一種造影材料、其制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請涉及一種造影材料，具體涉及一種可用于超聲、磁共振及熒光的多模態(tài)靶 向型造影材料。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥已成為世界范圍內(nèi)危害人類生命與健康的重大疾病之一，近三十年來癌癥已 成為人類第一位死因，超過艾滋病、結(jié)核、瘧疾致死病例的總和。目前針對癌癥最好的治療 手段即早發(fā)現(xiàn)、早治療。按目前的醫(yī)療水平，80%~90%早期癌癥病人是可以治愈的。據(jù)報(bào) 道，世界水平的癌癥檢測，可發(fā)現(xiàn)15_左右大小的早期腫瘤細(xì)胞，而在我國，通過儀器可以 發(fā)現(xiàn)的，大概是幾厘米以上的中晚期腫瘤細(xì)胞，因此造影劑的造影信號增強(qiáng)功能作用顯得 尤為重要。但目前上市的造影劑只針對單一檢測模式，靶向能力差，很難或無法到達(dá)腫瘤病 灶部位發(fā)揮造影效果。
[0003] 為實(shí)現(xiàn)腫瘤早期的準(zhǔn)確診斷，減少多次用藥產(chǎn)生的毒副作用，多模態(tài)成像技術(shù)應(yīng) 運(yùn)而生，它通過將多種成像診斷模式相互融合以達(dá)到取長補(bǔ)短，優(yōu)勢互補(bǔ)的目的。隨著多模 態(tài)成像技術(shù)的發(fā)展，為提高新型成像設(shè)備的臨床和經(jīng)濟(jì)效益，迫切需要開發(fā)與多模態(tài)成像 系統(tǒng)相應(yīng)的新型多模態(tài)造影劑，即只需使用一種造影劑則可實(shí)現(xiàn)兩種或多種成像功能。它 能夠提供更快捷、精確、高解析度、高分辨率的結(jié)構(gòu)與功能成像。隨著可視化治療技術(shù)的發(fā) 展，兼具成像、靶向、甚至治療功能的多模態(tài)造影劑已成為當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研宄前沿與 熱點(diǎn)。因此，為提高腫瘤診斷效率、降低毒副作用、提升造影材料的靶向能力，有必要發(fā)展一 種水溶性好、造影功能強(qiáng)的祀向型多模態(tài)造影材料。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為解決上述問題，本申請的一個(gè)目的在于提供一種超聲、磁共振及熒光的多模態(tài) 靶向型造影材料，以提高腫瘤診斷效率、降低毒副作用、提升造影材料的靶向能力。所述造 影材料為至少包裹有親水性磁性納米粒子和氣體A的牛血清白蛋白微球；所述牛血清白 蛋白微球表面含有牛血清白蛋白中的賴氨酸殘基與至少含有2個(gè)醛基的化合物交聯(lián)形成 的西佛堿；所述牛血清白蛋白微球表面含具有腫瘤靶向功能的靶向配基；所述親水性磁性 納米粒子為親水性聚合物包覆的磁性納米粒子，所述親水性聚合物任選自葡聚糖及其衍生 物、殼聚糖及其衍生物、纖維素及其衍生物中的一種或幾種，所述磁性納米粒子任選自具有 磁性的金屬氧化物納米粒子中的一種或幾種；所述氣體A任選自空氣、氮?dú)?、氦氣、氬氣、?氧化碳中的一種或幾種。
[0005] 優(yōu)選地，所述造影材料的粒徑為0. 5 μ m~3 μ m。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述造影材料的 粒徑范圍上限任選自2. 5 μπι、2 μπκ?. 5 μπι或1. 3 μπι ;粒徑范圍下限任選0. 8 μπι或1 μπι。
[0006] 所述親水性磁性納米粒子為親水性聚合物包覆的磁性納米粒子，其中親水性聚合 物與磁性納米粒子的質(zhì)量比不小于1 : 5;優(yōu)選地，親水性聚合物與磁性納米粒子的質(zhì)量比 為1 : 4~2 : 1;進(jìn)一步優(yōu)選地，親水性聚合物與磁性納米粒子的質(zhì)量比為1 : 3~2 : 1; 進(jìn)一步優(yōu)選地，親水性聚合物與磁性納米粒子的質(zhì)量比為I : 2~I : 1。
[0007] 優(yōu)選地，所述牛血清白蛋白微球中的親水性磁性納米粒子的質(zhì)量百分含量為 10~95%。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述牛血清白蛋白微球中的親水性磁性納米粒子的質(zhì)量百分含 量范圍上限任選自 90%、85%、80%、75%、70%、65% ;下限任選自 15%、20%、25%、30%、 35%、40%、45%〇
[0008] 所述牛血清白蛋白微球表面所含有的牛血清白蛋白中的賴氨酸殘基與至少含有2 個(gè)醛基的化合物形成的西佛堿，由含有2個(gè)醛基的化合物中的任一個(gè)醛基與賴氨酸殘基的 氨基中的氮原子，通過-N = C-雙鍵連接形成。優(yōu)選地，所述牛血清白蛋白微球表面所含的 西佛堿與牛血清白蛋白中賴氨酸殘基的摩爾比例不小于1 : 9;進(jìn)一步優(yōu)選地，所述牛血清 白蛋白微球表面所含的西佛堿與牛血清白蛋白中賴氨酸殘基的摩爾比例為3 : 7~7 : 3; 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述牛血清白蛋白微球表面所含的西佛堿與牛血清白蛋白中賴氨酸殘基的 摩爾比例為2 : 3~3 : 2。
[0009] 優(yōu)選地，所述牛血清白蛋白微球表面的靶向配基在所述牛血清白蛋白微球中的質(zhì) 量占比為1~20%。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述牛血清白蛋白微球表面的靶向配基在所述牛血清 白蛋白微球中的質(zhì)量占比范圍上限任選自20%、18%、15% ;下限任選自1%、3%或5%。 [0010] 優(yōu)選地，所述親水性聚合物任選自右旋糖酐、右旋糖酐衍生物中的一種或幾種。
[0011] 本申請中，所述磁性納米粒子任選自含有鐵磁性的物質(zhì)，優(yōu)選地，任選自鐵的氧化 物納米粒子、鈷的氧化物納米粒子、鎳的氧化物納米粒子中的一種或幾種。
[0012] 本申請中，所述磁性納米粒子具有納米尺度的粒徑。根據(jù)本領(lǐng)域公職常識，納米尺 度為Inm至100nm。本領(lǐng)域技術(shù)人員，可以根據(jù)實(shí)際檢測的需要，在Inm至IOOnm范圍內(nèi)選 擇合適尺度的磁性納米粒子。優(yōu)選地，所述親水性磁性納米粒子的粒徑范圍為5~25nm。
[0013] 優(yōu)選地，所述磁性納米粒子為Fe3O4和/或γ -Fe 203納米粒子。
[0014] 優(yōu)選地，所述至少含有2個(gè)醛基的化合物任選自碳原子為2~20含有2個(gè)醛基的 化合物。碳原子為2~20含有2個(gè)醛基的化合物，指碳原子數(shù)為2~20含有2個(gè)醛基的 有機(jī)物，所述有機(jī)物可以僅含有兩個(gè)醛基官能團(tuán)，也可以包含其他官能團(tuán)，如脂基、羧基、鹵 素取代基等等。所述有機(jī)物的結(jié)構(gòu)式即可以為直鏈也可以含有支鏈。
[0015] 優(yōu)選地，所述至少含有2個(gè)醛基的化合物所含碳原子數(shù)的上限任選自18、15、10 ; 所述至少含有2個(gè)醛基的化合物所含碳原子數(shù)的下限任選自3、5、8。
[0016] 優(yōu)選地，所述至少含有2個(gè)醛基的化合物為戊二醛。
[0017] 本申請中，所述具有腫瘤靶向功能的靶向配基是指能夠針對已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn) (腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，或者一個(gè)基因片段）結(jié)合發(fā)生作用的基團(tuán)。
[0018] 優(yōu)選地，所述具有腫瘤靶向功能的靶向配基為與牛血清白蛋白偶聯(lián)的葉酸。
[0019] 本申請又一目的在于提供一種制備所述造影材料的方法，其特征在于，至少含有 如下步驟：
[0020] a)向分散有磁性納米粒子的體系中，加入親水性聚合物，攪拌均勻后，經(jīng)磁分離、 洗滌后，得到親水性磁性納米粒子；
[0021] b)將步驟a)所得到的親水性磁性納米粒子，加入到含有牛血清白蛋白和至少含 有2個(gè)醛基的化合物的液相體系中，混合均勻后，在與液相體系表面接觸的氣體中含有氣 體A的條件下，對氣、液兩相界面進(jìn)行超聲處理，得到包裹有親水性磁性納米粒子和氣體A 且表面含有西佛堿的牛血清白蛋白微球；
[0022] c)將含有腫瘤靶向功能的靶向配基的化合物與步驟b)所得到的包裹有親水性磁 性納米粒子和氣體A且表面含有西佛堿的牛血清白蛋白微球混合均勻，經(jīng)過分離得到所述 造影材料。
[0023] 本申請中，步驟a)親水性磁性納米粒子的制備過程中，親水聚合物的加入量應(yīng)能 夠充分包覆磁性納米粒子，在此范圍內(nèi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)具體的要求，選擇合適的 親水性聚合物與磁性納米粒子的比例。優(yōu)選地，步驟a)所述親水性聚合物與磁性納米粒子 的質(zhì)量比不小于1 : 5。進(jìn)一步優(yōu)選的范圍為，所述親水性聚合物與磁性納米粒子的質(zhì)量比 為 1 : 2 ~1 : 1〇
[0024] 優(yōu)選地，步驟a)所述親水性聚合物為右旋糖酐和/或右旋糖酐的衍生物。
[0025] 優(yōu)選地，步驟a)所述親水性磁性納米粒子為包覆右旋糖酐的磁性納米粒子。
[0026] 優(yōu)選地，步驟a)所述分散有磁性納米粒子的體系的制備至少含有以下步驟：在充 滿氣體A的容器中，攪拌條件下，向含有金屬離子的溶液滴加氨水至沉淀完全后，持續(xù)攪拌 一段時(shí)間，即得所述分散有磁性納米粒子的體系；所述金屬離子任選自二價(jià)鈷離子、三價(jià)鈷 離子、二價(jià)鐵離子、三價(jià)鐵離子或二價(jià)鎳離子中的至少一種；所述持續(xù)攪拌一段時(shí)間，為在 30~80°C下持續(xù)攪拌0. 5~24小時(shí)。優(yōu)選地，在30~60°C下持續(xù)攪拌0. 5~12小時(shí)； 進(jìn)一步優(yōu)選地，在40~60°C下持續(xù)攪拌0. 5~2小時(shí)。
[0027] 優(yōu)選地，步驟b)所述含有牛血清白蛋白和至少含有2個(gè)醛基的化合物的液相體 系，為牛血清白蛋白和至少含有2個(gè)醛基的化合物溶解于pH為6. 5~7. 5磷酸緩沖鹽溶液 后形成。
[0028]