專利名稱：血栓溶解活性劑的直腸給藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物技術(shù)、醫(yī)學(xué)科學(xué)和制藥工業(yè)領(lǐng)域。主要目的是獲得用于粘膜給藥的制劑。這些制劑包含多肽或蛋白源的作為活性成分的血栓溶解劑和藥學(xué)賦形劑，例如蛋白酶抑制劑、吸收增強(qiáng)劑、穩(wěn)定劑等。
本發(fā)明中使用的血栓溶解劑包括鏈激酶(SK)、組織纖溶酶原激活物，并不排除使用具有類似血栓溶解性質(zhì)的任何其它分子的可能性。
痔是世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的直腸疾病之一，在美國和英國具有4％的患病率(Johanson JF，Sonnenberg A.The prevalence ofhemorrhoids and chronic constipation，an epidemiological study.Gastroenterology 1990；98380)。痔是直腸和肛門中異常腫脹的靜脈。痔是異常大的或癥狀性的血管、支持組織和覆蓋粘膜的聚結(jié)或直腸或肛門粘膜靜脈叢的肛門直腸皮膚靜脈的腫脹。當(dāng)上部的叢靜脈受損傷時(shí)稱為內(nèi)痔；位于肛管之上且由粘膜覆蓋。下部的叢靜脈位于肛門和直腸匯合區(qū)以下，且由外層皮膚覆蓋。該區(qū)域的排泄系統(tǒng)缺乏瓣膜，因此人的直立位增加了內(nèi)部痔瘡靜脈的壓力，傾向于易患痔疾病的條件。痔的并發(fā)癥可能由于其壓縮而引起，由于下面的血栓形成而產(chǎn)生暗色。
現(xiàn)有許多栓劑形式的制劑或局部應(yīng)用的直腸軟膏，用于這些病癥的治療。這些制劑包含麻醉劑、消炎藥、抗癢劑，例如ERCAL、SHERIPROCT、ULTRAPROCT、XYLOPROCT、PROCTAXID、PROCTOGLYVENOL(Rosenstein E.Pharmaceutical specialty Dictionary.Fortiethfirst edition 1995，778，1539，1730，1798，1437，1436)。上述制劑的主要作用是減少腫脹和緩解疼痛。
目前已經(jīng)使用血管擴(kuò)張劑進(jìn)行了不同的臨床研究(局部的硝苯地平(nifedipine)和抗凝結(jié)劑如肝素膏，其在治療所述疾病中顯示一定的有效性和副作用)(Perrotti P，Antropoli C，Molino D，DeStefano G，Antropoli M.Conservative treatment of acutethrombosed external hemorrhoids with topical nifedipine，(DisColon Rectum 200144(3)405-409))。
此外，還有用于痔(I和II級(jí))的其它療法，例如組織硬化劑注射、激光凝固法、痔切除術(shù)、冷凍手術(shù)和LASER。但是這些療法也有缺點(diǎn)，因?yàn)樾枰獙ｉT的人員和設(shè)備，并且到醫(yī)療中心的護(hù)理也是必須的。
由于血栓形成(急性痔病)以及上述藥物和療法沒有治愈該病狀，有時(shí)并發(fā)癥會(huì)在III和IV級(jí)痔中出現(xiàn)，需要通過外科手術(shù)的方式除去血栓(血栓切除術(shù))(Bleday R，Breen E.Clinical Features ofhemorrhoids.Sabiston.Textbook of surgery 16 edition，2001980-986)。急性期的這些手術(shù)產(chǎn)生許多不適和不便，影響了病人的生活質(zhì)量，以及一些術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)(GoldmanCecil Text book ofmedicine 21st Ed.，Chapter 143-Diseases of the rectum and anus570-572)。
由于可以避免所有上述的不便，即使在那些痔切除術(shù)是必須的的病例中，急性痔病的非外科療法也十分有利，因?yàn)檫@類療法將容許病人經(jīng)歷手術(shù)而具有較好的生活質(zhì)量和較少的并發(fā)癥。
血栓溶解劑具有溶解血栓和恢復(fù)靜脈流入肛管的能力，由于其血栓溶解和消炎的效果，使用如組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶(u-PA)和鏈激酶(SK)是可能的。每種這些藥劑的作用機(jī)理是不同的，就t-PA而言，通過凝塊中的纖維蛋白和纖溶酶原形成三元絡(luò)合物，引起纖溶酶原的活化即變?yōu)槔w溶酶，即負(fù)責(zé)血凝塊溶解的酶。(Zamarron C，Lijnen HR，Collen D.Kinetics of the activation of plasminogenby natural and recomb inant tissue-type plasminogen activator，J Biol Chem，1984；2592080-2083)；就u-PA而言，為直接作用于負(fù)責(zé)纖維蛋白凝塊降解而達(dá)到血栓溶解效果的纖溶酶原的蛋白水解酶(Schneider P，Bachmann F，Sauser D.Urokinasea short reviewof its properties and of its metabolism.In D′Angelo A，de.Urokinasebasic and clinical aspects.LondonAcademic Press，1982；1-15)。t-PA和u-PA作為纖溶劑已經(jīng)通過非腸道給藥而用于一些血栓形成起因的疾病如肺栓塞、深靜脈血栓形成以及其它疾病(OurielK，Veith FJ.Acute lower limb ischemiadeterminants of outcome，Surgery 1998；124336-342 109)；(Manteiga R，Souto C，Altés A，等人Short-.course thrombolysis the first line of therapy forcardiac valve thrombosis，J Thorac Cardiovasc Surg 1998；115780-784)。重組鏈激酶(rSK)的藥理學(xué)效果同天然SK一樣，為活化纖維蛋白溶解，其中纖維蛋白溶解級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的最終通路為增加纖維蛋白原產(chǎn)物降解的纖溶酶的形成(Chesebro J H，Knatterud G，Roberts R等人.Thrombolysis in myocardial infarction(TIMI)Trial，Phasek.A comparison between intravenous tissueplasminogen activator and intravenous Streptokinase.ClinicalFindings through hospital discharge.Circulation 1987；76142-154)。
消炎效果歸因于纖溶酶原向纖溶酶的酶促轉(zhuǎn)變，分解位于發(fā)炎區(qū)或凝塊中的纖維蛋白原、纖維蛋白或?qū)⑵渫瑫r(shí)分解，有助于引流和減少炎癥和浮腫(Rosenstein E.Pharmaceutics specialty Dictionaryde.Fortieth first edition 1995，778，1539，1730，1798，1437，1436)。因此，制劑中一種以上血栓溶解劑的聯(lián)合或該制劑與消炎藥的聯(lián)合可以在血栓形成的疾病如急性痔病中獲得更好的功效。
鏈激酶是高分子量的蛋白質(zhì)，目前用于急性心肌梗塞、深靜脈血栓形成、持久的脈管通路血栓及其他血栓形成起因疾病的治療。由此存在不同的藥劑形式如腸道外使用的凍干劑。它也用于粘膜給藥，例如，VARIDASE，用于炎性過程消除浮腫，或者用作口服給藥的藥丸。也有報(bào)道直腸給藥，其主要目的是用于血腫再吸收治療的全身作用或僅僅用于比較直腸和口服給藥后其在血液中的濃度(Oliven A，GidronE.Orally and rectally administered Streptokinase.Investigation of its absorption and activity，Pharmacology 1981；22(2)135-138)；(de Boer AG，Moolenaar F，de Leede LG，BreimerDD.Rectal drug administrationClinical pharmacokineticconsiderations，Clin Pharmacokinet 1982；7(4)285-311)。
本發(fā)明提及的含有用于急性痔病治療的血栓溶解劑的直腸制劑的使用，由于它消除受影響區(qū)域血栓和炎癥的能力，非常便于局部治療這些病狀，它是非侵入性的、對(duì)病人無痛苦且沒有并發(fā)癥。
發(fā)明詳述本發(fā)明的主要目的是獲得醫(yī)藥制劑和其栓劑形式的應(yīng)用，其以血栓溶解劑作為原料，在適當(dāng)?shù)幕|(zhì)中用于血栓形成起因的痔病的治療，且說明了它的血栓溶解和抗炎的作用。
在本發(fā)明中，我們描述了固體藥物形式的獲得，對(duì)用于發(fā)揮局部作用的直腸粘膜內(nèi)插入作了詳細(xì)說明。本發(fā)明的栓劑是將油質(zhì)基質(zhì)(base)和作為防腐劑的添加劑、蛋白酶抑制劑以及含有或不含的吸收增強(qiáng)劑混合精制而成的。保持持續(xù)攪拌以便混合物逐漸冷卻至溫度達(dá)到30和40℃之間，允許血栓溶解劑的摻入，其通過均衡的攪拌而分散。所得的混合物倒入栓劑的冷模具，其中進(jìn)行過量填滿。將該混合物冷卻至凝固，然后過量的在栓劑脫模前被除去。栓劑隨后儲(chǔ)存在溫度2至8℃之間。
本發(fā)明描述的栓劑形式的制劑具有這樣的優(yōu)點(diǎn)，僅僅發(fā)揮血栓溶解和消炎的局部效應(yīng)，而不會(huì)將這些效應(yīng)引至全身水平。
所用的血栓溶解劑為SKr(Estrada M P，Hernandez I等人，Highlevel expression of streptokinase in Escherichia coli.Biotechnology 1992；101138-1142)，濃度為50000至1500000UI/g。T-PA是另一種血栓溶解劑(Harris TJR.Second-generationplasminogen activators，Protein Engineering 1987；1(6)449-458)，濃度為500000至50000000UI/g，等等。
本發(fā)明中使用了一定的添加劑，例如蛋白酶抑制劑和吸收增強(qiáng)劑(Amyn P，Sayani和Yie，Chien.W.Systemic Delivery of Peptidesand Proteins Across Absorptive Mucosae.Critical Reviews TM inTherapeutic Drug Carrier Systems 1996；13(12)85-184)；(LeeW TO，Ennis R D，Longenecker J P，and bengtsson P.Thebioavailability of intranasal calcitonin in healthy Voluntierswith and without to permeation enhancer.Pharm.Head 1994；11747)；(Loughuth P，Merkic H P，Amidon OR L.Oral absorption ofpeptidesThe effect of absorption site and enzyme inhibitionon the systemic availability of metkephamide.Pharm Res1994；11528-535)；(Nakanishi K，Masukawa T，F(xiàn)armhouse M，Nadai T.Improvement of the rectal bioavailability of latamoxef sodiumby adjuvants following administration of to suppository.BiolPharm Bull 1994；17(11)1496-500)。上述的助催化劑具體地用作quelant劑(0.05％-10％)，張力活性劑(tensoactivesagent)(0.03％-8％)，鈉鹽(0.01％-10％)，以及二氯芬酸鈉(0.1-10％)，具有令人滿意的結(jié)果。
蛋白酶抑制劑也是基于其抑制引起給藥區(qū)多肽降解的酶的能力而選擇。一些抑制劑保護(hù)特定的多肽而其他的則穩(wěn)定各類多肽。然而必須切記抑制劑并不影響膜的完整性，這是利用這類物質(zhì)所面對(duì)的一個(gè)主要問題(NishihataT，Howard J.Absorption-promoting adjuvantsenhancing action on rectal absorption.Advanced Drug DeliveryReviews 1997；28205-228)。本發(fā)明中，quelant劑以0.02％-5％的濃度使用具有良好的效果(Sayani TO P，Kim D D，F(xiàn)renkl T L，ChunI K，Wang AND J，and Chien AND W.Transmucosal delivery ofenkephalinsComparative enhancing effects of dehydrofusidatesand bile salts，Sci.Tech.Pharm.Sci.(STP Pharma)1994；4470)；(Chun I K and Chien AND w.Stabilization of meghionineenkephalins in various rabbit mucosal extracts by enzymeinhibitors，Inst.J.Pharm，1995；121217)；(Yamamoto.A，Muranishi S.Rectal drug delivery systems.Improvement ofrectal peptide absorption by absorption enhancers，proteaseinhibitors and chemical modification.Advanced Drug DeliveryReviews 1997；28275-299)。
此外合成的基質(zhì)可通過化學(xué)方法獲得，例如Novata和Witepsol。這些基質(zhì)呈現(xiàn)低熔點(diǎn)，這就是為什么他們?cè)谥蹦c內(nèi)部快速熔化而釋放活性成分產(chǎn)生隨后的治療效果(FaulíI Thrashes Treated C.ofPharmacy Galénica 2000，Editorial Luzón 5，S.A of EditionsMadrid；77-103，739-774)。
在制劑的水相中使用防腐劑，如對(duì)羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸丙酯(methyl and propyl parabens)(0.01-5％)。
本發(fā)明中描述的栓劑能夠在直腸粘膜局部產(chǎn)生溶解血栓和抗炎作用。
附圖描述

圖1.各組的直腸刺激指數(shù)結(jié)果。
圖2.兔子急性痔病的試驗(yàn)產(chǎn)生(0、10和24小時(shí))。
圖3.使用兔子作為急性痔病的動(dòng)物模型。組織學(xué)。
圖4.不同血栓溶解劑制劑對(duì)患有急性痔病的兔子的效力。
圖5.應(yīng)用該制劑前后的血凝塊。組織學(xué)。
圖6.用包含tPA的栓劑治療的病人。
圖7.用包含SKr的栓劑治療的病人。
實(shí)施例實(shí)施例1.含有作為活性成分的SKr和tPA的栓劑制劑。
制劑ANovata或Wetepsol在55℃融化于bano de Maria中。在恒定的攪拌下持續(xù)加入對(duì)羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸丙酯(0.01-0.5％)，直至形成均勻分散體。該分散體冷卻至36-40℃，然后t-PA(500000-50000000UI/g)在恒定的攪拌下與之混合?；旌衔镫S后倒入冷模具中形成2-3g的栓劑。將栓劑凝固，過量部分在最后脫模時(shí)除去。
制劑B按照A中所述程序精制，但還加入EDTA(0.05-10％)。
制劑B1按照A1中所述程序精制，但還加入EDTA(0.05-10％)。
制劑C按照B中所述程序精制，但還加入二氯芬酸鈉(sodiumdiclofenac)(0.1-10％)。
制劑C1按照B1中所述程序精制，但還加入二氯芬酸鈉(0.1-10％)。
制劑D按照B中所述程序精制，但還加入水楊酸鈉(0.01-10％)。
制劑D1按照B1中所述程序精制，但還加入水楊酸鈉(0.01-10％)。
制劑E按照B中所述程序精制，但還加入吐溫20(0.03％-8％)。
制劑E1按照B1中所述程序精制，但還加入吐溫20(0.03％-8％)。
實(shí)施例2制劑的直腸應(yīng)激性評(píng)定。
確定直腸應(yīng)激性的程序按照所述方法進(jìn)行(PNT/TEC/0210/直腸應(yīng)激性/G.García；1995)來自同一品系，平均體重2.35千克的健康F1，NZ&SGB白化兔(雌性)被用于研究。動(dòng)物每三只隨機(jī)分布于六組中。兔子不限食物和水維持5天的檢疫。對(duì)每一病例每24小時(shí)施用制劑，連續(xù)使用5天。
動(dòng)物如下分配組I 未處理的，對(duì)照組組II至VI 用制劑A、B、C、D處理，分別與實(shí)施例1相同隨后，進(jìn)行兔子直腸粘膜的組織病理學(xué)、肉眼觀察和顯微評(píng)定并計(jì)算直腸應(yīng)激性指數(shù)。
在完成該測(cè)試期間和之后，直腸粘膜中沒有觀察到肉眼可見變化的證據(jù)，也沒有例如水腫、紅斑和分泌物存在的癥狀或跡象。
隨后，進(jìn)行直腸組織對(duì)每種制劑反應(yīng)的顯微評(píng)定。分析例如白細(xì)胞性(leucocitary)浸潤(rùn)、脈管充血和水腫參數(shù)，計(jì)算直腸發(fā)炎率。
結(jié)果列于在圖1中。
本研究表明制備的栓劑沒有刺激直腸粘膜，因?yàn)?，如圖1所示，所有病例中應(yīng)激性指數(shù)為0至0.4的間隔，該值低于最小應(yīng)激性指數(shù)。
當(dāng)評(píng)估包含tPA作為活性物質(zhì)的制劑時(shí)，得到相似的結(jié)果。
實(shí)施例3血栓痔生物模型通過將巴豆油抹入平均重量2-2，5千克的雌兔F1(N2&SGB)的肛門區(qū)而制得生物模型。將在誘導(dǎo)溶液(由水吡啶、二乙醚和6％巴豆油組成)中浸潤(rùn)(embedded)的棉條插入肛門。
以下是施行該模型的最優(yōu)條件將在800μL誘導(dǎo)溶液中浸潤(rùn)的敷藥器插入12-15星期的雌兔肛門中60秒。施用后至10小時(shí)為止水腫的進(jìn)展是線性的，且其嚴(yán)重程度在30小時(shí)內(nèi)幾乎維持穩(wěn)定。施用該溶液后4至30小時(shí)的肉眼觀察顯示了巴豆油施用區(qū)中均勻和恒定的腫脹。組織學(xué)觀察顯示粘膜上皮中水腫、血纖維蛋白的浸潤(rùn)、血管擴(kuò)張、血液充血、炎性細(xì)胞和壞死的出現(xiàn)。該模型有助于評(píng)定受測(cè)試產(chǎn)品溶解血栓效果以及不同制劑的抗炎活性。
表1暴露于誘導(dǎo)溶液60秒后的肛門的臨床觀察。參見圖2和3
實(shí)施例4不同制劑A，A′；B，B′；C，C′；D，D′；E，E′的溶栓效果和抗炎活性的評(píng)定應(yīng)當(dāng)按照ej.3所述進(jìn)行本測(cè)定；2-3公斤的兔子F1(NZxSGB)，實(shí)驗(yàn)之前禁食12小時(shí)，但允許自由足量進(jìn)水。在這些研究中，兔子每組8只隨機(jī)分布于五組中。在給藥栓劑前，從3只對(duì)照兔子中獲得直腸的組織活檢，在這些動(dòng)物中，通過組織學(xué)的檢驗(yàn)來評(píng)估血栓的出現(xiàn)。隨著不同栓劑制劑的給藥，在基線和給藥后0.5、1、2、4、6、8、12和24小時(shí)收集血樣。血清用于C反應(yīng)蛋白(CRP)的定量；檸檬酸鹽血漿用于止血和凝血參數(shù)的測(cè)定；通過顯色底物測(cè)定凝血酶原時(shí)間、部分凝血激活酶時(shí)間、纖維蛋白原或纖維蛋白降解產(chǎn)物(PDF)的血漿濃度。進(jìn)行肉眼觀察和組織學(xué)檢查；根據(jù)對(duì)直腸粘膜損傷的類型和程度的病理發(fā)現(xiàn)評(píng)價(jià)直腸損傷。
圖4顯示了栓劑的所有不同制劑和觀察到的消除血栓的藥理學(xué)應(yīng)答的結(jié)果。通常，在不同栓劑的有效性方面幾乎沒有發(fā)現(xiàn)每種制劑的差別，但最好的結(jié)果由水楊酸鈉和EDTA(D，D′)制劑獲得。該結(jié)果表示為血栓溶解的％，兩種制劑都大于66％。總而言之，我們的研究證明安慰劑栓劑沒有發(fā)揮對(duì)上述血液凝結(jié)的裂解作用，在直腸粘膜層沒有觀察到損傷。由于我們需要了解生理機(jī)制和制劑間的交叉反應(yīng)以消除血栓，另一個(gè)對(duì)照組(4)沒有接受該制劑，這些數(shù)據(jù)表明上述效應(yīng)是特有的。
實(shí)施例5進(jìn)行急性痔病病人的臨床研究該病人的血栓性痔的癥狀攜帶是痛苦和不舒服的。若是首次發(fā)作，醫(yī)學(xué)治療可以在短期內(nèi)解決問題。當(dāng)病情復(fù)發(fā)時(shí)，就必須進(jìn)行小的外科治療，血栓切除術(shù)，帶來隨后的病人生活質(zhì)量的改善。
II 期臨床試驗(yàn)根據(jù)評(píng)估作為治療急性期痔病方法的新栓劑制劑的效果的目的而設(shè)計(jì)。
在該臨床試驗(yàn)中包括診斷為急性血栓性痔疾病的二十四個(gè)病人(每組八個(gè)分成三組)。這些病人平均住院四天。
組I 用SKr栓劑治療+常規(guī)醫(yī)學(xué)治療。
組II 用tPA栓劑治療+常規(guī)醫(yī)學(xué)治療。
組III 用常規(guī)的醫(yī)學(xué)治療處理對(duì)照組，包括以特倫德倫堡(Trendelenburg)體位休息，足夠的液體溫水浴Kelly軟墊的使用疼痛緩解口服通便劑的使用包括和排除的標(biāo)準(zhǔn)為包括年齡在18和50之間簽名告知同意癥狀出現(xiàn)后疼痛超過48小時(shí)痔瘡包隆起維持超過48小時(shí)排除對(duì)血栓溶解藥物使用有禁忌的病人。
每個(gè)病人病例報(bào)告表中包括個(gè)人信息、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、疾病特征、用于本研究的每種治療的效果和副作用的評(píng)定。使用Chicuadrado檢驗(yàn)和Fisher檢驗(yàn)對(duì)該結(jié)果進(jìn)行比較。建立所得結(jié)果的表。
表2.每種治療的評(píng)估參數(shù)。
*p＞0.001分評(píng)估的參數(shù)，我們觀察到從臨床觀點(diǎn)看，疼痛、水腫和血栓的退化具有重要的價(jià)值，且事實(shí)上使用SKr制劑達(dá)到了較高的治愈百分比。然而，由于評(píng)估病人數(shù)量的缺乏，該結(jié)果并不具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于手術(shù)治療，我們確實(shí)觀察到那些測(cè)定應(yīng)答終點(diǎn)的最小參數(shù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(表1)。治療持續(xù)時(shí)間相同，有利于tPA和SKr制劑，但用SKr制劑所需時(shí)間更少。
表3.對(duì)所選治療的應(yīng)答。
治療的24個(gè)病人中，13個(gè)對(duì)所用療法產(chǎn)生完全應(yīng)答(54.1％)。相對(duì)于用tPA和常規(guī)醫(yī)學(xué)治療處理的病人，SKr制劑的應(yīng)答效力更顯著(75％)(表III)。(圖6和7)。
該研究的結(jié)果表明栓劑經(jīng)直腸在急性痔病中的應(yīng)用顯著改善治愈以及減輕腫脹。
所述方案的有益效果使用本發(fā)明的制劑，可能實(shí)現(xiàn)血栓的消除，伴隨作用區(qū)炎癥和疼痛的減輕，而不引起全身的血栓溶解反應(yīng)。此外，允許以既不痛苦又不侵入的方式局部解決病狀。其應(yīng)用不需要專業(yè)人員或設(shè)備，且使得以非手術(shù)方式治療該急性痔病成為可能，從而避免這類治療固有的不便。
權(quán)利要求
1.用于經(jīng)直腸給藥的包含血栓溶解劑的制劑，●具有活性溶解血栓和藥理學(xué)作用的蛋白質(zhì)和多肽●油基質(zhì)●如吸收促進(jìn)劑、蛋白酶抑制劑和防腐劑的活性物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種制劑，特征在于包含具有溶解血栓作用和/或抗炎作用的蛋白質(zhì)，如鏈激酶、(尿激酶)和/或組織纖溶酶原激活物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的一種制劑，特征在于包含50000-1.500.000UI/g濃度的重組鏈激酶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的一種制劑，特征在于包含50000-1.500.000UI/g濃度的天然鏈激酶。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的一種制劑，特征在于包含50000-1.000.000UI/g濃度的尿激酶。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的一種制劑，特征在于包含500000-50000000UI/g濃度的組織纖溶酶原激活物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的一種制劑，特征在于包含如二氯芬酸鈉和/或水楊酸鈉的粘膜吸收促進(jìn)劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6的一種制劑，特征在于包含蛋白酶抑制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的一種制劑，特征在于蛋白酶抑制劑為EDTA。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7、8和9的一種制劑，特征在于油基質(zhì)為Witepsol H15。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10的一種制劑，特征在于栓劑的中值重量為1-3g。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11的一種制劑，特征在于該制劑用于痔病的治療是有效的而沒有全身效應(yīng)。
13.一種用于治療痔的方法，特征在于采用以栓劑制劑經(jīng)直腸給藥的具有溶解血栓作用的蛋白質(zhì)和多肽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的一種方法，特征在于具有血栓溶解作用的蛋白質(zhì)為鏈激酶或其多肽衍生物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的一種方法，特征在于具有血栓溶解作用的蛋白質(zhì)為(尿激酶)或其多肽衍生物。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的一種方法，特征在于具有血栓溶解作用的蛋白質(zhì)為組織纖溶酶原激活物或其多肽衍生物。
17.具有溶解血栓作用的蛋白質(zhì)的和多肽用于治療痔的用途，特征在于它經(jīng)直腸和以栓劑制劑形式使用。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中用于治療痔的具有溶解血栓作用的蛋白質(zhì)為鏈激酶或其多肽衍生物，特征在于其經(jīng)直腸和以栓劑制劑形式使用。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中用于治療痔的具有溶解血栓作用的蛋白質(zhì)為(尿激酶)或其多肽衍生物，特征在于經(jīng)直腸和以栓劑制劑形式使用。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中用于治療痔的具有溶解血栓作用的蛋白質(zhì)為組織纖溶酶原激活物或其多肽衍生物，特征在于經(jīng)直腸和以栓劑制劑形式使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及栓劑形式的藥物制劑，包含能滲透直腸粘膜的溶栓活性劑。本發(fā)明目的用于急性和/或血栓形成性痔疾病的治療。
文檔編號(hào)A61K38/49GK1738602SQ200380108847
公開日2006年2月22日 申請(qǐng)日期2003年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月27日
發(fā)明者M·A·馬雷羅米拉加亞, A·阿古樂拉巴雷托, L·岡薩雷斯查韋茲, E·馬蒂內(nèi)斯迪亞斯, B·特雷斯卡布雷拉, C·科斯米迪亞斯, M·Y·薩米安托馬耶, L·F·赫南德斯馬雷羅, B·特瑪戈桑托斯 申請(qǐng)人:遺傳工程與生物技術(shù)中心