專利名稱：奎替阿平及其中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備下式所示的11-[1-[4-/2-(2-羥乙氧基)乙基/-1-哌嗪基]二苯并[b，f]-1，4-硫氮雜的新方法 其國際非專利名稱為奎替阿平(quetiapine)。該化合物具有抗多巴胺和/或血清素受體拮抗劑活性，在臨床上用作抗精神病藥或神經(jīng)安定劑。
另外，本發(fā)明還涉及在本發(fā)明新方法中所用的新中間體。
用作起始原料的式XI偕鹵代亞胺是通過將下式的尿烷衍生物 進行環(huán)化反應，然后將形成的二苯并[b，f]-1，4-硫氮雜11(10H)-酮 按照EP282236記載的數(shù)據(jù)用三氯氧化磷進行鹵化反應制備得到的。其中環(huán)化反應的產(chǎn)率為87％，鹵化反應的產(chǎn)率為92.6％。因此，在上述已知方法中，按照式IV的尿烷衍生物計算得到的總產(chǎn)率為62.6％。
該已知方法在工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)被認為是困難的，并且非常不經(jīng)濟，其原因分別是只有經(jīng)過柱色譜純化才能得到可接受純度的晶體產(chǎn)品；并且式XI的偕鹵代亞胺不太穩(wěn)定，容易在濕空氣中水解。當大量處理時，這種副反應降低了產(chǎn)率，并且水解產(chǎn)品污染了最終產(chǎn)物。另一個缺陷在于1-(2-羥乙氧基)乙基哌嗪的制備需要若干反應步驟，從而使該已知方法更加不經(jīng)濟。
根據(jù)EP282236中記載的另一種方法，將下式的哌嗪衍生物 與2-鹵代乙氧基乙醇反應，得到式I產(chǎn)品的產(chǎn)率為78％。通過式XI偕鹵代亞胺與哌嗪反應制備得到式XII哌嗪衍生物的產(chǎn)率為88％，因此，從式IV尿烷衍生物計算得出這種合成方法的總產(chǎn)率僅僅為55.3％。
本發(fā)明的目的是提供制備奎替阿平的一種經(jīng)濟方法。
這些新的哌嗪衍生物是本發(fā)明新方法的中間體。
在本發(fā)明的方法a2)中，優(yōu)選的起始化合物為式VII鹵代乙基哌嗪衍生物，其中Hal為氯原子，合適的脫水劑為五氧化二磷。合適地，還可以把三氯氧化磷加入到反應混合物中，然后優(yōu)選在反應混合物的沸點溫度下進行環(huán)化反應。將形成的式VIII鹵代乙基哌嗪基硫氮雜衍生物按照方法a1)記載的方法轉(zhuǎn)變成式I產(chǎn)物。
在本發(fā)明的方法a3)中，合適地應用亞硫酰氯或優(yōu)選應用三氯氧化磷作為鹵化試劑。鹵化反應在惰性有機溶劑中進行，或者也可以把過量的鹵化試劑用作溶劑。通常來說，在反應混合物的沸點溫度下進行鹵化反應。按照方法a2)記載的方法將形成的式VII鹵代乙基哌嗪衍生物轉(zhuǎn)化成式I產(chǎn)物。
在本發(fā)明的方法a4)中，在一個步驟中進行式VI羥乙基哌嗪衍生物的鹵化反應和隨后的環(huán)化反應，不需要分離在鹵化反應中形成的式VII鹵代乙基哌嗪衍生物。合適的鹵化試劑為三氯氧化磷，優(yōu)選的脫水劑為五氧化二磷?？梢园讯栊杂袡C溶劑加入到反應混合物中，或者把過量的鹵化試劑用作溶劑。合適地，在反應混合物的沸點溫度下進行反應。在大多數(shù)情況下，反應時間為6-10小時、優(yōu)選7-8小時。經(jīng)反應結(jié)束后，將反應混合物傾入到水中，調(diào)節(jié)成堿性，然后用不與水混溶的有機溶劑例如二氯甲烷提取。然后，按照方法a1)記載的相關反應步驟制備得到式I產(chǎn)物。
在本發(fā)明的方法a5)中，在惰性有機溶劑中將式VI尿烷衍生物與1-(2-羥乙基)哌嗪反應，其中所用的溶劑通常為非極性有機溶劑，優(yōu)選甲苯。通常在高于室溫的溫度下進行反應，優(yōu)選在所用溶劑的沸點溫度下進行反應。反應時間相對較短，通常在2小時內(nèi)完全完成反應。首先，用堿的水溶液洗滌反應混合物，然后用水除去形成的苯酚，干燥有機相，蒸發(fā)。用有機溶劑結(jié)晶殘余物。按照本發(fā)明方法a4)記載的相關方法將形成的式VI羥乙基哌嗪衍生物轉(zhuǎn)變成式I產(chǎn)物。
可以按照本領域已知的方法將式I產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成可藥用的酸加成鹽。優(yōu)選地，制備半延胡索酸鹽。如果需要，可以按照本領域已知的方法將式I堿從其酸加成鹽中釋放出來。
式IV尿烷衍生物可以按照文獻記載的已知方法制備將下式的2-氨基-二苯硫化物 與下式的氯甲酸苯酯 反應。
從式IV尿烷衍生物計算，式I化合物以本發(fā)明方法制備的總產(chǎn)率為66-67％。本發(fā)明方法的反應步驟容易進行，起始化合物和試劑容易得到。本發(fā)明方法不含有任何會帶來困難或?qū)е庐a(chǎn)率較低的步驟。形成的式I奎替阿平的純度高。
本發(fā)明的中間體式VI羥乙基哌嗪衍生物、式VII鹵代乙基哌嗪衍生物和式VIII的鹵代乙基哌嗪基硫氮雜衍生物均為新化合物。
上述的新中間體特征在于式IX。因此，優(yōu)選的式IX新哌嗪衍生物為下列化合物-式VI的羥乙基哌嗪衍生物及其酸加成鹽；-式VII的鹵代乙基哌嗪衍生物，其中Hal如上定義，及其酸加成鹽；和-式VIII的鹵代乙基哌嗪基硫氮雜衍生物，其中Hal如上定義，及其酸加成鹽。
特別優(yōu)選的式VII鹵代乙基哌嗪衍生物為N-[4-(2-氯乙基)哌嗪-1-羰基]-2-氨基二苯基硫化物及其酸加成鹽。
特別優(yōu)選的式VIII鹵代乙基哌嗪基硫氮雜衍生物為11-[4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基]-二苯并[b，f]-1，4-硫氮雜及其酸加成鹽。
可以按照與本發(fā)明方法相關的上述方法制備這些新中間體。
本發(fā)明通過下列實施例作進一步發(fā)明。式IV起始化合物的制備2-苯基硫代苯基氨基甲酸苯酯把20.13g(0.1摩爾)2-氨基二苯基硫化物溶解于250ml二氯甲烷中，將形成的溶液冷卻到5℃。將18.79g(15.1ml，0.12摩爾)氯甲酸苯酯溶解于26ml二氯甲烷中的溶液的一半緩緩加入到上述攪拌的2-氨基二苯基硫化物溶液中，然后，將所述氯甲酸苯酯的另一半溶液和3.0g(0.075摩爾)氫氧化鈉和9.2g(0.0875摩爾)碳酸鈉在50ml水中的溶液同時加入，注意使內(nèi)部溫度不超過10℃。加完上述溶液后，將反應混合物在室溫下攪拌3小時，分離有機相，用總量為250ml的稀鹽酸洗滌3次，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物用正己烷結(jié)晶。
這樣，得到29g(90.2％)標題化合物。
熔點90-91℃。
元素分析C19H15NO2S(321.401)計算值C 71.01％，H 4.70％，N 4.36％，S 9.98％；實測值C 71.19％，H 4.69％，N 4.33％，S 9.84％。
這樣得到白色晶體形式的標題化合物33.9g(94.8％)。熔點96-98℃。
分析C19H23N3O2S(357.478)計算值C 63.84％，H 6.49％，N 11.75％，S 8.97％；實測值C 63.57％，H 6.52％，N 11.71％，S ％。
熔點180-183℃。堿的形成把2.78g(0.0275摩爾)三乙胺加入到10.31g(0.025摩爾)上述鹽酸鹽的250ml異丙醇溶液中，將該反應混合物在室溫下攪拌1小時，傾入到水中，用二氯甲烷提取，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。這樣得到8.0g(85.1％)標題化合物。與苯磺酸形成的鹽把3.48g(0.022摩爾)苯磺酸在10ml乙醇中的溶液加入到7.5g(0.02摩爾)標題堿化合物在15ml乙醇中的溶液中。將該溶液在室溫下攪拌1小時，然后用冰水冷卻，過濾并干燥。這樣得到6.6g(60.8％)產(chǎn)物，其為標題化合物的苯磺酸鹽。熔點110-112℃。
分析C25H28ClN3O4S2(534.101)計算值C 56.22％，H 5.28％，N 7.87％，Cl 6.64％，S 12.01％；實測值C 55.96％，H 5.35％，N 7.73％，Cl 6.50％，S 12.05％。實施例311-[4-(2-氯乙基)-1-哌嗪基]-二苯并[b，f]-1，4-硫氮雜-式VIII化合物方法A)把由8.2g(0.02摩爾)N-[4-(2-氯乙基)-哌嗪-1-羰基]-2-氨基二苯基硫鹽酸鹽、84ml三氯氧化磷和8.5g(0.06摩爾)五氧化二磷組成的混合物在沸點溫度下反應15小時。將溶液冷卻，然后徹底蒸發(fā)，將殘余物傾入到冰水中，加入氨水將溶液調(diào)節(jié)至堿性，用二氯甲烷提取。蒸發(fā)有機相，將殘余物用二異丙基醚結(jié)晶，過濾后干燥。
這樣得到5.4g(75.4％)標題化合物，熔點113-115℃。方法B)將由35.7g(0.1摩爾)N-[4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-羰基]-2-氨基二苯基硫化物、200ml三氯氧化磷和31.2g(0.22摩爾)五氧化二磷組成的混合物回流加熱7小時。將溶液冷卻，蒸發(fā)，殘余物用冰水處理，用氨水調(diào)節(jié)至堿性，用二氯甲烷提取，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。用二異丙基醚結(jié)晶殘余物，過濾晶體并干燥。
這樣得到28.6g(80％)標題化合物。熔點114-116℃。
分析C19H20ClN3S(357.908)計算值C 63.76％，H 5.63％，N 11.74％，Cl 9.91％，S 8.96％；實測值C 63.70％，H 5.67％，N 11.68％，Cl 9.89％，S 9.07％。
這樣得到11.27g(98％)標題堿化合物。鹽的形成將10g(0.026摩爾)由上述方法獲得的堿溶解于130ml乙醇中，然后往該溶液中加入3.13g(0.027摩爾)延胡索酸。在攪拌下將混合物回流加熱25分鐘，然后冷卻至室溫。將該混合物在冰箱中維持過夜，然后過濾晶體，用冷乙醇洗滌，干燥。
這樣得到9.8g(85.4％)標題化合物，熔點172-174℃。
分析C46H54N6O8S2(883.107)計算值C 62.56％，H 6.16％，N 9.52％，S 7.26％；實測值C 62.19％，H 6.19％，N 9.57％，S 7.24％。
權利要求
1.制備下式所示的11-[4-/2-(2-羥乙氧基)-乙基/-1-哌嗪基]二苯并[b，f]-1，4-硫氮雜或其可藥用酸加成鹽的方法 其特征在于a1)將下式的鹵代乙基哌嗪基硫氮雜衍生物 其中Hal為鹵原子，與乙二醇反應；或a2)在脫水劑的存在下，環(huán)化下式的鹵代乙基哌嗪衍生物 其中Hal為鹵原子，然后將得到的Hal如上定義的式VIII鹵代乙基-哌嗪基硫氮雜衍生物與乙二醇反應；或a3)將下式的羥乙基哌嗪衍生物 與鹵化試劑反應，然后在脫水劑的存在下環(huán)化得到的式VII鹵代乙基哌嗪衍生物，其中Hal為鹵原子，再將得到的式VIII鹵代乙基哌嗪基硫氮雜衍生物與乙二醇反應，其中Hal如上定義；或a4)同時用鹵化試劑和脫水劑與式VI羥乙基哌嗪衍生物反應，將得到的式VIII鹵代乙基-哌嗪基硫氮雜衍生物與乙二醇反應，其中Hal為鹵原子；或a5)將式IV的尿烷衍生物與下式的1-(2-羥乙基)哌嗪反應 然后同時用鹵化試劑和脫水劑與形成的式VI羥乙基哌嗪衍生物反應，把得到的式VIII鹵代乙基哌嗪基硫氮雜衍生物與乙二醇反應，其中Hal為鹵原子；并且，如果需要，用可藥用的無機酸或有機酸將得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成酸加成鹽。
2.權利要求1中的方法a1)，其中在無機堿存在進行反應。
3.權利要求1中的方法a2)，其中起始化合物為式VII鹵代烷基哌嗪衍生物，其中Hal為氯原子，脫水劑為五氧化二磷。
4.權利要求1中的方法a3)，其中鹵化試劑為三氯氧化磷。
5.下式的哌嗪衍生物 其中，或者R1為氫原子，R2與R3形成氧原子，而R4為氫原子；或者R1與R2形成與其相鄰氮原子和碳原子之間的化學鍵，R3與R4形成相鄰碳原子之間的化學鍵，而X表示羥基或鹵原子，及其與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽。
6.權利要求5的式VI所示的羥乙基哌嗪衍生物及其酸加成鹽。
7.權利要求5的式VII鹵代乙基哌嗪衍生物及其酸加成鹽，其中Hal為鹵原子。
8.權利要求5的鹵代乙基哌嗪基硫氮雜衍生物及其酸加成鹽，其中Hal代表鹵原子。
9.權利要求7的N-[4-(2-氯乙基)哌嗪-1-羰基]-2-氨基二苯基硫及其酸加成鹽。
10.權利要求8的11-[4-(2-氯乙基)-1-哌嗪基]二苯并[b，f]-1，4硫氮雜及其酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)所示的11－[4－/2－(2－羥乙氧基)－乙基/－1－哌嗪基]二苯并[b，f]－1，4－硫氮雜(稱作奎替阿平)的新制備方法。按照本發(fā)明，將式(VIII)的鹵代乙基哌嗪硫氮雜(其中Hal為鹵原子)與乙二醇反應。
文檔編號C07D295/215GK1396916SQ01804099
公開日2003年2月12日 申請日期2001年1月24日 優(yōu)先權日2000年1月25日
發(fā)明者D·博茨辛格, G·科萬因拉克斯, G·斯米格, G·拉科茨, P·托普, G·克拉茨奈, G·維爾克基尼多納斯, K·納吉 申請人:埃吉斯藥物工廠