專利名稱：制備取代的苯并異噻唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
取代的苯并異噻唑除草劑描述在U.S.5,484,763和WO 99/14216以及許多其它出版物中，并且是良好殺蟲方案的非常理想的農(nóng)作物選擇性組分。所述取代的苯并異噻唑除草劑是用苯并異噻唑和雜芳基異噻唑化合物制備的。
制備苯并異噻唑和雜芳基異噻唑化合物(“異噻唑”)的方法是文獻(xiàn)中已知的。然而，唯一已知的一步法需要嚴(yán)格的反應(yīng)條件，并且最大產(chǎn)率僅為38％。當(dāng)雜芳基異噻唑環(huán)是取代的環(huán)時(shí)，該低產(chǎn)率會顯著下降(《加拿大化學(xué)雜志》(Canadian Journal of Chemistry)，1973，51，1741)。這樣的產(chǎn)率和反應(yīng)條件不能為大規(guī)模制備或生產(chǎn)條件所接受。
所述異噻唑的兩步合成需要分離中間體，導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)娜軇├速M(fèi)，并影響環(huán)境。此外，這些合成需要嚴(yán)格的反應(yīng)條件，使用昂貴的試劑，并且其產(chǎn)率僅勉強(qiáng)令人接受，即使對于相對未取代的異噻唑也是如此(Journal of Chemical Research，Synop.，1979，395和Journal of the Chemical Society，Perkin II，1977，1114)。
因此，本發(fā)明的目的是提供能進(jìn)行大規(guī)模制備的制備取代的苯并異噻唑化合物的一步法。
本發(fā)明的另一目的是提供在較溫和的反應(yīng)條件下由易得原料和試劑以良好產(chǎn)率獲得取代的苯并異噻唑化合物的方法。
本發(fā)明的再一目的是提供用于制備重要的取代苯并異噻唑除草劑的取代的苯并異噻唑中間體的有利于環(huán)境的商業(yè)來源。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供了制備式I苯并異噻唑化合物的方法 其中Y是氫或鹵素；R是CO2R3；任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C6烷氧基、CO2R1或COR2基團(tuán)取代的C1-C6烷基；或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基取代的6-元雜環(huán)；以及R1、R2和R3分別獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基或NH2，該方法包括在溶劑存在下使式II化合物與氨源反應(yīng)， 其中Y和R如上所定義。
本發(fā)明還提供了在制備具有除草活性的取代的苯并異噻唑農(nóng)藥的方法中使用式I化合物的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了由適當(dāng)硫氰酸2-酰基苯基酯前體一步制備取代的苯并異噻唑化合物的方法。所述苯并異噻唑化合物可在重要的除草劑例如在U.S.5,484,763和WO 99/14216中描述的除草劑的制備中用作關(guān)鍵中間體。這樣的除草劑對于全球的糧食供應(yīng)的生產(chǎn)和質(zhì)量是非常重要的。以有利于環(huán)境的方式有效率地制備這樣的除草活性化合物一直是個(gè)挑戰(zhàn)。
本發(fā)明方法提供了式I化合物的一步制備，其中式I如上所述，所述制備是在比較溫和的條件下由易得原料進(jìn)行的，并且能夠進(jìn)行有效的大規(guī)模商業(yè)生產(chǎn)。通過本發(fā)明方法制得的優(yōu)選的式I化合物是其中R是C1-C6烷基或CO2R3，且R3是C1-C6烷基的式I化合物。更優(yōu)選的式I化合物是其中Y是氫或F，且R是C1-C6烷基或CO2R3的式I化合物。
在本申請說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語鹵素是指氯、氟、溴或碘。術(shù)語鹵代烷基是指含有一至2n+1個(gè)鹵素原子的烷基CnH2n+1。術(shù)語6-元雜環(huán)是指經(jīng)由碳原子連接的含有1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的6-元芳環(huán)系。6-元雜環(huán)的實(shí)例包括吡啶、嘧啶、吡喃、噻喃等。
依據(jù)本發(fā)明方法，式I苯并異噻唑可如下所述方便地制得在溶劑、優(yōu)選極性溶劑存在下，使式II適當(dāng)取代的硫氰酸2-?；交ヅc氨源例如氨、氫氧化銨、銨鹽如氯化銨、乙酸銨、三氟乙酸銨等或提供氨的任何常規(guī)手段反應(yīng)。在反應(yīng)方案I中解釋了該反應(yīng)，其中Y和R如上所述。
反應(yīng)方案I 式II化合物可通過常規(guī)方法容易地制得，例如在溴和酸存在下用硫氰酸鈉與式III適當(dāng)取代的苯甲酰基化合物反應(yīng)。下述反應(yīng)方案II解釋了該反應(yīng)。
反應(yīng)方案II
適用于本發(fā)明方法的溶劑包括極性溶劑例如水、醇、有機(jī)酸、酯和非質(zhì)子傳遞溶劑例如二氧雜環(huán)己烷或乙腈。優(yōu)選的溶劑是水，二氧雜環(huán)己烷或低級烷基醇例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等，或它們的混合物。
氨源可以是引入氨的任何常規(guī)手段，例如氨氣、氫氧化銨、銨鹽等，優(yōu)選氫氧化銨或銨鹽?？稍诒景l(fā)明方法中使用的銨鹽是在所用的具體溶劑中具有足夠溶解度的銨鹽。合適的銨鹽的實(shí)例包括三氟乙酸銨、乙酸銨、硝酸銨、氨基磺酸銨、氯化銨、硫酸銨等，優(yōu)選乙酸銨或三氟乙酸銨。
在本發(fā)明方法中，反應(yīng)溫度與反應(yīng)速率直接相關(guān)，因此提高溫度可提高反應(yīng)速率。然而，過高的溫度可導(dǎo)致不需要的副反應(yīng)，并使產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度下降。合適的反應(yīng)溫度可以為約室溫至所用特定溶劑的回流溫度。
在實(shí)際實(shí)施時(shí)，在溶劑，優(yōu)選極性溶劑，更優(yōu)選水、二氧雜環(huán)己烷或低級烷基醇例如C1-C4烷基醇如甲醇或異丙醇或其混合物存在下，在約室溫-溶劑的回流溫度，用氨源、優(yōu)選氫氧化銨或銨鹽處理式II硫氰酸2-?；交セ衔?。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)，使用常規(guī)方法例如萃取、過濾、色譜法等分離所需的式I苯并異噻唑產(chǎn)物。
在本發(fā)明方法中，從嚴(yán)格上來說氨源的量不是關(guān)鍵，并且可采用約1-5摩爾當(dāng)量、優(yōu)選約1-3摩爾當(dāng)量的量。應(yīng)當(dāng)理解，可使用更大量的氨源，即大于5摩爾當(dāng)量的量，然而，這樣不會獲得任何好處。
式I化合物可在取代的苯并異噻唑除草劑的制備中用作中間體。因此，在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，在酸或堿的存在下，任選在溶劑存在下，可將如上所述由式II化合物制得的式I化合物與式IVa或IVb環(huán)狀化合物反應(yīng) 其中R4和R5分別獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鹵代環(huán)烷基，或者R4和R5可以與它們所連接的原子一起形成環(huán)，其中R4R5代表可任選被1-3個(gè)鹵素或甲基取代的5-元或6-元亞環(huán)烷基；R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、或C1-C6鹵代烷基；R8和R9分別獨(dú)立地為C1-C4烷基，以生成式V或其中R10是氫的式VI化合物； 并且對于VI，可進(jìn)一步在堿存在下任選使VI與C1-C6烷基鹵R11X反應(yīng)，以生成其中R10是C1-C4烷基的式VI化合物。在反應(yīng)方案III中解釋了該反應(yīng)，其中X是氯或溴。
反應(yīng)方案III
在將式I化合物轉(zhuǎn)化成式V和VI除草活性產(chǎn)物的已知方法當(dāng)中，可提及的有在U.S.5,484,763和WO 99/14216中描述的方法。
提供下述實(shí)施例以更清楚地理解本發(fā)明。這些實(shí)施例僅是舉例說明，不應(yīng)當(dāng)理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍和實(shí)質(zhì)。
術(shù)語NMR和HPLC分別是指核磁共振和高效液相色譜。除非另有說明，否則所有份數(shù)都是指重量份。
實(shí)施例1制備硫氰酸2-乙?；?4-氨基-5-氟苯基酯 在攪拌下，將2M溴在乙酸中的溶液(32.7ml，65.4mmol)滴加到4-乙?；?2-氨基氟苯(5.0g，32.6mmol)和硫氰酸鈉(7.94g，97.9mmol)在冰醋酸內(nèi)的混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為橙色固體，4.68g，產(chǎn)率68％，1HNMR光譜和HPLC分析證實(shí)了該化合物。
實(shí)施例2制備5-氨基-6-氟-3-甲基苯并異噻唑 將硫氰酸2-乙?；?4-氨基-5-氟苯基酯(100mg，0.476mmol)在甲醇中的溶液用30％氫氧化銨(4ml)處理，并攪拌42小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮，獲得了油狀物。通過色譜法(硅膠/己烷-乙酸乙酯洗脫劑)純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為36.9mg，產(chǎn)率56％，1HNMR光譜和HPLC分析證實(shí)了該化合物。
實(shí)施例3制備3-氨基-4-氟-6-硫氰酸基苯基2-(3-甲基吡啶基)酮 在攪拌下，將2M溴在乙酸中的溶液(12ml，0.024mol)滴加到3-氨基-4-氟苯基2-(3-甲基吡啶基)酮(4.20g，0.017mol)和硫氰酸鈉(4.15g，0.051mol)在冰醋酸內(nèi)的混合物中，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入冷的氨水溶液中，并過濾。用硫酸鈣將濾餅在真空烘箱中干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體，4.19g，產(chǎn)率80％，1H、13C和19FNMR以及質(zhì)譜分析證實(shí)了該化合物。
實(shí)施例4制備5-氨基-6-氟-3-(3-甲基-2-吡啶基)苯并異噻唑 3-氨基-4-氟-6-硫氰酸基苯基2-(3-甲基吡啶基)酮(2.74g，0.01mol)與30％氫氧化銨在甲醇中的混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，用等量甲醇和30％氫氧化銨溶液稀釋10倍，并過濾。將濾餅干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體，1.31g，產(chǎn)率51％，1H、13C和19FNMR以及質(zhì)譜分析證實(shí)了該化合物。
實(shí)施例5制備(5-氨基-4-氟-2-硫氰酸基苯基)乙醛酸乙酯 向(5-氨基-4-氟苯基)乙醛酸乙酯(90g，0.426mol)和硫氰酸鈉(114g，1.41mol)在乙酸內(nèi)的溶液中滴加2M溴在乙酸中的溶液(980ml，0.98mmol)，并攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入冰中，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮，獲得了油狀殘余物。通過快速色譜法(硅膠/洗脫劑己烷-乙酸乙酯)純化殘余物，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體，60g，產(chǎn)率52％，1HNMR分析證實(shí)了該化合物。
實(shí)施例6制備5-氨基-6-氟-1，2-苯并異噻唑-3-甲酸乙酯 在氮?dú)夥障?，?5-氨基-4-氟-2-硫氰酸基苯基)乙醛酸乙酯(1.00g，3.73mmol)在二氧雜環(huán)己烷中的溶液用三氟乙酸銨(1.71g，13mmol)處理，并在回流溫度下加熱2小時(shí)。通過色譜法(硅膠/己烷-乙酸乙酯洗脫劑)純化粗的反應(yīng)混合物，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為淺綠色固體，0.59g，產(chǎn)率66％，1HNMR分析證實(shí)了該化合物。
實(shí)施例7制備5-氨基-3-取代的苯并異噻唑 使用基本與上述相同的方法，并采用適當(dāng)?shù)牧蚯杷?-酰基苯基酯，獲得了如在表I中所示的化合物。
表1 R Y 氨源 溶劑熔點(diǎn)℃ 產(chǎn)率％CH2OCH3FNH4O2CCF3二氧雜環(huán)己烷88-89372-吡啶基 FNH4OH 甲醇 40CH3CH2FNH4OH 二氧雜環(huán)己烷
權(quán)利要求
1.制備式I化合物的方法 其中Y是氫或鹵素；R是CO2R3；任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C6烷氧基、CO2R1或COR2基團(tuán)取代的C1-C6烷基；或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基取代的6-元雜環(huán)；以及R1、R2和R3分別獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基或NH2，該方法包括在溶劑存在下使式II化合物與氨源反應(yīng)， 其中Y和R如上所定義。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑包括二氧雜環(huán)己烷。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑包括水或C1-C4烷基醇或它們的混合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述氨源是氫氧化銨或銨鹽。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述銨鹽是三氟乙酸銨或乙酸銨。
6.權(quán)利要求1的方法，其中在式I化合物中，Y是氫或F。
7.權(quán)利要求1的方法，其中在式I化合物中，R是C1-C6烷基或CO2R3；以及R3是C1-C4烷基。
8.權(quán)利要求5的方法，其中所述溶劑選自水、C1-C4烷基醇、水與C1-C4烷基醇的混合物和二氧雜環(huán)己烷。
9.權(quán)利要求8的方法，其中在式I化合物中，Y是氫或F。
10.權(quán)利要求9的方法，其中在式I化合物中，R是C1-C6烷基或CO2R3；以及R3是C1-C4烷基。
11.權(quán)利要求1的方法，其中進(jìn)一步包括制備式V或式VI化合物 其中Y是氫或鹵素；R是CO2R3；任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C6烷氧基、CO2R1或COR2基團(tuán)取代的C1-C6烷基；或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基取代的6-元雜環(huán)；以及R1、R2和R3分別獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基或NH2，R4和R5分別獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鹵代環(huán)烷基，或者R4和R5可以與它們所連接的原子一起形成環(huán)，其中R4R5代表可任選被1-3個(gè)鹵素或甲基取代的5-元或6-元亞環(huán)烷基；R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、或C1-C6鹵代烷基；R8和R9分別獨(dú)立地為C1-C4烷基；和R10是氫或C1-C4烷基，其中式V或式VI化合物的制備是如下進(jìn)行的在酸或堿存在下，任選在溶劑存在下，使式I化合物與式IVa或IVb化合物反應(yīng) 其中R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所述，以生成所需的式V或其中R10是氫的式VI化合物，對于式VI化合物，可在堿存在下任選使其與C1-C4烷基鹵R11X反應(yīng)，其中R11是C1-C4烷基，且X是氯或溴，以生成其中R10是C1-C4烷基的式VI化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述氨源是氫氧化銨、乙酸銨或三氟乙酸銨。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述溶劑是二氧雜環(huán)己烷、水、C1-C4烷基醇或水與C1-C4烷基醇的混合物。
14.權(quán)利要求11的方法，其中Y是F；R是C1-C6烷基或CO2R3；R3是C1-C4烷基；R6和R7分別獨(dú)立地為氫或CF3；且R10是C1-C4烷基。
15.權(quán)利要求14的方法，其中是制備式VI化合物。
全文摘要
由硫氰酸2－酰基苯基酯制備式(I)苯并異噻唑的一步法。式(I)苯并異噻唑可在除草活性化合物的制備中用作關(guān)鍵中間體。
文檔編號C07D417/14GK1361771SQ00810381
公開日2002年7月31日 申請日期2000年7月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月16日
發(fā)明者G·D·赫弗南 申請人:巴斯福股份公司