抗微生物的眼用裝置的制造方法
【專利說明】抗微生物的眼用裝置
【背景技術】
[0001] 本發(fā)明的領域是由水凝膠和e-聚賴氨酸制成的抗微生物的眼用裝置。
[0002] e-聚賴氨酸是k賴氨酸的約25-35個殘基的均聚物，其中心賴氨酸的e-胺基 與駿基鍵聯(lián)。e-聚賴氨酸是由鏈霉菌（Streptomyces)屬產生的天然存在的聚合物。其 具有廣效抗微生物活性并且已在日本廣泛用作食物防腐劑并用作多種消費型產品的添加 劑。已經描述其在隱形眼鏡護理液中的用途（參見例如美國專利第6, 187, 264號和美國專 利公開案第2005/0074467號）。已經報導由￡-聚-k賴氨酸-接枝-甲基丙締酷胺制 成的抗微生物水凝膠（周狂hou)等人，生物材料炬iomaterials) 32 (2011) 2704-2712)。 美國專利公開案第2007/0149428號中已經描述隱形眼鏡包裝，其包括密封容器，所述密封 容器含有于包含穩(wěn)定劑的無菌溶液中的由娃酬水凝膠共聚物制成的隱形眼鏡，所述穩(wěn)定劑 可W與水凝膠共聚物形成離子絡合物或氨鍵。美國專利公開案第2009/0100801號中已經 描述用于儲存離子水凝膠鏡片的包裝系統(tǒng)和方法，其使用水性包裝溶液，所述水性包裝溶 液包括磯酷膽堿聚合物并且另外可W包括緩沖劑。其它背景公開案包括美國專利公開案第 2012/0074352號、美國專利公開案第2011/0071091號、美國專利公開案第2005/0074467 號、美國專利公開案第2004/0135967號、美國專利第4, 168, 112號、美國專利第7, 282, 214 號、美國專利第7, 402, 318號、EP專利第1328303B1號W及PCT公開案第W094/13774號。

【發(fā)明內容】

[0003] 在一個方面中，本發(fā)明提供一種浸入包裝溶液中并且密封在包裝中的抗微生物的 隱形眼鏡，所述隱形眼鏡包含水凝膠和抗微生物有效量的e聚賴氨酸（e化L)。有利的是， 隱形眼鏡包含第一聚合組分，其為水凝膠；和第二聚合組分，其包含抗微生物有效量的e 聚賴氨酸（e化L)。在另一方面中，本發(fā)明提供一種密封包裝，其含有浸入包裝溶液中的抗 微生物的隱形眼鏡，所述隱形眼鏡包含水凝膠和抗微生物有效量的e聚賴氨酸（e化L)。 有利的是，e化L(或第二聚合組分）非共價連接到水凝膠（或第一聚合組分）上。在另一 個方面中，本發(fā)明提供一種將eP化投與需要其的患者的眼部組織中的方法，所述方法包 含將本發(fā)明的隱形眼鏡投與所述患者。在另一個方面中，本發(fā)明提供一種用于治療或預防 微生物感染的組合物，其包含水凝膠和e化L。有利的是，所述組合物呈本發(fā)明的隱形眼鏡 形式。
【附圖說明】
[0004] 圖1描繪用于測試在隱形眼鏡上形成生物膜的裝置。
【具體實施方式】
[0005] 本文公開抗微生物的眼用裝置。眼用裝置包含水凝膠和抗微生物有效量的非共價 連接到水凝膠的e-聚賴氨酸（e化L)上。eP化是聚合組分或聚合組分的一部分，其不 同于形成水凝膠的聚合組分。雖然水凝膠聚合組分（第一聚合組分）和包含eP化的聚合 組分（第二聚合組分）可w例如通過物理或靜電相互作用而彼此非共價非連接并且該是有 利的，但其并未彼此共價鍵聯(lián)并且保持為隱形眼鏡的獨立相異組分。本文例示隱形眼鏡，然 而，可W根據(jù)本發(fā)明制造由水凝膠制成的其它類型的眼用裝置，如眼部植入物、眼部綱帶W 及人工晶狀體。提供未配戴的眼用裝置（即，其為患者先前未使用過的新裝置），將其密封 在包裝中，如泡殼包裝、玻璃小瓶或其它適合容器中，所述包裝含有其中浸有眼用裝置的包 裝溶液。
[0006] 水凝膠可W通過使單體混合物聚合形成聚合產物并且使所述聚合產物水合W獲 得水凝膠來制造。如本文所用的術語"單體混合物"是指可聚合單體與任何其它成分（包 括非可聚合成分）的混合物，其經受聚合條件而形成聚合產物。術語"聚合產物"是指干燥 (即，非水合）聚合物，接著使其與一或多種液體接觸W自聚合物水合并且萃取任何未結合 的單體或寡聚物并且形成水凝膠。術語"單體"是指能夠在聚合反應中與相同或不同其它 分子反應而形成聚合物或共聚物的任何分子。因此，所述術語涵蓋可聚合預聚物和大分子 單體，除非另有指示，否則單體并無尺寸限制。
[0007] 制造水凝膠眼用裝置的方法在所屬領域中為熟知的。例示性方法描述于巖田 (Iwata)等人的美國專利第6, 867, 245號、上山扣eyama)等人的美國專利第8, 129, 442號、 坎德-拉森化111化-1^3'3611)等人的美國專利第4,889,664號、極口化1肖11油1)的美國專利 第3, 630, 200號化及本杰明炬enjamin)的美國專利第6, 217, 896號中。在隱形眼鏡的狀 況下，所謂的"常規(guī)的水凝膠"通常由單體混合物形成，所述單體混合物包含如甲基丙締酸 2-哲己醋（HEMA)或己締醇的親水性單體，任選地與其它單體組合，并且不含硅氧烷（即，包 含至少一個Si-0基團的分子）。娃酬水凝膠是由包含至少一種可聚合硅氧烷單體的單體混 合物形成。常規(guī)的水凝膠的實例包括愛他非爾康A(etafilconA)、奈爾菲康A(nelfilcon A)、眼菲爾康D(ocufilconD)、奧馬菲康A(omafilconA)、奧馬菲康D(omafilconD)W 及多美康（polymacon)。娃酬水凝膠的實例包括己拉菲康A化alafilconA)、科姆菲康 A(comfilconA)、伊恩菲康A(enfilconA)、洛曲菲康AQotrafilconA)W及塞諾菲康 A(senofilconA)。上文所提及的水凝膠和本文未特定提及的任何其它適合的水凝膠可W 用于本發(fā)明的抗微生物的眼用裝置中。在一個特定實例中，抗微生物的眼用裝置為娃酬水 凝膠隱形眼鏡。在多個實例中，娃酬水凝膠隱形眼鏡為長戴型隱形眼鏡，患者連續(xù)配戴其至 少24小時、5天、7天或14天。在另一個實例中，隱形眼鏡為日戴型鏡片，患者在日間配戴 其并且每晚將其儲存在打算用于隱形眼鏡儲存的溶液中。在另一個實例中，隱形眼鏡為曰 拋型鏡片，患者在清醒時配戴其，在睡覺前去除并拋棄，并且每日更換新的未配戴鏡片。在 本發(fā)明通篇中，提及"實例"、"一實例"、"一個實例"、"一個特定實例"或類似詞組打算介紹 水凝膠、隱形眼鏡、ePLL、包裝溶液、可聚合組合物、制造方法等（取決于上下文）的特征， 其可W與先前所述或隨后所述的實例（即特征）的任何組合進行組合，除非特征的特定組 合是互相排斥的，或如果上下文另有指示。
[0008]e化L(CAS28211-04-3號）通常作為在約25個到約35個賴氨酸（LY巧殘基范圍 內的均聚物可購得?？蒞使用eP化的天然存在的均聚物的所有部分?；蛘?，可W在使用前 去除并拋棄所選的eP化部分。舉例來說，由具有至少27個LW殘基或至少29個LW殘 基的均聚物組成的eP化可W連接到水凝膠上。在另一供實例中，連接到水凝膠上的e化L 可W由不多于33個LW殘基或不多于31個LW殘基組成。在另一個實例中，連接到水凝 膠上的eP化或第二聚合組分的eP化部分由在27個到33個LW殘基范圍內的均聚物組 成。如本文所用的術語eP化還包括eP化的衍生物，前提是均聚物的衍生形式保留抗微 生物活性。第二聚合組分可W包括并入較大化合物中的eP化或其衍生物。舉例來說，在 并入水凝膠中之前，化學部分可W鍵聯(lián)到e化LW賦予所要特性。在一個實例中，eP化可 W共價連接到疏水性部分上W改良其與制造水凝膠時所用的疏水性單體混合物的可混溶 性或減緩其從水凝膠中釋放的速率。在另一個實例中，eP化可鍵聯(lián)到另一聚合物，從而提 供雙功能嵌段共聚物，如eP化鍵聯(lián)到親水性聚合物會增強隱形眼鏡的舒適性，同時提供 抗微生物作用。在其它實例中，e化L由eA-賴氨酸均聚物組成，即，其未經衍生。如本 文所用的術語"包括eP化的聚合組分"包括eA-賴氨酸的均聚物、eA-賴氨酸的衍生 聚合物、包括eA-賴氨酸聚合物和另一聚合物的嵌段共聚物W及包括鍵聯(lián)到eA-賴氨 酸聚合物的非聚合部分（例如疏水性部分）的組分，例如作為存在于水凝膠中的聚合組分 的組成部分。應了解，下文提及"eP化"通常為"包含eP化的聚合組分"的簡寫。盡管術 語"e化L"可W在一些情形中僅指eA-賴氨酸的均聚物或其衍生物，但如果情形允許，那 么術語"eP化"在下文中應理解為指eA-賴氨酸聚合物與如上文所定義的包括eP化的 聚合組分。類似地，提及"水凝膠"是指聚合水凝膠組分。
[0009] 隱形眼鏡包含水凝膠和抗微生物有效量的e聚賴氨酸（￡化L)。通常，eP化存 在于水凝膠中。有利的是，eP化是通過eP化維持抗微生物活性的任何非共價機制連接到 水凝膠上。詞組"連接到"不打算限制眼用裝置包含eP化的方式。舉例來說，如果e化L 在水凝膠的聚合物網絡內物理纏結，和/或借助于水凝膠與水凝膠初始浸入的包裝溶液之 間的濃度梯度而吸收并且保留于水凝膠的孔中，和/或因疏水性相互作用而由水凝膠保 留，那么認為其連接到水凝膠上。如本文所用的術語"非共價連接"包括通過靜電相互作用 而連接，包括存在于水凝膠中的帶負電基團與存在于eP化上的帶正電胺基之間的離子鍵 結。eP化可W例如通過物理或靜電相互作用連接到水凝膠上。eP化無需均勻地存在于 整個水凝膠中。舉例來說，eP化可W主要存在于水凝膠的表面上，或可W依較高濃度存在 于水凝膠的表面上，或可W依較高濃度存在于水凝膠的主體中。包括ePLL的聚合組分和 水凝膠組分當在本發(fā)明的隱形眼鏡中彼此連接時保持為相異的，并且并非由共價鍵彼此鍵 聯(lián)，例如作為單一分子的一部分或整合到相同交聯(lián)基質中。
[0010] 水凝膠任選地包含帶負電基團。帶負電基團W離子方式結合到eP化并且有助于 eP化非共價連接到水凝膠上。有利的是，水凝