改善藥物動(dòng)力學(xué)的方法
【專利說(shuō)明】改善藥物動(dòng)力學(xué)的方法
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年4月22日、發(fā)明名稱為"改善藥物動(dòng)力學(xué)的方法"的中 國(guó)專利申請(qǐng)201080018120. 4的分案申請(qǐng)。
[0002] 本發(fā)明涉及通過(guò)與利托那韋共同施用來(lái)治療HCV的改善的施用式I化合物的方 法。本發(fā)明還涉及含有式I化合物和利托那韋的藥物組合物。
[0003] 丙型肝炎病毒（HCV)是全世界慢性肝疾病的主要病因。（Boyer，N·等人，J. !fepatol.2(KK)32:98-112)。世界衛(wèi)生組織（WHO)估計(jì)全世界超過(guò)1.7億人（或世界 人口的約3 % )感染有單鏈核糖核酸（RNA) HCV (G. M. Lauer J. Med. 2001345:41 - 52)。長(zhǎng)期感染HCV的患者中大約有五分之一最終發(fā)展為肝硬化， 遭受相當(dāng)高的發(fā)病率和死亡率，包括肝衰竭和肝細(xì)胞癌（T. J. Liang等人，Ann. Intern. Med. 2000 132:296 - 305 ;M. W. Fried 等人，N. Engl. J. Med. 2002347:975 - 982)。HCV 感染 在美國(guó)是肝移植的首要適應(yīng)癥（NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C. 2002 年 6 月 10-12 19(3):146 ;http://www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/14768714)。
[0004] HCV已經(jīng)被歸為黃病毒科（Flaviviridae)病毒家族的成員，黃病毒科病毒家族 包括黃病毒屬（flaviviruses)、痕病毒屬（pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在內(nèi)的 hapaceiviruses(Rice, C. Μ. , Flaviviridae: The viruses and their replication.在 Fields Virology 中，編者：Β· N. Fields, D. M. Knipe 和 Ρ· M. Howley, Lippincott-Raven 出 版社，費(fèi)城，Pa.，第30章，931-959, 1996)。HCV是一種含有大約9. 4kb的正義單鏈RNA 基因組的有包膜病毒。病毒基因組由高度保守的5'非翻譯區(qū)（UTR)、編碼大約3011個(gè)氨基 酸的多蛋白前體的長(zhǎng)可讀框和短3 ' UTR組成。
[0005] HCV的遺傳分析已經(jīng)識(shí)別了 6種主要的基因型，它們有超過(guò)30%的DNA序列不 同。已經(jīng)區(qū)分了 30種以上的亞型。在美國(guó)，大約70%的受感染個(gè)體患有l(wèi)a型和lb型感 染。在亞洲，lb 型是最普遍的亞型。（X.Forns 和 J.Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716 ;J. Bukh 等人，Semin. Liv. Dis. 199515:41-63)。不幸的是，1 型感染對(duì)治療的耐 受性比 2 型或 3 型基因型更強(qiáng)（Ν· N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，2000 13:223-235)。
[0006] HCV基因組編碼3010-3033個(gè)氨基酸的多蛋白（Q. L. Choo等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991 88:2451-2455 ;N.Kato 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990 87:9524-9528 ;A. Takamizawa 等人，J. Virol. 1991 65:1105-1113)。病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括一 種核殼核心蛋白（C)和兩種包膜糖蛋白El和E2。HCV還編碼兩種蛋白酶，一種是NS2-NS3 區(qū)編碼的依賴鋅的金屬蛋白酶，另一種是在NS3區(qū)中編碼的絲氨酸蛋白酶。HCV NS3蛋白酶 是幫助加工大部分病毒酶的絲氨酸蛋白酶，因此被認(rèn)為對(duì)病毒復(fù)制和感染是必需的。將前 體多蛋白的特定區(qū)域裂解為成熟肽需要這些蛋白酶。非結(jié)構(gòu)蛋白5(NS5B)的羧基部分含有 RNA依賴性RNA聚合酶。
[0007] 目前被批準(zhǔn)可用于治療HCV感染的療法的數(shù)量是有限的。已經(jīng)對(duì)新的和現(xiàn)有的 治療HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治療手段進(jìn)行了綜述：R. G. Gish，Sem. Liver. Dis. ,1999 19:5;Di Besceglie，A.M.和 Bacon，B.R.，Scientific American, 1999 年 10 月 80-85 ;G.Lake-Bakaar，Curr. Drug Targ. Infect. Dis. 2003 3(3):247-253 ;Ρ·Hoffmann 等人，Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723 ;Μ· P. Walker 等人，Exp. Opin. Investing. Drug 2003 12 (8) : 1269-1280 ;S.-L. Tan 等人，Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881 J.Z.Wu 和 Z. Hong, Curr. Drug Targ-Infect.Dis. 2003 3 (3): 207-219。
[0008] 利巴韋林（1-((2R，3R，4S，5R)-3, 4-二羥基-5-羥基甲基-四氫-呋 喃-2-基）-ih-[i, 2,4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole? )是一種合成的非干擾素誘導(dǎo)的 廣譜抗病毒核苷類似物。利巴韋林具有體外對(duì)抗若干種DNA和RNA病毒、包括黃病毒科的活 性（Gary L. Davis. Gastroenterology, 2000, 118: S104-S114)。雖然在單一療法中利巴韋林 在40%患者中將血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平降低至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利 巴韋林還表現(xiàn)出顯著的毒性，已知會(huì)誘發(fā)貧血。Viramidine (威拉米定）是一種在肝細(xì)胞中 通過(guò)腺苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為利巴韋林的利巴韋林前藥（J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1) :33-9) 〇
[0009] 干擾素（IFN)已經(jīng)用于治療慢性肝炎達(dá)近十年。IFN是免疫細(xì)胞響應(yīng)病毒感染而 產(chǎn)生的糖蛋白。識(shí)別了兩種不同類型的干擾素型包括若干種干擾素 α和一種干擾素 β，2型包括干擾素 γ。1型干擾素主要由被感染的細(xì)胞產(chǎn)生，保護(hù)相鄰細(xì)胞免受新的感染。 IFN抑制很多種病毒、包括HCV的病毒復(fù)制，當(dāng)單獨(dú)用于治療丙型肝炎感染時(shí)，IFN抑制血清 HCV-RNA至不可檢測(cè)的水平。另外，IFN使血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平正常化。不幸的是，IFN的 效應(yīng)是暫時(shí)的。療法的中止導(dǎo)致70%的復(fù)發(fā)率，只有10-15%表現(xiàn)出持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答和正 常的血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平（Davis，Luke_Bakaar,出處同上）。
[0010] 將利巴韋林和干擾素 α聯(lián)合治療HCV目前對(duì)于首次治療的HCV患者而言是標(biāo)準(zhǔn) 的護(hù)理。將利巴韋林和PEG-IFN(見(jiàn)下文）聯(lián)合在54-56%的1型HCV患者中產(chǎn)生了持續(xù)病 毒學(xué)應(yīng)答（SVR)，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答定義為在完成治療后的24周丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV 尺熟）是檢測(cè)不到的〇\11.?46(1等人，出處同上）。3￥1?對(duì)于2型和3型!1(^接近80% (Walker,出處同上）。此外，PEG-IFN通過(guò)注射給藥，并且PEG-IFN和RBV的血液和體質(zhì)毒 性對(duì)于很多患者來(lái)說(shuō)難以耐受所需的長(zhǎng)的治療持續(xù)時(shí)間（長(zhǎng)達(dá)48周）。目前，對(duì)于復(fù)發(fā)的 或?qū)EG-IFN/RBV治療不響應(yīng)（無(wú)響應(yīng)者）的患者而言沒(méi)有S0C治療。鑒于CHC疾病在全 世界的高普遍性、現(xiàn)有S0C的高治療失敗率以及現(xiàn)有S0C的耐受性問(wèn)題，對(duì)于這些患者群體 而言有大量未被滿足的改善和擴(kuò)充治療選項(xiàng)的醫(yī)學(xué)需求。宿主防御的有效性被HCV破壞、 逃避和對(duì)抗宿主免疫反應(yīng)的能力所阻礙，所述能力不僅確保持續(xù)的病毒感染，而且也相當(dāng) 經(jīng)常地抵抗 IFN治療的抗病毒作用（E Gale, Jr.和 Ε· M Foy, Nature 2005. 436:939 - 945)。 因此，與現(xiàn)有的治療選項(xiàng)相比，靶向于病毒自身的策略可以改善治療結(jié)果。
[0011] 現(xiàn)在已經(jīng)鑒別了一些用于抗-HCV治療藥物研發(fā)的潛在的新分子靶標(biāo)，包括但不 限于NS2-NS3自身蛋白酶（autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依 賴性RNA聚合酶是單鏈正義RNA基因組的復(fù)制所絕對(duì)必需的。這種酶已經(jīng)引起了醫(yī)藥化學(xué) 家的濃厚興趣。
[0012] HCV聚合酶抑制劑是藥物發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)靶標(biāo)，處于開(kāi)發(fā)中的化合物包括R-1626、 R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759(ViroChem)、GS-9190 (Gilead)、 A-837093 和 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 和 GSK625433 (Glaxo)、 ANA598(Anadys) ^ VBY708(ViroBay)〇
[0013] HCV NS3蛋白酶抑制劑也已經(jīng)被確定對(duì)于治療HCV是潛在有用的。臨床試驗(yàn)中 的蛋白酶抑制劑包括 VX_950(Te