用于遞送活性劑的可溶解的形成凝膠的膜的制作方法
【專利說明】用于遞送活性劑的可溶解的形成凝膠的膜 相關(guān)申請的交叉引用
[0001] 本申請要求2013年3月15日遞交的美國臨時申請?zhí)?1/790, 132的權(quán)益，其內(nèi)容 通過引用引入本說明書。 發(fā)明背景 A.技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明一般性涉及對用于治療創(chuàng)傷有用的可溶解的、形成凝膠的膜的方法和組合 物，所述膜一旦溶解時給所述創(chuàng)傷部位釋放活性酶。 B.【背景技術(shù)】 相關(guān)技術(shù)的說明
[0003] 創(chuàng)傷中的焦痂和其它壞死組織的存在會阻礙愈合過程，引起創(chuàng)傷變成緩慢愈合或 "慢性"創(chuàng)傷。糖尿病足潰瘍、靜脈腿潰瘍、動脈腿潰瘍、褥瘡潰瘍、郁積潰瘍、皮膚潰瘍、燒傷 和壓力潰瘍是這樣的創(chuàng)傷的例子。
[0004] 酶法創(chuàng)傷清創(chuàng)劑可以被用于消化焦痂和其它壞死組織，從而促進創(chuàng)傷的愈合過 程。這樣的酶法創(chuàng)傷清創(chuàng)劑是能夠消化焦痂和其它壞死組織的酶。優(yōu)選蛋白質(zhì)水解酶，因為 焦痂創(chuàng)傷通常含有多樣性的蛋白質(zhì)。但是，在市售產(chǎn)品中難以維持這樣的酶的穩(wěn)定性。因 為蛋白質(zhì)水解酶能夠自我分解，將它們以維持所述酶的活性和穩(wěn)定性的方式遞送至所述創(chuàng) 傷部位是困難的。此外，目前用于將清除劑提供給創(chuàng)傷部位的方法沒有均勻地將所述清除 劑遞送至整個受感染的區(qū)域。
[0005] 因此，仍然有以下解決方案的需要：所述方案有效平衡酶的活性和酶的穩(wěn)定性，并 且在要被治療的區(qū)域上提供所述酶的均勻遞送。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明人提供用于遞送活性劑（諸如用于治療創(chuàng)傷的那些活性劑）的可溶解的、 形成凝膠的膜。如本文所述，所述膜為固體和不可流動的，但是一旦接觸水或其它水性介 質(zhì)（例如緩沖液或鹽溶液或來自所述創(chuàng)傷自身的它水性介質(zhì)）能夠溶解形成保留在所述創(chuàng) 傷上的水凝膠。該膜解決了以下問題：（1)在給酶的功能提供最佳條件的制劑中平衡酶的 活性和穩(wěn)定性以及（2)半固體產(chǎn)品的非均勻性遞送，導致不佳的劑量控制。通過舉例的方 式，本發(fā)明提供了包含水可溶性醚、親水性流變學改性劑和蛋白質(zhì)水解酶（例如嗜熱菌蛋 白酶）的可溶解的、形成凝膠的膜。這樣的組合物可以很容易地作為干燥膜被施加于創(chuàng)傷， 所述干燥膜然后用水或其它水性介質(zhì)溶解形成水凝膠并且將所述酶和/或其它藥物以活 性形式均勻地釋放到創(chuàng)傷區(qū)域。
[0007] 在一些方面，本發(fā)明公開了可溶解的、形成凝膠的膜，其包含：水溶性纖維素醚； 親水性流變學改性劑；以及蛋白質(zhì)水解酶，其中所述可溶解的、形成凝膠的膜具有小于 15% (重量/重量）的含水量，并且當其與水或其它水性介質(zhì)接觸時所述可溶解的、形成 凝膠的膜能夠形成水凝膠。在整個說明書中提供了纖維素醚的非限制性例子。這樣的例 子包括羥烷基纖維素醚（例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素或其任意 組合或所有所述的纖維素醚）。在一些方面，所述纖維素醚可以是非離子纖維素醚。所述 膜內(nèi)的水溶性纖維素醚或親水性流變學改性劑的量可以根據(jù)需要變化以獲得在所述膜水 合時所形成的水凝膠中特定的粘度。當所述膜具有小于15% (重量/重量）的含水量時， 其被認為是"干燥的"或"脫水的"。例如，所述膜可以具有〇、1%、2%、3%、4%、5%、6%、 7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%或14%(重量/重量）或者可以由其推出的任意百分 比的含水量。在某些實施方案中，由所述膜被溶解于水或其它水性介質(zhì)中得到的水凝膠具 有1，000-100,OOOcps的粘度，所述粘度為使用BrookfieldRV型粘度計、使用具有#SC4-14 的轉(zhuǎn)子（spindle)和#S(34_6R的室（chamber)的小樣品適配器在室溫下于10rpm讀取1 分鐘測得。例如，由所述膜被溶解于水或其它水性介質(zhì)中得到的水凝膠可以具有1，〇〇〇、 5, 000、10, 000、15, 000、20, 000、25, 000、30, 000、35, 000、40, 000、45, 000、50, 000、55, 000、 60, 000、65, 000、70, 000、75, 000、80, 000、85, 000、90, 000、95, 000 或 100,OOOcps的粘度或 其可以由其推出的任意粘度，其為使用BrookfieldRV型粘度計、使用具有#SC4-14的轉(zhuǎn)子 (spindle)和#S(34-6R的室（chamber)的小樣品適配器在室溫下于10rpm讀取1分鐘測得。
[0008] 所述可溶解的、形成凝膠的膜可以含有由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員為了期望的效果而 選擇的任意蛋白質(zhì)水解酶。蛋白質(zhì)水解酶的某些、非限制性的例子包括嗜熱菌蛋白酶、膠原 酶和木瓜蛋白酶。在特定實施方案中，所述蛋白質(zhì)水解酶為嗜熱菌蛋白酶。在某些實施方 案中，所述蛋白質(zhì)水解酶為結(jié)晶形式。
[0009] 可以基于所期望的用途調(diào)整所述膜的厚度。例如，所述膜的厚度可以在從 10-1000ym的范圍內(nèi)。在特定實施方案中，所述膜的厚度為10、20、30、40、50、60、70、80、 90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950 或 100ym，或可以由其推出的任意厚度。
[0010] 當與水或其它水性介質(zhì)接觸時，所述可溶解的、形成凝膠的膜能夠形成水凝膠。例 如，所述膜可以能夠以0.l-l〇〇mg/min的速率溶解于水和其它水性介質(zhì)。在一些實施方案 中，所述膜能夠以 〇?l、〇. 2、0. 3、0. 4、0. 5、0. 6、0. 7、0. 8、0. 9、1、5、10、15、20、25、30、35、40、 45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或10011^/111111的速率，或可以由其推出的任意速率 溶解于水或其它水性介質(zhì)。在某些實施方案中，所述可溶解的、形成凝膠的膜可以能夠以 0. 5-10mg/min的速率溶解于水和其它水性介質(zhì)。例如，所述膜能夠以0. 5、1. 0、1. 5、2. 0、 2. 5、3. 0、3. 5、4. 0、4. 5、5. 0、5. 5、6. 0、6. 5、7. 0、7. 5、8. 0、8. 5、9. 0、9. 5、或 10.Omg/min的速 率，或可以由其推出的任意速率溶解于水或其它水性介質(zhì)。
[0011] 所述可溶解的、形成凝膠的膜可以含有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員為獲得期望的結(jié)果而 選擇的任意重量百分比的蛋白質(zhì)水解酶。在一些實施方案中，所述重量百分比不低于所述 膜干重的0.1%并且當其存儲于室溫（定義為20°C -25°c) 24個月時減少不超過10%。在 一些實施方案中，所述膜可以含有結(jié)晶形式的蛋白質(zhì)水解酶。
[0012] 所述可溶解的、形成凝膠的膜可以包含本領(lǐng)域普通技術(shù)人員為獲得期望的結(jié)果而 選擇的任意百分比的水溶性纖維素醚或其組合。在一些方面，所述膜包含50-70% (重量/ 重量）或55-65% (重量/重量）的水溶性纖維素醚或其組合。例如，所述膜可以包含50、 51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70%或可以由其推出 的任意百分比（重量/重量）的水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚組合。例如，在一些實 施方案中，所述膜包含25-35 % (重量/重量）的羥乙基纖維素和25-35 % (重量/重量） 的羥丙基甲基纖維素。
[0013]所述可溶解的、形成凝膠的膜可以包含本領(lǐng)域普通技術(shù)人員獲得期望的結(jié)果選擇 的任意百分比的親水性流變學改性劑。在一些方面，所述膜包含15-25% (重量/重量）的 所述親水性流變學改性劑。親水性流變學改性劑的非限制性例子包括多元醇（例如聚乙二 醇（PEG))、甘油和丙二醇。在某些實施方案中，所述多元醇為聚乙二醇（PEG)。在一些實施 方案中，所述聚乙二醇為PEG-400或PEG-600。
[0014]所述可溶解的、形成凝膠的膜可以包含任意百分比的蛋白質(zhì)水解酶。例如，所述膜 可以包含5-15% (重量/重量）的所述蛋白質(zhì)水解酶。在一些方面，所述膜包含5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14或15%或可以由其推出的任意百分比（重量/重量）的所述蛋白質(zhì)水 解酶。在一些實施方案中，所述膜可以包含結(jié)晶形式的蛋白質(zhì)水解酶。
[0015]在一些實施方案中，所述可溶解的、形成凝膠的膜包括金屬鹽。例如，所述金屬鹽 可以是氯化鈉或氯化鈣或其混合物。所述膜還可以包括防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、對 羥基苯甲酸丙酯或苯氧乙醇或其混合物。在某些實施方案中，所述膜是無菌的。
[0016]在某些方面，所述可溶解的、形成凝膠的膜如下進行生產(chǎn)：(a)獲得包含3-7% (重 量/重量）的纖維醚或其組合、1-3 % (重量/重量）的親水性流變學改性劑和Tris緩沖 液（10mM，pH= 7. 5)的第一混合物；(b)獲得包含蛋白質(zhì)水解酶、金屬鹽和Tris緩沖液 (10mM，pH= 7. 5)的第二混合物；（c)將所述第一和第二混合物混合在一起以獲得水凝膠； 以及（d)干燥來自步驟（c)的所述水凝膠以獲得所述可溶解的、形成凝膠的膜。以這種方 式所生產(chǎn)的這樣的膜可以含有本文所述的任意蛋白質(zhì)水解酶（例如嗜熱菌蛋白酶、膠原酶 和木瓜蛋白酶）。在某些方面，這樣的膜包括嗜熱菌蛋白酶。
[0017]本發(fā)明還公開了治療或清除創(chuàng)傷的方法，其包括給需要清除的創(chuàng)傷局部施用任意 的本文所公開的可溶解的、形成凝膠的膜。這樣的創(chuàng)傷可以是慢性創(chuàng)傷?？梢詮谋景l(fā)明所 公開的組合物和方法受益的慢性創(chuàng)傷的非