一種兩親性多糖衍生物/泊洛沙姆溫敏型原位水凝膠及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。更具體地，涉及一種兩親性多糖衍生物/泊洛沙 姆溫敏型原位水凝膠及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 原位凝膠（insitugel)是指含有藥物的高分子材料以溶液形式給藥后，在外 界刺激下發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成半固體凝膠的一類液體制劑(王麗娟等，中國藥學(xué)雜志，2009， 44 (4)，245-248)。其中溫敏型原位水凝膠研宄最為廣泛，它利用人體溫度與環(huán)境溫度的差 異，進行注射給藥，在生理溫度條件下形成凝膠，并在所需的時間內(nèi)保持其完整性。
[0003] 近年來，泊洛沙姆（Poloxamer))溫敏型原位水凝膠備受關(guān)注，泊洛沙姆是一種聚 氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯（peo-ppo-peo)三嵌段共聚物（泊洛沙姆的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式 所示）（金璐燕等，藥學(xué)與臨床研宄，2009,17 (3)，231-234)。
[0005] 泊洛沙姆系列包含30多種含不同PP0、PE0嵌段比例及不同分子量的聚合物，目前 研宄較多的是泊洛沙姆407和泊洛沙姆188 (周巧云等，中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2011，28(4)， 315-319 ;王瑋等，中國新藥雜志，2009，18(8)，699-704)，它們的特性是：（1)水溶性良好， 毒性低，刺激性??；（2)具有特殊的反向可逆熱膠凝性質(zhì)，即低溫（4~I(TC)時泊洛沙姆為 液體，當(dāng)溫度升高至室溫或體溫時，其PPO嵌段失水，使體系的強度和黏度增加，形成半固 體水凝膠，溫度降低時，又轉(zhuǎn)變成可流動液體狀；（3)泊洛沙姆獨特的疏水內(nèi)核-親水外殼 結(jié)構(gòu)使之具備兩親性（即表面活性)，通過疏水相互作用，PPO疏水內(nèi)核可包裹疏水性藥物。 因此，泊洛沙姆溫敏型原位水凝膠被廣泛用于黏膜給藥、經(jīng)皮給藥和注射給藥系統(tǒng)研宄，不 僅給藥方便，患者順應(yīng)性好，且能實現(xiàn)緩釋藥物，提高藥物生物利用度。
[0006] 然而，泊洛沙姆在實際應(yīng)用中也存在一些問題，例如泊洛沙姆407對濃度有很大 的依賴性，其濃度為15. 0~30. 0%時，在15~45°C可形成半固體水凝膠，但隨著濃度升高， 膠凝化溫度下降，這就使泊洛沙姆407的應(yīng)用受到了一定限制（李欣宇等，藥學(xué)學(xué)報，2008， 43 (2)，208-213)。據(jù)文獻報道(徐暉等，沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，2006, 23 (7)，421-424 ;張秋菊 等，中成藥，2014, 36 (7)，1397-1401)，少量高分子材料的加入可在不同程度上調(diào)節(jié)泊洛沙 姆的膠凝溫度和強度，改善釋藥特性和生物性能，如添加聚丙烯酸和多糖（甲基纖維素和殼 聚糖)等。但是相關(guān)的研宄仍然太少，不同類型的泊洛沙姆，以及不同的改性手段，對泊洛沙 姆溫敏型水凝膠的性質(zhì)影響很大，針對不同的給藥方式，研制具有不同優(yōu)良特性的泊洛沙 姆溫敏型水凝膠，尚需進一步的研宄。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有泊洛沙姆在實際應(yīng)用中存在的上述問題，提 供一種兩親性多糖衍生物/泊洛沙姆溫敏型原位水凝膠。
[0008] 本發(fā)明另一目的是提供所述兩親性多糖衍生物/泊洛沙姆溫敏型原位水凝膠的 制備方法。
[0009] 本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)： 一種兩親性多糖衍生物/泊洛沙姆溫敏型原位水凝膠，是由兩親性多糖衍生物和泊洛 沙姆系列聚合物，以及疏水性藥物發(fā)生相互作用形成穩(wěn)定的原位水凝膠制備得到；所述泊 洛沙姆系列聚合物是重量比為100~300 :10~70的泊洛沙姆407和任一種其它型號泊洛 沙姆的混合物。
[0010] 本發(fā)明經(jīng)過大量研宄和探索，發(fā)現(xiàn)使用兩種不同類型的泊洛沙姆，即泊洛沙姆407 和任一種其它型號泊洛沙姆，按照一定的比例混合配用，再結(jié)合兩親性多糖衍生物，在對疏 水性藥物進行包裹形成原位水凝膠的過程中，凝膠化溫度為34~37°C，凝膠化時間更短， 制備得到的原位水凝膠具有更高的穩(wěn)定性和更長的藥物緩釋時間，為實現(xiàn)注射給藥及提高 藥物生物利用度提供了可能，可應(yīng)用于黏膜給藥、經(jīng)皮給藥和注射給藥系統(tǒng)。
[0011] 具體地，所述兩親性多糖衍生物/泊洛沙姆溫敏型原位水凝膠的制備步驟如下 (工藝流程圖如附圖1所示）： 51. 按照兩親性多糖衍生物：緩沖溶液=10~200毫克~10毫升的重量體積比，將 兩親性多糖衍生物加入緩沖溶液中，加熱攪拌溶解12~36小時，制得兩親性多糖衍生物溶 液； 52. 按照兩親性多糖衍生物：泊洛沙姆系列聚合物=10~200 :110~370的重量比，將 泊洛沙姆系列聚合物加入步驟Sl所得兩親性多糖衍生物溶液中，低溫攪拌溶解12~36小 時，制得混合體系I; 53. 按照兩親性多糖衍生物：疏水性藥物=10~200 :1~100的重量比，將疏水性藥物 加入有機溶劑中，室溫攪拌溶解10~30分鐘后，緩慢滴加到S2所得混合體系I，低溫攪拌 溶解12~36小時，制得混合體系II; 54. 將S3所得混合體系II置于水浴裝置，升高溫度至30~55°C(該溫度是考慮保證 能夠充分揮發(fā)有機溶劑，并且研宄原位水凝膠是否能在體溫附近發(fā)生凝膠化的前提下，優(yōu) 選的水浴裝置升高的溫度范圍為30~55°C)，攪拌至有機溶劑揮發(fā)完全，制得兩親性多糖 衍生物/泊洛沙姆溫敏型原位水凝膠。
[0012] 其中，為了更好地體現(xiàn)原位水凝膠溫敏型特點，優(yōu)選地，所述泊洛沙姆407和任一 種其它型號泊洛沙姆的重量比為100~300 :10~70 ;所述其它型號泊洛沙姆為泊洛沙姆 338、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237或泊洛沙姆108。
[0013] 本發(fā)明上述兩親性多糖衍生物是一種多糖鏈上含有疏水性官能團的水溶性聚合 物，優(yōu)選地，所述兩親性多糖衍生物為含膽固醇基團的兩親性普魯蘭多糖衍生物、含脫氧膽 酸基團的兩親性殼聚糖衍生物、含十八碳烷基的兩親性葡聚糖衍生物、含膽固醇基團的兩 親性海藻酸鈉衍生物、含膽固醇基團的兩親性透明質(zhì)酸衍生物或含十六碳烷基的兩親性羧 甲基殼聚糖衍生物等。
[0014] 本發(fā)明所述兩親性多糖衍生物是由多糖改性而來，所用原料多糖來源于自然界， 安全無毒，具有非常好的生物相容性和降解性。經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)，可合成出含有疏水鏈鍛的兩 親性多糖衍生物，它們與泊洛沙姆和疏水性藥物通過分子間相互作用力（如疏水性相互作 用、氫鍵和范德華力等）形成原位水凝膠，兩親性多糖衍生物有利于改善泊洛沙姆溫敏型原 位水凝膠的性能，如提高凝膠化溫度、水膠凝穩(wěn)定性以及緩釋藥物的性能。
[0015]另外，優(yōu)選地，所述疏水性藥物為吲哚美辛、甲氨喋呤、強的松或醋酸曲安奈德等， 使用的有機溶劑包括丙酮、異丙醇、乙醇或四氫呋喃等，泊洛沙姆和兩親性多糖衍生物的疏 水鏈鍛容易與疏水性藥物通過非極性相互作用力自組裝形成原位水凝膠。
[0016] 同時，為了使兩親性多糖衍生物充分溶解，使其高分子鏈段充分舒展與泊洛沙姆 和疏水性藥物發(fā)生相互作用形成較為穩(wěn)定的原位水凝膠，作為一種優(yōu)選方案，步驟Sl所述 緩沖溶液為PH7. 4的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖液、pH6. 8的乙酸-乙酸鈉緩沖液、pH7. 2 的檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液或pH7. 0的檸檬酸-氫氧化鈉-鹽酸緩沖液，可在不破壞兩親 性多糖衍生物結(jié)構(gòu)與性能的加熱條件下溶解；步驟Sl所述加熱的溫度為25~60°C。
[0017] 優(yōu)選地，步驟S3所述有機溶劑為丙酮、異丙醇、乙醇或四氫呋喃。
[0018] 優(yōu)選地，步驟S3所述疏水性藥物：有機溶劑=1~100毫克：1~20毫升；所述緩 慢滴加的速度為10~60滴/分鐘。
[0019] 優(yōu)選地，步驟S2或S3所述低溫的溫度為4~15°C;其原因是，（1)泊洛沙姆以及 兩親性多糖衍生物均具有兩親性聚合物，常溫攪拌極易產(chǎn)生大量氣泡，影響水凝膠的配制 效果；（2)溫度