專(zhuān)利名稱(chēng)：控制釋放生物活性物質(zhì)的液態(tài)聚合物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及液態(tài)聚合物組合物；例如控制釋放至少一種生物活性物質(zhì)，例如至少一種疏水生物活性物質(zhì)的這類(lèi)組合物，例如液態(tài)聚合物組合物，該組合物可以例如原位形成封膜液體和／或可在病體或主體(host)(例如動(dòng)物或人類(lèi))中獲得長(zhǎng)期持續(xù)釋放如高效血漿特性(在大于約12個(gè)月內(nèi)效率高于約70％，如至少約80％，優(yōu)選至少約90％，例如約100％)和／或血漿水平持續(xù)至少約50或約60天或至少約2個(gè)月或至少約8周，例如至少約90天或約3個(gè)月或約12周或至少約120天或約4個(gè)月或約16周，或至少約150天或約5個(gè)月或約20周，或更長(zhǎng)時(shí)間，例如最多約1年或更長(zhǎng)，例如1-12個(gè)月。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種液態(tài)聚合物組合物，包括(1)約1-30％w／v生物活性物質(zhì)(例如疏水生物活性物質(zhì))；(2)約1-20％w／v生物相容“聚合物”(包括“共聚物”，即由至少兩種共聚單體聚合的聚合物)(例如聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物)，例如，其中聚合物與生物活性物質(zhì)的重量比可為1∶1或更小，例如0．3∶1-1∶1；和(3)至少一種親脂溶劑或親水和親脂溶劑的混合物，其中親水和親脂溶劑的體積比為約80∶20-約0∶100，例如約80∶20-約10∶90或5∶95，親水和親脂溶劑，例如約65∶35-約35∶65，并且／或者其中不混溶于水或親脂的溶劑的存在量為至少約16．5wt％(例如包括約16．465wt％)，例如至少約16．5％-約45wt％，例如至少約16．5％-約30wt％(例如至少約29wt％)或至少大于40wt％(例如且至少約42-45wt％)；例如在這種組合物中存在少于10％的聚合物和1-10％的生物活性物質(zhì)或約少于7％(例如6．7％)或5％或更少的聚合物，生物活性物質(zhì)含量小于或等于約10％或5％。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及一種基本由上述物質(zhì)組成的液態(tài)聚合物組合物，其中液態(tài)聚合物組合物能夠例如原位形成封膜液體，并且／或者具有長(zhǎng)期持續(xù)的釋放，其中術(shù)語(yǔ)“基本由…組成”在專(zhuān)利文獻(xiàn)中用來(lái)表示歸屬于它，而且該術(shù)語(yǔ)不包括可能阻止所述組合物如此形成封膜液體的成分。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及制造和使用這種組合物的方法。例如，包括混合上述組分而制備這種組合物的方法；例如，優(yōu)選溶解聚合物和生物活性物質(zhì)(與懸浮、封裝或作為固體存在不同，雖然本發(fā)明不必排除，但較不優(yōu)選溶解生物活性物質(zhì))?；蛘撸环N使用這種組合物的方法，包括對(duì)病體或主體(動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物如家養(yǎng)動(dòng)物，例如陪伴動(dòng)物或飼養(yǎng)動(dòng)物，或人類(lèi))使用本發(fā)明組合物。
本發(fā)明涉及的這些及其它領(lǐng)域在下文中是顯而易見(jiàn)的。在下文中引用了各種文獻(xiàn)，而未承認(rèn)這些文獻(xiàn)是關(guān)于本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。此文中所用文獻(xiàn)以及此文中所引文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)在此均引入作為參考。
背景技術(shù)：
可生物降解聚合物一直用于生物活性化合物的非腸道注射控制釋放制劑。在一個(gè)方法中聚合物被制成可通過(guò)注射器注射的微球，并將生物活性化合物包埋在微球中。經(jīng)證明此方法在某種程度上不實(shí)用，因?yàn)樯a(chǎn)無(wú)菌且可再生產(chǎn)的產(chǎn)品的制備過(guò)程太難，并且生產(chǎn)成本太高。在另一個(gè)方法中可生物降解聚合物和生物活性材料均溶解在生物相容的水溶性溶劑中得到液態(tài)組合物。當(dāng)將液態(tài)組合物注射到體內(nèi)時(shí)，溶劑消散到周?chē)原h(huán)境中，而聚合物形成從中釋放生物活性材料的固體補(bǔ)給站。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0537559涉及含有熱塑性聚合物、速率調(diào)節(jié)劑、水溶性生物活性材料和水溶性有機(jī)溶劑的聚合物組合物。一旦暴露在水性環(huán)境(例如體液)中，液態(tài)組合物就能形成可生物降解微孔固態(tài)聚合物基體，在約4周內(nèi)控制釋放水溶性或水分散性生物活性材料。在眾多列舉中熱塑性聚合物可以是聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯或其共聚物，并且可以高濃度(45-50％)使用。在眾多其它列舉中速率調(diào)節(jié)劑可以是甘油三乙酸酯(三醋精)；但是只例舉了庚酸乙酯；并且速率調(diào)節(jié)劑的量不超過(guò)15％。
實(shí)際上，關(guān)于專(zhuān)利文獻(xiàn)作了如下參考美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 發(fā)明者4，150，108Graham4，329，332Couvreur等4，331，652Ludwig等4，333，919Kleber等4，389，330Tice等4，489，055 Couvreur等4，526，938 Churchill等4，530，840 Tice等4，542，025 Tice等4，563，489 Urist4，675，189 Kent等4，677，191 Tanaka等4，683，288 Tanaka等4，758，435 Schaaf4，857，335 Bohm4，931，287 Bae等5，178，872 Ohtsubo等5，252，701 Jarrett等5，275，820 Chang5，478，564 Wantier等5，540，912 Roorda等5，447，725 Damani等5，599，852 Scopelianos等5，607，686 Totakura等5，609，886 Wantier等5，631，015 Bezwada等5，654，010 Herbert等5，700，485 Johnson等5，702，717 Berde等5，711，968 Tracy等5，733，566 Lewis4，938，763 Dunn等5，077，049 Dunn等5，278，201 Dunn等5，278，202 Dunn等5，288，496 Lewis5，324，519 Dunn等5，324，520 Dunn等5，340，849 Dunn等5，368，859 Dunn等5，401，507 Lewis5，419，910 Lewis5，427，796 Lewis5，487，897 Polson等5，599，552 Dunn等5，632，727 Tipton等5，643，595 Lewis5，660，849 Polson等5，686，092 Lewis等5，702，716 Dunn等5，707，647 Dunn等5，717，030 Dunn等5，725，491 Tipton等5，733，950 Dunn等5，736，152 Dunn等5，744，153 Yewey等5，759，563 Yewey等5，780，044 Yewey等這些文獻(xiàn)傾向于提供形成固態(tài)、凝膠或凝聚塊的組合物；例如，在這些文獻(xiàn)中仔細(xì)考慮了使用量相當(dāng)多的聚合物，類(lèi)似于歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0537559。
還提到的有Shah等人(《控制釋放雜志》1993，27∶139-147)，涉及持續(xù)釋放含有各種濃度的溶解在介質(zhì)如甘油三乙酸酯中的聚(丙交酸-共聚-乙交酸)共聚物(PLGA)的生物活性化合物的制劑；Lambert和Peck(《控制釋放雜志》1995，33∶189-195)，研究了暴露于水性流體時(shí)蛋白質(zhì)從溶解在N-甲基吡咯烷酮中的20％PLGA溶液中的釋放；和Shivley等人(《控制釋放雜志》1995，33∶237-243)，研究了聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物在各種溶劑中的溶解度參數(shù)，以及環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮從兩個(gè)可注射植入物(5％環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮在57％PLGA和38％N-甲基吡咯烷酮或35％PLGA和60％N-甲基吡咯烷酮中)中的體內(nèi)釋放。
雖然如此，仍需要可長(zhǎng)期持續(xù)釋放的組合物，以及可形成涂膜或封膜液體的聚合物組合物。
發(fā)明目的及概述我們驚訝地發(fā)現(xiàn)與從前的組合物相反，由含有相當(dāng)大量水不混溶或親脂溶劑及比文獻(xiàn)所考慮的少得多的聚合物的聚合物組合物得到的配制物傾向于成為涂(封)膜液體而不是形成固體、凝膠或凝聚塊(包括文獻(xiàn)中的“含孔”固體、凝膠或塊)。可見(jiàn)現(xiàn)有技術(shù)并未考慮使用親脂溶劑或其用量及在本發(fā)明的液態(tài)聚合物配制物中所用的低聚合物量。
因此，本發(fā)明的目的可為下列任意一個(gè)或全部提供包括生物活性物質(zhì)的液態(tài)聚合物組合物，例如具有長(zhǎng)期持續(xù)釋放和／或形成涂膜或封膜液體的組合物，以及提供制備和／或使用這種組合物的方法。
本發(fā)明提供了液態(tài)聚合物組合物；例如控制釋放至少一種生物活性物質(zhì)，例如至少一種疏水生物活性物質(zhì)的這類(lèi)組合物，例如液態(tài)聚合物組合物，該組合物可以例如原位形成封膜液體和／或可在病體或主體(例如動(dòng)物或人類(lèi))中獲得長(zhǎng)期持續(xù)釋放如高效血漿特性(在大于約12個(gè)月內(nèi)效率高于約70％，如至少約80％，優(yōu)選至少約90％，例如約100％)和／或血漿水平持續(xù)至少約50或約60天或至少約2個(gè)月或至少約8周，例如至少約90天或約3個(gè)月或約12周或至少約120天或約4個(gè)月或約16周，或至少約150天或約5個(gè)月或約20周，或更長(zhǎng)時(shí)間，例如最多約1年或更長(zhǎng)，或1-12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種液態(tài)聚合物組合物，包括(1)1-30％w／v至少一種生物活性物質(zhì)(例如疏水生物活性物質(zhì))；(2)1-20％w／v至少一種生物相容“聚合物”(包括“共聚物”，即由至少兩種共聚單體聚合的聚合物)(例如聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物)，例如，其中聚合物與生物活性物質(zhì)的重量比可為1∶1或更小，例如0．5∶1-1∶1；和(3)至少一種親水溶劑和至少一種親脂溶劑的混合物，例如至少一種生物或生理或藥物或獸醫(yī)上可接受的親水溶劑和至少一種生物或生理或藥物或獸醫(yī)上可接受的親脂溶劑的混合物，其中親水和親脂(或疏水)溶劑的體積比為約80∶20-約0∶100，例如約80∶20-約10∶90或5∶95，親水和親脂溶劑，例如約65∶35-約35∶65，并且／或者其中不混溶于水或親脂的溶劑的存在量為至少約16．5wt％(例如包括約16．465wt％)，例如至少約16．5％-約45wt％，例如至少約16．5％-約30wt％(例如至少約29wt％)或至少約20wt％或約25wt％-約30wt％、35wt％、40wt％或45wt％，或至少大于40wt％(例如且至少約42-45wt％)；例如在這種組合物中存在少于10％的聚合物和1-10％的生物活性物質(zhì)或約少于7％(例如6．7％)或5％或更少的聚合物，生物活性物質(zhì)含量小于或等于約10％或5％。
本發(fā)明也進(jìn)一步提供了一種基本由上述物質(zhì)組成的液態(tài)聚合物組合物，其中液態(tài)聚合物組合物能夠例如原位形成封膜液體并且／或者具有長(zhǎng)期持續(xù)的釋放，其中術(shù)語(yǔ)“基本由…組成”在專(zhuān)利文獻(xiàn)中用來(lái)表示歸屬于它，而且該術(shù)語(yǔ)不包括可能阻止所述組合物如此形成封膜液體的成分。因此，例如，在某些實(shí)施方案中可能不需要傾向于引起組合物例如原位具有一種或多種相反性能的試劑，例如傾向于引起組合物固化的試劑如固化劑，或使組合物形成孔的試劑。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了制造和使用這種組合物的方法。例如，包括混合上述組分而制備這種組合物的方法；例如，優(yōu)選溶解聚合物和生物活性物質(zhì)(與懸浮、封裝或作為固體存在不同，雖然本發(fā)明不必排除，但較不優(yōu)選溶解生物活性物質(zhì))。或者，一種使用這種組合物的方法，包括對(duì)病體或主體(動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物如家養(yǎng)動(dòng)物，例如陪伴動(dòng)物或飼養(yǎng)動(dòng)物，或人類(lèi))使用本發(fā)明組合物。
本發(fā)明另外提供的方法基本由至少一步性制備或使用這種組合物的步驟組成；其中液態(tài)聚合物組合物能夠例如原位形成封膜液體并且／或者具有長(zhǎng)期持續(xù)的釋放，其中術(shù)語(yǔ)“基本由…組成”在專(zhuān)利文獻(xiàn)中用來(lái)表示歸屬于它，而且該術(shù)語(yǔ)不包括可能阻止所述組合物如此形成封膜液體的成分。因此，例如，在某些實(shí)施方案中可能不需要傾向于引起組合物例如原位具有一種或多種相反性能的步驟，例如加入一種傾向于引起組合物固化的試劑如固化劑，或使組合物形成孔的試劑。
生物活性物質(zhì)可以是任何能夠?qū)?dòng)物或人類(lèi)提供生物、生理或治療作用的生物藥劑。生物活性藥劑可以是任何一種或多種此處所引用的任何文獻(xiàn)承認(rèn)的或者本領(lǐng)域承認(rèn)的已知的生物活性藥劑。該藥劑也可以刺激或抑制動(dòng)物或人體內(nèi)所需要的生物或生理活性，非限制性地包括，刺激一種產(chǎn)生免疫或免疫的響應(yīng)。
因此，本發(fā)明提供了一種能夠起釋放體系作用的原位形成的涂膜或封膜液體植入物，所述釋放體系將藥物、藥劑和其它生物活性藥劑釋放到在植入部位鄰近或遠(yuǎn)處的組織中。優(yōu)選將生物活性藥劑引入到涂膜或封膜液體中，并隨后釋放到周?chē)慕M織流體及相關(guān)的身體組織或器官中?？赏ㄟ^(guò)任何適于施用流體的方法，例如借助注射器、針、套管、導(dǎo)液管、加壓涂藥器等將組合物施用到植入部位。
示例性的生物活性藥劑或生物活性物質(zhì)非限制性地包括fipronil、除蟲(chóng)菌素、雙氫除蟲(chóng)菌素、eprinomectin、milbemycin、苯基吡唑、nodulisporic acid、雌二醇苯甲酸酯、tremblone乙酸酯、炔諾酮、黃體酮、抗菌素如大環(huán)內(nèi)酯或azalide抗菌素、或非甾族消炎藥(NSAID)或其組合物。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的可以是提供至少一種活性成分的釋放，無(wú)論該成分是水不溶的還是水不混溶的；但是，本發(fā)明特別適用于疏水生物活性物質(zhì)。
生物相容聚合物可以是任何生物相容聚合物，如此處所引用文獻(xiàn)中承認(rèn)的生物相容聚合物。例如，生物相容聚合物可以具有一個(gè)或多個(gè)或全部下列特征可被細(xì)胞作用而生物侵蝕，被非生物體內(nèi)流體組分作用而生物降解，遇熱軟化但冷卻后恢復(fù)原始狀態(tài)并且能夠基本溶于或分散于水溶性載體或溶劑中形成溶液或分散液。一旦接觸水性流體，聚合物能夠有助于形成涂膜或封膜液體。適于本組合物的聚合物種類(lèi)一般包括任何具有上述特征者。實(shí)例為聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二氧雜環(huán)己酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚亞烷基草酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、聚蘋(píng)果酸、聚氨基酸、聚甲基乙烯基醚、聚馬來(lái)酸酐、殼多糖、脫乙酰殼多糖、及共聚物、三聚物、或其組合物或混合物。聚丙交酯、聚己內(nèi)酯、聚乙交酯及其共聚物是優(yōu)選的聚合物，高度優(yōu)選聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物(“PLGA”)。PLGA的構(gòu)成可以類(lèi)似于其在下面實(shí)施例或此處所引文獻(xiàn)中的應(yīng)用。
溶劑可以是任何生物或生理或藥物或獸醫(yī)上相容的疏水和水溶性溶劑，諸如此處所引文獻(xiàn)中承認(rèn)的溶劑。
親水溶劑可以選自丙二醇、PEG、聚二醇如聚乙二醇200、聚乙二醇300和聚乙二醇400、二甘醇乙基醚(Transcutol)、異亞丙基甘油(Solketal)、二甲基異山梨醇(Arlasolve DMI)、碳酸丙二酯、甘油、glycofural、吡咯烷酮如N-甲基吡咯烷酮和2-吡咯烷酮、異亞丙基甘油、雙丙甘醇甲基醚及其混合物。其它溶劑也可用作親水溶劑。例如，親水溶劑可以為C2-C6-鏈烷醇(例如乙醇、丙醇、丁醇)，丙酮，烷基酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯，烷基酮如甲乙酮，二烷基酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二甲基砜，四氫呋喃，環(huán)烷基酰胺如己內(nèi)酰胺，癸基甲基亞砜，油酸，碳酸丙二酯，芳族酰胺如N，N-二乙基間甲苯甲酰胺和1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮。親水溶劑可以是這些溶劑的混合物。
親脂或非水混溶性或疏水溶劑可選自檸檬酸三乙酯、Miglyol812、Miglyol 840、Crodamol GTCC、甘油三乙酸酯或苯甲酸苯甲酯；并且可以使用另外的親脂溶劑，例如疏水的速率調(diào)節(jié)劑或增塑劑如脂肪酸，三酸甘油酯，甘油三酯，油類(lèi)如蓖麻油、豆油或其它蔬菜油或其衍生物如環(huán)氧化或氫化蔬菜油如環(huán)氧化豆油或氫化蓖麻油，甾醇，高級(jí)鏈烷醇(例如C6或更高級(jí)的)，甘油等。親脂溶劑可以是這些溶劑的混合物。
其它溶劑可包括二醇醚如丙二醇單甲醚、雙丙甘醇單甲醚和二甘醇乙醚、二甘醇乙醚乙酸酯、雙丙甘醇甲醚(Dowanol DPM)、雙丙甘醇甲醚乙酸酯、甘油縮甲醛、甘油糠醛、肉豆蔻酸異丙酯、N，N-二甲基乙酰胺、PEG 300、丙二醇和極性非質(zhì)子溶劑如DMSO。
在某些實(shí)施方案中可存在少于10％的聚合物和1-10％的活性化合物；例如，PLGA聚合物與活性化合物的比例小于或等于1∶1。(見(jiàn)例如實(shí)施例，其中例如將0．25 75／25 PLGA溶解在甘油縮甲醛中得到2．5ml溶液；在另一個(gè)燒瓶中將75／25 PLGA溶解在甘油三乙酸酯中得到2．5ml溶液；混合兩種溶液并加入到一個(gè)盛有0．50g被溶進(jìn)已混合的PLGA溶液的活性成分的燒瓶中；存在于配制物中的甘油三乙酸酯的量為約42wt％；其它配制物含有少至6．7％和5％的PLGA含量，藥物含量為10％或5％)。
當(dāng)植入即注射時(shí)，從對(duì)植入了制劑的主體或病體的粗檢可見(jiàn)本發(fā)明的液體配制物形成了看起來(lái)像“一個(gè)帶有一層由聚合物制成的薄膜的半固態(tài)補(bǔ)給站”。雖然不希望受任何一種特殊理論的限制，補(bǔ)給站不必是固態(tài)或半固態(tài)的(像該術(shù)語(yǔ)通常被理解的那樣)；而是涂膜或封膜液體(聚合物有助于薄膜形成)。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，補(bǔ)給站失去其載體(溶劑)而發(fā)生聚合物的降解。
雖然通過(guò)膜存在擴(kuò)散(在優(yōu)選的實(shí)施方案中顏色一般為白色)，但還是認(rèn)為在補(bǔ)給站中不存在孔；而且很可能液體聚合物配制物沒(méi)有原位形成固體或凝聚塊或凝膠塊。這些看法是基于這樣一個(gè)事實(shí)本發(fā)明配制物中的聚合物量顯著小于現(xiàn)有技術(shù)中所用的量；存在于本發(fā)明配制物中的水不溶或親脂溶劑的量顯著大于任何“速率調(diào)節(jié)劑”或現(xiàn)有技術(shù)(使得補(bǔ)給站中心保持液態(tài))中所用的類(lèi)似溶劑的量；并且隨著活性成分穿過(guò)膜(非常非常薄的膜，在優(yōu)選的實(shí)施方案中通常是白色的)的擴(kuò)散，聚合物生物降解。本發(fā)明配制物非常適于釋放親脂(疏水)活性成分。
這些及其它實(shí)施方案由下列詳述公開(kāi)或從下列詳述中變得很清楚，并被其包括。
附圖簡(jiǎn)述下面以實(shí)例給出詳述并非旨在將本發(fā)明限制在所述特殊實(shí)施方案內(nèi)，而是與附圖一起用于理解本發(fā)明，在此引入附圖作為參考，在附圖中

圖1描述了6-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫五氟苯基)-4-(三氟甲硫基)吡唑在用實(shí)施例1的配制物處理的狗體內(nèi)的血漿水平；圖2描述了雙氫除蟲(chóng)菌素在用3種實(shí)施例2的雙氫除蟲(chóng)菌素配制物處理的牛體內(nèi)的血漿水平；圖3描述了eprinomectin在用實(shí)施例3的eprinomectin配制物處理的豬體內(nèi)的血漿水平。
詳述本發(fā)明提供了釋放生物活性物質(zhì)的液態(tài)聚合物組合物。
本發(fā)明提供了液態(tài)聚合物組合物；例如控制釋放至少一種生物活性物質(zhì)，例如至少一種疏水生物活性物質(zhì)的這類(lèi)組合物，例如液態(tài)聚合物組合物，該組合物可以例如原位形成封膜液體和／或可在病體或主體(例如動(dòng)物或人類(lèi))中獲得長(zhǎng)期持續(xù)釋放如高效血漿特性(在大于約12個(gè)月內(nèi)效率高于約70％，如至少約80％，優(yōu)選至少約90％，例如約100％)和／或血漿水平持續(xù)至少約50或約60天或至少約2個(gè)月或至少約8周，例如至少約90天或約3個(gè)月或約12周或至少約120天或約4個(gè)月或約16周，或至少約150天或約5個(gè)月或約20周，或更長(zhǎng)時(shí)間，例如最多約1年或更長(zhǎng)，或1-12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種液態(tài)聚合物組合物，包括(1)約1-30％w／v至少一種生物活性物質(zhì)(例如疏水生物活性物質(zhì))；(2)約1-20％w／v至少一種生物相容“聚合物”(包括“共聚物”，即由至少兩種共聚單體聚合的聚合物)(例如聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物)，例如，其中聚合物與生物活性物質(zhì)的重量比可為1∶1或更小，例如0．5∶1-1∶1；和(3)至少一種親脂溶劑或至少一種親水溶劑和至少一種親脂溶劑的混合物，例如至少一種生物或生理或藥物或獸醫(yī)上可接受的親水溶劑和至少一種生物或生理或藥物或獸醫(yī)上可接受的親脂溶劑的混合物，其中親水和親脂(或疏水)溶劑的體積比為約80∶20-約0∶100，例如約80∶20-約10∶90或約80∶20-約5∶95，親水和親脂溶劑，例如約65∶35-約35∶65，并且／或者其中不溶于水或親脂的溶劑的存在量為至少約16．5wt％(例如包括約16．465wt％)，例如至少約16．5％-約45wt％，例如至少約16．5％-約30wt％(例如至少約29wt％)，或至少約20wt％或約25wt％-約30wt％、35wt％、40wt％或45wt％，或至少大于40wt％(例如且至少約42-45wt％)；例如在這種組合物中存在少于10％的聚合物和1-10％的生物活性物質(zhì)，或者，約少于7％(例如6．7％)或5％或更少的聚合物，生物活性物質(zhì)含量小于或等于約10％或5％。
本發(fā)明也進(jìn)一步提供了一種基本由上述物質(zhì)組成的液態(tài)聚合物組合物，其中液態(tài)聚合物組合物能夠例如原位形成封膜液體并且／或者具有長(zhǎng)期持續(xù)的釋放，其中術(shù)語(yǔ)“基本由…組成”在專(zhuān)利文獻(xiàn)中用來(lái)表示歸屬于它，而且該術(shù)語(yǔ)不包括可能阻止所述組合物如此形成封膜液體的成分。因此，例如，在某些實(shí)施方案中可能不需要傾向于例如原位引起組合物具有一種或多種相反性能的試劑，例如傾向于引起組合物固化的試劑如固化劑，或使組合物形成孔的試劑。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了制造和使用這種組合物的方法，如此處所討論者。
本發(fā)明中所用聚合物和溶劑可以是此處所討論者。
生物活性物質(zhì)可以是任何能夠?qū)?dòng)物或人類(lèi)提供生物、生理或治療作用的生物藥劑。生物活性藥劑可以是任何一種或多種此處所引用的任何文獻(xiàn)承認(rèn)的或者本領(lǐng)域承認(rèn)的已知的生物活性藥劑。該藥劑也可以刺激或抑制動(dòng)物或人體內(nèi)所需要的生物或生理活性，非限制性地包括，刺激一種產(chǎn)生免疫或免疫的響應(yīng)。
原位形成的植入物還可提供一種將生物活性藥劑釋放到鄰近或遠(yuǎn)處的體內(nèi)組織和器官中的釋放體系。在本組合物和植入物中可單獨(dú)使用或聯(lián)合使用的生物活性藥劑包括藥劑、藥物、或任何適宜的生物、生理或藥理活性物質(zhì)，該物質(zhì)在動(dòng)物包括人體內(nèi)可提供局部或系統(tǒng)的生物或生理活性，并且能夠從補(bǔ)給站釋放到鄰近或周?chē)乃粤黧w中。
生物活性藥劑在聚合物和／或溶劑中可以混溶以提供一種與聚合物的均相混合物，或者在聚合物和／或溶劑中不溶從而與聚合物形成懸浮體或分散體。高度優(yōu)選生物活性藥劑在將本發(fā)明組合物施用到植入部位后立即與本發(fā)明組合物的其它組分混合。也優(yōu)選生物活性藥劑不與水混溶，例如至多也只是微溶于水或在水中的溶解度很低或可以溶解到親脂(疏水)溶劑中。還優(yōu)選生物活性藥劑不包含將干擾聚合物的官能團(tuán)。這些條件易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員簡(jiǎn)單地通過(guò)比較生物活性藥劑的結(jié)構(gòu)和聚合物反應(yīng)部位而確定。
組合物及原位形成的植入物含有生物活性藥劑的量為，任選根據(jù)所需要的釋放特性，和／或釋放的持續(xù)時(shí)間，可有效提供所需要的生物、生理、藥理和／或治療作用的量。還優(yōu)選生物活性藥劑以有效提供可接受的溶液或分散體粘度的量包含在聚合物組合物中。
適宜的生物活性藥劑包括用于防止植入部位感染的物質(zhì)，例如抗病毒、抗細(xì)菌、抗寄生物、抗真菌的物質(zhì)及其組合物。該藥劑還可以是能夠用作興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、止痛藥、抗痙攣藥等的物質(zhì)。釋放體系可包含大量單獨(dú)或結(jié)合的生物活性藥劑。這些生物活性藥劑的實(shí)例包括但不限于抗炎藥劑如氫化可的松、強(qiáng)的松、氟氫可的松、去炎松、地塞米松、倍他米松等?？咕巹┤缜嗝顾?、頭孢菌素、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、多鏈絲霉素、四環(huán)素、氯霉素、紅霉素、鏈霉素等?？辜纳锼巹┤绨⒌钠?、氯喹、奎寧等?？拐婢巹┤缰泼咕亍c大霉素、雙氯苯咪唑、發(fā)癬退、十一烷酸及其鹽等?？共《舅巹┤绨⑻窍佘铡o(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷、三氮唑核苷、鹽酸金剛烷胺、碘苷、二去氧尿苷、干擾素等?？鼓[瘤藥劑如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、博來(lái)霉素、腫瘤壞死因子、結(jié)合毒素的腫瘤特種抗體等。止痛藥劑如水楊酸、水楊酸酯及鹽、醋氨酚、異丁苯丙酸、嗎啡、保泰松、消炎痛、蘇靈大、甲苯酰吡酸、苯酰吡酸鈉等。局部麻醉劑如可卡因、苯佐卡因、普魯卡因、利多卡因等。疫苗、或抗原、抗原決定基、人或動(dòng)物病原體，如肝炎、流感、麻疹、流行性腮腺炎、風(fēng)疹、嗜血桿菌、白喉、破傷風(fēng)、狂犬病、小兒麻痹癥的免疫原、以及獸醫(yī)疫苗等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥劑如鎮(zhèn)定劑、鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁劑、安眠藥、B-腎上腺素能阻滯劑、多巴胺等。生長(zhǎng)因子如菌落刺激因子、表皮生長(zhǎng)因子、促紅細(xì)胞生成素、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、人生長(zhǎng)激素、血小板源性生長(zhǎng)因子、類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子等。激素如黃體酮、雌激素、睪丸素、促卵泡激素、絨促性素、胰島素、內(nèi)啡肽、生長(zhǎng)激素等。抗組胺劑如苯海拉明、氯屈米、氯環(huán)嗪、異丙嗪、甲氰咪胍、特非那定等。心血管作用藥劑如戊脈安鹽酸鹽、洋地黃、鏈激酶、硝酸甘油paparefine、磷酸雙異丙吡胺、異山梨醇二硝酸酯等?？?jié)兯巹┤缂浊柽浒符}酸鹽、sopropamide碘化物、溴化丙胺太林等。支氣管擴(kuò)張藥如metaproternal硫酸鹽、氨茶堿、舒喘寧等。血管擴(kuò)張藥如茶堿、煙酸、煙酸酯、戊基硝酸酯、長(zhǎng)壓定、氯甲苯噻嗪、硝苯吡啶等。
用于本發(fā)明配制物中的生物活性藥劑對(duì)于本發(fā)明有關(guān)從業(yè)者是熟知的。本發(fā)明配制物中所考慮的生物活性藥劑的種類(lèi)包括殺蟲(chóng)劑、殺螨劑、殺寄生物藥、生長(zhǎng)激素及油溶性非甾族消炎藥(NSAID)。屬于這些種類(lèi)的特種化合物包括例如除蟲(chóng)菌素、milbemycins、nodulisporic acid及其衍生物、雌激素、黃體酮、雄激素、取代的吡啶基甲基衍生物、苯基吡唑、和COX-2抑制劑。
除蟲(chóng)菌素和milbemycins系列化合物是對(duì)付很大范圍內(nèi)的體內(nèi)外寄生物的有效驅(qū)蟲(chóng)劑和抗寄生物藥劑。屬于該系列的化合物或者是天然產(chǎn)品或者是其半合成衍生物。這兩個(gè)系列化合物的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)并且它們均參與復(fù)雜的16元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)；但是，milbemycin在內(nèi)酯環(huán)的13-位不含糖苷配基取代基。天然產(chǎn)品除蟲(chóng)菌素在Albers-Schonberg等人的美國(guó)專(zhuān)利4，310，519中公開(kāi)，而22，23-二氫除蟲(chóng)菌素化合物公開(kāi)于Chabala等人的美國(guó)專(zhuān)利4，199，569中。關(guān)于除蟲(chóng)菌素的一般性討論，包括對(duì)其在人體和動(dòng)物體中應(yīng)用的討論見(jiàn)W．C．Campbell編的“雙氫除蟲(chóng)菌素和Abamectin”，Springer-Verlag，紐約(1989)。而且，生物活性藥劑如除蟲(chóng)菌素或雙氫除蟲(chóng)菌素可與其它生物活性藥劑合用；并且關(guān)于除蟲(chóng)菌素、雙氫除蟲(chóng)菌素和生物活性藥劑合用的問(wèn)題特別可參考Kitano的美國(guó)專(zhuān)利4，468，390、Beuvry等人的美國(guó)專(zhuān)利5，824，653、von Bittera等人的美國(guó)專(zhuān)利4，283，400、1980年6月2日出版的歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0 007 812 A1、1975年4月9日出版的英國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)1 390 336、歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0 002 916 A2、Ancare新西蘭專(zhuān)利237 086、1975年11月19日出版的Bayer新西蘭專(zhuān)利176193等。
天然產(chǎn)生的milbemycins描述于Aoki等人的美國(guó)專(zhuān)利3，950，360以及“默克索引”12版所引的大量參考書(shū)中，S．Budavari編，Merck＆ Co．，Inc．Whitehouse Station，新澤西(1996)。這些種類(lèi)化合物的半合成衍生物在本領(lǐng)域是為人熟知的并且描述于例如美國(guó)專(zhuān)利5，077，308，美國(guó)專(zhuān)利4，859，657，美國(guó)專(zhuān)利4，963，582，美國(guó)專(zhuān)利4，855，317，美國(guó)專(zhuān)利4，871，719，美國(guó)專(zhuān)利4，874，749，美國(guó)專(zhuān)利4，427，663，美國(guó)專(zhuān)利4，310，519，美國(guó)專(zhuān)利4，199，569，美國(guó)專(zhuān)利5，055，596，美國(guó)專(zhuān)利4，973，711，美國(guó)專(zhuān)利4，978，677，和美國(guó)專(zhuān)利4，920，148中。
nodulisporic acid及其衍生物是一類(lèi)本領(lǐng)域?qū)嵺`人員已知的殺螨劑、抗寄生物藥劑、殺蟲(chóng)劑和驅(qū)蟲(chóng)劑。這些化合物用于治療或防止人和動(dòng)物感染。這些化合物描述于例如美國(guó)專(zhuān)利5，399，582和W096／29073中。因此，該類(lèi)化合物可與其它殺蟲(chóng)劑、殺寄生物劑和殺螨劑聯(lián)合施用。這種聯(lián)合施用包括驅(qū)蟲(chóng)劑，如上面所討論者，包括雙氫除蟲(chóng)菌素、除蟲(chóng)菌素和emamectin以及其它藥劑如噻苯達(dá)唑、非班太(抗蠕蟲(chóng)藥)或甲噻嘧啶；苯基吡唑如fipronil；和昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑如lufenuron。這些聯(lián)合施用也在本發(fā)明的考慮之中。
一般所有類(lèi)型的這類(lèi)殺蟲(chóng)劑均可用于本發(fā)明。這一類(lèi)型的一個(gè)實(shí)例包括取代的吡啶基甲基衍生物如imidacloprid。這類(lèi)藥劑描述于例如美國(guó)專(zhuān)利4，742，060或EP 892，060中。
吡唑如苯基吡唑和N-芳基吡唑是另一類(lèi)對(duì)所有蟲(chóng)害包括吸血類(lèi)害蟲(chóng)如壁虱、跳蚤等動(dòng)物身上的寄生蟲(chóng)具有優(yōu)異的殺蟲(chóng)活性的殺蟲(chóng)劑。這類(lèi)藥劑通過(guò)作用于無(wú)脊椎動(dòng)物的γ-丁酸受體而殺死蟲(chóng)害。這類(lèi)藥劑描述于例如美國(guó)專(zhuān)利5，567，429、美國(guó)專(zhuān)利5，122，530、EP 295，117和EP 846686 A1(或1996年11月30日提交的Banks GB 9625045，還認(rèn)為等同于1997年11月17日提交的USSN 309，229)。決定在本發(fā)明配制物中使用哪個(gè)化合物屬于從業(yè)者的技術(shù)水平范圍。
昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑是另一類(lèi)也可在本發(fā)明配制物中提供的殺蟲(chóng)劑或殺螨劑。屬于這類(lèi)的化合物是從業(yè)者所熟知的并且代表較大范圍的不同的化學(xué)品種類(lèi)。這些化合物均通過(guò)干擾蟲(chóng)害的發(fā)育或生長(zhǎng)而起作用。昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑描述于例如美國(guó)專(zhuān)利3，748，356；美國(guó)專(zhuān)利3，818，047；美國(guó)專(zhuān)利4，225，598；美國(guó)專(zhuān)利4，798，837；和美國(guó)專(zhuān)利4，751，225，以及EP 179，022或U．K．2，140，010中。決定在本發(fā)明配制物中使用哪個(gè)化合物也屬于從業(yè)者的技術(shù)水平范圍。
雌激素、黃體酮和雄激素指亦為本領(lǐng)域從業(yè)者熟知的化學(xué)品化合物種類(lèi)。實(shí)際上，雌激素和黃體酮是最廣泛使用的處方藥并且例如可單獨(dú)或聯(lián)合使用以對(duì)絕經(jīng)后婦女進(jìn)行避孕或激素替代治療。雌激素和黃體酮是天然產(chǎn)生的或是合成制備的。這類(lèi)化合物還包括雌激素或黃體酮受體拮抗劑?？勾萍に厝缛窖醢泛涂肆_米芬用于治療乳腺癌和不育癥。抗孕酮用作避孕和抗癌藥，以及人工流產(chǎn)或終止懷孕。
雄激素和抗雄激素在結(jié)構(gòu)上與雌激素和黃體酮相關(guān)，因?yàn)樗鼈円彩怯赡懝檀忌锖铣傻?。這些化合物基于睪丸素。雄激素用于治療性腺機(jī)能減退并促進(jìn)肌肉發(fā)育?？剐奂に赜糜诶缰委熐傲邢僭錾桶┌Y、粉刺及男性型禿發(fā)以及抑制性犯罪男士的性沖動(dòng)。雌激素、黃體酮和雄激素描述于例如“Goodman and Gilman的治療的藥理基礎(chǔ)”第9版，J．G．Handman和L．Elimbrid編，第57-60章，1411-1485頁(yè)，McGraw Hill，紐約(1996)或者“藥物化學(xué)原理”第2版，W．O．Foye編，第21章，495-559頁(yè)，Lea ＆ Febiger，費(fèi)城(1981)。
雌激素、黃體酮和雄激素也在動(dòng)物管理中作為生長(zhǎng)促進(jìn)劑用于飼養(yǎng)動(dòng)物。在該領(lǐng)域中已知這類(lèi)化合物作為促進(jìn)生長(zhǎng)的類(lèi)固醇用于諸如牛、羊、豬、家禽、兔子等動(dòng)物。促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)的釋放體系描述于例如美國(guó)專(zhuān)利5，401，507、美國(guó)專(zhuān)利5，288，469、美國(guó)專(zhuān)利4，758，435、美國(guó)專(zhuān)利4，686，092、美國(guó)專(zhuān)利5，072，716和美國(guó)專(zhuān)利5，419，910中。
NSAID在本領(lǐng)域是為人熟知的。屬于這類(lèi)的化合物種類(lèi)包括水楊酸衍生物、對(duì)氨基苯酚衍生物、吲哚和茚乙酸、雜芳基乙酸、芳基丙酸、氨茴酸(fenamates)、烯醇酸和鏈烷酮。NSAID通過(guò)不可逆或可逆抑制環(huán)氧酶來(lái)干擾前列腺素的生物合成而發(fā)揮其活性。還包括COX-2抑制劑，通過(guò)抑制COX-2受體發(fā)揮作用。這類(lèi)化合物具有止痛、退熱及非甾族消炎性能。屬于這類(lèi)的化合物描述于例如“Goodman andGilman”的第27章第617-658頁(yè)或Foye所編書(shū)的第22章第561-590頁(yè)及美國(guó)專(zhuān)利3，896，145、美國(guó)專(zhuān)利3，337，570、美國(guó)專(zhuān)利3，904，682、美國(guó)專(zhuān)利4，009，197、美國(guó)專(zhuān)利4，223，299和美國(guó)專(zhuān)利2，562，830以及“默克索引”中所列的特殊藥劑。
大環(huán)內(nèi)酯是一類(lèi)包含多元內(nèi)酯環(huán)的抗菌素，環(huán)上連有一個(gè)或多個(gè)脫氧糖。大環(huán)內(nèi)酯一般是抑制細(xì)菌的，但已顯示在高濃度時(shí)對(duì)非常敏感的有機(jī)體是殺菌性的。大環(huán)內(nèi)酯對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌和桿菌是最有效的，雖然它們對(duì)某些革蘭氏陰性有機(jī)體也確實(shí)具有一些活性。大環(huán)內(nèi)酯通過(guò)可逆連接50 S核蛋白體亞單位來(lái)抑制細(xì)菌蛋白合成而發(fā)揮其抑制細(xì)菌活性。(“Goodman ＆ Gillman的治療的藥理基礎(chǔ)”第9版，J．G．Hadman和L．E．Limbrid編，第47章，1135-1140頁(yè)，McGraw Hill，紐約(1996))。
大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)是無(wú)色的且通常為晶體。該化合物在接近中性溶液中一般是穩(wěn)定的，但在酸或堿性溶液中只具有有限的穩(wěn)定性。這是因?yàn)樘擒真I在酸中水解而內(nèi)酯環(huán)在堿中皂化(“藥物化學(xué)原理”第2版，W．F．Foye編，第31章，782-785頁(yè)，Lea ＆ Febiger，費(fèi)城(1981))。因此，需要用于非腸道注射例如靜脈、肌肉、皮下施用大環(huán)內(nèi)酯抗菌素的藥物組合物或獸醫(yī)組合物。
本發(fā)明中的生物活性藥劑可以是大環(huán)內(nèi)酯，因?yàn)榇蟓h(huán)內(nèi)酯在許多有機(jī)溶劑中可溶而在水中只微溶。大環(huán)內(nèi)酯在有機(jī)溶劑體系中的溶液通過(guò)肌肉和皮下途徑施用于人和獸醫(yī)實(shí)踐中。
大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)包括紅霉素及其衍生物以及其它衍生物如azalides。紅霉素(MW 733．94道爾頓)是通過(guò)一種紅色鏈霉素(Streptomyceserythreous)的生長(zhǎng)而生產(chǎn)的大環(huán)內(nèi)酯抗菌素的普通名稱(chēng)。它是三種紅霉素A，B和C的混合物，主要由紅霉素A組成。其化學(xué)名稱(chēng)為(3R*，4S*，5S*，6R*，7R*，9R*，11R*，12R*，13S*，14R*)-4-[(2，6-二脫氧基-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖基)-氧基]-14-乙基-7，12，13-三羥基-3，5，7，9，11，13-六甲基-6[[3，4，6-三脫氧基-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖-己吡喃糖基]氧基]氧雜環(huán)十四烷-2，10-二酮，(C37H67NO13)。
紅霉素對(duì)許多革蘭氏陽(yáng)性和一些革蘭氏陰性細(xì)菌以及其它有機(jī)體包括支原體、螺旋體、衣原體和立克次氏體具有廣泛且基本是抑制細(xì)菌的作用。在人體中，發(fā)現(xiàn)它在治療許多感染方面是有用的。發(fā)現(xiàn)其在獸醫(yī)實(shí)踐中廣泛用于治療感染性疾病如牛、豬和羊的肺炎、乳腺炎、子宮炎、鼻炎和支氣管炎。
紅霉素的其它衍生物包括碳霉素、clarithromycin、交沙霉素、柱晶白霉素、麥迪霉素、蜜柑霉素、三岡霉素、竹桃霉素、原始霉素、rokitamycin、薔薇霉素、roxithromycin、螺旋霉素、泰樂(lè)菌素、三乙酰夾竹桃霉素和維及尼霉素。與紅霉素一樣，許多這類(lèi)衍生物也作為組分混合物存在。例如，碳霉素就是碳霉素A和碳霉素B的混合物。柱晶白霉素以各種比例的組分A1，A2，A3，A9，B1-B4，U和V的混合物存在。組分A3還已知為交沙霉素而柱晶白霉素V還已知為三岡霉素。麥迪霉素的主要成分為麥迪霉素A而次要成分為麥迪霉素A2，A3和A4。同樣，蜜柑霉素為幾種組分，蜜柑霉素A和B的混合物。蜜柑霉素A還已知為維及霉素M1。原始霉素由原始霉素IA，IB和IC(分別與維及霉素B2，B13和B2相同)及原始霉素ⅡA和ⅡB(與維及霉素M1和26，27-二氫維及霉素M1相同)組成。螺旋霉素由三種組分，螺旋霉素Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ組成。維及霉素由維及霉素S1和維及霉素M1組成。所有這些組分均可用于本發(fā)明。這些大環(huán)內(nèi)酯的來(lái)源是從業(yè)者熟知的并描述于參考文獻(xiàn)如“默克索引”12版，S．Budarari編，Merck ＆ Co．，Inc．WhitehouseStation，新澤西州(1996)中。
azalides為與紅霉素A有關(guān)的半合成大環(huán)內(nèi)酯抗菌素，并顯示了與其類(lèi)似的溶解特性。azithromycin的結(jié)構(gòu)是已知的。有用的azalide化合物公開(kāi)于EP 508699中，在此引用作為參考。大環(huán)內(nèi)酯化合物相應(yīng)的堿和酸加成鹽和酯衍生物也考慮用于本發(fā)明。這些鹽由相應(yīng)的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿形成。這些衍生物包括常規(guī)的鹽酸鹽和磷酸鹽及乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯。這些衍生物可具有不同的名稱(chēng)。例如，竹桃霉素(oleandomycin)的磷酸鹽為竹桃霉素(matromycin)而竹桃霉素(oleandomycin)的三乙?；苌餅槿阴A竹桃霉素。Rokitamycin為柱晶白霉素V4-B-丁酸鹽、3B-丙酸鹽。
其它的抗菌素也可用作本發(fā)明實(shí)踐中的生物活性藥劑。
生物活性藥劑可以為例如肽或蛋白質(zhì)。生物活性藥劑也可以是一種物質(zhì)或其代謝前體，它能夠促進(jìn)細(xì)胞和組織的生長(zhǎng)和生存，或者增加功能單元例如血球、神經(jīng)元、肌肉、骨髓、骨細(xì)胞和組織等的活性。例如，生物活性藥劑可以是一種神經(jīng)生長(zhǎng)促進(jìn)物質(zhì)，例如神經(jīng)節(jié)苷脂、磷脂酰絲氨酸、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等。為了促進(jìn)組織生長(zhǎng)，生物活性藥劑可以是硬或軟組織促進(jìn)物質(zhì)或其組合物。適宜的組織生長(zhǎng)促進(jìn)劑包括例如纖連蛋白(FN)、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(ECGF)、牙骨質(zhì)附著提取物(CAE)、人生長(zhǎng)激素(HGH)、牙周韌帶細(xì)胞生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、動(dòng)物生長(zhǎng)激素、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、蛋白質(zhì)生長(zhǎng)因子白細(xì)胞介素-1(IL-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF．β．-2)、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ(ILGF-Ⅱ)、人體α-凝血酶(HAT)、骨誘導(dǎo)因子(OIF)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)或由其衍生的蛋白質(zhì)、脫礦質(zhì)的骨基質(zhì)、及其釋放因子。而且，藥劑可以是骨生長(zhǎng)促進(jìn)物質(zhì)如羥磷灰石、磷酸三鈣、二或多膦酸、抗雌激素、氟化鈉制劑、磷酸根與鈣的比例類(lèi)似天然骨質(zhì)的物質(zhì)等。骨生長(zhǎng)促進(jìn)物質(zhì)可以是例如骨片、骨晶、或骨和／或牙的無(wú)機(jī)成分、合成羥磷灰石的形式、或其它適當(dāng)形式。該藥劑可通過(guò)例如抑制骨吸收、促進(jìn)骨礦化、或抑制鈣化而進(jìn)一步治療骨代謝紊亂如異常鈣和磷酸鹽代謝。見(jiàn)例如Benedict等人的美國(guó)專(zhuān)利4，939，131、Gall等人的美國(guó)專(zhuān)利4，942，157、Young的美國(guó)專(zhuān)利4，894，373、Walsdorf等人的美國(guó)專(zhuān)利4，904，478、和Baylink等人的美國(guó)專(zhuān)利4，911，931、Hayward等人的美國(guó)專(zhuān)利4，916，241、Peterlik等人的美國(guó)專(zhuān)利4，921，697、Bolander等人的美國(guó)專(zhuān)利4，902，296、Urist的美國(guó)專(zhuān)利4，294，753、Urist的美國(guó)專(zhuān)利4，455，256、Urist的美國(guó)專(zhuān)利4，526，909、Urist的美國(guó)專(zhuān)利4，563，489、Urist的美國(guó)專(zhuān)利4，596，574、Urist的美國(guó)專(zhuān)利4，619，989、Urist的美國(guó)專(zhuān)利4，761，471、Urist的美國(guó)專(zhuān)利4，789，732、Urist的美國(guó)專(zhuān)利4，795，804、和Urist的美國(guó)專(zhuān)利4，857，456，在此引入其公開(kāi)內(nèi)容作為參考。
再次，生物活性藥劑或生物活性試劑可以是抗腫瘤劑、抗腫瘤藥或抗癌藥劑。
生物活性藥劑可以例如不帶電的分子、分子復(fù)合物、鹽、醚、酯、酰胺的形式或其它形式包含在組合物中以提供有效的生物或生理活性。
關(guān)于本發(fā)明實(shí)踐中有用的生物活性藥劑，還可參考Williams和Chern的美國(guó)和PCT申請(qǐng)“含有氫化蓖麻油的長(zhǎng)效可注射制劑”，1998年9月14日提交，美國(guó)序列號(hào)09／15277，PCT申請(qǐng)?zhí)朥S98／190，由美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)60／067，374要求優(yōu)先權(quán)，在此將其引入作為參考。
由前述，生物活性藥劑可被改變。適用于本發(fā)明配制物中的量可由技術(shù)人員根據(jù)本領(lǐng)域的知識(shí)而無(wú)需過(guò)多的實(shí)驗(yàn)來(lái)決定，并且本公開(kāi)內(nèi)容考慮了醫(yī)學(xué)、獸醫(yī)或藥物領(lǐng)域技術(shù)人員通常所考慮的因素，如所涉及的物種、年齡、重量、常規(guī)健康狀況、主體或病體或動(dòng)物或人的性別、及治療條件和LD50(半數(shù)致死量)以及生物活性物質(zhì)的其它特性。
因此，本發(fā)明組合物的施用最終將根據(jù)參與病體或主體或動(dòng)物或人健康護(hù)理的專(zhuān)業(yè)人員如內(nèi)科醫(yī)生或獸醫(yī)，或如果是專(zhuān)用的，牙醫(yī)的學(xué)識(shí)和方案來(lái)完成。特殊組合物的挑選將依賴(lài)于惡劣條件或治療條件，該選擇由參與健康護(hù)理的專(zhuān)業(yè)人員確定?？梢允褂米⑸涫┯梅ɑ蚱渌鼘⒁后w施用到或施加進(jìn)入組織的方法。施用于病體、主體、動(dòng)物或人的組合物的量和濃度一般將足以完成所預(yù)期的任務(wù)。為了施用生物活性藥劑，其量和釋放速率將遵循生物活性藥劑制造者的建議。一般，生物活性藥劑在液體聚合物配制物中的濃度可以為0．01mg每克混合物至400mg每克混合物。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種控制釋放疏水生物活性物質(zhì)的液體聚合物組合物，包括(a)1-30％w／v疏水生物活性物質(zhì)；(b)1-20％w／v聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物；(c)親水和親脂溶劑的混合物，其中親水和親脂溶劑的體積比為約80∶20-約5∶95。
在某個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，生物活性物質(zhì)如至少一種疏水生物活性物質(zhì)以1-10％w／v，更優(yōu)選5-10％w／v的濃度存在。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物如聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物以1-10％w／v，更優(yōu)選1-5％w／v的濃度存在。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物如聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物與生物活性物質(zhì)如至少一種疏水生物活性物質(zhì)的重量比為1∶1或更小；更優(yōu)選為0．5∶1-1∶1。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，親水和親脂溶劑的體積比為約65∶35-約35∶65。
本發(fā)明另一方面提供了一種控制釋放疏水生物活性物質(zhì)的液體聚合物組合物，包括(a)疏水生物活性物質(zhì)；(b)聚(丙交酯-共-乙交酯)；(c)甘油縮甲醛和甘油三乙酸酯的混合物。
本發(fā)明另一方面提供了一種控制釋放至少一種生物活性物質(zhì)例如至少一種疏水生物活性物質(zhì)的方法，該方法包括用此處所述的液體聚合物組合物注射動(dòng)物。
除了以上所述，此處所用下列術(shù)語(yǔ)定義如下(除非另外說(shuō)明)“聚合物”包括“共聚物”；“共聚物”為聚合至少兩種單體得到的聚合物；因此，“共聚物”可以包括“三聚物”或由兩種、三種或多種單體得到的聚合物。
“疏水生物活性物質(zhì)”表示用于人或動(dòng)物保健的化合物，其在室溫下水中溶解度＜2％，優(yōu)選＜1％。適用于本發(fā)明的疏水生物活性物質(zhì)的實(shí)例包括但不限于除蟲(chóng)菌素(例如雙氫除蟲(chóng)菌素、eprinomectin等)、milbemycins、苯基吡唑，nodulisporic acid及諸如美國(guó)專(zhuān)利5，399，582和WO 96／29073所公開(kāi)的衍生物，雌二醇苯甲酸酯、去甲雄三烯醇酮乙酸酯、黃體酮、炔諾酮、不溶于水的NSAID等。
“聚(丙交酯-共-乙交酯)”表示乳酸和乙醇酸的共聚物，丙交酯和乙交酯的比例為95∶5-50∶50，優(yōu)選75∶25-65∶35。乳酸可以是d-或1-或d1-乳酸。共聚物可以是以上定義參數(shù)范圍內(nèi)的單一共聚物或共聚物的混合物。
“親水溶劑”表示與水互溶的溶劑，優(yōu)選當(dāng)與水混合比例為1∶9-9∶1時(shí)形成單一相溶液者。適于本發(fā)明的親水溶劑的實(shí)例包括但不限于甘油-縮甲醛、甘油糠醛、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、異亞丙基甘油、雙丙甘醇甲基醚及其混合物。
“親脂溶劑”表示與水不混溶的溶劑，優(yōu)選室溫下在水中的溶解度小于10％。適于本發(fā)明的親脂溶劑的實(shí)例包括但不限于甘油三乙酸酯、苯甲酸苯甲酯及其混合物。
一旦注射，本發(fā)明的液體組合物能夠提供長(zhǎng)期藥物釋放，而不像典型的現(xiàn)存液體可注射制劑那樣脈沖式藥物釋放。不受理論約束，假設(shè)一旦注射，本發(fā)明的液體制劑開(kāi)始時(shí)形成帶有一層由液核周?chē)木酆衔镏瞥傻谋∧さ难a(bǔ)給站(看起來(lái)是“半固態(tài)的”)，同時(shí)一部分親水溶劑攜帶著用它溶解的生物活性化合物從補(bǔ)給站擴(kuò)散開(kāi)去。開(kāi)始時(shí)從補(bǔ)給站的藥物釋放主要通過(guò)薄膜滲透進(jìn)行。在給定的聚合物和藥物濃度下，薄膜滲透和起始藥物釋放速率是由親水和親脂溶劑在液態(tài)載體中的比例控制的。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，補(bǔ)給站失去了其液態(tài)載體而聚合物的降解逐漸變成主要的藥物釋放機(jī)理。因此適當(dāng)調(diào)節(jié)液體配制物組合物允許滲透控制和侵蝕控制藥物釋放的交疊并得到可經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的平緩且擴(kuò)展的藥物釋放框架。因此，補(bǔ)給站生物降解，不必希望受任何特殊理論的限制，不必形成與現(xiàn)有技術(shù)組合物有聯(lián)系的固體或其它物理形態(tài)。
本發(fā)明液體組合物中親脂溶劑的存在減少了生物活性化合物的起始釋放，因此消除了其中使用大部分親水載體的現(xiàn)存液態(tài)可注射制劑的典型脈沖式藥物釋放。親水溶劑的存在更易形成聚合物薄膜而防止了生物活性化合物的沉淀，因此使得出現(xiàn)比只使用親脂載體時(shí)更高水平的藥物釋放。在本發(fā)明中，優(yōu)選的親水∶親脂溶劑比為80∶20-20∶80，最優(yōu)選為65∶35-35∶65。
其它可能影響本發(fā)明液體配制物性能的因素包括(1)聚合物，例如PLGA聚合物濃度，(2)生物活性化合物與聚合物的比例，(3)聚合物中共聚單體，例如丙交酯∶乙交酯的比例，和(4)聚合物的分子量。因素(3)和(4)是本領(lǐng)域熟知的(見(jiàn)此處所引文獻(xiàn))。但是，本發(fā)明與現(xiàn)存技術(shù)的顯著差別特別在于(1)和(2)方面。
本發(fā)明的液體配制物含有不超過(guò)20％的聚合物，例如PLGA聚合物，優(yōu)選少于10％的聚合物，以保持相對(duì)恒定的藥物釋放速率同時(shí)確保相當(dāng)長(zhǎng)的藥物釋放持續(xù)時(shí)間(大于3個(gè)月)。因此本發(fā)明配制物中聚合物，例如PLGA的濃度與已知配制物中的形成鮮明對(duì)比，后者規(guī)定了相當(dāng)大比例的聚合物如PLGA聚合物。液體配制物中生物活性物質(zhì)的濃度可為1％-30％。優(yōu)選聚合物，例如PLGA聚合物與生物活性化合物的比例小于或等于1∶1；該比例顯著小于通常所規(guī)定者。在此處所描述的范圍內(nèi)，較高的聚合物濃度降低藥物釋放速率，并且提高聚合物∶生物活性化合物的比例也降低釋放速率。
液體組合物可通過(guò)在無(wú)菌可注射產(chǎn)品所用的常規(guī)生產(chǎn)條件下將所有固體組分溶解在載體中而制備。本發(fā)明組合物可包含通常用于非腸道注射制劑中的另外的惰性物質(zhì)，包括但不限于抗微生物劑、抗氧劑等。
本發(fā)明液體組合物可通過(guò)肌肉或皮下注射施用于溫血?jiǎng)游锶缛恕⑴?、羊、豬、狗、馬、貓等(例如哺乳動(dòng)物如人及陪伴動(dòng)物和飼養(yǎng)動(dòng)物)。該制劑一般制成含有1-30％，優(yōu)選1-10％生物活性化合物。例如，在治療50kg體重牛的約1ml優(yōu)選劑量體積中，該制劑在每ml溶液中含有50-100mg或約5-10％w／v除蟲(chóng)菌素化合物。但是，根據(jù)化合物的活性及所治療的動(dòng)物，低至1％的生物活性化合物也是可用的。
下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明而不應(yīng)理解為是以任何方式對(duì)本發(fā)明加以限制。實(shí)施例1制備含有6-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫五氟苯基)-4-(三氟甲硫基)吡唑的長(zhǎng)效可注射制劑將聚(DL-丙交酯／乙交酯)75／25(PLGA，0．25g)溶解在足量的甘油-縮甲醛中得到2．5ml溶液。在另一個(gè)單獨(dú)的燒瓶中將聚(DL-丙交酯／乙交酯)75／25(0．25g)溶解在足量的甘油三乙酸酯中得到2．5ml溶液。將兩種PLGA溶液充分混合并加入到盛有活性組分(0．50g)的燒瓶中?；旌蠠恐械奈锪现钡交钚越M分溶解，并將所得溶液無(wú)菌過(guò)濾到一個(gè)小瓶中密封。實(shí)施例2制備含有雙氫除蟲(chóng)菌素的長(zhǎng)效可注射制劑按照實(shí)施例1的一般步驟得到下列雙氫除蟲(chóng)菌素制劑
*TA=甘油三乙酸酯；GF=甘油-縮甲醛為了對(duì)比，即說(shuō)明與現(xiàn)有技術(shù)中的組合物相比，在本發(fā)明中使用了多多少的溶劑在本實(shí)施例的制劑1中，甘油三乙酸酯親脂溶劑以約16．45wt％存在。在本實(shí)施例的制劑2中，甘油三乙酸酯親脂溶劑以約29wt％存在。在本實(shí)施例的制劑3中，甘油三乙酸酯親脂溶劑以約42wt％存在。在本實(shí)施例的制劑4中，甘油三乙酸酯親脂溶劑以約43wt％存在。實(shí)施例3制備含有eprinomectin的長(zhǎng)效可注射制劑按照實(shí)施例1的一般步驟得到下列eprinomectin制劑
為了對(duì)比，即說(shuō)明與現(xiàn)有技術(shù)中的組合物相比，在本發(fā)明中使用了多多少的溶劑在本實(shí)施例的制劑2中，甘油三乙酸酯親脂溶劑以約45wt％存在。并且，注意到在根據(jù)本發(fā)明的制劑中親脂溶劑可以是所用溶劑體積的100％，如上述一般性說(shuō)明中所討論的。實(shí)施例4含有6-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫五氟苯基)-4-(三氟甲硫基)吡唑的長(zhǎng)效可注射制劑對(duì)付狗身上跳蚤的活性使用實(shí)施例1的制劑以單次皮下劑量10mg／kg治療3只小獵兔犬。狗在治療前后至少各6小時(shí)內(nèi)禁食。在第1天(第0天=施用藥物當(dāng)天)讓動(dòng)物侵染約100只跳蚤。在侵染約48小時(shí)后梳理動(dòng)物、清點(diǎn)跳蚤并除去。在第12天和第26天侵染動(dòng)物，并且在侵染約48小時(shí)后梳理、清點(diǎn)跳蚤并除去。以后大約隔一個(gè)月重復(fù)進(jìn)行侵染／清點(diǎn)。
在治療后第0天的1、2、3和6小時(shí)，治療后第1天即在24小時(shí)，以及如果觀察到嘔吐時(shí)從動(dòng)物身上采集血樣。當(dāng)跳蚤計(jì)數(shù)確定時(shí)也采集血樣。治療6小時(shí)后每小時(shí)觀察一次動(dòng)物是否嘔吐。證明在＞12個(gè)月時(shí)間內(nèi)效率接近100％而被治療動(dòng)物沒(méi)有發(fā)生嘔吐。各個(gè)狗的血漿水平曲線(xiàn)示于圖1中。實(shí)施例5長(zhǎng)效雙氫除蟲(chóng)菌素制劑在牛身上的血漿水平曲線(xiàn)在用實(shí)施例2的雙氫除蟲(chóng)菌素制劑1、2和3處理的健康牛身上測(cè)定雙氫除蟲(chóng)菌素的血漿水平。將每種制劑以單次皮下注射劑量1mg／kg施用到5只牛身上(一般體重為125-250kg)。對(duì)每個(gè)被處理的動(dòng)物在第1-7(每天)、10、14天及其后15周內(nèi)每周采集10ml haparinized血樣。血漿水平曲線(xiàn)(每組中為5只動(dòng)物的平均值)示于圖2。實(shí)施例6長(zhǎng)效eprinomectin制劑在豬身上的血漿水平曲線(xiàn)在用實(shí)施例3的eprinomectin制劑2處理的豬身上測(cè)定eprinomectin的血漿水平。用實(shí)施例3的制劑2以1．5mg／kg的劑量對(duì)3只豬(在第-50天接種2，000個(gè)傳染性鞭蟲(chóng)屬本身的卵，并在第0天口服15，000個(gè)傳染性結(jié)節(jié)線(xiàn)蟲(chóng)種的幼蟲(chóng))進(jìn)行皮下注射。在第3、7天及其后每周從各動(dòng)物身上采集10ml血樣。血漿水平曲線(xiàn)示于圖3(藥物／PLGA在100甘油-縮甲醛中的交替制劑)。
***經(jīng)過(guò)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案，應(yīng)該理解由附加權(quán)利要求規(guī)定的本發(fā)明不應(yīng)被限制在上述說(shuō)明所列的特殊細(xì)節(jié)中，因?yàn)槠渲性S多明顯的變化在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下也是可行的。
權(quán)利要求
1．一種控制釋放疏水生物活性物質(zhì)的液體聚合物組合物，其包括(a)1-30％疏水生物活性物質(zhì)；(b)1-20％聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物；其中聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物與疏水生物活性物質(zhì)的重量比為1∶1或更?。缓?c)親水和親脂溶劑的混合物，其中親水和親脂溶劑的體積比為約80∶20-約5∶95。
2．權(quán)利要求1的組合物，其中所述生物活性物質(zhì)以約1-10％存在。
3．權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物以約1-10％存在。
4．權(quán)利要求1的組合物，其中所述親水和親脂溶劑的比例為約65∶35-約35∶65。
5．權(quán)利要求1的組合物，其包括(a)1-10％疏水生物活性物質(zhì)；(b)1-10％聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其中聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物與疏水生物活性物質(zhì)的重量比為1∶1或更?。?c)親水和親脂溶劑的混合物，其中親水和親脂溶劑的體積比為約65∶35-約35∶65。
6．權(quán)利要求1的組合物，其包括(a)5-10％疏水生物活性物質(zhì)；(b)5-10％聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其中聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物與疏水生物活性物質(zhì)的重量比為1∶1或更??；(c)親水和親脂溶劑的混合物，其中親水和親脂溶劑的體積比為約65∶35-約35∶65。
7．權(quán)利要求1的組合物，其中所述生物活性物質(zhì)選自fipronil、除蟲(chóng)菌素、雙氫除蟲(chóng)菌素、eprinomectin、milbemycins、nodulisporicacid及其衍生物、雌二醇苯甲酸酯、去甲雄三烯醇酮乙酸酯、黃體酮和炔諾酮。
8．權(quán)利要求1的組合物，其中聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的丙交酯∶乙交酯的比為約95∶5-約50∶50。
9．權(quán)利要求1的組合物，其中聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的丙交酯∶乙交酯的比為約75∶25-約65∶35。
10．權(quán)利要求1的組合物，其中所述親水溶劑選自甘油縮甲醛、glycofural、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、異亞丙基甘油、雙丙甘醇甲基醚及其混合物。
11．權(quán)利要求1的組合物，其包括(a)5-10％疏水生物活性物質(zhì)；(b)5-10％聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其中聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的丙交酯∶乙交酯比為約75∶25-約65∶35，并且聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物與疏水生物活性物質(zhì)的重量比為1∶1或更??；(c)甘油縮甲醛和甘油三乙酸酯的混合物，其中甘油縮甲醛和甘油三乙酸酯的體積比為約65∶35-約35∶65。
12．在包括人的動(dòng)物體中控制釋放疏水生物活性物質(zhì)的方法，其包括用權(quán)利要求1的液體聚合物組合物對(duì)所述動(dòng)物進(jìn)行注射。
13．一種液體聚合物組合物，其包括(a)約1-30％至少一種生物活性物質(zhì)；(b)約1-20％至少一種生物相容聚合物，其中聚合物與生物活性物質(zhì)的重量比為1∶1或更?。缓?c)至少一種親脂溶劑或至少一種親水溶劑和至少一種親脂溶劑的混合物，其中親水和親脂溶劑的體積比為約80∶20-約0∶100，和／或其中親脂溶劑以至少約16．5wt％的量存在。
14．在包括人的動(dòng)物體中控制釋放疏水生物活性物質(zhì)的方法，其包括用權(quán)利要求13的液體聚合物組合物對(duì)所述動(dòng)物進(jìn)行注射。
全文摘要
通過(guò)使用在親水和親脂溶劑的混合物中包括聚合物如聚(丙交酯－共－乙交酯)共聚物的液體聚合物組合物實(shí)現(xiàn)了疏水生物活性物質(zhì)在體內(nèi)的長(zhǎng)期控制釋放而未發(fā)生藥物“脈沖式”釋放。
文檔編號(hào)B32B5/00GK1293553SQ99804136
公開(kāi)日2001年5月2日 申請(qǐng)日期1999年3月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月19日
發(fā)明者R·T·徹恩, J·R·青格爾曼 申請(qǐng)人:麥克公司