專利名稱：用于治療抑郁癥和相關病癥的包括米氮平的聯(lián)合用藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種包括米氮平的聯(lián)合用藥物、涉及一種包含包括米氮平的劑量單位的藥包并涉及一種抑郁癥和相關病癥的治療方法。
諸如抑郁癥和焦慮這樣的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是影響所有年齡段人的疾病。盡管存在許多治療這些疾病的藥物，但是目前可得到的治療方法通常仍然不充足。最值得注意的是在患抑郁癥或焦慮的全部受治療者中有大約三分之一沒有確定的治療結果且有效治療組中恢復緩慢，其中最早在開始進行藥物治療后2周時才發(fā)揮作用。
米氮平(Org 3770；公開在美國專利US 4,062,848中)或新近引入的藥物吉哌隆(公開在美國專利US 4,423,049中)是用于治療抑郁癥和焦慮的具備有利的副作用分布和極低過量致死危害的現(xiàn)代藥物的實例。為了更有效地進行治療，希望有不同的藥物作用機理使能夠互補應用，這種情況的結果是在患者對一種藥物沒有反應的意義上，對另一種藥物產(chǎn)生反應。有時可以開據(jù)具有相同治療適應證的藥物作為聯(lián)合療法的藥物以便有利于這類互補作用，盡管一般不會建議聯(lián)用抗抑郁藥，這是因為它們具有使副作用累積或使毒性相互作用協(xié)同的危害(Schweitzer和Tuckwell，在《藥物的安全性》(Drug Safety)1998年第19卷第455-464頁中所述)。通常的情況是，如果看起來已知的藥物聯(lián)用在個體患者中發(fā)生確定的作用，那么這種確定的作用僅是由于聯(lián)合用藥物中的藥物之一產(chǎn)生的。更為理想的情況是兩種藥物對相同的適應證具有確切的協(xié)同作用，其含義是該聯(lián)合用藥物的作用優(yōu)于兩種藥物在個體患者中作用的加和作用。僅存在極少數(shù)已知治療藥物具有協(xié)同相互作用，發(fā)現(xiàn)這種協(xié)同作用在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的領域中是可接受的。可得到大部分有關通過將鋰添加到抗抑郁藥中來治療抵抗性抑郁癥的所謂強化療法的信息。對應用這類聯(lián)合用藥物要謹慎地考慮到鋰的副作用(Hardy等，《臨床精神藥理學雜志》(Journal Clin.Psychopharmacology)，第17卷，第22-26頁，1997)。已經(jīng)公開了使用鋰與米氮平的聯(lián)合用藥物的結果是可以產(chǎn)生優(yōu)良的結果，但這種強化作用并非強到可以將這種聯(lián)合用藥物選作治療抑郁病癥的首選的程度(Bruijn等，《臨床精神病學雜志》(Journal Clin.Psychiatry)，第59卷，第657-663頁，1998)。
因此，所有更令人意外的是發(fā)現(xiàn)米氮平與吉哌隆具有協(xié)同作用。本發(fā)明提供了一種聯(lián)合用藥物，它包括一定量的米氮平或其可藥用鹽或其溶劑合物以及一定量的吉哌隆或其可藥用鹽或其溶劑合物且可以任選包括一種或多種可藥用載體，其中吉哌隆的用量和米氮平的用量使得該組合物的作用優(yōu)于每種用量的藥物單獨使用時的作用。因此，當將吉哌隆和米氮平用于治療抑郁癥和相關病癥時，它們確實具有協(xié)同相互作用。結果是米氮平和吉哌隆的聯(lián)合應用在更多患者中具有優(yōu)于各藥物單獨使用產(chǎn)生的作用。這種良好的作用可以使副作用更低或在個體患者或治療組患者總體結果方面恢復得更快或更完全。在治療上述抵抗性抑郁癥、也稱作頑固性抑郁癥或治療頑固性抑郁癥的治療過程中優(yōu)選使用該聯(lián)合用藥物。
本發(fā)明由此涉及來自不同藥物種類的兩種不同的親精神藥物的給藥方法，每種藥物在治療抑郁癥和相關病癥過程中可促進另一種藥物的治療功效。
下面對上述使用術語的說明用于更好地闡明本發(fā)明提供的技術方案。
藥物名稱米氮平還指的是米氮平的各個(R)和(S)對映體?？梢詫⑺鼈冏鳛槠潲}、主要是游離的即與低于5％、優(yōu)選低于2％、特別是低于1％的另一對映體或作為按任意比例的這類對映體的混合物使用，所述的對映體的混合物包括含有基本上等量的兩種對映體的外消旋混合物。
除非另有說明，活性成分的全部用量指的是作為堿的米氮平或吉哌隆的重量。按照本說明書中的術語，藥物吉哌隆和米氮平是所述聯(lián)合用藥物的活性組分或活性成分。
可藥用鹽包括酸加成的鹽，所述的酸例如有鹽酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸或琥珀酸，所提及的這些酸僅作為說明的目的而不用來起限定作用。
術語可藥用載體和賦形劑指的是那些本領域中公知用作丸劑、片劑、膠囊劑等中的填充劑或載體物質的物質。這些物質通常被保健專家認可用于這一目的且作為藥劑的非活性成分。有關可藥用載體和賦形劑的匯編可以在藥物賦形劑手冊《Handbook of Pharmaceuticalexcipients》(第2版，由A.Wade和P.J.Weller編輯；AmericanPharmaceutical Association出版，Washington and ThePharmaceutical Press，London，1994)中找到。特別可以將乳糖、淀粉、纖維素衍生物等或其混合物用作本發(fā)明聯(lián)合用藥物中活性成分的載體。
術語聯(lián)合用藥物指的是可以看作是目的在于聯(lián)用米氮平和吉哌隆的任意劑型。在本說明書中也可以將米氮平和吉哌隆的這類聯(lián)合用藥物稱作本發(fā)明的聯(lián)合用藥物。可以理解的是可以以伴隨的方式、即以相同或不同藥物制劑或依次的形式給予該聯(lián)合用藥物中的化合物。如果依次給藥，那么不應將給予第二種(或附加給予)活性組分延緩至失去聯(lián)用活性組分的有益的有效作用。本說明書中對聯(lián)合用藥物的最低要求在于該聯(lián)合用藥物產(chǎn)生的聯(lián)合用途應是聯(lián)用活性組分的有益的有效作用?？梢酝ㄟ^工具、儲備物、配裝物和/或幫助使用本發(fā)明聯(lián)合用藥物的其它用具推斷出聯(lián)合用藥物的這種有目的的應用。例如，通過適當添加說明書或輔助設備乃至用于聯(lián)合應用的決定因素可以制備聯(lián)合用藥物。例如，聯(lián)合應用的決定因素可以保留在聯(lián)合用藥物活性組分劑量單位分配器的特性中?；钚越M分由此可以是單獨的劑量單位，但該聯(lián)合用藥物仍然可以具有導致按預定程序和/或在預定時間通過分配器特性使用該聯(lián)合用藥物劑量單位的決定因素。聯(lián)合應用的優(yōu)選決定因素當然是一種藥物組合物形式的聯(lián)合用藥物中兩種活性成分的配方。
因此，本發(fā)明在一個方面中提供了一種藥物組合物，它包括米氮平或其可藥用鹽或其溶劑合物以及吉哌隆或其可藥用鹽或其溶劑合物。
米氮平和吉哌隆單獨的作用通常稱作抗抑郁作用，指的是改善抑郁患者的情緒的作用。然而，這些藥物的作用并不限于在抑郁患者中的作用。另外，已知由中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響的某些其它疾病和癥狀通過使用米氮平或吉哌隆治療而得到改善。更一般來說，這些藥物具有親精神活性。該術語在本文中指的是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的任何作用、用于影響哺乳動物、特別是人的健康行為和感覺。
術語’抑郁癥和相關病癥’指的是本領域技術人員根據(jù)其目前使用的抗抑郁藥的知識理解的醫(yī)學領域。將那些對于用分類為抗抑郁藥的藥物治療有確定反應的那些病癥看作本發(fā)明說明書中與抑郁癥相關的疾病。這類疾病例如是焦慮病癥，諸如恐慌病癥、強迫觀念病癥、創(chuàng)傷后應力障礙或慢性疼痛綜合征。眾所周知抗抑郁藥對行為和精神功能具有更全面的有益作用，這種作用并非限于對抑郁癥的作用。本發(fā)明還包括的是以抗抑郁藥的方式在治療焦慮中的用途，即這種用途因為它的長期作用而可以擴展應用，這與也稱作弱安定藥的典型抗焦慮藥區(qū)別開來，所述的抗焦慮藥具有緩解急性焦慮和通常的鎮(zhèn)靜作用。后者的抗焦慮/鎮(zhèn)靜作用通常是由于與大腦中GABA-受體的相互作用而導致的。
這類藥物信息可以導致將藥物分成不同的種類?？梢砸运幚頇C制為基礎給藥物分類而與’抗焦慮藥、’抗抑郁藥’、’精神抑制藥’等這樣的藥物分類或’四環(huán)素類’、’苯二氮_類’等這樣的化學分類無關。在這種意義上，通常將吉哌隆而非米氮劃分在另一藥物種類中。如果將后者稱作’α2-阻斷劑’或’去甲腎上腺素能和選擇性5-羥色胺拮抗劑’(’NASSA’)，那么將吉哌隆稱作部分5-HT1A-興奮劑’。
盡管能夠以原料化學物質的形式給予所述聯(lián)合用藥物中的活性組分，但是優(yōu)選將它們制成藥物組合物、在本發(fā)明上下文中也稱作藥物制劑。合適的組合物包括那些適合于口服、直腸、鼻部、局部(包括經(jīng)皮、頰和舌下)、陰道或非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))給藥的組合物。本發(fā)明實施方案中的藥物組合物包括米氮平或吉哌隆或其組合以及一種或多種可藥用載體或賦形劑且可以任選包括其它治療劑。本發(fā)明進一步提供了本發(fā)明組合物在抑郁癥和相關病癥療法中的用途。此外，本發(fā)明包括米氮平和吉哌隆在制備包括米氮平和吉哌隆的藥劑中的用途，這種藥劑對療法、特別是治療抑郁癥和相關病癥而言具有改善功效的親精神活性。這種藥劑比各藥物單獨使用具有增強的作用或較少的副作用。該藥劑的優(yōu)選用途是用于治療抵抗性抑郁癥。本發(fā)明還包括米氮平和吉哌隆在制備以分別與吉哌隆或米氮平聯(lián)用方式(伴隨或依次)給藥用于治療抑郁癥或相關病癥的藥劑中的用途。
本發(fā)明的一個重要方面在于提供了一種用于治療患有抑郁癥或相關病癥的脊椎動物種類個體、例如包括人體患者在內(nèi)的哺乳動物的方法，該治療方法包括給予有效量的米氮平與吉哌隆的步驟。治療所需的每日劑量優(yōu)選為單劑量或在該天中以適當間隔給予的兩次或三次亞劑量。實際上，這意味著其中包括以聯(lián)用方式提供含有米氮平的劑量單位和含有吉哌隆的劑量單位或提供含有米氮平和吉哌隆的劑量單位以便對接受者給藥或由需要治療的接受者來攝取。
因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，可以將米氮平和吉哌隆的混合物制成單位劑型形式的藥物制劑，例如將這種單位劑型以片劑、丸劑、膠囊等的形式給藥。這類劑型在本領域中是公知的，例如如標準參考書Gennaro等的《Remington氏藥物科學》(Remington’s PharmaceuticalSciences)(第18版，Mack Publishing Company，1990，特別參見第8部分藥物制劑及其制備(Pharmaceutical Preparations and TheirManufacture))中所述。還可以使用藥物上合適的液體將所述的化合物制成溶液、混懸液、乳劑形式的注射劑或制成例如鼻用噴霧劑這樣的噴霧劑形式來施用。
為了制備藥物組合物且更具體地說是給藥單位，本發(fā)明進一步包括一種包含米氮平和吉哌隆的藥物制劑的制備方法，該方法包括將一定量的米氮平(或其可藥用鹽)和一定量的吉哌隆(或其可藥用鹽)混入一種或多種藥物賦形劑的步驟。
近來更常見的是給患者開″患者用藥包″形式的藥物制劑的處方，該藥包含有一定數(shù)量的給藥單位或在不同治療期限中給予計量的單位劑量通常為泡罩包裝的單一包裝所使用的其它用具?；颊哂盟幇哂袃?yōu)于傳統(tǒng)處方的優(yōu)點，其中藥劑師可以從需要批量提供藥物的患者中挑出患者，即患者始終可以獲取通常在傳統(tǒng)處方中沒有的患者用藥包中包含的包裝說明書。已經(jīng)證實包含的包裝說明書可以改善患者對臨床醫(yī)師指導的依從性。因此，本發(fā)明進一步包括上文所述的藥物制劑以及適合于所述制劑的包裝物。在這類患者用藥包中，可以根據(jù)說明書、工具、儲備物、配裝物和/或幫助以最適合于治療方法的方式使用該制劑的其它用具推斷出聯(lián)用治療抑郁癥或相關病癥的制劑的有目的的應用。這類措施使得患者用藥包特別適合于和適用于以本發(fā)明的聯(lián)合用藥物進行治療。
另一個實施方案特別包括含有單獨的劑量單位的包裝，其中一個或多個劑量單位含有米氮平或其可藥用鹽且其中一個或多個劑量單位含有吉哌隆或其可藥用鹽。包裝含有將患者治療預定時間期限、例如2周、1個月或3個月的足量片劑、膠囊等。
就本發(fā)明聯(lián)合用藥物的用途而言，它應以進行治療的有效量提供活性組分。當然，需要產(chǎn)生有效作用的米氮平(或其可藥用鹽或其溶劑合物)和吉哌隆(或其可藥用鹽或其溶劑合物)的聯(lián)合用藥物的用量可以改變且最終由醫(yī)務人員決定。所考慮的因素包括給藥途徑和制劑的性質、接受者的體重、年齡和一般情況以及所治療疾病的性質和嚴重程度。
一般來說，米氮平對人體的合適的給藥劑量在0.05-5mg/千克接受者體重/天的范圍、優(yōu)選在0.1-1.0mg/千克體重/天的范圍。
吉哌隆對人體給藥的合適劑量通常在0.01-3mg/千克接受者體重/天的范圍、優(yōu)選在0.05-0.7mg/千克體重/天的范圍。
可以通過制藥領域中眾所周知的任意方法、例如使用Gennaro等在《Remington氏藥物科學》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(第18版，Mack Publishing Company，1990，特別參見第8部分藥物制劑及其制備(Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture))中所述的方法來制備本發(fā)明的組合物(制劑)。這類方法包括將活性組分與構成一種或多種輔助組分的載體混合的步驟。這類輔助組分包括那些本領域中常用的組分，諸如填充劑、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑。
可以將適合于口服給藥的制劑制成諸如含有預定量活性組分的丸劑、片劑或膠囊這樣的分散單位、制成粉劑或顆粒劑、制成溶液或混懸液。還可以將活性組分制成大丸劑或糊劑或可以使活性組分包含在脂質體內(nèi)。
可以將直腸給藥用制劑制成栓劑或灌腸劑。
就非腸道給藥而言，合適的制劑包括含水和非水性無菌注射劑。可以將這類制劑制成單位劑量或例如密封小瓶和安瓿這樣多劑量容器的形式且可以將這類制劑在僅需要在使用前添加例如水這樣無菌液體載體的冷凍干燥(凍干)條件下儲存。
適合于經(jīng)鼻部吸入給藥的制劑包括可以通過計量劑量的加壓氣霧劑、噴霧器或吸入器產(chǎn)生的細粉塵或霧。
為了制備例如片劑這樣的劑量單位，所關注的是常用添加劑的應用，諸如填充劑、著色劑、聚合粘合劑等。一般來說，可以使用不會干擾活性化合物功能的任意可藥用添加劑?；钚越M分的合適量例如是包括1-50mg米氮平和一般為1-30mg吉哌隆的片劑。在一個特定的實例中，獲得了包括15mg米氮平和10mg吉哌隆的片劑。
可以使用US 4,062,848中所述的方法制備米氮平，將該文獻的內(nèi)容引入本文作為參考。
可以通過本領域中任意公知的方法來制備吉哌隆。一般來說，通過美國專利US 4,423,049中所述的方法來制備該化合物。含有吉哌隆的藥物組合物公開在US 5,478,572中。將這些文獻的內(nèi)容引入本文作為參考。
通過下列實施例來進一步解釋本發(fā)明。
進行抗抑郁活性試驗以便證實聯(lián)用米氮平和吉哌隆可以強化其抗抑郁分布。所選擇的試驗是小鼠自衛(wèi)或大理石埋藏試驗和大鼠EEG睡眠-覺醒活動(ACSO)試驗。
單獨給予吉哌隆減少了埋藏大理石的數(shù)量，其中通過皮下注射給藥(S.C.)的ED50為2.16mg.kg-1。單獨給予米氮平減少了大理石埋藏數(shù)量，其中通過S.C.的ED50為5.5mg.kg-1。進行另一系列的三個單獨實驗，在此過程中與一定范圍的S.C.吉哌隆劑量(0、0.1、0.3、1、3mg.kg-1)共同給予三種單劑量的米氮平(0.3、1、3mg.kg-1)。共同給予的米氮平和吉哌隆劑量在米氮平劑量增加時以依賴性方式降低了吉哌隆的ED50(參見表I)。
表I.聯(lián)用吉哌隆和米氮平療法對抗焦慮/抗抑郁活性的大理石埋藏試驗中行為的作用。縱列表示使用按分鐘計的預治療時間的治療方案、給予的劑量和計算的ED50。
實施例2EEG試驗本試驗的目的在于使單獨使用吉哌隆和共同給予米氮平和吉哌隆后對大鼠睡眠-覺醒行為的作用特征化。為了這一目的，另外研究了米氮平對它自身的作用。通過使用腦電圖描記(EEG)記錄、肌電圖描記(EMG)記錄并通過記錄運動指數(shù)來分析睡眠-覺醒行為。以這些信號為基礎，每2秒自動將睡眠-覺醒行為分成6個等級主動覺醒、被動覺醒、淺睡眠、深睡眠、中間睡眠階段和快波眼動期睡眠(REM)(Ruigt等大鼠睡眠階段大規(guī)模自動系統(tǒng)，I.方法和技術方面(A large scaleautomated system for rat sleep staging.I.Methodology andtechnical aspects.)-《腦電圖和臨床神經(jīng)生理學》(Electroenceph.and Clin.Neurophysiol.)；1989；7352-64)。對32只成年雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan Olac，Bicester，UK，重250-800g)同時進行各項實驗、將它們再分成4個治療組。在整個實驗過程中，動物均居留在記錄籠中且僅在注射載體或測試化合物時將它們?nèi)〕?。各實驗包括三個階段。第一個階段(″測試階段″)從1000 AM開始、有2-5小時的可變期限，將該階段用作適應期并用于評價所記錄的EEG和EMG信號的質量。第二和第三階段均從兩個連續(xù)天中的230 PM開始且各自有15.5小時的期限。在第二階段開始時，所有的組均接受載體治療；在第三階段開始時，所有的組均接受它們的測試化合物。治療組之一通常在兩個階段中接受載體治療以用作實驗中其它組的基準。進行單獨的實驗，其中測試單一腹膜內(nèi)不同給予劑量的吉哌隆(1.0、3.0、10.0mg/kg)或米氮平(2.2、4.6、10mg/kg)或米氮平(2.2mg/kg)與吉哌隆(1.0、3.0、10mg/kg)。將吉哌隆溶于0.9％NaCl m/v水溶液(鹽水)；將米氮平溶于5％m/v Mulgofen(EL 719，GAF)的鹽水溶液(＝0.9％m/v NaCl水溶液)。
預先對照安慰劑[PLAC]按照不同劑量獨立地以可比的方式測試來自不同親精神藥物種類(抗抑郁藥[AD]、抗精神病藥[APS]、安眠藥[HYP]、抗焦慮藥[AXL]、刺激劑[STIM]、抗驚厥藥[AC])的大量參比化合物(Ruigt等，“對基于藥物對大鼠睡眠作用的判別分析的親精神藥物種類的基于計算機的預測”(Computer-based prediction ofpsychotropic drug classes based on a discriminant analysis ofdrug effects on rat sleep)-《神經(jīng)精神生物學》(Neuropsychobiology)；1993；28138-154)對大鼠睡眠-覺醒行為的作用。對這6種類型對精神起作用的藥物與加入作為另一種類的安慰劑中的這些化合物在活性劑量下的作用分布進行判別分析。將所得的判定函數(shù)用于預測單獨使用吉哌隆和共同給予吉哌隆與米氮平后的藥物-療法應用領域。結果將腹膜內(nèi)給予米氮平、吉哌隆和米氮平與吉哌隆聯(lián)合藥物后藥物誘發(fā)的睡眠覺醒行為的改變列在表II、III和IV中。表中列舉了測試化合物對幾種睡眠圖參數(shù)的作用，這些參數(shù)用于隨后在治療后2個接續(xù)的3小時期限和治療后9-14小時中5小時黑暗期限的藥物分級。表II注射藥物后0-3小時期限內(nèi)的總體作用(將數(shù)據(jù)表示為超過對照值的百分比改變)。
*p＜0.05(Mann-Whitney U-試驗)最終以來源于上表所示睡眠-覺醒組成的改變的指引為基礎計算吉哌隆、米氮平以及吉哌隆和米氮平的聯(lián)合用藥物的作用分布。就各劑量而言，計算屬于7種確定等級之一的化合物的概率。
將這些數(shù)值在表V中作為概率值給出且提示米氮平在2.2mg/kg下僅具有1周的抗抑郁分布(22％)。吉哌隆在3.0mg/kg下具有極弱的抗抑郁分布(28％)且在10.0mg/kg下作為抗焦慮藥起作用(63％)。表III注射藥物后3-6小時期限內(nèi)的作用(將數(shù)據(jù)表示為超過對照值的百分比改變)。
*p＜0.05(Mann-Whitney U-試驗)表IV注射藥物后9-15小時期限內(nèi)的作用(將數(shù)據(jù)表示為超過對照值的百分比改變)。
*p＜0.05(Mann-Whitney U-試驗)然而，清楚地得出在3.0mg/kg吉哌隆與2.2mg/kg米氮平聯(lián)用的情況下可以作為抗抑郁藥、其高概率已經(jīng)達到68％(參見表V中斜體數(shù)字)的結果。該聯(lián)合用藥物在10.0mg/kg下可以作為具有潛在刺激劑(32％)和抗焦慮藥(22％)特性的抗抑郁藥(46％)。表V通過使用由大量確定的不同類型的參比化合物試驗的判別分析步驟將測試化合物(米氮平、吉哌隆)分成7種不同類型。對每種治療等級給出以百分比計的概率得分。
縮寫AD＝抗抑郁藥；APS＝抗精神病藥；STIM＝刺激劑；HYP＝安眠藥；AXL＝抗焦慮藥；AC＝抗驚厥藥；PLAC＝安慰劑結論吉哌隆與米氮平的聯(lián)合用藥物降低了大理石埋藏的ED50并使EEG抗抑郁藥等級的增加超過了通過單一給藥預測的單純附加作用且由此證明了聯(lián)合療法的協(xié)同作用。
權利要求
1.一種聯(lián)合用藥物，它包括米氮平或其可藥用鹽或其溶劑合物以及吉哌隆或其可藥用鹽或其溶劑合物且任選地可以包括一種或多種可藥用載體。
2.權利要求1的聯(lián)合用藥物，其特征在于該聯(lián)合用藥物包括含有米氮平和吉哌隆以及任選地聯(lián)合一種或多種可藥用載體的藥物組合物。
3.米氮平和吉哌隆在制備具有改善功效的親精神活性的藥劑中的用途。
4.米氮平在制備用于與吉哌隆一起給藥的用于治療抑郁癥或相關病癥的藥劑中的用途。
5.吉哌隆在制備與米氮平一起給藥的用于治療抑郁癥或相關病癥的藥劑中的用途。
6.一種用于治療脊椎動物個體的抑郁癥或相關病癥的方法，該方法包括使用有效量的米氮平與吉哌隆聯(lián)合用藥物治療所述個體的步驟。
7.一種包含用于給予計量的單位劑量的用具的患者用藥包，該患者用藥包包括米氮平和吉哌隆以及幫助使用權利要求1或2的聯(lián)合用藥物的用具。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聯(lián)合用藥物，它包括一定量的米氮平或其可藥用鹽或其溶劑合物以及一定量的吉哌隆或其可藥用鹽或其溶劑合物且可以任選包括一種或多種可藥用載體，其中所述吉哌隆的用量和所述米氮平的用量使得該組合物的作用優(yōu)于每種用量的藥物單獨使用時的加合作用?？梢詫⑦@種聯(lián)合用藥物用于治療抑郁癥和相關病癥，由此本發(fā)明還提供了抑郁癥和相關病癥的新型治療方法。
文檔編號C07D401/12GK1395486SQ01803865
公開日2003年2月5日 申請日期2001年1月15日 優(yōu)先權日2000年1月19日
發(fā)明者J·S·安德魯斯, W·德林肯伯格, N·M·沃德 申請人:阿克佐諾貝爾公司