專利名稱：偕二膦酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及偕二膦酸酯的新的制備方法。該方法使用三鹵化磷、熔融的亞磷酸作為反應(yīng)物/溶劑并且用堿作為酸的受體/溶劑進(jìn)行二磷酸化。
交叉參考根據(jù)U.S.C.119(e)，35項(xiàng)的規(guī)定，本申請(qǐng)要求以2000年2月1日提交的臨時(shí)申請(qǐng)60/179,506為優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)。
背景技術(shù)：
已有人建議將多磷酸及其可藥用鹽用于治療骨和鈣代謝疾病。這樣的疾病包括骨質(zhì)疏松、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、惡性腫瘤相關(guān)的血鈣過多、骨質(zhì)溶解骨轉(zhuǎn)移瘤、進(jìn)行性骨化性肌炎(myosistis ossifcans progressiva)、全身性鈣沉著、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、滑囊炎、肌腱炎和其它炎癥。某些具體的二膦酸，例如乙烷-1-羥基-1，1-二膦酸(EHDP)、丙烷-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸(APD)、二氯甲烷二膦酸(Cl2MDP)、3-氨基-1-羥基-亞丙基-二膦酸(帕米膦酸(PAMIDRONATE))、4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸(阿侖膦酸(ALENDRONATE))和1-羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基-1，1-二膦酸(利塞膦酸(risedronate))已經(jīng)成為該領(lǐng)域重要的研究對(duì)象。目前已經(jīng)用EHDP成功地治療了佩吉特氏病和異促骨化(heterotropic ossification)。二膦酸酯可以抑制骨組織吸收，這對(duì)于骨質(zhì)流失過量的患者是有益的。但是，盡管在活性上有某些類似，但是二膦酸的活性程度并不相同，且其中有些對(duì)動(dòng)物具有嚴(yán)重的毒性并會(huì)在人體內(nèi)產(chǎn)生耐藥性或副作用。
已經(jīng)公開了幾種二膦酸酯的制備方法。例如，歐洲專利申請(qǐng)0 494 644，Instituto Gentili和PCT申請(qǐng)WO96/33199公開了氨基二膦酸酯的制備方法。但是，由于不同二膦酸酯的活性不同，所以這些化合物的制備方法也有很大不同。根據(jù)反應(yīng)條件，反應(yīng)混合物的粘度和/或副產(chǎn)物元素磷的大量形成限制了二磷酸化反應(yīng)規(guī)模的放大。
因此期望使用規(guī)模化(scaleable)的方法來制備偕二膦酸酯，該方法可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)率高而元素磷副產(chǎn)物殘留量低，并且可以安全地以產(chǎn)業(yè)化規(guī)模進(jìn)行。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備如下所示偕二膦酸酯的方法 其中，Q是氧、-NR4-、硫、硒或單鍵；m+n是0至約5的整數(shù)，Z是選自吡啶、噠嗪、嘧啶和吡嗪基團(tuán)的環(huán)；R1各自是氫、取代或非取代氨基、酰氨基、羥基、烴氧基、鹵素、羧酸酯基、取代或非取代的C1-6飽和或不飽和烴基、取代或非取代的芳基或取代或非取代的芐基；每個(gè)R2各自是氫或取代或非取代的C1-4飽和或不飽和烴基；R3是一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基氫、取代或非取代的C1-6飽和或不飽和烴基、取代和非取代的芳基、取代和非取代的芐基、羥基、鹵素、羰基、烴氧基、硝基、酰氨基、氨基、取代氨基、羧酸酯基及其組合；R4是氫、取代的C1-4飽和或不飽和烴基或?；?；在三鹵化磷，氨基羧酸，熔融亞磷酸和嗎啉等堿存在下，通過二磷酸化得到所示化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及偕二膦酸酯的新的制備方法。所述方法包括在二磷酸化步驟中使用熔融的亞磷酸、氨基羧酸、三鹵化磷和堿。該反應(yīng)在約45℃至約90℃進(jìn)行，優(yōu)選約55℃至約85℃，更優(yōu)選約60℃至約75℃?？梢匀芜x地有其他溶劑存在。
該方法尤其適合制備的偕二膦酸酯是1-羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基二膦酸、4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸和3-氨基-1-羥基亞丙基-二膦酸，尤其是利塞膦酸酯，即1-羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基-1，1-二膦酸。
術(shù)語的定義和用法下面是本文所用術(shù)語的定義一覽表本文所用術(shù)語“阿侖膦酸(alendronate)”是指4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸。
本文所用術(shù)語“鏈烯基”是指具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈非取代或取代的烴取代基。
本文所用術(shù)語“烴氧基”是指具有結(jié)構(gòu)Q-O-的取代基，其中Q是烷基或鏈烯基。
本文所用術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈、非取代或取代的飽和烴取代基。
本文所用術(shù)語“烴硫基”是指具有結(jié)構(gòu)Q-S-的取代基，其中Q是烷基或鏈烯基。
本文所用術(shù)語“氨基羧酸”是如下飽和或不飽和的、取代或非取代的烴基，其一端連有羧酸基團(tuán)，氨基或者連在該烴基鏈內(nèi)的一個(gè)碳原子上或者作為飽和或不飽和的、取代或非取代的雜環(huán)上的雜原子。
本文所用術(shù)語“堿”是指加入反應(yīng)混合物中以利于二磷酸化的堿性試劑。堿包括有機(jī)堿和無機(jī)堿。優(yōu)選的堿包括那些所成鹽易通過過濾等方式去除的堿。具體來說，優(yōu)選的堿包括N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、三甲胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉和嗎啉。更優(yōu)選的堿是三乙胺、三甲胺、碳酸鉀、吡啶和嗎啉。最優(yōu)選的堿是嗎啉。堿可以以游離堿或其鹽的形式加入。
本文所用術(shù)語“可生物水解的酯”是不干擾化合物治療活性、或者易被人或其它哺乳動(dòng)物代謝的酯部分。
本文所用術(shù)語“二磷酸化”是可得到同一碳原子上含兩個(gè)磷?；漠a(chǎn)物的化學(xué)反應(yīng)。
本文所用術(shù)語“碳環(huán)”是飽和、不飽和或芳族的烴環(huán)基。碳環(huán)包括單環(huán)或稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)多環(huán)系。單環(huán)含有3至9個(gè)原子，優(yōu)選4至7個(gè)原子，最優(yōu)選5或6個(gè)原子。多環(huán)含有7至17個(gè)原子，優(yōu)選7至14個(gè)原子，最優(yōu)選9或10個(gè)原子。
本文所用術(shù)語“鹵素”是氯、溴、氟或碘原子基團(tuán)。溴和氯是最優(yōu)選的鹵素。
本文所用術(shù)語“雜環(huán)”是由碳原子和一個(gè)或多個(gè)環(huán)內(nèi)雜原子組成的飽和、不飽和或芳族環(huán)基。雜環(huán)包括單環(huán)或稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)多環(huán)系。單環(huán)含有3至9個(gè)原子，優(yōu)選4至7個(gè)原子，最優(yōu)選5或6個(gè)原子。多環(huán)含有7至17個(gè)原子，優(yōu)選7至14個(gè)原子，最優(yōu)選9或10個(gè)原子。
本文所用術(shù)語“無機(jī)酸”是礦物酸，例如硫酸、硝酸、鹽酸、磷酸和亞磷酸。
本文所用術(shù)語“亞甲基”是-CH2-基團(tuán)。
本文所用術(shù)語“熔融的亞磷酸”是指被加熱至約45℃至95℃，優(yōu)選約55℃至約85℃，更優(yōu)選約60℃至約75℃的亞磷酸。
本文所用術(shù)語“有機(jī)酸”是有機(jī)羧酸，例如甲酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸和甲磺酸。
本文所用術(shù)語“三鹵化磷”是三鹵代磷。優(yōu)選的三鹵化磷是磷酰氯、三溴氧化磷、三溴化磷或三氯化磷。最優(yōu)選的是三氯化磷。
本文所用術(shù)語“帕米膦酸”是指3-氨基-1-羥基亞丙基-二膦酸。
本文所用術(shù)語“利塞膦酸”是指1-羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基-1，1-二膦酸，并具有以下結(jié)構(gòu) 在1996年12月10日收取Benedict等，后轉(zhuǎn)讓給Procter & Gamble Co.的美國專利5,583,122和1990年5月21-22日由IBC Technical Services組織的“AnAmerican Conference，BisphosphonatesCurrent Status and future Prospects”(TheRoyal College of Physicians，London，England)中進(jìn)一步描述了化合物利塞膦酸。兩篇文獻(xiàn)均結(jié)合在本文中作為參考。
術(shù)語“二膦酸酯活性成分”包括二膦酸酯游離酸、二膦酸酯鹽和二膦酸酯或其任何混合物。二膦酸酯的任何可藥用無毒鹽或酯可以用作本發(fā)明新口服劑型中的利塞膦酸活性成分。二膦酸酯鹽可以是酸加成鹽，特別是鹽酸鹽，但是任何可藥用、無毒的有機(jī)或無機(jī)酸鹽均可使用。此外，可以使用與膦酸基形成的鹽，包括但不限于堿金屬鹽(鉀、鈉)和堿土金屬鹽(鈣、鎂)，優(yōu)選鈣鹽和鈉鹽。
尤其是，適于用作本發(fā)明活性成分的二膦酸酯的其它酯是直鏈或支鏈C1-C18烷基酯，包括但不限于甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、壬酯、癸酯、十二烷基酯、十四烷基酯、十六烷基酯和十八烷基酯；直鏈或支鏈C2-C18鏈烯基酯，包括但不限于乙烯基酯、烯丙基酯(alkyl)、十一碳烯基酯和十八碳三烯(linolenyl)基酯；C3-C8環(huán)烷基酯，包括但不限于環(huán)丙基酯、環(huán)丁基酯、環(huán)戊基酯、環(huán)己基酯、環(huán)庚基酯和環(huán)辛基酯；芳基酯，包括但不限于苯基酯、甲苯甲酰酯、二甲苯基酯和萘基酯；脂環(huán)烴酯，包括但不限于薄荷基酯；和芳烷基酯，包括但不限于芐基酯和苯乙基酯。
如上所定義和在本文中所用的取代基本身也可以被取代。所述取代可以是一取代或多取代。這些取代基包括存C.Hansch和A.Leo的Substituent Constants forCorrelation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中所列的那些。該文獻(xiàn)結(jié)合在本發(fā)明中作為參考。優(yōu)選的取代基例如烷基、鏈烯基、烴氧基、羥基、氧代、氨基、氨基烷基(例如氨基甲基等)、氰基、鹵素、烴氧基、烴氧基?；?例如乙酯基等)、巰基、芳基、環(huán)烴基、雜芳基、雜環(huán)烴基(例如哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基等)、亞氨基、硫代基(thioxo)、羥基烴基、芳氧基、芳烴基及其組合。
本文所用術(shù)語“溶劑”是能夠?qū)⒘硪环N物質(zhì)溶解形成均勻溶液的物質(zhì)。該溶劑可以是極性或非極性的。用于二磷酸化反應(yīng)的溶劑包括但不限于無機(jī)酸、有機(jī)酸和有機(jī)堿。
方法本方法發(fā)明的二磷酸化步驟為將相應(yīng)的氨基羧酸溶解在熔融的亞磷酸中，并在堿存在下與三鹵化磷反應(yīng)，其中的堿優(yōu)選為嗎啉或吡啶。該反應(yīng)在約45℃至約90℃，優(yōu)選約55℃至約90℃，更優(yōu)選約55℃至約85℃，最優(yōu)選約60℃至約75℃進(jìn)行。本發(fā)明所述的方法易于調(diào)整以適用于工業(yè)生產(chǎn)。
如果沒有例如過量亞磷酸和堿之類溶劑，反應(yīng)混合物將會(huì)非常粘稠。亞磷酸和堿的作用是作為溶劑，形成均勻的反應(yīng)混合物或溶液。相對(duì)于氨基羧酸，三鹵化磷的加入量為約1.7當(dāng)量至約2.5當(dāng)量，優(yōu)選約2當(dāng)量。應(yīng)當(dāng)控制亞磷酸和三鹵化磷的量以避免形成可燃的元素磷。三氯化磷與亞磷酸反應(yīng)時(shí)，消耗三氯化磷，釋放出鹽酸氣體。通常，相對(duì)于氨基羧酸，亞磷酸的加入量為約1.5至約6當(dāng)量，優(yōu)選約2至約6當(dāng)量，更優(yōu)選約2至約5.5當(dāng)量，最優(yōu)選5當(dāng)量。加入適當(dāng)量的堿以達(dá)到所需的粘度。相對(duì)于亞磷酸，堿的加入量為約0.2至0.8當(dāng)量，更優(yōu)選約0.4至約0.6當(dāng)量。本發(fā)明所述方法易于調(diào)整以適用于工業(yè)生產(chǎn)。
通過下列一般反應(yīng)方案對(duì)該方法進(jìn)行說明 其中，Q是氧、-NR4-、硫、硒或單鍵；m+n是0至約5的整數(shù)，Z是選自吡啶、噠嗪、嘧啶和吡嗪基團(tuán)的環(huán)；R1各自是氫、取代或非取代氨基、酰氨基、羥基、烴氧基、鹵素、羧酸酯基、取代或非取代的C1-6飽和或不飽和烴基、取代或非取代的芳基或取代或非取代的芐基；每個(gè)R2各自是氫或取代或非取代的C1-4飽和或不飽和烴基；R3是一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基氫、取代或非取代的C1-6飽和或不飽和烴基、取代和非取代的芳基、取代和非取代的芐基、羥基、鹵素、羰基、烴氧基、硝基、酰氨基、氨基、取代氨基、羧酸酯基及其組合；R4是氫、取代的C1-4飽和或不飽和烴基或酰基；在三鹵化磷，氨基羧酸，熔融亞磷酸和嗎啉等堿存在下，通過二磷酸化得到所述偕二膦酸酯。
下面的非限制性實(shí)施例說明了本發(fā)明的方法。
實(shí)施例13-PAA HCl二磷酸化得到1-羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基-1，1-二膦酸 1-羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基-1，1-二膦酸在30加侖反應(yīng)器中以65mol的規(guī)模進(jìn)行該反應(yīng)。將5當(dāng)量亞磷酸和3-PAA HCl的混合物與嗎啉HCl在約70至75℃一起熔融，直至完全成為溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至68℃，并用2.5至4小時(shí)加入2當(dāng)量PCl3，期間保持溫度在68℃。添加PCl3完畢后，繼續(xù)反應(yīng)15至30分鐘。然后反應(yīng)混合物在80℃，于鹽酸水溶液中水解0.5小時(shí)，從鹽酸水溶液/IPA中結(jié)晶，得到14.2Kg NE-58019，分離產(chǎn)率為77.6％。
實(shí)施例23-PAA HCl二磷酸化得到1-羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基-1，1-二膦酸 將5當(dāng)量亞磷酸、1.5當(dāng)量吡啶·HCl和3-PAA的混合物一起熔融，直至形成均勻的熔化物(80-90℃)。然后加入2.1當(dāng)量吡啶。將反應(yīng)物冷卻至約70℃，并緩慢加入2當(dāng)量PCl3。在約70℃加熱該混合物3.5小時(shí)。加入水和HCl，在75℃水解反應(yīng)物約30至約45分鐘，從酸水溶液/IPA中結(jié)晶，得到利塞膦酸。
實(shí)施例3β-丙氨酸二磷酸化得到帕米膦酸 將5當(dāng)量亞磷酸和β-丙氨酸的混合物加熱，形成融化物。緩慢加入嗎啉(1當(dāng)量)。使反應(yīng)物冷卻至約70℃，并加入2當(dāng)量PCl3。將該混合物加熱約3.5小時(shí)。然后在約75℃、反應(yīng)物在酸水溶液中水解約0.5小時(shí)。從酸水溶液/IPA中結(jié)晶，得到帕米膦酸。
實(shí)施例44-氨基丁酸二磷酸化形成4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸 將5當(dāng)量亞磷酸、4-氨基丁酸和嗎啉·HCl的混合物一起熔融直至形成均勻的溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至約70℃，并小心地加入2當(dāng)量PCl3。將該混合物加熱約5.5小時(shí)，然后在約80℃、反應(yīng)混合物于酸水溶液中水解，從乙醇溶液中分離得到阿侖膦酸。
組合物本發(fā)明制備的化合物可用于藥物組合物中。術(shù)語“藥物組合物”是指包含安全有效量的活性成分和可藥用賦形劑的劑型。本發(fā)明所述藥物組合物包含約0.1％至約99％，優(yōu)選約0.5％至約95％的活性成分和約1％至約99.9％，優(yōu)選約5.00％至約99.90％的可藥用賦形劑。對(duì)利塞膦酸而言，該組合物宜包含0.25％至40％，優(yōu)選約0.5％至約30％的利塞膦酸活性成分和約60％至約97％，優(yōu)選約70％至約99.5％的可藥用賦形劑。
本文所述“安全有效量”是指在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，化合物或組合物的量高至足以顯著改善所治療的癥狀和/或病癥，同時(shí)低至足以避免嚴(yán)重的副作用(具有合理的效/險(xiǎn)比)。用于本發(fā)明方法的活性成分的安全有效量將根據(jù)所治療的具體病癥、接受治療的患者的年齡和身體條件、病癥的嚴(yán)重程度、治療持續(xù)期間、并行治療的性質(zhì)、所使用的具體活性成分和所使用的具體可藥用賦形劑等以及主治醫(yī)師的學(xué)識(shí)和專長范圍內(nèi)的類似因素而變化。
本文所用術(shù)語“可藥用賦形劑”包括本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的任何生理惰性、無藥學(xué)活性的物質(zhì)。這些物質(zhì)與選用的具體活性成分具有物理和化學(xué)特性相容?？伤幱觅x形劑包括但不限于聚合物、樹脂、增塑劑、填充劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、溶劑、助溶劑、緩沖體系、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、芳香劑、藥用級(jí)染料和顏料。在本發(fā)明所述藥物組合物中的全部或部分可藥用賦形劑用于制備本發(fā)明新口服劑型中的膜包衣。
本文所述“口服劑型”是指任何經(jīng)個(gè)體口服，向胃中給藥的藥物組合物，并且對(duì)于本發(fā)明的目的來說，優(yōu)選的給藥形式是含有活性成分顆?；蛭⒘５男揎椏诜瑒?優(yōu)選包衣片)。
如上文所述，可藥用賦形劑包括但不限于聚合物、樹脂、增塑劑、填充劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、溶劑、助溶劑、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、芳香劑、緩沖體系、藥品級(jí)的染料和色素。
藥物組合物優(yōu)選的溶劑是水。
適用于本發(fā)明的芳香劑包括在Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack Publishing Company，1990，第1288-1300頁)中所述的那些。該文獻(xiàn)結(jié)合在本文中作為參考。適用于本發(fā)明的染料或顏料包括在Handbook of PharmaceuticalExcipients(第二版，第126-134頁，1994，the American Pharmaceutical Association& the Pharmaceutical Press)中所述的那些。該手冊(cè)結(jié)合在本發(fā)明中作為參考。
優(yōu)選的助溶劑包括但不限于乙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇。
優(yōu)選的緩沖體系包括但不限于乙酸鉀、硼酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸和谷氨酸。特別優(yōu)選的是磷酸、酒石酸、檸檬酸和乙酸鉀。
優(yōu)選的表面活性劑包括但不限于聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯單烴基醚、蔗糖單酯以及羊毛脂酯和醚。
優(yōu)選的防腐劑包括但不限于苯酚、對(duì)羥基苯甲酸烷酯、苯甲酸及其鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、氯丁醇(chorbutanol)、芐醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、苯扎氯銨、氯化十六烷基吡啶、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。特別優(yōu)選的是苯甲酸鹽、氯化十六烷基吡啶、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。
優(yōu)選的甜味劑包括但不限于蔗糖、葡萄糖、糖精和天冬甜素。特別優(yōu)選的是蔗糖和糖精。
優(yōu)選的粘合劑包括但不限于甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、聚維酮、金合歡、瓜耳膠、黃原膠和黃蓍膠。特別優(yōu)選的是甲基纖維素、卡波姆、黃原膠、瓜耳膠、聚維酮和羧甲基纖維素鈉。
優(yōu)選的填充劑包括但不限于乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、甘露糖醇、淀粉和微晶纖維素。
優(yōu)選的增塑劑包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯和蓖麻子油、乙酰化甘油單酯和甘油三乙酸酯。
優(yōu)選的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。
優(yōu)選的崩解劑包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、淀粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、藻酸、粘土和離子交換樹脂。
優(yōu)選的聚合物包括但不限于羥丙基甲基纖維素(HPMC)本身和/或其與下列物質(zhì)的組合羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素、丙烯酸樹脂例如EudragitRL30D(Rohm Pharma GmbH Weiderstadt，West Germany)、甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮或其它市售的膜包衣制劑例如Dri-Klear(Crompton &Knowles Corp.，Mahwah，NJ)或Opadry(Colorcon，West Point，PA)。
總的來說，本發(fā)明的二膦酸酯在抑制骨吸收方面具有更高的生物效力。因此，本發(fā)明組合物在給藥劑型和給藥間隔上允許更大的靈活性。例如，本發(fā)明組合物，包括口服組合物，可以每天、每周、每兩周或每月給藥。
權(quán)利要求
1.一種制備下式所示偕二膦酸酯的方法 其中，Q是氧、-NR4-、硫、硒或單鍵；m和n是0至約5的整數(shù)，Z是選自吡啶、噠嗪、嘧啶和吡嗪基團(tuán)的環(huán)；R1各自是氫、取代或非取代氨基、酰氨基、羥基、烴氧基、鹵素、羧酸酯基、取代或非取代的C1-6飽和或不飽和烴基、取代或非取代的芳基或取代或非取代的芐基；每個(gè)R2各自是氫或取代或非取代的C1-4飽和或不飽和烴基；R3是一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基氫、取代或非取代的C1-6飽和或不飽和烴基、取代和非取代的芳基、取代和非取代的芐基、羥基、鹵素、羰基、烴氧基、硝基、酰氨基、氨基、取代氨基、羧酸酯基及其組合；R4是氫、取代的C1-4飽和或不飽和烴基或酰基；該方法包括以下步驟a)提供氨基羧酸；b)將氨基羧酸溶解在亞磷酸中；和c)堿存在下將步驟b)所得溶液與三鹵化磷反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述的堿選自N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、三甲胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉和嗎啉。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，所述三鹵化磷選自磷酰氯、三溴氧化磷、三溴化磷或三氯化磷。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，將亞磷酸從45℃加熱至95℃直至熔化。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，三鹵化磷與氨基羧酸的當(dāng)量比為1.7-3。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，亞膦酸與氨基羧酸的當(dāng)量比為1.5-6。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，堿與亞膦酸的當(dāng)量比為0.2-0.8。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，將亞磷酸從55℃加熱至85℃直至熔化。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，所述偕二膦酸酯選自1-羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基二膦酸、4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸和(3-氨基-1-羥基-亞丙基)-二膦酸。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，所述三鹵化磷是三氯化磷，所述堿是嗎啉。
全文摘要
本發(fā)明涉及偕二膦酸酯的新的制備方法。該方法使用三鹵化磷、亞磷酸作為反應(yīng)物/溶劑并且用堿作為酸的受體/溶劑進(jìn)行二磷酸化。本發(fā)明還涉及式(I)所示偕二膦酸酯的制備方法其中Q是氧、－NR
文檔編號(hào)C07F9/38GK1396925SQ01804301
公開日2003年2月12日 申請(qǐng)日期2001年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月1日
發(fā)明者F·D·凱澤, G·E·佩里, D·M·比林斯, W·D·克萊默 申請(qǐng)人:寶潔公司