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2-氨基-煙酰胺衍生物及其作為vegf-受體酪氨酸激酶抑制劑的用途的制作方法

文檔序號(hào):3511976閱讀:591來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:2-氨基-煙酰胺衍生物及其作為vegf-受體酪氨酸激酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及2-氨基-煙酰胺衍生物本身或其與一種或多種其它藥物活性化合物聯(lián)合在制備用于治療對(duì)抑制VEGF-受體酪氨酸激酶活性有反應(yīng)的疾病、特別是腫瘤疾病、視網(wǎng)膜病或與衰老有關(guān)的黃斑變性的藥物組合物中的用途;在動(dòng)物、特別是人中治療所述疾病的方法;新的2-氨基-煙酰胺衍生物及其制備方法。
已知某些疾病與血管生成的失調(diào)有關(guān),例如由于眼新血管生成引起的疾病如視網(wǎng)膜病(包括糖尿病性視網(wǎng)膜病)、與衰老有關(guān)的黃斑變性、牛皮癬、成血管細(xì)胞瘤、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位、特別是腫瘤疾病,例如所謂的實(shí)體瘤和液體腫瘤(例如白血病)。
根據(jù)最近的發(fā)現(xiàn),在胚胎發(fā)育和正常生長(zhǎng)以及各種病理學(xué)異常和疾病的過程中,在調(diào)節(jié)血管系統(tǒng)及其成分的生長(zhǎng)和分化的網(wǎng)絡(luò)中心存在著稱為“血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子”(=VGEF;最初稱為“血管滲透性因子”,=VPF)的血管生成因子及其細(xì)胞受體(參見Breier,G.等,Trends in Cell Biology 6,454-6和其中引用的參考文獻(xiàn))。
VEGF是一種二聚的、二硫鍵連接的46-kDa的糖蛋白,由正常細(xì)胞系和腫瘤細(xì)胞系產(chǎn)生。它是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性的促細(xì)胞分裂劑,在體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)(例如兔角膜)中顯示血管生成活性,是內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞的趨化因子并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中的纖溶酶原激活物,然后,所述纖溶酶原激活物在毛細(xì)血管形成過程中參與細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白分解。已知有多種VEGF的同種型,它們的生物學(xué)活性相當(dāng),但在分泌細(xì)胞的種類以及對(duì)肝素的結(jié)合能力上有差異。此外,還有其它VEGF家族的成員,例如“胎盤生長(zhǎng)因子”(PLGF)和VEGF-C。
VEGF受體是跨膜受體酪氨酸激酶。其特征在于一個(gè)具有七個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。已知有多種VEGF受體類型,例如VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。
大量的人類腫瘤、特別是神經(jīng)膠質(zhì)瘤和癌,均表達(dá)高水平的VEGF及其受體。因此有人推測(cè)由腫瘤細(xì)胞釋放的VEGF可以以旁分泌的方式刺激毛細(xì)血管的生長(zhǎng)和腫瘤內(nèi)皮的增殖,從而通過增加血液供給量加速腫瘤的生長(zhǎng)。VEGF表達(dá)的增加可以解釋在患有神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者中出現(xiàn)腦水腫的原因。VEGF作為腫瘤血管生成因子在體內(nèi)作用的直接證據(jù)來(lái)自VEGF表達(dá)或VEGF活性受到抑制的研究。這可以用抑制VEGF活性的抗體、抑制信號(hào)傳導(dǎo)的顯性失活的VEGFR-2突變體或反義-VEGF RNA技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)。所有途徑均由于對(duì)腫瘤血管生成的抑制作用而導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系或其它腫瘤細(xì)胞系在體內(nèi)的生長(zhǎng)減少。
血管生成被認(rèn)為是其生長(zhǎng)超過了約1-2mm的最大直徑的腫瘤的絕對(duì)必要條件;在到達(dá)該極限后,可以通過擴(kuò)散向腫瘤細(xì)胞提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)。各種腫瘤,無(wú)論其起因如何,在達(dá)到一定尺寸后均依賴于血管生成來(lái)進(jìn)行生長(zhǎng)。
在血管生成抑制劑的抗腫瘤活性中,有三種起重要作用的主要機(jī)制1)抑制血管、特別是毛細(xì)血管向無(wú)血管的休眠腫瘤內(nèi)的生長(zhǎng),其結(jié)果是,由于達(dá)到了細(xì)胞凋亡和增殖之間的平衡而沒有凈的腫瘤生長(zhǎng);2)由于缺乏流向以及來(lái)自腫瘤的血流而防止腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移;3)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,從而避免了通常存在于血管中的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)周圍組織所產(chǎn)生的旁分泌生長(zhǎng)刺激作用。
令人驚奇的是,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)以下描述的式I的煙酰胺衍生物是一種具有有利的藥理學(xué)性質(zhì)的新化合物,并且能夠抑制例如VEGF受體酪氨酸激酶的活性、腫瘤的生長(zhǎng)和VEGF-依賴性的細(xì)胞增殖,以及以上或下文中提到的其它疾病。
式I化合物對(duì)于抑制血管生成和/或VEGF受體酪氨酸激酶對(duì)其治療以及預(yù)防顯示有益效果的疾病開辟了一條意想不到的新治療途徑。
本發(fā)明涉及式I化合物、其N-氧化物或其可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽在制備用于治療對(duì)抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性有反應(yīng)的疾病的藥物組合物中的用途 其中n是從1到6,包括6;W是O或S;R1和R3彼此獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)?;?;R2表示環(huán)烷基、芳基或含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或單取代或多取代的;R和R′彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基;X表示芳基或含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或單取代或多取代的。
若無(wú)另外說(shuō)明,文中所用的一般術(shù)語(yǔ)優(yōu)選在本公開的內(nèi)容中具有如下含義前綴“低級(jí)”是指一個(gè)基團(tuán)含有最多7個(gè)(包括7個(gè))、特別是最多4個(gè)(包括4個(gè))碳原子,所述基團(tuán)可以是直鏈的或帶有一個(gè)或多個(gè)支鏈。
對(duì)于化合物、鹽等所用的復(fù)數(shù)形式同樣指單一的化合物、鹽等。
任何不對(duì)稱的碳原子(例如在式I化合物中,當(dāng)R或R′是低級(jí)烷基時(shí))均可以以(R)-、(S)-或(R,S)-構(gòu)型存在,優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。因此,化合物可以以異構(gòu)體混合物或純凈異構(gòu)體的形式存在,優(yōu)選以對(duì)映體純的非對(duì)映體的形式存在。
本發(fā)明還涉及式I化合物的可能的非對(duì)映體。
X優(yōu)選吡啶基或苯基,最優(yōu)選3-或4-吡啶基。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,X被低級(jí)烷氧基取代。在本發(fā)明的另一個(gè)非常優(yōu)選的實(shí)施方案中,X具有X′的子結(jié)構(gòu) 其中Rx是氫或低級(jí)烷基。
R2優(yōu)選被低級(jí)烷基、低級(jí)鏈炔基、鹵素(優(yōu)選氟)和三氟甲基單取代或二取代的苯基;或被低級(jí)烷基、優(yōu)選叔丁基取代的環(huán)烷基、優(yōu)選環(huán)己基。
R3優(yōu)選是氫。
W優(yōu)選是0。
整數(shù)n優(yōu)選1或2,特別優(yōu)選1。
低級(jí)烷基優(yōu)選含有1至7個(gè)(包括7個(gè))、優(yōu)選1至5個(gè)(包括5個(gè))碳原子的直鏈或支鏈烷基;優(yōu)選的低級(jí)烷基是戊基,例如正戊基;丁基,例如正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基;丙基,例如正丙基或異丙基;乙基或甲基。優(yōu)選低級(jí)烷基是甲基、丙基或叔丁基。
低級(jí)?;鶅?yōu)選甲?;蛞阴;?。
“芳基”是通過位于基團(tuán)的芳環(huán)碳原子上的鍵與分子結(jié)合的芳香族基團(tuán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中,芳基是含有6至14個(gè)碳原子的芳基,特別是苯基、萘基、四氫萘基、芴基或菲基,并且是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選最多3個(gè)、特別是1或2個(gè)取代基所取代,所述取代基選自氨基、單-或二取代的氨基、鹵素、低級(jí)烷基、取代的烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)鏈烷?;?、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、鏈烷?;⒈郊柞;?、氨基甲?;-單-或N,N-二取代的氨基甲?;?、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低級(jí)烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、低級(jí)烷基亞磺?;⒈交鶃喕酋;?、苯基-低級(jí)烷基亞磺酰基、烷基苯基亞磺?;?、低級(jí)烷磺?;?、苯基磺酰基、苯基-低級(jí)烷基磺?;?、烷基苯磺酰基、鹵代-低級(jí)烷基巰基、鹵代-低級(jí)烷基磺?;?、特別是三氟甲磺?;⒍u基硼雜(-B(OH)2)、雜環(huán)和結(jié)合在環(huán)的相鄰碳原子上的低級(jí)亞烷基二氧基,例如亞甲二氧基。芳基優(yōu)選是苯基或萘基,所述苯基和萘基均可以是未取代的或彼此獨(dú)立地被1或2個(gè)取代基所取代,所述取代基選自鹵素,特別是氟、氯或溴;羥基;被低級(jí)烷基例如甲基或被鹵代-低級(jí)烷基例如三氟甲基醚化的羥基;低級(jí)烷基,例如甲基或丙基;低級(jí)鏈炔基,例如1-丙炔基;酯化的羧基,特別是低級(jí)烷氧羰基,例如甲氧羰基、正丙氧羰基或異丙氧羰基;N-單取代的氨基甲?;貏e是被低級(jí)烷基例如甲基、正丙基或異丙基單取代的氨基甲?;?;取代的烷基,特別是被低級(jí)烷氧羰基例如甲氧羰基或乙氧羰基取代的低級(jí)烷基,例如甲基或乙基;鹵代-低級(jí)烷基,最優(yōu)選三氟甲基。
被結(jié)合在兩個(gè)相鄰碳原子上的低級(jí)亞烷基二氧基例如亞甲二氧基所取代的苯基形式的芳基優(yōu)選是3,4-亞甲二氧基苯基。
環(huán)烷基優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基,并且可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)、特別是一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代,所述取代基選自以上作為芳基取代基所定義的基團(tuán),最優(yōu)選低級(jí)烷基例如甲基、低級(jí)烷氧基例如甲氧基或乙氧基或羥基。
取代的烷基是最后所定義的烷基,特別是低級(jí)烷基、優(yōu)選甲基;其中可以存在一個(gè)或多個(gè)、特別是最多3個(gè)取代基,所述取代基選自鹵素、特別是氟、氨基、N-低級(jí)烷基氨基、N,N-二-低級(jí)烷基氨基、N-低級(jí)鏈烷?;被⒘u基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基和苯基-低級(jí)烷氧羰基。特別優(yōu)選三氟甲基。
單-或二取代的氨基是被1或2個(gè)基團(tuán)所取代的氨基,所述基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自低級(jí)烷基例如甲基;羥基-低級(jí)烷基例如2-羥基乙基;苯基-低級(jí)烷基;低級(jí)鏈烷?;缫阴;?;苯甲酰基;取代的苯甲?;?,其中的苯基被一個(gè)或多個(gè),優(yōu)選1或2個(gè)選自硝基、氨基、鹵素、N-低級(jí)烷基氨基、N,N-二-低級(jí)烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)鏈烷?;桶被柞;娜〈〈?;和苯基-低級(jí)烷氧羰基,其中苯基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè),優(yōu)選1或2個(gè)選自硝基、氨基、鹵素、N-低級(jí)烷基氨基、N,N-二-低級(jí)烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)鏈烷酰基和氨基甲酰基的取代基所取代;優(yōu)選N-低級(jí)烷基氨基例如N-甲基氨基、羥基-低級(jí)烷基氨基例如2-羥基乙基氨基、苯基-低級(jí)烷基氨基例如芐基氨基、N,N-二-低級(jí)烷基氨基、N-苯基-低級(jí)烷基-N-低級(jí)烷基氨基、N,N-二-低級(jí)烷基苯基氨基、低級(jí)鏈烷?;被缫阴;被蜻x自苯甲?;被捅交?低級(jí)烷氧羰基氨基的取代基,其中的苯基是未取代的或被硝基或氨基所取代,也可以被鹵素、氨基、N-低級(jí)烷基氨基、N,N-二-低級(jí)烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)鏈烷?;?、氨基甲?;虬被驶被〈?。
鹵素特別是氟、氯、溴或碘,特別是氟、氯或溴。
醚化的羥基尤其是指C8-C20烷氧基,例如正癸氧基;低級(jí)烷氧基(優(yōu)選的),例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基或正戊氧基;苯基-低級(jí)烷氧基,例如芐氧基;或苯氧基;或作為對(duì)前述基團(tuán)C8-C20烷氧基例如正癸氧基的替換或補(bǔ)充,鹵代-低級(jí)烷氧基,例如三氟甲氧基或1,1,2,2-四氟乙氧基。
酯化的羥基尤其是指低級(jí)鏈烷酰氧基、苯甲酰氧基、低級(jí)烷氧羰基氧基,例如叔丁氧羰基氧基,或苯基-低級(jí)烷氧羰基氧基,例如芐氧羰基氧基。
酯化的羧基尤其是指低級(jí)烷氧羰基,例如叔丁氧羰基、異丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基、苯基-低級(jí)烷氧羰基或苯氧羰基。
鏈烷酰基主要是指烷基羰基,特別是低級(jí)鏈烷?;缫阴;?。
N-單取代或N,N-二取代的氨基甲?;绕涫侵冈谀┒说由媳灰粋€(gè)或兩個(gè)彼此獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷基和羥基-低級(jí)烷基的取代基所取代。
烷基苯硫基尤其是指低級(jí)烷基苯硫基。
烷基苯磺?;绕涫侵傅图?jí)烷基苯磺?;?。
烷基苯基亞磺酰基尤其是指低級(jí)烷基苯基亞磺?;?br> 未取代的或單取代或多取代的、含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基是指將雜芳基與式I分子中的其它部分相連接的環(huán)是不飽和的雜環(huán)部分,并且優(yōu)選是這樣的環(huán),其中,至少在連接環(huán)中、但也可以選擇性地在任何其它的環(huán)中,有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)、最優(yōu)選1或2個(gè)碳原子被選自氮、氧和硫的雜原子所代替;其中,連接環(huán)優(yōu)選含有5至12個(gè)、更優(yōu)選5至7個(gè)環(huán)原子;并且可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)、特別是一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代,所述取代基選自以上作為芳基取代基所定義的基團(tuán),特別優(yōu)選低級(jí)烷基例如甲基、低級(jí)烷氧基例如甲氧基或乙氧基或羥基;優(yōu)選單或二環(huán)的雜芳基選自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2,3-二氮雜萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基(quinnolinyl)、蝶啶基、吲嗪基、3H-吲哚基、吲哚基、異吲哚基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、呋咱基和苯并[d]吡唑。更優(yōu)選單環(huán)或二環(huán)雜芳基選自吡咯基;苯并咪唑基,例如1-苯并咪唑基;吲唑基、特別是5-吲唑基;吡啶基、特別是2-、3-或4-吡啶基;異喹啉基、特別是3-異喹啉基;喹啉基、特別是4-喹啉基;吲哚基、特別是3-吲哚基;噻唑基或苯并[d]吡唑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,吡啶基在氮原子的鄰位被羥基取代,因此至少部分以相應(yīng)的互變異構(gòu)體的形式吡啶-(1H)2-酮存在。
雜環(huán)基尤其是指含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)環(huán)系,其可以是不飽和的或完全或部分飽和的,并且是未取代的或被尤其是低級(jí)烷基例如甲基所取代;優(yōu)選2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基、1H-吡唑-3-基和1-甲基-吡唑-3-基。
鹽優(yōu)選是式I化合物的可藥用鹽。
所述鹽以例如酸加成鹽的形式從帶有堿性氮原子的式I化合物形成,優(yōu)選與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成,特別是可藥用鹽。適宜的無(wú)機(jī)酸是,例如,氫鹵酸如鹽酸、硫酸或磷酸。適宜的有機(jī)酸是,例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸,例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二碳酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、氨基酸,例如谷氨酸或天冬氨酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、甲基馬來(lái)酸、環(huán)己烷甲酸、金剛烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-奈-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有機(jī)質(zhì)子酸如抗壞血酸。
在帶負(fù)電荷的基團(tuán)例如羧基或磺基的存在下,還可以與堿形成鹽,例如金屬或銨鹽,例如堿金屬或堿土金屬鹽,例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽,或與氨或適宜的有機(jī)胺例如叔單胺例如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺或雜環(huán)堿例如N-乙基-哌啶或N,N′-二甲基哌嗪形成的銨鹽。
當(dāng)在一個(gè)分子中同時(shí)存在堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)時(shí),式I的化合物還可形成內(nèi)鹽。
為了分離和純化的目的,還可以使用不可藥用的鹽,例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對(duì)于治療應(yīng)用,只有可藥用鹽或游離化合物是可以使用的(可以藥物制劑的形式使用),因此它們是優(yōu)選的。
鑒于游離形式的新化合物和其鹽形式、包括那些可以在例如純化或鑒定新化合物時(shí)用作中間體的鹽之間的密切關(guān)系,如果適當(dāng)?shù)脑?,本文中所有關(guān)于游離化合物的內(nèi)容均應(yīng)理解為同樣涉及相應(yīng)的鹽。
正如本文中所描述的,式I化合物和其N-氧化物具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)。
本發(fā)明化合物作為VEGF-受體酪氨酸激酶活性抑制劑的效力可以通過下述方法證實(shí)抗VEGF-受體酪氨酸激酶活性的試驗(yàn)。該試驗(yàn)用Flt-1 VEGF-受體酪氨酸激酶進(jìn)行。詳細(xì)的方法如下將30μl激酶(10ng Flt-1的激酶結(jié)構(gòu)域,Shibuya等,Oncogene5,519-24)在20mM Tris·HCl pH7.5,3mM二氯化錳(MnCl2),3mM氯化鎂(MgCl2),10μM釩酸鈉,0.25mg/ml聚乙二醇(PEG)20000,1mM二硫蘇糖醇和3μg/μl聚(Glu,Tyr)4∶1(Sigma,Buchs,瑞士)中的溶液、8μM[33P]-ATP(0.2μCi)、1%二甲亞砜和0至100μM待測(cè)試的化合物一起在室溫下保溫10分鐘。然后通過加入10μl 0.25M乙二胺四乙酸(EDTA)pH7終止反應(yīng)。用多通道分配器(LAB SYSTEMS,USA)將20μl等分試樣加到PVDF(=聚二氟乙烯)Immobilon P膜(Millipore,USA)上,所述膜通過微孔微量滴定濾膜歧管與真空連接。完全除去液體后,將膜在含有0.5%磷酸(H3PO4)的水浴中洗滌4次,然后用乙醇洗滌一次,每次均振蕩保溫10分鐘,然后固定到Hewlett Packard TopCount Manifold上并在加入10μl Microscint(β-閃爍計(jì)數(shù)液體)后測(cè)定放射性。通過對(duì)各化合物在三種濃度(通常為0.01、0.1和1μmol)下的抑制百分比的線性回歸分析測(cè)定IC50值??梢园l(fā)現(xiàn),式I化合物的IC50值在1至1000nM的范圍內(nèi),優(yōu)選在1至100nM的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物的抗腫瘤效力可以按照如下描述在體內(nèi)證實(shí)在裸鼠異種移植模型中的體內(nèi)活性將雌性BALB/c裸鼠(8-12周大,Novartis Animal Farm,Sisseln,瑞士)在無(wú)菌條件下飼養(yǎng),水和食物可以自由獲取。通過向小鼠皮下注射腫瘤細(xì)胞系(例如,Du 145前列腺癌細(xì)胞系(ATCC No.HTB 81;參見Cancer Research37,4049-58(1978))或用13號(hào)套針在Forene麻醉(Abbott,瑞士)下在小鼠的左脅皮下植入腫瘤碎片(約25mg)誘發(fā)腫瘤。當(dāng)腫瘤的平均體積達(dá)到100mm3時(shí)立即開始用試驗(yàn)化合物進(jìn)行治療。每周2到3次以及在最后一次治療24小時(shí)后通過測(cè)量?jī)蓚€(gè)垂直軸線的長(zhǎng)度來(lái)測(cè)定腫瘤的生長(zhǎng)。按照公知的方法計(jì)算腫瘤的體積(參見Evans等,Brit.J.Cancer45,466-8)。通過將治療動(dòng)物腫瘤體積的平均增加值除以未治療動(dòng)物(對(duì)照)腫瘤體積的平均增加值然后乘以100來(lái)測(cè)定抗腫瘤效力,以T/C%表示。腫瘤縮小(以%給出)用最小的平均腫瘤體積和治療開始時(shí)的平均腫瘤體積的比表示。試驗(yàn)化合物通過管飼法每天給藥。
也可以用同樣的方式使用其它細(xì)胞系,例如-MCF-7乳腺癌細(xì)胞系(ATCC No.HTB 22;參見J.Natl.Cancer Inst.(Bethesda)51,1409-16);-MDA-MB 468乳腺癌細(xì)胞系(ATCC No.HTB 132;參見In Vitro14,911-15);-MDA-MB 231乳腺癌細(xì)胞系(ATCC No.HTB 26;參見J.Natl.CancerInst.(Bethesda)53,661-74);-Colo 205結(jié)腸癌細(xì)胞系(ATCC No.CCL 222;參見Cancer Res.38,1345-55);-HCT 116結(jié)腸癌細(xì)胞系(ATCC No.CCL 247;參見Cancer Res.41,1751-6);-DU145前列腺癌細(xì)胞系DU 145(ATCC No.HTB 81;參見Cancer Res.37,4049-58);和-PC-3前列腺癌細(xì)胞系PC-3(ATCC No.CRL 1435;參見Cancer Res.40,524-34)。
對(duì)VEGF-誘導(dǎo)的KDR-受體自身磷酸化的抑制作用可以通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)將永久表達(dá)人VEGF受體(KDR)的轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞接種到6孔培養(yǎng)板中的完全培養(yǎng)基(含10%胎牛血清=FCS)中,然后于37℃及5%CO2下保溫直至其顯示約80%的融合。然后將待測(cè)試的化合物在培養(yǎng)液(無(wú)FCS,含0.1%牛血清白蛋白)中稀釋并加入到細(xì)胞中。(對(duì)照含有無(wú)試驗(yàn)化合物的培養(yǎng)液)。于37℃保溫2小時(shí)后,加入重組VEGF;最終的VEGF濃度為20ng/ml。于37℃繼續(xù)保溫5分鐘后,將細(xì)胞用冰冷的PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)洗滌兩次然后立即在每孔100μl的溶解緩沖液中溶解。然后將溶解產(chǎn)物離心除去細(xì)胞核,用市售的蛋白檢測(cè)(BIORAD)測(cè)定上清液的蛋白質(zhì)濃度。然后可將溶解產(chǎn)物立即使用,或者,如果需要的話,于-20℃保存。
進(jìn)行夾心ELISA以測(cè)定KDR-受體磷酸化將KDR的單克隆抗體(例如Mab 1495.12.14;由H.Towbin制備)固定在黑的ELISA板(OptiPlateTMHTRF-96,來(lái)自Packard)上。然后洗滌平板并將剩余的游離蛋白結(jié)合位點(diǎn)用1%BSA的PBS溶液飽和。然后將細(xì)胞溶解產(chǎn)物(20μg蛋白/孔)在這些平板中于4℃下和與堿性磷酸酶偶聯(lián)的抗磷酸酪氨酸抗體(PY20AP,來(lái)自Transduction實(shí)驗(yàn)室)一起保溫過夜。將平板再次洗滌,然后用發(fā)光的AP底物(CDP-Star,即可使用的,含Emerald II;TROPIX)測(cè)定抗磷酸酪氨酸抗體與捕獲的磷酸化受體的結(jié)合。在Packard Top Count MicroplateScintillation Counter(Top Count)中測(cè)定發(fā)光。陽(yáng)性對(duì)照(用VEGF刺激)和陰性對(duì)照(不用VEGF刺激)信號(hào)之間的差異對(duì)應(yīng)于VEGF-誘導(dǎo)的KDR-受體磷酸化(=100%)。試驗(yàn)物質(zhì)的活性以VEGF-誘導(dǎo)的KDR-受體磷酸化的抑制%進(jìn)行計(jì)算,其中,將誘導(dǎo)最大抑制的一半的物質(zhì)濃度定義為ED50(50%抑制的有效劑量)。式I化合物優(yōu)選顯示0.25nM至1000nM、優(yōu)選0.25至250nM的ED50值。
式I化合物或其N-氧化物還可以不同程度地抑制由營(yíng)養(yǎng)因子介導(dǎo)的涉及信號(hào)傳導(dǎo)的其它酪氨酸激酶,例如Abl激酶、Src家族的激酶,特別是c-Src激酶、Lck和Fyn;EGF家族的激酶,例如,c-erbB2激酶(HER-2)、c-erbB3激酶、c-erbB4激酶;胰島素樣生長(zhǎng)因子受體激酶(IGF-1激酶),特別是PDGF-受體酪氨酸激酶家族的成員,例如PDGF-受體激酶、CSF-1-受體激酶、Kit-受體激酶和VEGF-受體激酶;以及絲氨酸/蘇氨酸激酶,所有這些激酶均在哺乳動(dòng)物細(xì)胞、包括人的細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)化中起重要作用。
c-erbB2酪氨酸激酶(HER-2)的抑制作用可以通過與抑制EGF-R蛋白激酶相同的方式(參見House等,Europ.J.Biochem.140,363-7)測(cè)定??梢杂靡阎椒ǚ蛛xerbB2激酶并測(cè)定其活性(參見T.Akiyama等,Science232,1644)。
在這些研究的基礎(chǔ)上,本發(fā)明的式I化合物尤其是對(duì)依賴于蛋白激酶的疾病、特別是增殖性疾病顯示治療作用。
式I化合物抵抗疼痛的活性可以在如下傷害感受(疼痛)模型中證實(shí)。在該模型中,通過向足部施加不斷增加的壓力直至動(dòng)物發(fā)出叫聲或從施加壓力的墊中抽回其爪子來(lái)測(cè)定由于足底內(nèi)注射酵母所引起的痛覺過敏。該模型對(duì)COX抑制劑敏感,用3mg/kg的雙氯芬酸作為陽(yáng)性對(duì)照。
方法測(cè)定引起雄性Spargue Dawley大鼠(體重約180g,由Iffa Credo提供,法國(guó))發(fā)出叫聲或抽回爪子所需的基礎(chǔ)壓力(在治療前2小時(shí)開始),然后在后爪足底內(nèi)注射100μl 20%酵母的水懸浮液。2小時(shí)后(時(shí)間點(diǎn)0小時(shí)),將大鼠用試驗(yàn)化合物(3、10或30mg/kg)、雙氯芬酸(3mg/kg)或載體(鹽水)進(jìn)行口服給藥,在給藥后1和2小時(shí)重復(fù)進(jìn)行壓力測(cè)試。采用由UgoBasile(意大利)提供的常規(guī)儀器,將這些時(shí)間點(diǎn)引起化合物處理的大鼠發(fā)出叫聲或抽回爪子所需的壓力與載體處理的動(dòng)物進(jìn)行比較。
根據(jù)這些研究,式I化合物出人意料地適于治療疼痛。本發(fā)明的式I化合物或其N-氧化物還對(duì)依賴于蛋白激酶的其它疾病、特別是增殖性疾病顯示治療作用。
在其作為VEGF-受體酪氨酸激酶活性抑制劑效力的基礎(chǔ)上,式I化合物可以抑制血管的生長(zhǎng),因此,可有效地治療多種與血管生成失調(diào)有關(guān)的疾病,特別是由眼新血管生成所引起的疾病,特別是視網(wǎng)膜病,例如糖尿病性視網(wǎng)膜病或與衰老有關(guān)的黃斑變性、牛皮癬、成血管細(xì)胞瘤如血管瘤、腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病如慢性或急性炎性腎疾病,例如糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓形成性微血管病綜合征或移植物排斥反應(yīng),特別是炎性腎疾病,例如腎小球性腎炎,特別是腎小球膜增殖性腎小球性腎炎、溶血-尿毒癥綜合征、糖尿病性腎病、高血壓性腎硬化、動(dòng)脈粥樣化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫病、糖尿病、子宮內(nèi)膜異位、慢性哮喘、腫瘤疾病(實(shí)體瘤,但也包括白血病和其它“液體腫瘤”,特別是表達(dá)c-kit、KDR、flt-1或flt-3的那些),例如乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌(特別是小細(xì)胞肺癌)或前列腺癌或卡波濟(jì)氏肉瘤。式I化合物(或其N-氧化物)可以抑制腫瘤的生長(zhǎng),尤其適于預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和小轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)。
式I化合物可以單獨(dú)給藥或與一種或多種其它治療劑聯(lián)合給藥,可能的聯(lián)合治療采用固定的聯(lián)合形式或?qū)⒈景l(fā)明的化合物和一種或多種其它治療劑交錯(cuò)給藥或彼此獨(dú)立地給藥,或?qū)⒐潭ǖ穆?lián)合形式和一種或多種其它治療劑聯(lián)合給藥。此外,式I化合物還可與化療、放療、免疫療法、手術(shù)或這些療法的組合聯(lián)用來(lái)治療腫瘤。作為上述其它治療方案的輔助療法進(jìn)行長(zhǎng)期治療同樣是可行的。其它可能的治療是在腫瘤消退后保持患者狀態(tài)的療法或者在有患病危險(xiǎn)的患者中的化學(xué)預(yù)防療法。
可聯(lián)用的治療劑是一種或多種細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞毒性化合物,例如化療劑或多種選自多元胺生物合成抑制劑、蛋白激酶抑制劑,特別是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(例如蛋白激酶C)或酪氨酸蛋白激酶(例如表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶)的抑制劑、細(xì)胞因子、負(fù)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑,例如TGF-β或IFN-β、aromatase抑制劑,經(jīng)典的的細(xì)胞抑制劑和SH2結(jié)構(gòu)域與磷酸化的蛋白相互作用的抑制劑的物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物不僅可用于對(duì)人進(jìn)行預(yù)防和治療,而且還可用于對(duì)其它溫血?jiǎng)游锢缬猩虡I(yè)用途的動(dòng)物如嚙齒動(dòng)物例如小鼠、兔子或大鼠或豚鼠進(jìn)行治療。所述化合物還可在上述試驗(yàn)系統(tǒng)中用作參照標(biāo)準(zhǔn)來(lái)與其它化合物進(jìn)行比較。
總之,本發(fā)明還涉及式I化合物或其N-氧化物用于在體外或體內(nèi)抑制VEGF-受體酪氨酸活性的用途。
式I化合物或其N-氧化物還可與來(lái)自溫血?jiǎng)游铩八拗鳌薄⑻貏e是人并且植入到小鼠體內(nèi)的腫瘤一起用于診斷的目的,以測(cè)試所述腫瘤在用所述化合物治療后生長(zhǎng)的減少,以研究所述腫瘤對(duì)所述化合物的敏感性,從而改善對(duì)于在原宿主中治療腫瘤疾病的可能的治療方法的檢測(cè)和判斷。
對(duì)于下述各組優(yōu)選的式I化合物及其N-氧化物,上述總的定義中的取代基定義可以適當(dāng)?shù)厥褂茫?,用更具體的定義或優(yōu)選的定義代替更廣義的定義。
具體地講,本發(fā)明涉及式I化合物、其N-氧化物或其可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽在制備用于治療對(duì)抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性有反應(yīng)的疾病的藥物組合物中的用途,其中n是從1到6,包括6;W是O或S;R1和R3彼此獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)?;籖2表示環(huán)烷基、芳基或含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被最多3個(gè)取代基取代,所述取代基選自氨基、單取代或二取代的氨基、鹵素、低級(jí)烷基、取代的烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)鏈烷?;?、羥基、醚化的或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、鏈烷?;?、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-單取代或N,N-二取代的氨基甲?;?、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低級(jí)烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、低級(jí)烷基亞磺?;?、苯基亞磺?;?、苯基-低級(jí)烷基亞磺?;⑼榛交鶃喕酋;?、低級(jí)烷磺酰基、苯基磺?;?、苯基-低級(jí)烷基磺?;?、烷基苯基磺酰基、鹵代-低級(jí)烷基巰基、鹵代-低級(jí)烷基磺酰基、二羥基硼雜(-B(OH)2)、雜環(huán)基和結(jié)合在環(huán)的相鄰碳原子上的低級(jí)亞烷基二氧基;R和R′彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基;X表示芳基或含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被最多3個(gè)取代基取代,所述取代基選自氨基、單取代或二取代的氨基、鹵素、低級(jí)烷基、取代的烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)鏈烷酰基、羥基、醚化的或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、鏈烷?;⒈郊柞;被柞;?、N-單取代或N,N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低級(jí)烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、低級(jí)烷基亞磺酰基、苯基亞磺?;⒈交?低級(jí)烷基亞磺?;⑼榛交鶃喕酋;?、低級(jí)烷磺?;⒈交酋;?、苯基-低級(jí)烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、鹵代-低級(jí)烷基巰基、鹵代-低級(jí)烷基磺?;⒍u基硼雜(-B(OH)2)、雜環(huán)基和結(jié)合在環(huán)的相鄰碳原子上的低級(jí)亞烷基二氧基。
更優(yōu)選地,本發(fā)明涉及式I化合物、其N-氧化物或其可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽在制備用于治療對(duì)抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性有反應(yīng)的疾病的藥物組合物中的用途,其中n是從1到3,包括3;W是O或S;R1和R3彼此獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)?;籖2表示環(huán)己基、苯基、吲唑基、噻唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]吡唑基或異喹啉基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基單取代或二取代;并且其中的各基團(tuán)R2可以是未取代的或被鹵素單取代或多取代;R和R′彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基;X表示苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被氧代、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基單取代或多取代。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物、其N-氧化物或其可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽用于制備治療對(duì)抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性有反應(yīng)之疾病的藥物組合物,其中n是1或2;W是O;R1和R3表示氫;R2表示環(huán)己基、苯基、吲唑基、噻唑基或異喹啉基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被低級(jí)烷基或低級(jí)鏈炔基單取代或二取代;并且其中的各基團(tuán)R2可以所是未取代的或被鹵素單取代或多取代;R和R′彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基;X表示苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被氧代、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基單取代或多取代。
本發(fā)明尤其涉及式I化合物或其N-氧化物或可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽在制備用于治療對(duì)抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性有反應(yīng)的疾病的藥物組合物中的用途,其中所述的疾病是腫瘤疾病。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及式I化合物或其N-氧化物或可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽在制備用于治療對(duì)抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性有反應(yīng)的疾病的藥物組合物中的用途,其中所述的疾病是視網(wǎng)膜病或與衰老有關(guān)的黃斑變性。
此外,本發(fā)明提供了治療對(duì)抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性有反應(yīng)之疾病的方法,該方法包括,向需要所述治療的溫血?jiǎng)游锸┯脤?duì)抗所述疾病有效量的式I化合物或其N-氧化物或可藥用鹽,其中的基團(tuán)和符號(hào)具有以上定義的含義。
此外,本發(fā)明涉及式I化合物、其N-氧化物及其可能的互變異構(gòu)體以及該化合物的可藥用鹽,其中n是從1到6,包括6;W是O或S;R1和R3彼此獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)?;?;R2表示環(huán)烷基、芳基或含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或單取代或多取代的;R和R′彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基;X表示芳基或含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或單取代或多取代的;但其中n是1,W是O,R1、R3、R、R′是氫,X是苯基并且R2是3-三氟甲基苯基或2-甲氧基苯基的式I化合物除外。
更優(yōu)選地,本發(fā)明涉及式I化合物、其N-氧化物或其可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽,其中n是從1到6,包括6;W是O或S;R1和R3彼此獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)?;籖2表示環(huán)烷基、芳基或含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被最多3個(gè)取代基取代,所述取代基選自氨基、單取代或二取代的氨基、鹵素、低級(jí)烷基、取代的烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)鏈烷?;?、羥基、醚化的或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、鏈烷?;?、苯甲?;?、氨基甲?;?、N-單取代或N,N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低級(jí)烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、低級(jí)烷基亞磺?;⒈交鶃喕酋;?、苯基-低級(jí)烷基亞磺酰基、烷基苯基亞磺酰基、低級(jí)烷磺?;⒈交酋;?、苯基-低級(jí)烷基磺?;⑼榛交酋;?、鹵代-低級(jí)烷基巰基、鹵代-低級(jí)烷基磺?;?、二羥基硼雜(-B(OH)2)、雜環(huán)基和結(jié)合在環(huán)的相鄰碳原子上的低級(jí)亞烷基二氧基;R和R′彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基;X表示芳基或含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被最多3個(gè)取代基取代,所述取代基選自氨基、單取代或二取代的氨基、鹵素、低級(jí)烷基、取代的烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)鏈烷?;?、羥基、醚化的或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、鏈烷?;?、苯甲?;?、氨基甲?;-單取代或N,N-二取代的氨基甲?;?、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低級(jí)烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、低級(jí)烷基亞磺?;⒈交鶃喕酋;?、苯基-低級(jí)烷基亞磺?;?、烷基苯基亞磺?;?、低級(jí)烷磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低級(jí)烷基磺酰基、烷基苯基磺?;?、鹵代-低級(jí)烷基巰基、鹵代-低級(jí)烷基磺?;?、二羥基硼雜(-B(OH)2)、雜環(huán)基和結(jié)合在環(huán)的相鄰碳原子上的低級(jí)亞烷基二氧基;但其中n是1,W是O,R1、R3、R、R′是氫,X是苯基并且R2是3-三氟甲基苯基或2-甲氧基苯基的式I化合物除外。
優(yōu)選如下式I化合物、其N-氧化物或其可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽,其中n是從1到3,包括3;W是O或S;R1和R3彼此獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)?;籖2表示環(huán)己基、苯基、吲唑基、噻唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]吡唑基或異喹啉基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基單取代或二取代;并且其中的各基團(tuán)R2可以是未取代的或被鹵素單取代或多取代;R和R′彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基;X表示苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被氧代、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基單取代或多取代;但其中n是1,W是O,R1、R3、R、R′是氫,X是苯基并且R2是3-三氟甲基苯基或2-甲氧基苯基的式I化合物除外。
特別優(yōu)選如下式I化合物、其N-氧化物或其可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽,其中n是1或2;W是O;R1和R3表示氫;R2表示環(huán)己基、苯基、吲唑基、噻唑基或異喹啉基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被低級(jí)烷基或低級(jí)鏈炔基單取代或二取代;并且其中的各基團(tuán)R2可以是未取代的或被鹵素單取代或多取代;R和R′彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基;X表示苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被氧代、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基單取代或多取代;但其中n是1,R、R′是氫,X是苯基并且R2是3-三氟甲基苯基或2-甲氧基苯基的式I化合物除外。
在以上R2的定義中,措詞“其中的各基團(tuán)R2可以是未取代的或被鹵素單取代或多取代”是指這樣的基團(tuán)R2,其中所述基團(tuán)(環(huán)己基、苯基、吲唑基等)上的取代基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基本身也選擇性地被鹵素取代。因此,該定義包括三氟甲基苯基或二(三氟甲基)-苯基等R2基團(tuán)。
極為優(yōu)選選自下列的化合物2-[2-(4-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3,4-二(三氟甲基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[5-氟-3-三氟甲基-苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(反-4-叔丁基-環(huán)己烷)-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丙基-苯基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丁基-苯基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正戊基-苯基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5-吲唑基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-異喹啉基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-6(1H)-酮-3-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,以及它們的可藥用鹽。
此外,還特別優(yōu)選選自下列的化合物2-(苯基甲基氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺,鹽酸鹽,2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(順-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(1-氧-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[3-(N-甲基-甲酰氨基)苯基]甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(1-甲基-吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(3-羥基苯基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(正丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5-噻唑基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-羥基苯基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-異喹啉基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(3-異喹啉基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2-(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(順-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(反-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶-甲酰胺,2-[(1-氧-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-乙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[3,4-二(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(1-甲基-吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基氨基]-N-[3,4-二(三氟甲基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺,以及它們的可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物可以通過雖然以前從未用于本發(fā)明的新化合物但其本身卻是已知的方法來(lái)制備,特別是如下用于合成式I化合物的方法,其中的符號(hào)R1、R2、R3、R、R′、X、W和n如式I化合物中所定義,其特征在于,將式II的吡啶衍生物 其中W、R1和R2如式I化合物中所定義并且Y是離去基團(tuán)例如鹵素、優(yōu)選氯,與式III的胺選擇性地在堿和適宜的催化劑例如銅(I)化合物的存在下并且選擇性地在惰性溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)R3-NH-(CRR′)n-X(III)其中n、R、R′、R3和X如式I化合物中所定義;其中,如需要,上述的原料化合物II和III還可以以功能基被保護(hù)了的形式存在和/或以鹽的形式存在,條件是存在成鹽基團(tuán)并且以鹽的形式進(jìn)行反應(yīng)是可行的;除去式I化合物的保護(hù)的衍生物中的所有保護(hù)基;然后,如需要,將制得的式I化合物轉(zhuǎn)變成另一種式I化合物或其N-氧化物,將游離的式I化合物轉(zhuǎn)變成鹽,將制得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)變成游離化合物或另一種鹽,和/或?qū)悩?gòu)體形式的式I化合物的混合物拆分成單個(gè)的異構(gòu)體。
或者,其中連接在與橋連基團(tuán)中的氮原子結(jié)合的碳原子上的R′是氫的本發(fā)明化合物可以通過如下方法制備,其中,將式IV的氨基吡啶 其中R1和R2如式I化合物中所定義,與式V的羰基化合物在還原劑的存在下反應(yīng)X-C(RR′)n-1-CR=O(V)其中X、n、R和R′如式I化合物中所定義。式V的羰基化合物還可以以活潑衍生物的形式存在;但是,優(yōu)選游離的醛或酮。式V化合物的活潑衍生物是,例如,相應(yīng)的亞硫酸氫鹽加合物或是式V化合物與醇例如低級(jí)醇的半縮醛、縮醛、半縮酮或縮酮;或式V化合物與硫醇例如低級(jí)烷基硫化物的硫縮醛或酮縮硫醇。
還原烷基化優(yōu)選通過在催化劑、特別是貴金屬催化劑例如鉑或鈀(優(yōu)選結(jié)合在載體材料例如碳上)或重金屬催化劑例如阮內(nèi)鎳的存在下在常壓或0.1至10兆帕(MPa)的壓力下氫化來(lái)完成;或者通過用復(fù)合氫化物例如硼氫化物、特別是堿金屬氰基硼氫化物例如氰基硼氫化鈉在適宜的酸、優(yōu)選相對(duì)較弱的酸例如低級(jí)鏈烷酸特別是乙酸或磺酸例如對(duì)甲苯磺酸的存在下、在常規(guī)溶劑例如醇如甲醇或乙醇、醚例如環(huán)醚如四氫呋喃中、在含或不含水的條件下還原來(lái)完成。方法的詳細(xì)描述在以下對(duì)方法的更詳細(xì)的描述中,若無(wú)另外說(shuō)明,R1、R2、R3、R、R′、X、W和n如式I化合物所定義。
式II和式III化合物的反應(yīng)優(yōu)選在極性溶劑例如醇,例如乙醇、異丙醇、丁醇、3-乙基-3-戊醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中并且優(yōu)選在惰性氣氛、例如氮?dú)饣驓鍤夥障逻M(jìn)行。反應(yīng)中所用的堿可以選自常用的堿,例如碳酸鉀、碳酸銫或有機(jī)堿例如叔胺,例如乙基二異丙基胺或芳香族胺例如吡啶,或在過量的式III反應(yīng)物的存在下進(jìn)行。用碳酸鉀可以得到良好的結(jié)果。反應(yīng)可用銅離子催化劑或鎳鹽催化。優(yōu)選使用氧化亞銅(I)或碘化亞銅(I)作為催化劑。優(yōu)選將化合物在室溫至溶劑的回流溫度之間反應(yīng)0.5至24小時(shí),例如120分鐘。如果選擇二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑,溫度優(yōu)選在80℃至溶劑的回流溫度之間。保護(hù)基如果式II、III和/或IV化合物中的一個(gè)或多個(gè)其它功能基例如羧基、羥基、氨基或巰基是保護(hù)了的或者需要進(jìn)行保護(hù)(因?yàn)樗鼈儾粦?yīng)當(dāng)參與反應(yīng)),則這些基團(tuán)可以是肽化合物以及頭孢菌素和青霉素、核酸衍生物和糖合成中的常用基團(tuán)。
保護(hù)基應(yīng)當(dāng)存在于前體化合物中并防止所涉及的功能基發(fā)生不希望的副反應(yīng),例如?;⒚鸦?、酯化、氧化、溶劑解以及類似的反應(yīng)。保護(hù)基的特點(diǎn)是它們易于脫除而不會(huì)發(fā)生不利的副反應(yīng),并且不會(huì)存在于最終的產(chǎn)物中,其通常通過溶劑解、還原、光解或通過酶活性(例如在與生理?xiàng)l件類似的條件下)來(lái)脫除。專業(yè)人員知道、或者可以很容易地確定哪些保護(hù)基適于本文所述的反應(yīng)。
用所述保護(hù)基對(duì)功能基進(jìn)行保護(hù)、保護(hù)基本身及其脫除反應(yīng)記載于,例如常規(guī)的參考文獻(xiàn)中,例如J.F.W.McOmie,“Protective Groups inOrganic Chemistry”,Plenum Press,倫敦和紐約1973;T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”,Wiley,New York 1981;“ThePeptides”;第3卷(編者E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,倫敦和紐約1981;“Methoden der organischen Chemie”(《有機(jī)化學(xué)方法》),Houben Weyl,第4版,15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974;H.-D.Jakubke和H.Jescheit,“Aminosuren,Peptide,Proteine”(《氨基酸、肽、蛋白質(zhì)》),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach和Basel 1982以及Jochen Lehmann,“Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide undDerivate”(《糖化學(xué)單糖及衍生物》),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將含有2-甲氧基吡啶基的式I化合物通過用三甲基碘硅烷在約45℃至70℃的溫度下、在適宜的溶劑例如鹵代烷烴例如氯仿中處理約20至35小時(shí),然后選擇性地用甲醇處理轉(zhuǎn)化成含有2-羥基吡啶基的式I化合物其它方法步驟在根據(jù)需要所進(jìn)行的其它方法步驟中,不應(yīng)參與反應(yīng)的原料化合物的功能基可以以未保護(hù)的形式存在或通過例如一種或多種以上“保護(hù)基”部分中所提到的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。然后根據(jù)所描述的方法之一完全或部分脫除保護(hù)基。
帶有成鹽基團(tuán)的式I化合物的鹽可以通過已知的方法制備。因此,式I化合物的酸加成鹽可以通過用酸或適宜的陰離子交換試劑處理制得。與兩種酸分子的鹽(例如式I化合物的二鹵化物)還可以轉(zhuǎn)變成每種化合物與一種酸分子形成的鹽(例如單鹵化物);這可以通過加熱至熔融或者通過將固體在升高的溫度例如130至170℃下高真空加熱,從每分子式I化合物中排出一分子酸來(lái)完成。
鹽通??梢酝ㄟ^例如用適宜的堿性試劑例如堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬氫氧化物、通常是碳酸鉀或氫氧化鈉處理轉(zhuǎn)變成游離化合物。
立體異構(gòu)體混合物,例如非對(duì)映體混合物,可以按照已知的方式通過適當(dāng)?shù)姆蛛x方法分離成相應(yīng)的異構(gòu)體。例如,非對(duì)映體混合物可以通過分級(jí)結(jié)晶、色譜法、溶劑分配以及類似的方法分離成其單個(gè)的非對(duì)映體。分離可以在原料化合物的階段進(jìn)行,也可以對(duì)式I化合物本身進(jìn)行。對(duì)映體可以通過形成非對(duì)映體的鹽(例如,通過與對(duì)映體純的手性酸成鹽)來(lái)分離,或通過色譜法,例如通過HPLC用帶有手性配體的色譜底物進(jìn)行分離。
其中W是O的式I化合物可以用適宜的硫化合物轉(zhuǎn)變成其中W是S的化合物,例如,與Lawesson′s試劑(2,4-二-(4-甲氧基苯基)2,4-二硫羰基-1,2,3,4-二硫雜phosphetan)在鹵代烴例如二氯甲烷或非質(zhì)子溶劑例如甲苯或二甲苯中、在約30℃至回流的溫度下反應(yīng)。
其中R1是氫的式I化合物可以通過與例如重氮低級(jí)烷基化合物、特別是重氮甲烷在惰性溶劑、優(yōu)選在特別是分散形式的貴金屬催化劑例如銅或貴金屬鹽例如氯化亞銅(I)或硫酸銅(II)的存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)變成其中R1是低級(jí)烷基的化合物。也可以與其它低級(jí)烷基鹵化物反應(yīng),或與其它帶有離去基團(tuán)的低級(jí)烷烴反應(yīng),例如用強(qiáng)的有機(jī)磺酸例如低級(jí)烷基磺酸(選擇性地被鹵素例如氟取代)、芳族磺酸例如未取代的或取代的苯磺酸(取代基優(yōu)選選自低級(jí)烷基例如甲基、鹵素例如溴和/或硝基)酯化的低級(jí)烷基醇,例如用甲磺酸、三甲基磺酸或?qū)妆交撬狨セ牡图?jí)烷基醇。烷基化在含水溶液和/或在極性溶劑,通常是醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或乙二醇)、醚(例如二氧六環(huán))、酰胺化合物(例如二甲基甲酰胺)或酚(例如苯酚)的存在下進(jìn)行,或者在非水條件下在非極性溶劑、通常是苯和甲苯中進(jìn)行,或在苯/水乳液中進(jìn)行,該反應(yīng)在酸性或堿性催化劑例如堿質(zhì)、通常是氫氧化鈉溶液的存在下進(jìn)行,或在固相催化劑、通常是摻入了肼的氧化鋁的存在下在醚例如乙醚中進(jìn)行,反應(yīng)通常在相應(yīng)的反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度、優(yōu)選20℃至回流溫度下進(jìn)行,如需要,可在升高的壓力下進(jìn)行,例如在密封的管中進(jìn)行,在該情況下,可以達(dá)到超過沸點(diǎn)的溫度,和/或在惰性氣氛下、通常是氮?dú)饣驓鍤夥障逻M(jìn)行。
應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是,與該章節(jié)中所描述的轉(zhuǎn)化反應(yīng)類似的反應(yīng)也可以在適宜的中間體階段進(jìn)行。一般的工藝條件本文所描述的所有方法步驟均可以在已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行,優(yōu)選在那些具體描述的條件下、在不含或通常是在存在溶劑或稀釋劑、優(yōu)選對(duì)所用反應(yīng)物呈惰性并且可以溶解反應(yīng)物的溶劑或稀釋劑的條件下、在不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑例如離子交換劑、通常是例如H+型的陽(yáng)離子交換劑的存在下進(jìn)行,并根據(jù)反應(yīng)和/或反應(yīng)物的類型在低溫、常溫或升高的溫度下,例如-100℃至約190℃、優(yōu)選約-80℃至約150℃例如-80℃至-60℃、室溫、-20℃至40℃或所用溶劑的沸點(diǎn)下、在常壓或在密封的容器中進(jìn)行,如果適當(dāng)?shù)脑?,在壓力下進(jìn)行,和/或在惰性氣氛例如在氬氣氛或氮?dú)夥障逻M(jìn)行。
鹽可以存在于所有原料化合物和中間體中,如果它們含有成鹽基團(tuán)的話。鹽還可以在所述化合物的反應(yīng)過程中存在,條件是不會(huì)因此而干擾反應(yīng)。
在所有反應(yīng)階段,所出現(xiàn)的異構(gòu)體混合物均可以被分離成單個(gè)的異構(gòu)體,例如非對(duì)映體或?qū)τ丑w,或分離成各種異構(gòu)體的混合物,例如外消旋體或非對(duì)映體混合物,參見“其它方法步驟”下的描述。
在某些情況下,特別是在氫化方法中,可以完成立體選擇性的反應(yīng),從而可以更容易地回收單個(gè)異構(gòu)體。
若在方法中沒有另外說(shuō)明,適用于所述反應(yīng)的溶劑可以選自,例如水;酯,例如低級(jí)烷基-低級(jí)鏈烷酸酯,例如乙酸乙酯;醚,例如脂肪族醚例如乙醚,或環(huán)狀的醚例如四氫呋喃;液態(tài)的芳香族烴,例如苯或甲苯;醇,例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇;腈,例如乙腈;鹵代烴,例如二氯甲烷;酰胺化合物,例如二甲基甲酰胺;堿,例如含氮雜環(huán)堿,例如吡啶;羧酸,例如低級(jí)鏈烷酸,例如乙酸;羧酸酐,例如低級(jí)鏈烷酸酐,例如乙酸酐;環(huán)狀、直鏈或支鏈的烴,例如環(huán)己烷、己烷或異戊烷,或這些溶劑的混合物,例如含水溶液。所述溶劑混合物還可用于例如色譜或分配的過程。
本發(fā)明還涉及如下形式的方法,其中,使用可以在任何階段以中間體的形式得到的化合物作為原料并進(jìn)行缺省的步驟,或在任何階段中斷方法,或在反應(yīng)條件下形成原料,或以活潑衍生物的形式使用所述原料,或產(chǎn)生可以通過本發(fā)明方法制得的化合物并將所述化合物就地進(jìn)行反應(yīng)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中,從可以生成上述的優(yōu)選化合物、尤其是特別優(yōu)選的、最優(yōu)選的和/或極為優(yōu)選的化合物的原料開始。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,式I化合物按照與實(shí)施例中定義的方法或與其類似的方法進(jìn)行制備。
式I化合物,包括其鹽,還可以以水合物的形式制得,或者其結(jié)晶中可以含有例如用于結(jié)晶的溶劑(以溶劑化物的形式存在)。藥物制劑、方法和應(yīng)用本發(fā)明還涉及治療對(duì)抑制VEGF-受體酪氨酸激酶活性有反應(yīng)的腫瘤疾病的方法,該方法包括,向需要所述治療的溫血?jiǎng)游锸┯脤?duì)抗所述疾病有效量的式I化合物或其N-氧化物或可藥用鹽,其中的基團(tuán)和符號(hào)具有以上式I化合物所定義的含義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及治療視網(wǎng)膜病或與衰老有關(guān)的黃斑變性的方法,該方法包括,向需要所述治療的溫血?jiǎng)游锸┯脤?duì)抗所述疾病有效量的式I化合物或其N-氧化物或可藥用鹽,其中的基團(tuán)和符號(hào)具有以上式I化合物所定義的含義。
本發(fā)明還涉及藥物組合物,該組合物含有式I化合物或其N-氧化物作為活性成分,并且可用于治療本文開始處提及的疾病。特別優(yōu)選的是用于對(duì)溫血?jiǎng)游?、特別是人施用的腸道給藥組合物例如經(jīng)鼻、頰、直腸或者特別是口服給藥的組合物,以及胃腸外給藥的組合物例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥的組合物。該組合物僅含有活性成分,或者優(yōu)選還含有可藥用載體?;钚猿煞值膭┝咳Q于所治療的疾病和治療對(duì)象的種類、其年齡、體重和個(gè)體的狀況、個(gè)體的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和給藥方式。
本發(fā)明尤其涉及含有式I化合物、其互變異構(gòu)體、N-氧化物或其可藥用水合物或溶劑化物和至少一種可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防性或特別是治療性控制人或動(dòng)物體的方法中的藥物組合物,其制備方法(特別是治療腫瘤的組合物形式)和治療腫瘤疾病、特別是上文中提及的那些腫瘤疾病的方法。
本發(fā)明還涉及式I化合物或其N-氧化物在制備藥物制劑中的應(yīng)用,該藥物制劑含有式I化合物或其N-氧化物作為活性成分。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,藥物制劑適用于對(duì)患有對(duì)抑制血管生成或VEGF-受體酪氨酸激酶有反應(yīng)的疾病、例如牛皮癬或特別是腫瘤疾病的溫血?jiǎng)游?、特別是人或商業(yè)用哺乳動(dòng)物給藥,并且包含抑制血管生成或VEGF-受體酪氨酸激酶有效量的式I化合物或其N-氧化物或其可藥用鹽(如果存在成鹽基團(tuán)的話)以及至少一種可藥用載體。
同樣優(yōu)選預(yù)防性或特別是治療性控制溫血?jiǎng)游?、特別是需要該治療、尤其是患有該疾病的人或商業(yè)用哺乳動(dòng)物腫瘤和其它增殖疾病的藥物組合物,該組合物含有對(duì)抗所述疾病的預(yù)防或特別是治療活性量的式I化合物或其N-氧化物作為活性成分。
該藥物組合物含有約1%至約95%活性成分,在優(yōu)選的實(shí)施方案中,單劑量給藥形式含有約20%至約90%活性成分,并且在優(yōu)選的實(shí)施方案中,非單一劑量類型的給藥形式含有約5%至約20%活性成分。單位劑型是例如包衣片或非包衣片、安瓿、小瓶、栓劑或膠囊。其它劑型是例如軟膏、霜?jiǎng)?、糊劑、泡沫劑、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧劑、分散液等。例如膠囊含有約0.05g至約1.0g活性成分。
本發(fā)明的藥物組合物按照本身已知的方式制備,例如經(jīng)常規(guī)的混合、造粒、包衣、溶解或凍干的過程進(jìn)行制備。
優(yōu)選使用活性成分的溶液、以及懸浮液或分散液,特別是等滲水溶液、分散液或混懸液,如果是凍干組合物,則僅含活性成分或者還含有載體例如甘露糖醇,并且可在臨用前配制??梢詫⒃撍幬锝M合物滅菌和/或該藥物組合物可以含有賦形劑例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑,并且按照本身已知的方式進(jìn)行制備,例如進(jìn)行常規(guī)的溶解和凍干。所述溶液或混懸液可以含有增粘劑,通常為羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠,或者還含有增溶劑例如Tween 80[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯;ICI Americas,Inc的商標(biāo),USA]。
油懸浮液含有常規(guī)用于注射的植物油、合成油或半合成油作為油組分。為此,可以具體提及的是液體脂肪酸酯,該脂肪酸酯含有具有8-22個(gè)、特別是12-22個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈脂肪酸作為酸組分,例如月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸或相應(yīng)的不飽和酸,例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亞油酸,如需要還可加入抗氧化劑例如維生素E、β-胡蘿卜素或3,5-二-叔丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分具有最多6個(gè)碳原子,并且是一元醇或多元醇,例如一-、二-或三元醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其異構(gòu)體,特別是乙二醇和甘油。因此,可以提及的脂肪酸酯如下油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯,“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯,購(gòu)自Gattefossé,巴黎)、“Labrafil M 1944 CS”(不飽和聚乙二醇化甘油酯,由杏仁油醇解制備,并且由甘油酯和聚氧乙二醇酯組成;Gattefossé,法國(guó))、“Labrasol”(飽和聚乙二醇化的甘油酯,由TCM醇解制備,并且由甘油酯和聚氧乙二醇酯組成;Gattefossé,符號(hào))和/或“Miglyol 812”(鏈長(zhǎng)C8至C12的飽和脂肪酸的甘油三酸酯,購(gòu)自Hüls AG,德國(guó)),特別是植物油例如棉籽油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、大豆油,特別是花生油。
通常在無(wú)菌條件下制備可注射制劑,將其充填到安瓿或小瓶中,并將容器密封。
通過如下方法可以制得口服藥物組合物將活性成分與一種或多種固體載體混合,根據(jù)需要將所得混合物造粒,并且根據(jù)需要或者如果必需的話,通過加入其它賦形劑將該混合物或顆粒加工形成片劑或片芯。
合適的載體特別是填充劑例如糖(如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纖維素制劑和/或磷酸鈣類(例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣),還包括粘合劑例如淀粉(如玉米、小麥、水稻或土豆淀粉)、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮,和/或根據(jù)需要含有崩解劑例如上面提到的淀粉、羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其鹽例如藻酸鈉。其它賦形劑特別是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑,例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣,和/或聚乙二醇或其衍生物。
通過使用下列物質(zhì)可以任選地將片芯包上適當(dāng)?shù)哪c溶包衣可以含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃縮糖溶液,或者在合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液,或者,對(duì)于腸溶包衣的制備,合適的纖維素制品例如鄰苯二甲酸乙?;w維素或鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素的溶液??梢韵蚱瑒┗蚱瑒┌轮屑尤肴玖匣蛏匾杂糜谧R(shí)別或者用于區(qū)分不同劑量的活性成分。
用于口服給藥的藥物組合物還包括由明膠組成的硬膠囊和由明膠和增塑劑例如甘油或山梨醇組成的軟的密封膠囊。硬膠囊可以含有顆粒形式的活性成分,例如與填充劑例如玉米淀粉、粘合劑和/或助流劑例如滑石或硬脂酸鎂以及選擇性的穩(wěn)定劑的混合物。在軟膠囊中,優(yōu)選將活性成分溶解或懸浮在適宜的液體賦形劑例如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中,并且還可以向其中加入穩(wěn)定劑和例如聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類型的洗滌劑。
適于直腸給藥的藥物組合物是,例如由活性成分和栓劑基質(zhì)的混合物組成的栓劑。適宜的栓劑基質(zhì)是,例如天然或合成的甘油三酯、石蠟烴、聚乙二醇或高級(jí)鏈烷醇。
對(duì)于胃腸外給藥,特別優(yōu)選水溶性形成的活性成分例如水溶性鹽的水溶液,或含有增稠劑例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖以及穩(wěn)定劑(如果需要的話)的含水注射混懸液。活性成分,選擇性的與賦形劑一起,還可以是冷凍干燥物的形式,并可以在胃腸外給藥之前通過加入適宜的溶劑制成溶液。
用于胃腸外給藥的溶液還可以用作輸注液。
優(yōu)選的防腐劑是,例如抗氧劑如抗壞血酸,或殺微生物劑,例如山梨酸或苯甲酸。
本發(fā)明還涉及治療上述病癥之一的方法,特別是對(duì)抑制VEGF-受體酪氨酸激酶或抑制血管生成有反應(yīng)的疾病,特別是腫瘤疾病或牛皮癬。式I化合物或其N-氧化物可以直接或優(yōu)選以藥物組合物的形式向需要所述治療的溫血?jiǎng)游锢缛诉M(jìn)行預(yù)防性或治療性給藥,優(yōu)選以可以有效對(duì)抗所述疾病的量給藥。對(duì)于體重大約70kg的個(gè)體,每日劑量為約0.05g至約5g、優(yōu)選約0.25g至約1.5g本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明還涉及式I化合物或其N-氧化物或可藥用鹽、特別是那些優(yōu)選的式I化合物或其可藥用鹽直接或以含有至少一種可藥用載體的藥物制劑的形式用于治療和預(yù)防一種或多種上述疾病、優(yōu)選對(duì)抑制VEGF-受體酪氨酸激酶或抑制血管生成有反應(yīng)的疾病、特別是腫瘤疾病或牛皮癬(尤其是如果所述疾病對(duì)抑制VEGF-受體酪氨酸激酶或血管生成有反應(yīng)時(shí))的用途。
優(yōu)選的劑量、組合物以及在各種情況下所用的藥物制劑(藥品)的制備如上所述。原料本發(fā)明還涉及新的原料和/或中間體及其制備方法。在優(yōu)選的實(shí)施方案中,采用能夠制得優(yōu)選化合物的原料和反應(yīng)條件。
式II和III的原料是已知的,可以購(gòu)買到或者可以按照本領(lǐng)域已知的方法或與其類似的方法合成。
例如,式II的吡啶衍生物可以通過將式VI化合物, 其中W具有式I中給出的含義,Y是鹵素、優(yōu)選氯,Y′是離去基團(tuán),例如烷硫基、疊氮化物或者優(yōu)選是鹵素、例如氯,與式VII化合物反應(yīng)制得,R1-NH-R2(VII)其中的基團(tuán)R1和R2具有以上式I中給出的含義。
優(yōu)選在反應(yīng)過程中通過冷卻或稀釋反應(yīng)混合物小心地將溫度控制在0℃和室溫之間??梢赃x擇性地加入含水的堿以結(jié)合質(zhì)子化的離去基團(tuán)例如HCl。該反應(yīng)可以通過例如下述方法進(jìn)行將式VII的胺在惰性溶劑例如乙酸乙酯、乙醇、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中的溶液加入到堿的水溶液例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸鉀溶液和選擇性的催化量的4-(二甲基氨基)吡啶中,然后向胺VII的堿性溶液中滴加式VI化合物在相同或另一種惰性溶劑中的溶液。
其余的所有原料均是已知的,可以按照已知方法進(jìn)行制備或者可以購(gòu)買到;具體地講,它們可以用實(shí)施例中描述的方法制備。
在原料的制備中,如需要,已經(jīng)存在但不參與反應(yīng)的功能基應(yīng)進(jìn)行保護(hù)。優(yōu)選的保護(hù)基及其引入和脫除的方法如“保護(hù)基”部分或?qū)嵤├兴觥?br> 以下實(shí)施例用來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明,但并不限定本發(fā)明的范圍。
溫度以攝氏度(℃)測(cè)定。若無(wú)另外說(shuō)明,反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。A)中間體的制備中間體1a2-氯-N-(3-三氟甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺將3-氨基三氟甲苯(Fluka,Buchs,瑞士;2.5ml,2.90g,18mmol)的乙酸乙酯(40ml)溶液于室溫下加入到攪拌的氫氧化鈉水溶液(40ml,1M)中。然后向該攪拌的溶液中于30分鐘內(nèi)滴加2-氯煙酰氯(Lancaster Synthesis,Lancashire,England;3.52g,20mmol)的干燥乙酸乙酯(25ml)溶液。將形成的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取并將合并的萃取液依次用水(2×100ml)、鹽酸(2×100ml,2M)、水(2×100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100ml)和飽和氯化鈉水溶液(1×100ml)洗滌,干燥(Na2SO4),過濾然后減壓蒸除溶劑得到粗產(chǎn)物,將其用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物,為無(wú)色結(jié)晶狀的固體,m.p.117-118℃。
以下化合物按照類似的方法用適宜的胺(其供應(yīng)商為例如Fluka或Aldrich(均在Buchs,瑞士)或括號(hào)內(nèi)所提到的)制備中間體1b2-氯-N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺,m.p.173-174℃,使用4-溴-3-三氟甲基苯胺中間體1c2-氯-N-[3,4-二(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,m.p.167-169℃,使用3,4-二(三氟甲基)苯胺(Fluorochem,Derbyshire,England)中間體1d2-氯-N-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺,使用3-氟-5-三氟甲基苯胺(Fluorochem,Derbyshire,England)中間體1e2-氯-N-(反-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶甲酰胺,m.p.135-136℃,使用反-4-叔丁基-環(huán)己基胺(Lancaster Synthesis,Lancashire,England)中間體1f2-氯-N-(順-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶甲酰胺,m.p.171-173℃,使用順-4-叔丁基-環(huán)己基胺(Lancaster Synthesis,Lancashire,England)中間體1g2-氯-N-(4-丙基苯基)-3-吡啶甲酰胺,m.p.107-110℃,使用4-正丙基苯胺中間體1h2-氯-N-(4-丁基苯基)-3-吡啶甲酰胺,m.p.96-98℃,使用4-正丁基苯胺中間體1i2-氯-N-(4-戊基苯基)-3-吡啶甲酰胺,m.p.94-96℃,使用4-正戊基苯胺中間體1j2-氯-N-(5-吲唑基)-3-吡啶甲酰胺,m.p.233-255℃,使用5-氨基吲唑中間體1k2-氯-N-(3-異喹啉基)-3-吡啶甲酰胺,m.p.180℃,使用3-氨基異喹啉(Maybridge Chemical Co.Ltd.,England)中間體1l2-氯-N-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺,m.p.140-141℃,使用4-氟-3-三氟甲基苯胺中間體1m2-氯-N-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,m.p.74-76℃,使用4-叔丁基苯胺中間體1n2-氯-N-[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,使用3-叔丁基苯胺(Maybridge Chemical Co.Ltd.,England)中間體1o2-氯-N-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺,m.p.104-105℃,使用2-氟-3-三氟甲基苯胺中間體1p2-氯-N-(2-甲基-3-三氟甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺,m.p.142-143℃,使用2-甲基-3-三氟甲基苯胺(Fluorochem,Derbyshire,England)中間體1q2-氯-N-(2-甲基-5-三氟甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺,m.p.182-183℃,使用2-甲基-5-三氟甲基苯胺(Fluorochem,Derbyshire,England)中間體22-氯-N-[4-(1-丙炔基)苯基]-3-吡啶甲酰胺將攪拌中的4-溴苯胺(0.86g,5.0mmol)的干燥甲苯(50ml)溶液用氬氣凈化10分鐘。然后加入三丁基-1-丙炔基錫烷(2.5g,6.0mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.15g)并將形成的混合物在氬氣氛下于100℃加熱10小時(shí)。將混合物冷卻,過濾然后減壓蒸除溶劑得到油狀的4-(1-丙炔基)苯胺粗品。將該油溶于乙酸乙酯(15ml),于室溫下加入到攪拌的氫氧化鈉水溶液(12ml,1M)中。然后在30分鐘內(nèi)向該攪拌的溶液中滴加2-氯煙酰氯(Lancaster Synthesis,Lancashire,英格蘭;1.06g,6mmol)的干燥乙酸乙酯(20ml)溶液。將形成的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取并將合并的萃取液依次用水(2×40ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×40ml)和飽和氯化鈉水溶液(1×40ml)洗滌,干燥(Na2SO4),過濾然后減壓蒸除溶劑得到粗產(chǎn)物,將其通過硅膠柱色譜純化,用50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫然后用乙醚-己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物,為淡棕色結(jié)晶狀固體,m.p.136-138℃。B)實(shí)施例實(shí)施例12-[[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺將4-吡啶乙胺(Maybridge Chemical Co,Cornwall,英格蘭;0.31g,2.5mmol)加入到攪拌的2-氯-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(中間體1a;0.90g,3mmol)、碳酸鉀粉末(0.35g,2.5mmol)和碘化亞銅(1)(0.48g,2.5mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物中。將形成的混合物用氬氣凈化,然后在氬氣氛下于100℃加熱2小時(shí)。將混合物冷卻,用水(100ml)處理并用乙酸乙酯(3×80ml)萃取。將合并的萃取液用氨水溶液(2×50ml,10%)洗滌,干燥(Na2SO4),過濾然后減壓蒸除溶劑得到粗產(chǎn)物,將其通過硅膠柱色譜純化,用乙酸乙酯洗脫然后用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物,為無(wú)色結(jié)晶狀的固體,m.p.128-138℃。實(shí)施例22-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺將中間體1a(6.00g,20mmol)和4-吡啶甲胺(30ml)的混合物在氬氣氛下于150℃加熱16小時(shí)。將冷卻的混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)萃取,然后用水(4×50ml)和飽和氯化鈉水溶液(50ml)萃取。將乙酸乙酯溶液干燥(Na2SO4),過濾然后減壓蒸除溶劑得到粗產(chǎn)物,將其通過硅膠柱色譜純化,用乙酸乙酯洗脫并用2-丙醇-二異丙基醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物,為無(wú)色結(jié)晶狀的固體,m.p.152-153℃。
實(shí)施例3-16的化合物通過與實(shí)施例1和2所述類似的方法,通過使用適宜的胺和選擇性的其它常規(guī)制備方法(例如用三甲基碘硅烷去甲基化)制得實(shí)施例32-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺;m.p.144-142℃實(shí)施例4(a)2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺;m.p.89-90℃。(b)2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺二鹽酸鹽;m.p.185℃實(shí)施例52-[(3-甲氧基苯基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺實(shí)施例62-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3,4-二(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺;m.p.194-196℃實(shí)施例72-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,m.p.195-196℃實(shí)施例82-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(反-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶甲酰胺,m.p.165-167℃實(shí)施例92-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-(正丙基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,m.p.147-149℃實(shí)施例102-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-(正丁基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,m.p.107-108℃實(shí)施例112-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-(正戊基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,m.p.106-107℃實(shí)施例122-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-(1-丙炔基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,m.p.216-221℃實(shí)施例132-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(5-吲唑基)-3-吡啶甲酰胺,m.p.225-230℃實(shí)施例142-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(3-異喹啉基)-3-吡啶甲酰胺,m.p.191-195℃實(shí)施例152-(苯基甲基氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,鹽酸鹽,m.p.203-207℃實(shí)施例162-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,m.p.172-173℃實(shí)施例172-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-(叔丁基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,m.p.186-187℃實(shí)施例182-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-(叔丁基乙基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,m.p.162-163℃實(shí)施例192-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺,m.p.137-140℃實(shí)施例202-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,m.p.164-165℃實(shí)施例212-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,m.p.146-147℃實(shí)施例222-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,m.p.155-156℃實(shí)施例232-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(順-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶甲酰胺,m.p.103-106℃實(shí)施例242-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺;m.p.123-125℃實(shí)施例252-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺;m.p.107-108℃實(shí)施例262-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺;m.p.144-146℃實(shí)施例272-[(1-氧代-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺;m.p.169-171℃實(shí)施例282-[3-(N-甲基-甲酰氨基)苯基]甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺將2-氨基-N-(3-三氟甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺(0.56g,2.0mmol)、3-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺(0.50g,2.4mmol)和乙酸(0.5ml)在甲醇(50ml)中的混合物在氬氣氛下于25℃攪拌12小時(shí)。在30分鐘內(nèi)分批加入氰基硼氫化鈉(0.40g,90%,5.75mmol)并將混合物攪拌8小時(shí),然后用二氯甲烷(100ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)處理。將混合物繼續(xù)攪拌5分鐘然后過濾得到粗產(chǎn)物,將其用異丙醇結(jié)晶進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物,為無(wú)色結(jié)晶狀的固體,m.p.208-210℃實(shí)施例292-[(1-甲基-吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺將2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺于140℃加熱18小時(shí)得到粗產(chǎn)物,將其通過硅膠柱色譜純化,用10%乙醇的二氯甲烷溶液洗脫并用乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物,為淡棕色結(jié)晶狀固體,m.p.224-225℃。實(shí)施例302-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺將攪拌中的2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(實(shí)施例24;0.96g,2.0mmol)的干燥甲苯(50ml)溶液于40℃下用氬氣凈化20分鐘。然后加入三丁基-1-丙炔基錫烷(1.0g,2.4mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(60mg)并將形成的混合物在氬氣氛下于100℃加熱30小時(shí)。然后將混合物冷卻,用氫氧化鈉水溶液(20ml,0.1M)處理然后用空氣凈化2小時(shí)。然后將形成的混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋。將有機(jī)相依次用水(2×40ml)和飽和氯化鈉水溶液(1×40ml)洗滌,干燥(Na2SO4),過濾然后減壓蒸除溶劑得到粗產(chǎn)物,將其通過硅膠柱色譜純化,用50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫然后用乙醚-己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物,為淺黃色結(jié)晶狀固體,m.p.109-111。
實(shí)施例31-32的化合物按照與實(shí)施例30所述類似的方法用適宜的芳基溴化物制得實(shí)施例312-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺;m.p.213-217℃,使用2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(實(shí)施例20)。實(shí)施例322-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺;m.p.211-218℃,使用2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(實(shí)施例35)。實(shí)施例332-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺將2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺(實(shí)施例4;1.4g,3.5mmol)和三甲基碘硅烷(Fluka,Buchs,瑞士;1.4ml,10.3mmol)在氯仿(30ml)中的混合物于60℃加熱28小時(shí)。然后將冷卻的混合物用甲醇(2ml)處理并在室溫下攪拌10分鐘。減壓蒸除溶劑,將殘余物用氨水(100ml,10%)處理然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌,干燥(Na2SO4),過濾然后減壓蒸除溶劑得到粗產(chǎn)物,將其用熱的乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物,為無(wú)色結(jié)晶狀的固體,m.p.200-202℃。
實(shí)施例34-38的化合物按照與實(shí)施例33所述類似的方法用適宜的甲氧基吡啶制得實(shí)施例342-[(3-羥基苯基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺;m.p.143-146℃,使用2-[(3-甲氧基苯基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(實(shí)施例5)實(shí)施例352-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺;m.p.202-205℃,使用2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(實(shí)施例24)實(shí)施例362-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺;m.p.219-222℃,使用2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(實(shí)施例25)實(shí)施例372-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺;m.p.196-201℃,使用2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(實(shí)施例26)實(shí)施例382-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺;m.p.220-224℃,使用2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(實(shí)施例39)實(shí)施例392-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺將2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(實(shí)施例30;1.87g,4.25mmol)的甲醇(100ml)溶液用5%的鉑碳(0.4g)于22℃下常壓氫化。在13小時(shí)內(nèi)吸收了計(jì)算量的氫氣。將混合物過濾然后減壓蒸除溶劑得到粗產(chǎn)物,將其用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物,為無(wú)色結(jié)晶狀的固體,m.p.51-61℃。實(shí)施例402-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(正丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺;m.p.147-149℃,按照與實(shí)施例39類似的方式用2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(實(shí)施例31)制得。實(shí)施例41以下化合物可以按照上述方法制得實(shí)施例41a2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5-噻唑基)-3-吡啶甲酰胺實(shí)施例41b2-[(4-羥基苯基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺實(shí)施例41c2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺實(shí)施例41d2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-異喹啉基)-3-吡啶甲酰胺實(shí)施例41e2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺實(shí)施例41f2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(3-異喹啉基)-3-吡啶甲酰胺實(shí)施例41g2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺實(shí)施例41h2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(順-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶甲酰胺實(shí)施例41i2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(反-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶甲酰胺實(shí)施例41i2-[(1-氧-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺實(shí)施例41k2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-乙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺實(shí)施例41l2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[3,4-二(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺實(shí)施例41m2-[(1-甲基-吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基氨基]-N-[3,4-二(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺實(shí)施例42軟膠囊按照如下描述制備5000粒軟明膠膠囊,每粒膠囊含有0.05g前述實(shí)施例中所提到的式I化合物之一作為活性成分組成活性成分 250gLauroglycol 2升制備方法將粉碎的活性成分懸浮在Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯,GattefosséS.A.,Saint Priest,法國(guó))中然后在濕粉磨機(jī)中研磨達(dá)到約1至3μm的粒度。然后用膠囊填充機(jī)將每份0.419g混合物加入到軟明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.式I化合物、其N-氧化物或其可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽在制備用于治療對(duì)抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性有反應(yīng)的疾病的藥物組合物中的用途 其中n是從1到6,包括6;W是O或S;R1和R3彼此獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)酰基;R2表示環(huán)烷基、芳基或含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或單取代或多取代的;R和R′彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基;X表示芳基或含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或單取代或多取代的。
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物、其N-氧化物或其可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽在制備用于治療對(duì)抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性有反應(yīng)的疾病的藥物組合物中的用途,其中n是從1到6,包括6;W是O或S;R1和R3彼此獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)酰基;R2表示環(huán)烷基、芳基或含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被最多3個(gè)取代基取代,所述取代基選自氨基、單取代或二取代的氨基、鹵素、低級(jí)烷基、取代的烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)鏈烷?;?、羥基、醚化的或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、鏈烷?;?、苯甲酰基、氨基甲?;?、N-單取代或N,N-二取代的氨基甲?;?、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低級(jí)烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、低級(jí)烷基亞磺?;?、苯基亞磺酰基、苯基-低級(jí)烷基亞磺?;?、烷基苯基亞磺酰基、低級(jí)烷磺?;?、苯基磺?;?、苯基-低級(jí)烷基磺?;?、烷基苯磺酰基、鹵代-低級(jí)烷基巰基、鹵代-低級(jí)烷基磺?;?、二羥基硼雜(-B(OH)2)、雜環(huán)基和結(jié)合在環(huán)的相鄰碳原子上的低級(jí)亞烷基二氧基;R和R′彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基;X表示芳基或含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被最多3個(gè)取代基取代,所述取代基選自氨基、單取代或二取代的氨基、鹵素、低級(jí)烷基、取代的烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)鏈烷?;?、羥基、醚化的或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、鏈烷?;?、苯甲酰基、氨基甲?;-單取代或N,N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低級(jí)烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、低級(jí)烷基亞磺酰基、苯基亞磺?;⒈交?低級(jí)烷基亞磺?;?、烷基苯基亞磺酰基、低級(jí)烷磺?;?、苯基磺?;?、苯基-低級(jí)烷基磺?;?、烷基苯磺?;?、鹵代-低級(jí)烷基巰基、鹵代-低級(jí)烷基磺?;?、二羥基硼雜(-B(OH)2)、雜環(huán)基和結(jié)合在環(huán)的相鄰碳原子上的低級(jí)亞烷基二氧基。
3.權(quán)利要求1所述的式I化合物、其N-氧化物或其可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽在制備用于治療對(duì)抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性有反應(yīng)的疾病的藥物組合物中的用途,其中n是從1到3,包括3;W是O或S;R1和R3彼此獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)?;籖2表示環(huán)己基、苯基、吲唑基、噻唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]吡唑基或異喹啉基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基單取代或二取代;并且其中的各基團(tuán)R2可以是未取代的或被鹵素單取代或多取代;R和R′彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基;X表示苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被氧代、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基單取代或多取代。
4.權(quán)利要求1所述的式I化合物、其N-氧化物或其可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽在制備用于治療對(duì)抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性有反應(yīng)的疾病的藥物組合物中的用途,其中n是1或2;W是O;R1和R3表示氫;R2表示環(huán)己基、苯基、吲唑基、噻唑基或異喹啉基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被低級(jí)烷基或低級(jí)鏈炔基單取代或二取代;并且其中的各基團(tuán)R2可以是未取代的或被鹵素單取代或多取代;R和R′彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基;X表示苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被氧代、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基單取代或多取代。
5.權(quán)利要求1所述的式I化合物或其N-氧化物或可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽在制備用于治療對(duì)抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性有反應(yīng)的疾病的藥物組合物中的用途,其中所述的疾病是腫瘤疾病。
6.權(quán)利要求1所述的式I化合物或其N-氧化物或可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽在制備用于治療對(duì)抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性有反應(yīng)的疾病的藥物組合物中的用途,其中所述的疾病是視網(wǎng)膜病或與衰老有關(guān)的黃斑變性。
7.治療對(duì)抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性有反應(yīng)之疾病的方法,該方法包括,向需要所述治療的溫血?jiǎng)游锸┯脤?duì)抗所述疾病有效量的式I化合物或其N-氧化物或可藥用鹽,其中的基團(tuán)和符號(hào)具有權(quán)利要求1中所定義的含義。
8.式I化合物、其N-氧化物或其可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽,其中n是從1到6,包括6;W是O或S;R1和R3彼此獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)酰基;R2表示環(huán)烷基、芳基或含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或單取代或多取代的;R和R′彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基;X表示芳基或含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或單取代或多取代的;但其中n是1,W是O,R1、R3、R、R′是氫,X是苯基并且R2是3-三氟甲基苯基或2-甲氧基苯基的式I化合物除外。
9.權(quán)利要求8所述的式I化合物、其N-氧化物或其可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽,其中n是從1到6,包括6;W是O或S;R1和R3彼此獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)酰基;R2表示環(huán)烷基、芳基或含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被最多3個(gè)取代基取代,所述取代基選自氨基、單取代或二取代的氨基、鹵素、低級(jí)烷基、取代的烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)鏈烷?;⒘u基、醚化的或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、鏈烷酰基、苯甲?;?、氨基甲?;?、N-單取代或N,N-二取代的氨基甲?;?、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低級(jí)烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、低級(jí)烷基亞磺酰基、苯基亞磺酰基、苯基-低級(jí)烷基亞磺?;?、烷基苯基亞磺?;?、低級(jí)烷磺?;?、苯基磺?;⒈交?低級(jí)烷基磺?;⑼榛交酋;?、鹵代-低級(jí)烷基巰基、鹵代-低級(jí)烷基磺?;⒍u基硼雜(-B(OH)2)、雜環(huán)基和結(jié)合在環(huán)的相鄰碳原子上的低級(jí)亞烷基二氧基;R和R′彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基;X表示芳基或含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被最多3個(gè)取代基取代,所述取代基選自氨基、單取代或二取代的氨基、鹵素、低級(jí)烷基、取代的烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)鏈烷?;⒘u基、醚化的或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、鏈烷酰基、苯甲?;?、氨基甲酰基、N-單取代或N,N-二取代的氨基甲?;?、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低級(jí)烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、低級(jí)烷基亞磺?;⒈交鶃喕酋;?、苯基-低級(jí)烷基亞磺?;?、烷基苯基亞磺酰基、低級(jí)烷磺?;?、苯基磺?;?、苯基-低級(jí)烷基磺?;?、烷基苯基磺?;?、鹵代-低級(jí)烷基巰基、鹵代-低級(jí)烷基磺?;⒍u基硼雜(-B(OH)2)、雜環(huán)基和結(jié)合在環(huán)的相鄰碳原子上的低級(jí)亞烷基二氧基;但其中n是1,W是O,R1、R3、R、R′是氫,X是苯基并且R2是3-三氟甲基苯基或2-甲氧基苯基的式I化合物除外。
10.權(quán)利要求8所述的式I化合物、其N-氧化物或其可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽,其中n是從1到3,包括3;W是O或S;R1和R3彼此獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)酰基;R2表示環(huán)己基、苯基、吲唑基、噻唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]吡唑基或異喹啉基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基單取代或二取代;并且其中的各基團(tuán)R2可以是未取代的或被鹵素單取代或多取代;R和R′彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基;X表示苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被氧代、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或N-低級(jí)烷基氨基甲?;鶈稳〈蚨嗳〈?;但其中n是1,W是O,R1、R3、R、R′是氫,X是苯基并且R2是3-三氟甲基苯基或2-甲氧基苯基的式I化合物除外。
11.權(quán)利要求8所述的式I化合物、其N-氧化物或其可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽,其中n是1或2;W是O;R1和R3表示氫;R2表示環(huán)己基、苯基、吲唑基、噻唑基或異喹啉基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被低級(jí)烷基或低級(jí)鏈炔基單取代或二取代;并且其中的各基團(tuán)R2可以是未取代的或被鹵素單取代或多取代;R和R′彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基;X表示苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基,這些基團(tuán)均可以是未取代的或被氧代、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或N-低級(jí)烷基氨基甲?;鶈稳〈蚨嗳〈?;但其中n是1,R、R′是氫,X是苯基并且R2是3-三氟甲基苯基或2-甲氧基苯基的式I化合物除外。
12.權(quán)利要求8所述的式I化合物,所述化合物選自2-[2-(4-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3,4-二(三氟甲基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[5-氟-3-三氟甲基-苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(反-4-叔丁基-環(huán)己烷)-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丙基-苯基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丁基-苯基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正戊基-苯基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5-吲唑基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-異喹啉基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-6(1H)-酮-3-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,以及它們的可藥用鹽。
13.權(quán)利要求8所述的式I化合物,所述化合物選自2-(苯基甲基氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺,鹽酸鹽,2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(順-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(1-氧-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[3-(N-甲基-甲酰氨基)苯基]甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(1-甲基-吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(3-羥基苯基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(正丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5-噻唑基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(4-羥基苯基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺,2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-異喹啉基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(3-異喹啉基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2-(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(順-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(反-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶-甲酰胺,2-[(1-氧-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-乙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[3,4-二(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,2-[(1-甲基-吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基氨基]-N-[3,4-二(三氟甲基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺,以及它們的可藥用鹽。
14.藥物制劑,其含有權(quán)利要求8至13中任意一項(xiàng)所述的式I化合物、其互變異構(gòu)體、N-氧化物或可藥用鹽或它們的水合物或溶劑化物,以及至少一種可藥用載體。
15.制備權(quán)利要求8所述的式I化合物或其N-氧化物或可藥用鹽的方法,其特征在于,將式II的吡啶衍生物 其中W、R1和R2如式I化合物中所定義并且Y是鹵素,與式III的胺在堿和銅(I)化合物的存在下、選擇性地在惰性溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)R3-NH-(CRR′)n-X (III)其中n、R、R′、R3和X如式I化合物中所定義;其中,如需要,上述的原料化合物II和III還可以以功能基被保護(hù)了的形式存在和/或以鹽的形式存在,條件是存在成鹽基團(tuán)并且以鹽的形式進(jìn)行反應(yīng)是可行的;除去式I化合物的保護(hù)的衍生物中的所有保護(hù)基;然后,如需要,將制得的式I化合物轉(zhuǎn)變成另一種式I化合物或其N-氧化物,將游離的式I化合物轉(zhuǎn)變成鹽,將制得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)變成游離化合物或另一種鹽,和/或?qū)悩?gòu)體形式的式I化合物的混合物拆分成單個(gè)的異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的2-氨基-煙酰胺衍生物、其N-氧化物或可能的互變異構(gòu)體或該化合物的可藥用鹽單獨(dú)或與一種或多種其它藥物活性化合物聯(lián)合在制備用于治療對(duì)抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性有反應(yīng)的疾病的藥物組合物中的用途,其中n是從1到6,包括6;W是O或S;R
文檔編號(hào)C07D213/89GK1396912SQ01804233
公開日2003年2月12日 申請(qǐng)日期2001年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月27日
發(fā)明者P·W·曼利, G·博爾德 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司
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