹽、脂肪酸甘油酯和甲基丙烯酸聚合物的涂覆劑涂覆。
[0046] 根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的顆粒采用蟲膠涂覆。
[0047] 本發(fā)明的顆粒還可采用包括一種或多種賦形劑如潤滑劑、著色劑、甜味劑、增塑劑 或抗堵塞劑的涂覆膜來涂覆。
[0048] 本發(fā)明的顆粒還可包括用于胃保護(hù)的腸溶衣。因此，這類顆粒是抗胃溶的。
[0049] 這樣的涂層可采用特別包括HPMCP (羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯-羥丙甲纖 維素鄰苯二甲酸酯）或甲基丙烯酸聚合物特別是Eudragit?或蟲膠的涂覆劑實(shí)現(xiàn)。
[0050] 這種腸溶衣的存在可影響活性組分（GHB或Na-GHB)的生物利用率，特別是可防止 其在酸性環(huán)境中降解。
[0051] 本發(fā)明的顆粒還可包括緩釋涂層。
[0052] 這類顆粒使得能夠改變或延緩活性組分的釋放（釋放改變的顆粒）。
[0053] 所述涂層采用特別是包括甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物、Eudragit? S100、 蟲膠、纖維素衍生物特別是乙基纖維素、和丙烯酸衍生物的涂覆劑實(shí)現(xiàn)。
[0054] 這種釋放得到改變的涂層的存在特別影響了活性組分（特別是GHB或Na-GHB)的 表觀半衰期。
[0055] 本發(fā)明的顆粒還可包括潤滑劑和/或香味劑和/或甜味劑和/或著色劑。
[0056] 在本發(fā)明環(huán)境中使用的潤滑劑當(dāng)中，特別地可提及滑石、硬脂酸鎂、二氧化硅衍生 物（特別是Aerosil·?)或蠟。
[0057] 在本發(fā)明環(huán)境中使用的香味劑當(dāng)中，可提及常規(guī)用于食品添加劑中的香味劑。
[0058] 本發(fā)明環(huán)境中使用的甜味劑特別是在關(guān)于食品用甜味劑的1994年6月30日的 94/35/EC規(guī)章（2006年7月5日2006/25/EC規(guī)章修訂）中列出的那些甜味劑。因此，可特 別提及糖精E951、山梨醇E420、甘露醇E421、安賽蜜-K E950或糖精E954。
[0059] 本發(fā)明環(huán)境中使用的著色劑特別是涉及食品用著色劑的1995年7月26日95/45/ EC規(guī)章（2006年3月20日2006/33/EC規(guī)章修訂）中列舉的那些著色劑。因此，可特別提 及著色劑E100-E180。
[0060] 為避免在誤用（diverted use)情況下無意地?cái)z入GHB，在本發(fā)明的顆粒中結(jié)合可 在該顆粒溶解或粉碎時(shí)釋放的著色劑是非常必要的。
[0061] 還可在顆粒的配方中采用不溶性賦形劑，以防止顆粒在誤用或惡意使用時(shí)完全溶 液化。
[0062] 本發(fā)明的顆粒還可包含一種或多種本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的增塑劑。
[0063] 本發(fā)明的顆粒優(yōu)選包括至少35重量％的γ -羥基丁酸或其一種鹽，且優(yōu)選包括至 少45重量％的γ-羥基丁酸或其一種鹽。
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