使用雙嘧達(dá)莫的用于治療眼睛疾病的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及使用雙嘧達(dá)莫的用于治療眼睛疾病的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]如本領(lǐng)域中已知，被稱為“干眼”的醫(yī)學(xué)病況是一種淚膜的失調(diào)，這是由于眼淚缺乏或過量眼淚蒸發(fā)，從而造成與眼不適的癥狀相關(guān)聯(lián)的對瞼間眼表面的破壞。當(dāng)前，干眼包括兩個(gè)主要類別:(i)水缺乏型干眼(ADDE)，和(ii)蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼(EDE)。ADDE主要是指由于淚腺功能不全而不能分泌足夠的眼淚。ADDE具有兩個(gè)主要的子類:(i) Sjorgen氏綜合征干眼(SSDE)JP (ii)非Sjorgen氏綜合征干眼(諸如在移植物抗宿主病(GvHD)或在糖尿病中)。EDE可以是:(i)本征性，由于影響眼瞼結(jié)構(gòu)或動態(tài)的疾病，或(ii)外源性，其中眼表疾病的發(fā)生是由于一些外在暴露，如局部藥物防腐劑、隱形眼鏡的配戴、翼狀胬肉或維生素A缺乏癥。
[0003]術(shù)語“角膜潰瘍”，通常是指其中角膜上皮、基質(zhì)或兩者因溶膠原酶的活化和分泌過多都被溶解和刪除的醫(yī)學(xué)病況。溶膠原酶造成角膜潰瘍，細(xì)菌膠原酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是已知參與該潰瘍性過程。
[0004]由基質(zhì)膠原降解造成的細(xì)胞外環(huán)境變化會促進(jìn)潰瘍。這樣的條件產(chǎn)生活化角膜基質(zhì)細(xì)胞和降解角膜基質(zhì)的惡性循環(huán)。當(dāng)細(xì)菌被抗生素殺死，細(xì)菌膠原酶分泌被抑制，且直接角膜基質(zhì)降解由于細(xì)菌而被抑制。然而，由于大多數(shù)抗生素不能抑制由曾經(jīng)從細(xì)菌發(fā)送到角膜基質(zhì)細(xì)胞的生物體信號引起的角膜基質(zhì)細(xì)胞的活化，所以不時(shí)地在臨床上觀察潰瘍的進(jìn)展。
[0005]角膜/結(jié)膜疾病，包括角膜的重復(fù)的浸蝕和延長的角膜上皮缺乏癥是與這樣的疾病相關(guān)聯(lián)。角膜/結(jié)膜上皮疾病的修復(fù)過程涉及通過角膜上皮細(xì)胞的迀移覆蓋上皮缺乏，隨后是后續(xù)細(xì)胞分裂和分化，導(dǎo)致正常角膜和結(jié)膜重建。角膜麻醉和先天性角膜麻醉一般發(fā)展成神經(jīng)營養(yǎng)性角膜病變。神經(jīng)營養(yǎng)性角膜病變是一種由三叉神經(jīng)損傷誘發(fā)的退化性角膜病變。角膜感覺神經(jīng)支配的損傷或損失是角膜上皮缺損、潰瘍和穿孔的原因。
[0006]翼狀胬肉是在眼睛的清澈薄組織(結(jié)膜)中啟動的非癌生長。這種生長涵蓋眼睛的白色部分(鞏膜)，并延伸到角膜上。它往往是略微立起，并含有可見血管。這個(gè)問題可能發(fā)生在一個(gè)或兩個(gè)眼睛。翼狀胬肉可能變成發(fā)炎并引起灼燒、刺激或感覺眼睛中似有外來物。如果生長足夠遠(yuǎn)延伸到角膜，那么視力可能會受到影響。目前并沒有已知的除手術(shù)外的用于翼狀胬肉的根治性治療。
[0007]結(jié)膜黃斑是結(jié)膜上接近角膜邊緣的鞏膜帶黃色，略微立起增厚。結(jié)膜黃斑通常發(fā)生在鞏膜即眼瞼之間的一部分，因此被暴露于太陽。在某些情況下，結(jié)膜黃斑變得腫脹和發(fā)炎，即一種稱為瞼裂斑炎的病況。頻繁地，結(jié)膜黃斑可導(dǎo)致翼狀胬肉的形成。目前并沒有已知的除手術(shù)外的用于結(jié)膜黃斑的根治性治療。
[0008]葡萄膜炎是稱為葡萄膜(uvea)或葡萄膜(uveal tract)的眼睛中間層的炎癥。葡萄膜由眼睛的中間色素血管結(jié)構(gòu)組成，并包括虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜。在西方國家，前葡萄膜炎占葡萄膜炎病例的50%至90%，而在亞洲國家，該比例下降到介于28%和50%之間。葡萄膜炎估計(jì)是約10到20%美國失明病例的原因。發(fā)病原因通常是感染性(細(xì)菌或病毒感染)或自身免疫性。遺傳因素充當(dāng)這種難治性治療病況的誘發(fā)因素。
[0009]在現(xiàn)有技術(shù)中，雙嘧達(dá)莫{2，6_雙(二乙醇氨基)-4，8_ 二哌啶并嘧啶并[5，4-d]嘧啶}，密切相關(guān)的經(jīng)取代的嘧啶并嘧啶以及其制法由Fischer在美國專利號3，031,450(以下，稱為Fischer的450)中教示。雙嘧達(dá)莫被介紹為一種1960年代早期的冠狀血管擴(kuò)張藥，并且是公知具有由于腺苷攝取抑制而致的血小板凝集抑制劑性質(zhì)。隨后，在一項(xiàng)兔模型的腦中動脈循環(huán)研究中，顯示雙嘧達(dá)莫會減少血栓形成。這些調(diào)查導(dǎo)致其作為抗血栓形成劑使用。雙嘧達(dá)莫很快成為用于諸如預(yù)防中風(fēng)，保持冠狀旁路和閥置換的通暢，以及用于前冠狀血管成形術(shù)治療的應(yīng)用的治療選擇。
[0010]在Gilbard等人的專利公開號EP 0234854B1 (以下簡稱為Gilbard的854)中，建議環(huán)狀cAMP作為淚腺中胞吐作用的第二信使起作用，且行動以增加淚液分泌。cAMP由磷酸二酯酶降解。因此可以認(rèn)為，抑制磷酸二酯酶可導(dǎo)致增加的胞內(nèi)cAMP水平，進(jìn)而提升淚液分泌。雙嘧達(dá)莫被認(rèn)為充當(dāng)磷酸二酯酶抑制劑，并且被認(rèn)為通過此機(jī)制發(fā)揮它的一些心血管益處。
[0011]然而，在Leung的專利公開號WO 2007/140181 (以下簡稱為Leung的181)的第19頁，它公開了相比于對照，添加雙嘧達(dá)莫后對cAMP的影響可以忽略。僅咖啡因和雙嘧達(dá)莫的組合產(chǎn)生體外降低cAMP的期望效果，這被假設(shè)為指示增加cAMP的細(xì)胞水平。
[0012]將期望具有使用雙嘧達(dá)莫的用于治療眼睛疾病的組合物。這種組合物和治療適應(yīng)癥將尤其克服上面提到的與這樣的疾病相關(guān)聯(lián)的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明的目的在于提供使用雙嘧達(dá)莫的用于治療眼睛疾病的組合物和治療適應(yīng)癥。
【具體實(shí)施方式】
[0014]為了清楚起見，術(shù)語“眼睛疾病”是專門為本文使用定義，包括(但不限于)鞏膜炎、移植物抗宿主病(GvHD)、角膜炎、角膜潰瘍、角膜擦傷、雪盲、Thygeson氏淺層點(diǎn)狀角膜病變、角膜新血管形成、Fuch氏營養(yǎng)不良、圓錐角膜、角膜結(jié)膜炎(干眼)、虹膜炎、角膜麻醉、神經(jīng)營養(yǎng)性角膜病變、紅眼、紅眼病、真菌性角膜炎、干眼病(xerophthalmia)、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、葡萄膜炎、翼狀胬肉、角膜病和結(jié)膜黃斑的任何疾病。
[0015]此外，應(yīng)注意，術(shù)語“示例性”在本文中用來指實(shí)施方案和/或?qū)嵤┑膶?shí)例，而并不意味著必然傳達(dá)一個(gè)更理想的用例。同樣地，術(shù)語“優(yōu)選”在本文中用來指一個(gè)預(yù)期實(shí)施方案和/或?qū)嵤┓诌x出的實(shí)例，而并不意味著必然傳達(dá)一個(gè)更理想的用例。因此，從上文應(yīng)理解，“示例性”和“優(yōu)選”在本文中可應(yīng)用到多個(gè)實(shí)施方案和/或?qū)嵤?br>[0016]雙嘧達(dá)莫容易從胃腸道吸收，在口服給藥I到3小時(shí)后達(dá)到人類血漿峰值水平。血漿峰值水平是劑量依賴性的，且范圍從25mg劑量后的約0.5g/mL到75mg劑量后的1.6g/mL。血液水平變化很大，可能取決于食物攝入和胃腸蠕動?？崭故橙肟赡軙?dǎo)致較高的血液水平。在靜脈內(nèi)(IV)給藥后，分布半衰期在人類中為約25分鐘，且口服給藥后，為約3小時(shí)。當(dāng)跟隨藥物的血漿水平IV或口服給藥20-50mg后長達(dá)60小時(shí)，血漿水平呈三次指數(shù)下降，其半衰期為5分鐘(僅IV )、53分鐘以及約10到12小時(shí)。分布的體積為約140L，其中約92至99%結(jié)合血漿蛋白，主要是α I酸性糖蛋白。雙嘧達(dá)莫的典型每日口服劑量范圍從100到400mgo
[0017]雙嘧達(dá)莫是幾乎不溶于水(水溶解度為8.17mg/L(Meylan, WM等人(1996)))，但非常易溶于甲醇。這為找到一種用于眼部應(yīng)用的合適方法創(chuàng)建挑戰(zhàn)，在眼部應(yīng)用中優(yōu)選經(jīng)由單滴遞送的水溶液。本發(fā)明的實(shí)施方案提供使用雙嘧達(dá)莫用于治療眼睛疾病的組合物和治療適應(yīng)癥。經(jīng)測定，通過調(diào)節(jié)水溶液的pH至約6.6 (6.5到6.7)，雙嘧達(dá)莫充分溶解在水溶液中。淚液的天然pH值是7.4 ;然而，只要施用藥物的pH值保持在6.6到7.8的范圍中，使用者將不會感到不適(Sampath Kumar等人，〃眼科藥物遞送系統(tǒng)的最新挑戰(zhàn)和進(jìn)展(Recent Challenges and Advances in Ophthalmic Drug Delivery System)〃，在 ThePharma Innovat1n，第 I 卷，第 4 號(2012)中)。
[0018]其它方法可被用于實(shí)現(xiàn)水溶性，如超聲混合，或?qū)㈦p嘧達(dá)莫溶解在其中雙嘧達(dá)莫是可溶的甲醇、氯仿、乙酸、DMSO或其它載劑，接著加入水或鹽水，然后除去所有或部分載劑。另一種方法可涉及在水/鹽水中混合之前研磨化合物至納米顆粒尺寸。應(yīng)注意，當(dāng)制備以下描述的較稀的示例性制劑C和D時(shí)，少酸化是必要的。雖然往往會優(yōu)選水溶液用于眼睛滴注，制備在油或乳膏基質(zhì)中的雙嘧達(dá)莫是克服水溶性挑戰(zhàn)的另一種方法。
[0019]根據(jù)本發(fā)明的方面，發(fā)現(xiàn)當(dāng)在生理鹽水制劑中局部施用時(shí)，雙嘧達(dá)莫可有效治療眼部醫(yī)學(xué)病況。雙嘧達(dá)莫的局部施用可用于治療由例如移植物抗宿主病(GvHD)、糖尿病、過敏性結(jié)膜炎、隱形眼鏡有關(guān)的干眼、以及Sjorgen氏綜合征引起的干眼。
[0020]在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，局部用雙嘧達(dá)莫也可以用于治療由例如:病毒感染、細(xì)菌感染、真菌感染、戴隱形眼鏡導(dǎo)致的損傷、外傷性損傷、以及寄生蟲感染引起的角膜潰瘍。此外，局部用雙嘧達(dá)莫也可用于治療翼狀胬肉、角膜麻醉、和角膜新血管形成。
[0021]因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用于在第一時(shí)間用于治療眼睛疾病的組合物，所述組合物包括:(a)有效量的局部施用的雙嘧達(dá)莫。優(yōu)選地，所述局部施用的雙嘧達(dá)莫是調(diào)配成溶液。優(yōu)選地，所述局部施用的雙嘧達(dá)莫是至少一種選自由以下組成的群組的藥劑:雙嘧達(dá)莫和其藥用上可接受的鹽。優(yōu)選地，所述有效量對應(yīng)于至少約10 5摩爾濃度的濃度。優(yōu)選地，所述有效量是基于至少每隔一天一次的治療施用。這些和其它實(shí)施方案將從以下詳細(xì)描述和實(shí)例顯而易見。
優(yōu)選實(shí)施方案說明
[0022]本發(fā)明涉及使用雙嘧達(dá)莫的用于治療眼睛疾病的組合物。根據(jù)本發(fā)明，關(guān)于這些組合物的方面、用途和優(yōu)點(diǎn)可以參考隨附說明而更好地理解。該說明不應(yīng)被認(rèn)為具有限制意義，而是僅僅為了說明本發(fā)明的一般原理的目的，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍最好由所附的權(quán)利要求限定。本發(fā)明的示例性實(shí)施方案詳細(xì)說明在以下的示例性制劑中。
示例性制劑A:
[0023]如下制備雙嘧達(dá)莫滴眼劑。將Ig檸檬酸混合在10mL鹽水(0.9% w/v氯化鈉的無菌水溶液)，得到pH為6.7。稱重8.5mg雙嘧達(dá)莫，進(jìn)行30分鐘的無菌性照射UVB，并稀釋在10mL鹽水中。然后將該溶液通過0.22微米濾器過濾進(jìn)行滅菌，產(chǎn)生每毫升含有85mcg雙嘧達(dá)莫的溶液。用滴管，將一滴(相當(dāng)于約0.05mL)施用到眼睛。 示例性制劑B:
[0024]如下制備雙嘧達(dá)莫滴眼劑。將Ig檸檬酸混合在10mL鹽水(0.9% w/v氯化鈉的無菌水溶液)，得到pH為6.7。稱重4.25mg雙嘧達(dá)莫，進(jìn)行30分鐘的無菌性照射UVB，并稀釋在10mL鹽水中。然后將該溶液通過0.22微米濾器過濾進(jìn)行滅菌，產(chǎn)生每毫升含有42.5mcg雙嘧達(dá)莫的溶液。用滴管，將一滴(相當(dāng)于約0.05m