一種用于水凝膠藥物載體制備的環(huán)境友好的表面改性方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于新材料技術領域，涉及隱形眼鏡表面涂層的制備，多層膜對藥物裝載 與釋放。
【背景技術】
[0002] 傳統(tǒng)的水凝膠是通過引發(fā)劑引發(fā)單體進行自由基共聚反應形成水凝膠網絡。水凝 膠的研宄和應用源于軟性隱形眼鏡的發(fā)明和使用，是以甲基丙烯酸羥乙酯（HEM)為主鏈 的一系列單體聚合而成。常見的共聚用水凝膠角膜接觸鏡的單體包括甲基丙烯酸羥乙酯 (HEM)、乙烯基吡咯烷酮（NVP)、丙烯酰胺（AA)、甲基丙烯酸（M)等單體。其中，HEM做為 水凝膠的主鏈，其他的一些單體作為功能性的單體用以增加水凝膠的親水性，透氧性等性 能。
[0003] 隨著科技的發(fā)展，研宄者開始探索水凝膠新的用途。由于水凝膠有較好的生物相 容性，它在生物醫(yī)用領域的應用引起了廣泛的關注。其中，水凝膠在藥物傳遞領域顯示了其 巨大的應用潛力。藥物載體的出現(xiàn)部分解決了疾病治療過程中藥物使用帶來的問題，如藥 物的多次頻繁給藥、藥物的毒性給身體帶來的副作用、藥物的治療不能針對某個病變部位 等等。這些問題在眼病的治療中表現(xiàn)尤為明顯，過低的藥物濃度不能起到治療作用，過高的 藥物濃度則會產生副作用，治療效果還取決于藥物能否在患病部位保持足夠的時間。目前 使用的眼用制劑中，90%以上為滴眼劑或眼膏劑，在眼部停留時間僅2min左右，僅1~7% 的藥物能被有效利用，大部分藥物經鼻淚管排出或者經鼻腔進入血液系統(tǒng)，造成使用不便、 利用率低、治療效果不明顯等缺點。為提高藥物療效，往往要增加藥物濃度和滴加次數(shù)，但 過多藥物會損害正常的眼部組織和器官。因此，研宄者將水凝膠角膜接觸鏡用做藥物載體 以期能控釋藥物釋放。通常的方法是將水凝膠角膜接觸鏡浸入藥物溶液中裝載藥物，然后 讓其在指定部位釋放。作為藥物載體，傳統(tǒng)水凝膠雖然在一定程度上可延長藥物的停留時 間、控制藥物的釋放速度、增加藥物的使用效率，但是藥物在傳統(tǒng)水凝膠中的裝載量受到一 定的限制，傳統(tǒng)水凝膠對藥物的控釋能力也有限。主要原因是傳統(tǒng)水凝膠缺乏與藥物相互 作用的配體。
[0004] 而環(huán)糊精是一種常見的藥物配體，它的疏水空腔結構與很多藥物發(fā)生相互作用。 前期的研宄中將在環(huán)糊精的外腔上修飾雙鍵，通過共聚的方式引入水凝膠。含環(huán)糊精的共 聚物水凝膠能增加藥物的裝載量，并能控制藥物在一段時間內穩(wěn)定的釋放。但是這種方法 比較繁瑣，且含環(huán)糊精共聚物水凝膠的某些力學性能不及傳統(tǒng)水凝膠。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于克服上述傳統(tǒng)水凝膠以及含環(huán)糊精的共聚物水凝膠的不足，提 供一種環(huán)境有好的含環(huán)糊精的水凝膠的制備方法。本發(fā)明是利用太陽光引發(fā)的巰炔化反應 將單（6-巰基-6-去氧）-e-環(huán)糊精接枝到傳統(tǒng)水凝膠表面，使得傳統(tǒng)水凝膠即具有藥物 傳遞的性能，又不影響水凝膠自身優(yōu)良的力學性能。
[0006] 本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到：
[0007] -種用于水凝膠藥物載體制備的環(huán)境友好的表面改性方法，其特征在于包括如下 步驟：
[0008]A、將水凝膠片與溴丙炔混合后，再加入催化劑，攪拌反應，反應后取出水凝膠片并 洗去未反應的單體和催化劑，得到炔基化的水凝膠片；
[0009] B、將炔基化的水凝膠片與單（6-巰基-6-去氧）-0 -環(huán)糊精和光引發(fā)劑均勻混合 后，置于太陽光下進行反應，反應后取出水凝膠片并洗去未反應的單體和催化劑，得到環(huán)糊 精功能水凝膠片。
[0010] 本發(fā)明的表面改性的過程分為兩步：A.利用溴丙炔在水凝膠表面引入炔基；B.利 用太陽光引發(fā)巰炔化反應制備環(huán)糊精的水凝膠藥物載體。其大體過程如式1所示：
[0012] 在步驟A中，可直接將水凝膠片或剛制備好的水凝膠片放入反應器皿中，加入溶 劑，然后加入溴丙炔，再加入催化劑，密封后磁力攪拌反應一段時間，取出水凝膠片，放入水 中，終止反應，用水和丙酮洗去未反應的單體和催化劑，得到炔基化的水凝膠片。
[0013] 在步驟A中，優(yōu)選的溶劑為丙酮、乙醇、二甲基亞砜、水，最優(yōu)的為丙酮；催化劑 采用碳酸鉀。優(yōu)選的水凝膠與溶劑的比為〇.lg:50mL~lg:5mL，進一步為lg:50mL~ lg: 10mL，最優(yōu)為lg:25mL~lg:35mL;優(yōu)選的水凝膠（以羥基的含量計算）與溴丙炔的摩爾 比為1:1~1:10,進一步為1:2~1:5,最優(yōu)為1:2. 5~1:3. 5 ;優(yōu)選的碳酸鉀與溴丙炔的摩 爾比為1:0. 5~1:5,進一步為1:1~1:2,最優(yōu)為1:1~1:1. 1 ;優(yōu)選的反應時間為0. 2~ 5h，進一步為0. 5~3h，最優(yōu)的為1~2h。
[0014] 其中水凝膠片為HEM水凝膠片或者以HEM做為主鏈的水凝膠片，其方法可采用 現(xiàn)有的水凝膠的制備方法或ZL2011101872600的方法。這里以HEM水凝膠片為例，提供了 一種水凝膠的制備過程：向容器中加入甲基丙烯酸羥乙酯（HEMA)，然后再加入35% (Mwate: M,& )的水，按物質的量之比為1:1加入過硫酸銨（APS)和四甲基乙二胺（TMEDA)氧化還原 引發(fā)劑，引發(fā)劑用量為單體總質量的〇. 5%的（Maps+tmeda:MHEMA)，攪拌均勻后倒入模具中，60°C 溫度下，反應Ih后在水中浸泡脫模，得到HEMA水凝膠。
[0015] 步驟A和步驟B的反應都可在敞開式的容器中進行，但為了使反應體系盡可能少 地受外界環(huán)境影響，本方法中優(yōu)選采用密封的方式進行反應。
[0016] 在步驟B中，一種處理步驟為：單（6-巰基-6-去氧）-0-環(huán)糊精（直接購得）溶 解在一定的溶劑中，再將炔基化的水凝膠片置于含環(huán)糊精的溶液中，最后加入光引發(fā)劑，攪 拌均勻后密封，再至于太陽光下反應一段時間。反應后取出水凝膠片，放入水中，用水和乙 醇洗去未反應的單體和引發(fā)劑，得到環(huán)糊精功能水凝膠片。
[0017] 在步驟B中，優(yōu)選的溶劑為丙酮、四氫呋喃、二甲基亞砜、水，最優(yōu)的為四氫 呋喃與水的混合溶劑；溶劑中優(yōu)選的四氫呋喃與水的體積比為〇. 5:1-2:1，進一步為 0. 8:1-1. 5:1，最優(yōu)為1:1 ;優(yōu)選的水凝膠與溶劑的比為0.lg:50mL-lg:5mL，進一步為 ]^:5〇1111-]^:1〇1111，最優(yōu)為]^:251111-]^:351111 ;優(yōu)選的炔基化水凝膠（以炔基的含量計算） 與環(huán)糊精的摩爾比為1:0. 1-1:10,進一步為1:0. 2-1:5,最優(yōu)為1:2-1:5 ;優(yōu)選的光引發(fā)劑 為12959、1651、1184、D1173(汽巴公司），最優(yōu)的為12959,優(yōu)選的引發(fā)劑的濃度（w/v，g/ ml)為0. 01-1 %，進一步為0. 02-0. 5%，最優(yōu)為0. 05% -0. 1 %;優(yōu)選的反應時間為0. 2-5h， 進一步為l_5h，最優(yōu)的為2_3h。
[0018] 本發(fā)明提供的一種具有好的藥物控釋能力水凝膠的表面方法，所得產品的性能保 留水凝膠的基本性能，可控制藥物的釋放。具有較大的社會效益和經濟效益。其具體性能 如下：
[0019] (1)水凝膠的表面平衡含水量降低為35-38%，親水性在接枝炔基后變差（接觸角 在75° -80°之間，但在通過巰炔反應接枝環(huán)糊精后平衡含水量又恢復到46-50%之間，與 未改性水凝膠的平衡含水量接近，接觸角也在65° -72°之間與與未改性水凝膠的平衡含 水量接近。
[0020] (2)水凝膠經表面改性后無明顯形變發(fā)生，且仍保持水凝膠原有的韌性和強度。
[0021] (3)水凝膠改性后吸附蛋白質（溶菌酶）的量為2. 0±0. 1~2. 5±0. 2mg/g水凝 膠，小于未改性水凝膠3±0. 3mg/g水凝膠，且具有顯著性差異。說明改性后水凝膠抗蛋白 質吸附能力強于未改性水凝膠。
[0022] (4)改性后水凝膠通過浸泡法得到的藥物負載量遠遠大于未改性水凝膠的藥物負 載量如圖1所示。
[0023] (5)隨著時間的延長藥物逐漸從改性后水凝膠中平穩(wěn)的釋放出來，比從純水凝膠 的釋放速度緩慢很多如圖2所示。
【附圖說明】
[0024] 圖1是本發(fā)明實施例1，2, 3中與對比例1所得水凝膠的氧氟沙星隨著其濃度的增 長的裝載曲線。
[0025] 盡管隨著藥物濃度的增加水凝膠中的藥物裝載量都明顯，但是藥物在改性后水凝 膠中的裝載量明顯高于未改性的水凝膠。
[0026] 圖2是實施例1，2, 3中與對比例1所得水凝膠的藥物的釋放曲線。
[0027] 圖中隨著時間的延長藥物逐漸從水凝膠中平穩(wěn)的釋放出來，藥物從改性后水凝膠 內釋放的較為緩慢，直到所有的藥物完全釋放出來。
【具體實施方式】
[0028] 實驗方法
[0029] 平衡含水量的測定：將水凝膠樣品置于足量的蒸餾水中，溶脹至質量恒定后取 出，用濾紙小心吸干表面的水分，在室溫下稱量其質量Ml(g)，然后將水凝膠在60°C干燥 箱中干燥至恒定重量，稱量其質量M(g)。根據(jù)下式計算水凝膠的平衡含水量：EWC(%)= (Ml-M)/MlX100 %〇
[0030] 抗蛋白質吸附性能：用Cary50紫外分光光度計測定溶菌酶吸附前后280nm的吸光 度，通過標準曲線計算蛋白質的濃度，通過濃度體積差計算被吸附到水凝膠中的蛋白質的 量。
[0031] 藥物裝載量的測定：將制備所得的水凝膠置于一定濃度、ImL的藥物溶液中，在 37°C恒溫