一種鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸環(huán)丙沙星的新制劑，特別是涉及一種鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體制 劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 脂質(zhì)體是一種定向藥物載體，屬于靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型。它可以將藥物粉 末或溶液包埋在直徑為納米級的微粒中，這種微粒具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)入人或動物體內(nèi)主 要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥 物主要在肺、脾、肝和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療 劑量和降低藥物的毒性。脂質(zhì)體是內(nèi)含一含水空間的連續(xù)雙層脂類分子；主要成份是天然 磷脂和類固醇，因而是生物可適合的、生物可降解的，無毒且無免疫原性。現(xiàn)在已有多種類 型的脂質(zhì)體，它們都含有水和脂的間隔，因此水溶性以及脂溶性分子和離子容易包入脂質(zhì) 體顆粒中；這一獨特的性質(zhì)使脂質(zhì)體成為多種藥物通用的載體。
[0003] 鹽酸環(huán)丙沙星為合成的第三代喹諾酮類抗菌藥物，具廣譜抗菌作用，尤其對需氧 革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，對下列細(xì)菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細(xì)菌， 包括枸椽酸桿菌屬、陰溝、產(chǎn)氣腸桿菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志 賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等，常對多重耐藥菌也具有抗菌活性，對青霉素耐藥的淋病奈瑟 菌、產(chǎn)酶流感嗜血桿菌和莫拉菌屬均具有高度抗菌活性，對銅綠假單胞菌等假單胞菌屬的 大多數(shù)菌株具抗菌作用。本品對甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，對肺炎鏈球菌、溶血性 鏈球菌和糞腸球菌僅具中等抗菌活性，對沙眼衣原體、支原體、軍團(tuán)菌亦具良好作用，對結(jié) 核桿菌和非典型分枝桿菌也有抗菌活性。對厭氧菌的抗菌活性差。環(huán)丙沙星為殺菌劑，通 過作用于細(xì)菌DNA螺旋酶的A亞單位，抑制DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。
[0004] 臨床常用劑型有口服劑型及注射液；但該藥常規(guī)劑型消除半衰期較短，用藥頻繁， 且在體內(nèi)分布廣泛。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體制劑及其制備方法，以大幅度提高 鹽酸環(huán)丙沙星藥物的藥效，如用以治療雞的氣囊炎等呼吸系統(tǒng)疾病，減低藥物毒性和提高 藥物穩(wěn)定性能。
[0006] 本發(fā)明的目的是以下述技術(shù)方案實現(xiàn)的： 一種鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體制劑，由以下重量份的原料制備而成：鹽酸環(huán)丙沙星1份、大 豆卵磷脂10-50份、膽固醇5-40份；進(jìn)一步，由以下重量份的原料制備而成：鹽酸環(huán)丙沙星 1份、大豆卵磷脂30份、膽固醇25份。
[0007] 如上所述的鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體制劑的制備方法，包括以下步驟： (1)稱取鹽酸環(huán)丙沙星，加入濃度為100~200mm〇l/L的磷酸鹽緩沖液，每毫克鹽酸環(huán)丙 沙星加入磷酸鹽緩沖液20~25mL ;攪拌制成鹽酸環(huán)丙沙星溶液，置于65~70°C水浴中，保溫， 待用； (2) 空白脂質(zhì)體制備：將取大豆卵磷脂和膽固醇混合，加氯仿，置于65~70°C水浴 中，攪拌使溶解，減壓除去溶劑，得到空白磷脂膜，每毫克大豆卵磷脂和膽固醇加入氯仿 2~4mL ; (3) 步驟（2)得到的磷脂膜用氯仿溶解，加入步驟（1)制備好的鹽酸環(huán)丙沙星溶液，再 加入體積為氯仿的0. 8~1. 2倍、濃度為100~200mmol/L磷酸鹽緩沖液；于45~60°C用浴式超 聲儀超聲l〇~30min，形成脂質(zhì)體溶液，將所得脂質(zhì)體溶液通過微孔濾膜，進(jìn)行整粒，即得。
[0008] 進(jìn)一步，包括以下步驟： (1) 稱取鹽酸環(huán)丙沙星，加入濃度為l〇〇mmol/L的磷酸鹽緩沖液，每毫克鹽酸環(huán)丙沙星 加入磷酸鹽緩沖液22. 5mL ;攪拌制成鹽酸環(huán)丙沙星溶液，置于70°C水浴中，保溫，待用； (2) 空白脂質(zhì)體制備：將取大豆卵磷脂和膽固醇混合，加氯仿，置于70°C水浴中，攪拌 使溶解，減壓除去溶劑，得到空白磷脂膜，每毫克大豆卵磷脂和膽固醇加入氯仿3mL ; (3) 步驟（2)得到的磷脂膜用氯仿溶解，加入步驟（1)制備好的鹽酸環(huán)丙沙星溶液，再 加入與氯仿同體積、濃度為100mm〇l/L磷酸鹽緩沖液；于50°C用浴式超聲儀超聲20min，形 成脂質(zhì)體溶液，將所得脂質(zhì)體溶液通過微孔濾膜，進(jìn)行整粒，即得。
[0009] 所述微孔濾膜粒徑為0· 8 μ m。
[0010] 本發(fā)明通過主動載藥制備得到鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體，其在雞肺泡中的藥物濃度比 其他組織中高8-16倍，其乳粒小于10nm，而且包封率高達(dá)75%、粒徑均勻，具有良好的制劑 性質(zhì)和革E1向性，藥物在血液循環(huán)中保留時間長，提尚了制劑廣品質(zhì)量和療效，減少了毒副作 用，提高了生物利用度；并且制備方法簡單，易操作適合工業(yè)化大生產(chǎn)；本發(fā)明的優(yōu)點具體 為： 1、良好的制劑性質(zhì)：制備脂質(zhì)體所用到的脂材毒性小，生物相溶性好，沒有免疫反應(yīng)。
[0011] 2、提高療效：鹽酸環(huán)丙沙星納米脂質(zhì)體乳液，經(jīng)十批三萬只雞使用證明，對雞的 氣囊炎療效較好。
[0012] 3、具有良好的靶向性。
[0013] 4、長效作用：藥物包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，可降低在組織中擴(kuò)散而緩慢向血液中釋放藥 物，從而延長藥物作用時間。
[0014] 5、減低藥物毒性：脂質(zhì)體能選擇性地分布于某些組織和器官，增加藥物對淋巴系 統(tǒng)的定向性，提高藥物在靶部位的治療濃度。尤其對抗癌藥物，能使之選擇性地殺傷癌細(xì)胞 或抑制癌細(xì)胞，對正常組織、細(xì)胞的毒性明顯降低或無損害作用。對脂質(zhì)體表面性質(zhì)進(jìn)行改 變，如粒徑大小、表面電荷、組織特異性抗體等，可提高藥物對靶區(qū)的選擇性，從而也降低了 毒性，減少了不良反應(yīng)。
【具體實施方式】
[0015] 實施例1 一種鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體制劑，由以下重量份的原料制備而成：鹽酸環(huán)丙沙星1份、大 豆卵磷脂10-50份、膽固醇5-40份。
[0016] 如上所述的鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體制劑的制備方法，包括以下步驟： (1)稱取鹽酸環(huán)丙沙星，加入濃度為100~200mm〇l/L的磷酸鹽緩沖液，每毫克鹽酸環(huán)丙 沙星加入磷酸鹽緩沖液20~25mL ;攪拌制成鹽酸環(huán)丙沙星溶液，置于65~70°C水浴中，保溫， 待用； (2) 空白脂質(zhì)體制備：將取大豆卵磷脂和膽固醇混合，加氯仿，置于65~70°C水浴 中，攪拌使溶解，減壓除去溶劑，得到空白磷脂膜，每毫克大豆卵磷脂和膽固醇加入氯仿 2~4mL ; (3) 步驟（2)得到的磷脂膜用少量氯仿溶解，加入步驟（1)制備好的鹽酸環(huán)丙沙星溶 液，再加入體積為氯仿的0. 8~1. 2倍、濃度為100~200mmol/L磷酸鹽緩沖液；于45~60°C用 浴式超聲儀超聲l〇~30min，形成脂質(zhì)體溶液，將所得脂質(zhì)體溶液通過微孔濾膜，進(jìn)行整粒， 即得。
[0017] 實施例2 一種鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體制劑，由以下重量份的原料制備而成：鹽酸環(huán)丙沙星1份、大 豆卵磷脂10份、膽固醇5份。
[0018] 如上所述的鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體制劑的制備方法，包括以下步驟： (1) 稱取lmg的鹽酸環(huán)丙沙星加入0. 2mol/L的磷酸鹽緩沖液水20ml，攪拌制成鹽酸環(huán) 丙沙星溶液，置于65 °C水浴中，保溫，待用； (2) 空白脂質(zhì)體制備：稱取大豆卵磷脂10mg和膽固醇5mg混合，加氯仿50ml，置于65 °C水浴中，攪拌使溶解，減壓除去溶劑，得到空白磷脂膜； (3) 薄膜用5mL氯仿溶解，加入（1)制備好的鹽酸環(huán)丙沙星溶液及5mL的0. 2mol/L磷 酸鹽緩沖液，于60°C用浴式超聲儀超聲10 min，形成穩(wěn)定的溶液，將所得脂質(zhì)體溶液通過 〇· 8 μ m微孔濾膜兩遍，進(jìn)行整粒，艮P得。
[0019] 實施例3 一種鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體制劑，由以下重量份的原料制備而成：鹽酸環(huán)丙沙星1份、大 豆卵磷脂11份、膽固醇5份。
[0020] 如上所述的鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體制劑的制備方法，包括以下步驟： (1) 稱取5mg的鹽酸環(huán)丙沙星加入0. 2mol/L的磷酸鹽緩沖液水120ml，攪拌制成鹽酸 環(huán)丙沙星溶液，置于65 °C水浴中，保溫，待用； (2) 空白脂質(zhì)體制備：稱取大豆卵磷脂55mg和膽固醇25mg混合，加氯仿200ml，置于 65 °C水浴中，攪拌使溶解，減壓除去溶劑，得到空白磷脂膜； (3) 薄膜用5mL氯仿溶解，加入（1)制備好的鹽酸環(huán)丙沙星溶液及6mL的0. 2mol/L磷 酸鹽緩沖液，于60°C用浴式超聲儀超聲10 min，形成穩(wěn)定的溶液，將所得脂質(zhì)體溶液通過 〇· 8 μ m微孔濾膜兩遍，進(jìn)行整粒，艮P得。
[0021] 實施例4 一種鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體制劑，由以下重量份的原料制備而成：鹽酸環(huán)丙沙星1份、大 豆卵磷脂22. 5份、膽固醇10份。
[0022] 如上所述的鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體制劑的制備方法，包括以下步驟： (1) 稱取4mg的鹽酸環(huán)丙沙星加入0. 2mol/L的磷酸鹽緩沖液水100ml，攪拌制成鹽酸 環(huán)丙沙星溶液，置于70 °C水浴中，保溫，待用； (2) 空白脂質(zhì)體制備：稱取大豆卵磷脂90mg和膽固醇40mg混合，加氯仿260ml，置于 68 °C水浴中，攪拌使溶解，減壓除去溶劑，得到空白磷脂膜； (3)薄膜用6mL氯仿溶解，加入（1)制備好的鹽酸環(huán)丙沙星溶液及6mL的0. 2mol/L磷 酸鹽緩沖液，于45°C用浴式超聲儀超聲30 min，形成穩(wěn)定的溶液，將所得脂質(zhì)體溶液通過 〇· 8 μ m微孔濾膜兩遍，進(jìn)行整粒，艮P得。
[0023] 實施例5 一種鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體制劑，由以下重量份的原料制備而成：鹽酸環(huán)丙沙星1份、大 豆卵磷脂19份、膽固醇10份。
[0024] 如上所述的鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體制劑的制備方法，包括以下步驟： (1) 稱取9mg的鹽酸環(huán)丙沙星加入0. 15mol/L的磷酸鹽緩沖液水220ml，攪拌制成鹽酸 環(huán)丙沙星溶液，置于70 °C水浴中，保溫，待用； (2) 空白脂質(zhì)體制備：稱取大豆卵磷脂170mg和膽固醇90mg混合，加氯仿520ml，置 于70 °C水浴中，攪拌使溶解，減壓除去溶劑，得到空白磷脂膜； (3) 薄膜用5mL氯仿溶解，加入（1)制備好的鹽酸環(huán)丙沙星溶液及4mL的0. 15mol/L磷 酸鹽緩沖液，于50°C用浴式超聲儀超聲20 min，形成穩(wěn)定的溶液，將所得脂質(zhì)體溶液通過 〇· 8 μ m微孔濾膜兩遍，進(jìn)行整粒，艮P得。
[0025] 實施例6 一種鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體制劑，由以下重量