專利名稱：可在體內(nèi)降解成孔的磷酸鈣骨水泥的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用骨水泥材料制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及磷酸鈣多孔骨水泥復(fù)合材料制備方法。
背景技術(shù)：
固化磷酸鈣骨水泥具有在常溫或人體生理環(huán)境溫度下原位固化、固化體結(jié)構(gòu)和成份與自然骨礦物相結(jié)構(gòu)和成分相似、手術(shù)中可任意塑型、能填充各種形狀的骨缺損等特點(diǎn)，可廣泛應(yīng)用于骨折固定、骨缺損修復(fù)、齒科與頜面外科修復(fù)及藥物載體等臨床范圍，是骨修復(fù)和硬組織替代材料領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。
普通磷酸鈣骨水泥材料雖然也具有一定的孔隙率，但由于孔隙尺度為納米級(jí)或亞微米級(jí)，缺少促使骨組織生長(zhǎng)的大孔，不但骨細(xì)胞不能長(zhǎng)入，連組織液也難以滲入，材料在體內(nèi)的降解吸收過程是逐層進(jìn)行的，因而吸收率低，降解緩慢，阻礙了新骨組織的生成和重建。唐佩福將碳酸氫鈉加入碳酸化羥基磷灰石骨水泥的固化液中，制備多孔骨水泥材料，固化體中70微米以上的大孔率可達(dá)40％，孔徑主要分布在160～390微米范圍，抗壓強(qiáng)度約為6兆帕，骨內(nèi)植入16周后，新骨生長(zhǎng)面積占原骨缺損面積的35％。(見《多孔碳酸化羥基磷灰石骨水泥的實(shí)驗(yàn)研究》[博士學(xué)位論文]北京中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院，2002)。在上述研究中，雖然骨水泥材料孔隙率增加，提高了材料的體內(nèi)降解速度和成骨能力，但未能解決孔徑和孔隙率增加所帶來的材料強(qiáng)度降低的問題。其抗壓強(qiáng)度僅為普通微孔磷酸鈣骨水泥的十分之一左右，只能用于不承載或承載力很低的骨缺損部位的修復(fù)，嚴(yán)重限制了該材料的應(yīng)用范圍。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服上述多孔磷酸鈣骨水泥制備方法的不足，提供一種可在體內(nèi)降解成孔的磷酸鈣骨水泥的制備方法。本發(fā)明根據(jù)殼聚糖材料在體內(nèi)降解速度比磷酸鈣骨水泥材料快的特點(diǎn)，將殼聚糖微球與磷酸鈣骨水泥復(fù)合，具有可體內(nèi)降解成孔、初期強(qiáng)度高、后期降解速度快的特點(diǎn)。
本發(fā)明的可在體內(nèi)降解成孔的磷酸鈣骨水泥的制備方法，包括以下步驟(1)將α型磷酸三鈣、磷酸二氫鈣和碳酸鈣粉末按摩爾比α型磷酸三鈣∶磷酸二氫鈣∶碳酸鈣＝(8～12)∶(1～2)∶(3～5)在無水乙醇介質(zhì)中球磨混合，80～100℃烘干，制備磷酸鈣骨水泥骨相粉末；(2)在1000毫升去離子水或蒸餾水中加入氯化鈉8.00～24.00克，碳酸氫鈉0.35～1.01克，氯化鉀0.23～0.69克，磷酸氫二鉀0.23～0.69克，氯化鎂0.31～0.93克，氯化鈣0.28g～0.84克，硫酸鈉0.07～0.21克，三羥甲基氨基甲烷6.06～18.18克，配制模擬體液，并用鹽酸溶液將模擬體液的PH值調(diào)到7.2～7.4；(3)將殼聚糖微球用去離子水清洗烘干后，置于玻璃容器中，加入步驟(2)配制的模擬體液，并使殼聚糖微球完全浸沒在模擬體液中，在溫度36～38℃，濕度60～90％的條件下，浸泡處理2～20天，期間每隔24～48小時(shí)，倒去陳液，更換相同濃度的新鮮模擬體液；(4)將步驟(3)浸泡處理后的殼聚糖微球，用去離子水或蒸餾水清洗后，在80～100℃烘干；(5)將步驟(4)烘干后的殼聚糖微球與步驟(1)制備的固相粉末按體積比(5～50)∶(95～50)混合，配制殼聚糖微球和磷酸鈣骨水泥復(fù)合粉末。
(6)用分析純以上級(jí)的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉試劑和去離子水或蒸餾水配制0.2～1.0摩爾濃度的磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉等摩爾濃度的緩沖溶液；(7)在步驟(6)配制的等摩爾濃度的緩沖溶液中按每1000毫升溶液0.2～1.0摩爾的比例，分別添加等摩爾濃度分析純以上級(jí)的碳酸氫鈉和海藻酸鈉試劑，配制固化液；(8)將步驟(5)配制的固相復(fù)合粉末與步驟(7)配制的固化液按固液比(0.5～3)1配制復(fù)合骨水泥漿料。
上述步驟(8)配制的骨水泥漿料可直接用注射器注入骨缺損部位使用。
也可注入模具中，在溫度36～38℃，濕度80～95％的條件下固化1～6小時(shí)，然后置于步驟(2)配制的模擬體液中，在溫度36～38℃下浸泡處理2-10天，取出后用去離子水或蒸餾水清洗干凈，80～100℃烘干備用。
本發(fā)明的特點(diǎn)體內(nèi)降解成孔，骨水泥初期強(qiáng)度高，后期降解速度快，有利于新骨組織生長(zhǎng)。
利用殼聚糖在體內(nèi)降解比磷酸鈣骨水泥快的特點(diǎn)，將殼聚糖微球與磷酸鈣骨水泥復(fù)合，制備可體內(nèi)降解成孔的磷酸鈣骨水泥復(fù)合材料。普通多孔磷酸鈣骨水泥材料，由于存在大量孔隙，強(qiáng)度較低。在殼聚糖微球與磷酸鈣骨水泥復(fù)合材料中，初期凝固后，固化體中只有微孔，且孔隙率低，強(qiáng)度較高。隨著殼聚糖微球在體內(nèi)的降解，復(fù)合材料中大孔增多，孔隙率增加，從而實(shí)現(xiàn)采用體內(nèi)降解成孔的方法制備磷酸鈣骨水泥復(fù)合材料的目的。殼聚糖微球與磷酸鈣骨水泥復(fù)合材料植入體內(nèi)后，由于殼聚糖微球降解較快，可在磷酸鈣骨水泥基體中逐漸形成與微球尺寸大小相應(yīng)的孔隙，骨細(xì)胞能夠在孔內(nèi)生長(zhǎng)，有利于材料的血管化，并保證營(yíng)養(yǎng)向材料內(nèi)部組織供給，從而促進(jìn)新骨組織的生長(zhǎng)和自體骨的重建。
本發(fā)明制備的殼聚糖微球與磷酸鈣骨水泥復(fù)合材料，主要用于骨缺損修復(fù)和骨組織工程支架材料，也可做為齒科修復(fù)材料。使用時(shí)，可將調(diào)制好的漿料，直接用注射器注入骨缺損部位，也可將漿料注入模具中固化成型后，再植入骨缺損部位。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(1)將α型磷酸三鈣、磷酸二氫鈣和碳酸鈣粉末按摩爾比α型磷酸三鈣∶磷酸二氫鈣∶碳酸鈣＝8∶1∶3在無水乙醇介質(zhì)中球磨混合，80℃烘干，制備磷酸鈣骨水泥固相粉末；(2)在1000毫升去離子水或蒸餾水中加入氯化鈉8克，碳酸氫鈉0.35克，氯化鉀0.23克，磷酸氫二鉀0.23克，氯化鎂0.31克，氯化鈣0.28克，硫酸鈉0.07克，三羥甲基氨基甲烷6.06克，配制模擬體液，并用0.5摩爾濃度的鹽酸溶液將模擬體液的PH值調(diào)到7.2；(3)將殼聚糖微球用去離子水清洗烘干后，置于玻璃容器中，加入步驟(2)配制的模擬體液，并使殼聚糖微球完全浸泡在模擬體液中，在溫度36℃，濕度60％的條件下，浸泡處理2天，期間每隔24小時(shí)，倒去陳液，更換相同濃度的新鮮模擬體液；(4)將步驟(3)浸泡處理后的殼聚糖微球，用去離子水或蒸餾水反復(fù)清洗后，在80～100℃烘干；(5)將步驟(4)烘干后的殼聚糖微球與步驟(1)制備的固相粉末按體積比5∶95混合，配制殼聚糖微球和磷酸鈣骨水泥復(fù)合粉末；(6)用分析純磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉試劑和去離子水或蒸餾水配制0.3摩爾濃度的磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉等摩爾濃度的緩沖溶液；(7)在(6)配制的等摩爾濃度的緩沖溶液中按每1000毫升溶液0.2摩爾的比例，分別添加分析純碳酸氫鈉和海藻酸鈉試劑，配制固化液；(8)將步驟(5)配制的固相復(fù)合粉末與步驟(7)配制的固化液按固液比0.5∶1配制復(fù)合骨水泥漿料。
將步驟(8)配制的骨水泥漿料直接用注射器注入骨缺損部位。
實(shí)施例2(1)將α型磷酸三鈣、磷酸二氫鈣和碳酸鈣粉末按摩爾比α型磷酸三鈣∶磷酸二氫鈣∶碳酸鈣＝12∶2∶5在無水乙醇介質(zhì)中球磨混合，100℃烘干，制備磷酸鈣骨水泥骨相粉末；(2)在1000毫升去離子水或蒸餾水中加入氯化鈉24克，碳酸氫鈉1.01克，氯化鉀0.69克，磷酸氫二鉀0.69克，氯化鎂0.93克，氯化鈣0.84克，硫酸鈉0.21克，三羥甲基氨基甲烷18.18克，配制模擬體液，并用1摩爾濃度的鹽酸溶液將模擬體液的PH值調(diào)到7.4；(3)將殼聚糖微球用去離子水清洗烘干后，置于玻璃容器中，加入步驟(2)配制的模擬體液，并使殼聚糖微球完全浸泡在模擬體液中，在溫度38℃，濕度90％的條件下，浸泡處理20天，期間每隔48小時(shí)，倒去陳液，更換相同濃度的新鮮模擬體液；(4)將步驟(3)浸泡處理后的殼聚糖微球，用去離子水或蒸餾水反復(fù)清洗后，在80～100℃烘干；(5)將步驟(4)烘干后的殼聚糖微球與步驟(1)制備的固相粉末按體積比50∶50混合，配制殼聚糖微球和磷酸鈣骨水泥復(fù)合粉末。
(6)用分析純磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉試劑和去離子水或蒸餾水配制1摩爾濃度的磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉等摩爾濃度的緩沖溶液；(7)在(6)配制的等摩爾濃度的緩沖溶液中按每1000毫升溶液1摩爾的比例，分別添加分析純碳酸氫鈉和海藻酸鈉試劑，配制固化液；(8)將步驟(5)配制的固相復(fù)合粉末與步驟(7)配制的固化液按固液比3∶1配制復(fù)合骨水泥漿料。
(9)將步驟(8)配制的骨水泥漿料注入模具中，在溫度36～38℃，濕度80～95％的條件下固化1-6小時(shí)，然后置于步驟(2)配制的模擬體液中，在溫度36～38℃下浸泡處理2-10天，取出后用去離子水或蒸餾水清洗干凈，80～100℃烘干備用。
權(quán)利要求
1.一種可在體內(nèi)降解成孔的磷酸鈣骨水泥的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將α型磷酸三鈣、磷酸二氫鈣和碳酸鈣粉末按摩爾比α型磷酸三鈣∶磷酸二氫鈣∶碳酸鈣＝(8～12)∶(1～2)∶(3～5)在無水乙醇介質(zhì)中球磨混合，80～100℃烘干，制備磷酸鈣骨水泥骨相粉末；(2)在1000毫升去離子水或蒸餾水中加入氯化鈉8.00～24.00克，碳酸氫鈉0.35～1.01克，氯化鉀0.23～0.69克，磷酸氫二鉀0.23～0.69克，氯化鎂0.31～0.93克，氯化鈣0.28g～0.84克，硫酸鈉0.07～0.21克，三羥甲基氨基甲烷6.06～18.18克，配制模擬體液，并用鹽酸溶液將模擬體液的PH值調(diào)到7.2～7.4；(3)將殼聚糖微球用去離子水清洗烘干后，置于玻璃容器中，加入步驟(2)配制的模擬體液，并使殼聚糖微球浸沒在模擬體液中，在溫度36～38℃，濕度60～90％的條件下，浸泡處理2～20天，期間每隔24～48小時(shí)，倒去陳液，更換相同濃度的新鮮模擬體液；(4)將步驟(3)浸泡處理后的殼聚糖微球，用去離子水或蒸餾水清洗后，在80～100℃烘干；(5)將步驟(4)烘干后的殼聚糖微球與步驟(1)制備的固相粉末按體積比(5～50)∶(95～50)混合，配制殼聚糖微球和磷酸鈣骨水泥復(fù)合粉末。(6)用分析純以上級(jí)的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉試劑和去離子水或蒸餾水配制0.2～1.0摩爾濃度的磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉等摩爾濃度的緩沖溶液；(7)在步驟(6)配制的等摩爾濃度的緩沖溶液中按每1000毫升溶液0.2～1.0摩爾的比例，分別添加分析純以上級(jí)的等摩爾濃度的碳酸氫鈉和海藻酸鈉試劑，配制固化液；(8)將步驟(5)配制的固相復(fù)合粉末與步驟(7)配制的固化液按固液比(0.5～3)∶1配制復(fù)合骨水泥漿料。
2.如權(quán)利要求1所述的可在體內(nèi)降解成孔的磷酸鈣骨水泥的制備方法，其特征在于，還包括(9)將步驟(8)得到的復(fù)合骨水泥漿料注入模具中，在溫度36～38℃，濕度80～95％的條件下固化1～6小時(shí)，然后置于步驟(2)配制的模擬體液中，在溫度36～38℃下浸泡處理2-10天，取出后用去離子水或蒸餾水清洗干凈，80～100℃烘干備用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可在體內(nèi)降解成孔的磷酸鈣骨水泥的制備方法，屬于醫(yī)用骨水泥材料制備技術(shù)領(lǐng)域，本方法包括將α型磷酸三鈣、磷酸二氫鈣和碳酸鈣粉末制備磷酸鈣骨水泥骨相粉末；在配制好的模擬體液中加入殼聚糖微球后，清洗烘干后，再與固相粉末混合配制殼聚糖微球和磷酸鈣骨水泥復(fù)合粉末。用緩沖溶液分別添加碳酸氫鈉和海藻酸鈉試劑配制固化液；將固相復(fù)合粉末與固化液配制復(fù)合骨水泥漿料。本發(fā)明具有可體內(nèi)降解成孔、初期強(qiáng)度高、后期降解速度快的特點(diǎn)，使用時(shí)，可將調(diào)制好的漿料，直接用注射器注入骨缺損部位，也可將漿料注入模具中固化成型后，再植入骨缺損部位。
文檔編號(hào)C04B2/00GK1736928SQ20051009298
公開日2006年2月22日 申請(qǐng)日期2005年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月26日
發(fā)明者董利民, 王晨, 昝青峰, 劉銳, 李兆新, 田杰謨 申請(qǐng)人:清華大學(xué)