糖衍生物/泊洛沙姆溫敏型 原位水凝膠，不同之處在于步驟（2)中的58毫克泊洛沙姆108用泊洛沙姆407代替（即只 使用泊洛沙姆407)。
[0055] 對(duì)比組6:參照實(shí)施例6的制備方法制備兩親性羧甲基殼聚糖衍生物/泊洛沙姆 溫敏型原位水凝膠，不同之處在于步驟（2)中的37毫克泊洛沙姆338用泊洛沙姆407代替 (即只使用泊洛沙姆407)。
[0056] 2、結(jié)果如表1所示。
[0057]表1
由表1數(shù)據(jù)可知，與單獨(dú)使用泊洛沙姆407相比，使用泊洛沙姆407和任一種其它型號(hào) 泊洛沙姆進(jìn)行復(fù)配，制備得到的兩親性多糖衍生物/泊洛沙姆溫敏型原位水凝膠具有更優(yōu) 良的性質(zhì)：（1)凝膠化溫度更高，凝膠化溫度為34~37°C，溫度范圍更接近體溫(在體溫附 近)，從而能夠更好地實(shí)現(xiàn)原位水凝膠注射入人體后緩釋藥物的目的；（2)凝膠化時(shí)間更短， 在凝膠化溫度下1~3分鐘即可形成水凝膠：（3)藥物緩釋時(shí)間更長(zhǎng)，為實(shí)現(xiàn)注射給藥及提 高藥物生物利用度提供了可能，可應(yīng)用于黏膜給藥、經(jīng)皮給藥和注射給藥系統(tǒng)，在新型藥物 制劑方面具有一定的應(yīng)用前景。
[0058] 對(duì)比例2 1、對(duì)比實(shí)驗(yàn) 參照實(shí)施例1的制備方法制備兩親性海藻酸鈉衍生物/泊洛沙姆溫敏型原位水凝膠， 以泊洛沙姆407與泊洛沙姆188的質(zhì)量比為變量，探索兩種泊洛沙姆用量比對(duì)最終制備得 到的溫敏型原位水凝膠性質(zhì)的影響。
[0059] 與實(shí)施例1的制備方法相比，各組不同之處在于： 對(duì)比組1 :步驟（2)中使用的兩種泊洛沙姆為90毫克泊洛沙姆407和80毫克泊洛沙姆 188 (即泊洛沙姆407 :泊洛沙姆188=90 :80)。
[0060] 對(duì)比組2 :步驟（2)中使用的兩種泊洛沙姆為100毫克泊洛沙姆407和80毫克泊 洛沙姆188 (即泊洛沙姆407 :泊洛沙姆188=100 :80)。
[0061] 對(duì)比組3:步驟（2沖使用的兩種泊洛沙姆為300毫克泊洛沙姆407和8毫克泊洛 沙姆188 (即泊洛沙姆407:泊洛沙姆188=300 :8)。
[0062] 對(duì)比組4:步驟（2)中使用的兩種泊洛沙姆為310毫克泊洛沙姆407和10毫克泊 洛沙姆188 (即泊洛沙姆407 :泊洛沙姆188=310 :10)。
[0063] 2、結(jié)果如表2所示。
[0064]表2
由表2數(shù)據(jù)可知，兩種泊洛沙姆的質(zhì)量比對(duì)最終制備得到的兩親性多糖衍生物/泊洛 沙姆溫敏型原位水凝膠的性質(zhì)具有很大的影響，當(dāng)泊洛沙姆407和任一種其它型號(hào)泊洛沙 姆的重量比在100~300 :10~70的范圍內(nèi)時(shí)，才能夠達(dá)到好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，制備得到的兩親 性多糖衍生物/泊洛沙姆溫敏型原位水凝膠具有更優(yōu)良的性質(zhì)，凝膠化溫度范圍在體溫附 近，從而更好地實(shí)現(xiàn)原位水凝膠注射入人體后緩釋藥物的目的。
[0065] 上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的 限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化， 均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種兩親性多糖衍生物/泊洛沙姆溫敏型原位水凝膠，其特征在于，是由兩親性多 糖衍生物和泊洛沙姆系列聚合物，以及疏水性藥物發(fā)生相互作用形成穩(wěn)定的原位水凝膠制 備得到；所述泊洛沙姆系列聚合物是重量比為100~300 :10~70的泊洛沙姆407和任一 種其它型號(hào)泊洛沙姆的混合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述兩親性多糖衍生物/泊洛沙姆溫敏型原位水凝膠，其特征在于， 所述其它型號(hào)泊洛沙姆為泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237或泊洛沙姆108。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述兩親性多糖衍生物/泊洛沙姆溫敏型原位水凝膠，其特征在于， 所述兩親性多糖衍生物為含膽固醇基團(tuán)的兩親性普魯蘭多糖衍生物、含脫氧膽酸基團(tuán)的兩 親性殼聚糖衍生物、含十八碳烷基的兩親性葡聚糖衍生物、含膽固醇基團(tuán)的兩親性海藻酸 鈉衍生物、含膽固醇基團(tuán)的兩親性透明質(zhì)酸衍生物或含十六碳烷基的兩親性羧甲基殼聚糖 衍生物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述兩親性多糖衍生物/泊洛沙姆溫敏型原位水凝膠，其特征在于， 所述疏水性藥物為吲哚美辛、甲氨喋呤、強(qiáng)的松或醋酸曲安奈德。5. 權(quán)利要求1~4任一所述兩親性多糖衍生物/泊洛沙姆溫敏型原位水凝膠的制備方 法，其特征在于，步驟如下：51. 按照兩親性多糖衍生物：緩沖溶液=10~200毫克~10毫升的重量體積比，將 兩親性多糖衍生物加入緩沖溶液中，加熱攪拌溶解12~36小時(shí)，制得兩親性多糖衍生物溶 液；52. 按照兩親性多糖衍生物：泊洛沙姆系列聚合物=10~200 :110~370的重量比，將 泊洛沙姆系列聚合物加入步驟Sl所得兩親性多糖衍生物溶液中，4~15°C攪拌溶解12~ 36小時(shí)，制得混合體系I;53. 按照兩親性多糖衍生物：疏水性藥物=10~200 :1~100的重量比，將疏水性藥 物加入有機(jī)溶劑中，室溫?cái)嚢枞芙?0~30分鐘后，緩慢滴加到S2所得混合體系I中，4~ 15°C攪拌溶解12~36小時(shí)，制得混合體系II;54. 將S3所得混合體系II置于水浴裝置，升高溫度至30~55°C，攪拌至有機(jī)溶劑揮 發(fā)完全，制得兩親性多糖衍生物/泊洛沙姆溫敏型原位水凝膠； 其中，步驟S2所述泊洛沙姆系列聚合物為重量比為100~300 :10~70的泊洛沙姆 407和任一種其它型號(hào)泊洛沙姆的混合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于，所述其它型號(hào)泊洛沙姆為泊洛沙姆 338、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237或泊洛沙姆108 ;所述兩親性多糖衍生物為含膽固醇基團(tuán) 的兩親性普魯蘭多糖衍生物、含脫氧膽酸基團(tuán)的兩親性殼聚糖衍生物、含十八碳烷基的兩 親性葡聚糖衍生物、含膽固醇基團(tuán)的兩親性海藻酸鈉衍生物、含膽固醇基團(tuán)的兩親性透明 質(zhì)酸衍生物或含十六碳烷基的兩親性羧甲基殼聚糖衍生物；所述疏水性藥物為吲哚美辛、 甲氨喋呤、強(qiáng)的松或醋酸曲安奈德。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于，步驟Sl所述緩沖溶液為pH7. 4的磷酸 氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖液、PH6. 8的乙酸-乙酸鈉緩沖液、pH7. 2的檸檬酸-檸檬酸鈉緩 沖液或pH7. 0的檸檬酸-氫氧化鈉-鹽酸緩沖液。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于，步驟S3所述有機(jī)溶劑為丙酮、異丙醇、 乙醇或四氫呋喃。9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于，所述疏水性藥物：有機(jī)溶劑=1~100毫 克：1~20毫升；所述緩慢滴加的速度為10~60滴/分鐘。10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于，步驟Sl所述加熱的溫度為25~60°C; 步驟SI、S2、S3或S4所述攪拌的轉(zhuǎn)速為100~1000轉(zhuǎn)/分鐘。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種兩親性多糖衍生物/泊洛沙姆溫敏型原位水凝膠及其制備方法。所述溫敏型原位水凝膠是由兩親性多糖衍生物和泊洛沙姆系列聚合物，以及疏水性藥物發(fā)生相互作用形成穩(wěn)定的原位水凝膠制備得到，其凝膠化溫度為34～37℃，凝膠化溫度下形成原位水凝膠的凝膠化時(shí)間為1～3分鐘；所述泊洛沙姆系列聚合物是泊洛沙姆407和任一種其它型號(hào)泊洛沙姆的混合物。與普通的多糖/泊洛沙姆原位水凝膠相比，本發(fā)明的原位水凝膠穩(wěn)定性更高、藥物緩釋時(shí)間更長(zhǎng)，為實(shí)現(xiàn)注射給藥及提高藥物生物利用度提供了可能，可應(yīng)用于黏膜給藥、經(jīng)皮給藥和注射給藥系統(tǒng)；而且本發(fā)明的制備方法操作方便，工藝簡(jiǎn)單，所需設(shè)備及原料廉價(jià)。
【IPC分類】A61K47/36, A61K47/34
【公開號(hào)】CN104888224
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510133260
【發(fā)明人】楊立群, 賴欣宜, 胡亦清, 龍茜, 羅嘉浩, 馮子樂, 張黎明
【申請(qǐng)人】中山大學(xué)
【公開日】2015年9月9日
【申請(qǐng)日】2015年3月25日