一種金納米粒子光熱療劑及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及光熱療技術(shù)領(lǐng)域,尤其涉及一種采用生物相容性親水高分子和疏水高分子修飾金納米粒子并以該雙親性金納米粒子作為組裝單元自組裝形成具有良好光熱療效果的金納米粒子光熱療劑,以及其制備方法和在癌癥治療中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]光熱療法是一種較為溫和的癌癥治療手段,該方法一般利用強(qiáng)近紅外光吸收體,選擇性定位于癌癥區(qū)域,利用激光將腫瘤區(qū)加熱至有效治療溫度,維持一定時(shí)間,達(dá)到既能殺滅腫瘤細(xì)胞,又不損傷正常組織的效果。傳統(tǒng)的納米金材料(如納米棒和納米空殼等)在近紅外區(qū)有較強(qiáng)的光熱效應(yīng),目前已有不少關(guān)于此類材料應(yīng)用于光熱療治療癌癥的實(shí)例。但是這些材料的直徑一般都大于40nm,如此大的尺寸將不利于其在體力的清除。而尺寸稍小的納米球則不具備較強(qiáng)近紅外光吸收能力,例如14nm的納米金球的SPR光吸收范圍主要集中在520nm左右。
[0003]雖然小的金納米粒子不具有近紅外的SPR效應(yīng),但是當(dāng)小的金納米粒子組裝聚集在一起時(shí),粒子間的表面等離子體共振會(huì)使SPR峰紅移,這樣便使得金納米組裝體應(yīng)用于光熱療成為可能。該體系的優(yōu)點(diǎn)在于,它是由相對(duì)來說較小尺寸的金納米粒子組成,在完成光熱療后,其能在體內(nèi)分解為單個(gè)金納米粒子,從而有利于體內(nèi)清除。利用親/疏水高分子修飾金納米粒子來控制金納米粒子組裝是一種較為常見的方法,也取得了一定的成果。但該法當(dāng)前現(xiàn)狀如下,其一,所選用的疏水高分子大部分僅限于聚苯乙烯(PS),而總所周知PS生物相容性不佳,不適用于體內(nèi)應(yīng)用。其二,組裝形成的結(jié)構(gòu)大都是一種偏疏散的單層囊泡結(jié)構(gòu),有研究表明金納米粒子尺寸(R)和粒子間距(d)需要滿足如下條件:d〈5R,才會(huì)發(fā)生明顯的粒子間表面等離子共振現(xiàn)象,為使紅移進(jìn)一步增強(qiáng),粒子間距還需進(jìn)一步縮小。由于PS的鏈段中存在苯環(huán)結(jié)構(gòu),是一種較為剛性的結(jié)構(gòu),在自組裝過程中產(chǎn)生一定位阻不利于金納米粒子的間距進(jìn)一步減小。僅當(dāng)組裝單元較大時(shí)(如40nm)時(shí),其光譜紅移程度才足以到達(dá)近紅外區(qū)域,如此大的尺寸將不利于其在體力的清除。而選用較小粒子(如14nm)時(shí),光譜雖有紅移但效果不佳,只能紅移到600nm左右,遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒到達(dá)近紅外區(qū)域。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足,本發(fā)明提供一種金納米粒子光熱療劑及其制備方法和應(yīng)用,金納米粒子光熱療劑采用粒徑較小的金納米粒子作為組裝單元,利于從體內(nèi)清除,并且光譜紅移效果好因而近紅外吸收效果好。
[0005]本發(fā)明包括以下內(nèi)容:
[0006]在第一方面,本發(fā)明提供一種金納米粒子光熱療劑,包括雙親性金納米粒子自組裝體,所述自組裝體由表面接枝有生物相容性親水高分子和疏水高分子的金納米粒子自組裝形成,所述疏水高分子為聚己內(nèi)酯。
[0007]本發(fā)明中,作為光熱療劑,除了上述雙親性金納米粒子自組裝體作為有效成分以外,還可以含有水等載運(yùn)載體作為輔助成分。
[0008]本發(fā)明對(duì)親水高分子不作特別限定,所述親水高分子可以是選自聚乙二醇(PEG)、聚丙稀酸(PAA)、聚乙稀卩比略燒麗(PVP)、聚2_甲基_2_丙稀酸_2_ (2-甲氧基乙氧基)乙酯(PMEO2MA)和聚乙烯醇(PVA)中的I種或至少2種的組合,所述組合典型但非限定性的實(shí)例比如:PEG和PAA的組合,PEG和PVP的組合,PAA和PVP的組合,PAA和PMEO2MA的組合,PVP和PMEO2MA的組合,PEG、PAA和PVP的組合,PVP、PMEO2MA和PVA的組合,優(yōu)選聚乙二醇、聚丙烯酸或聚2-甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯,更優(yōu)選聚2-甲基-2-丙烯酸_2_(2-甲氧基乙氧基)乙酯。
[0009]本發(fā)明中,所述金納米粒子的粒徑可以是4_40nm,例如5-14nm、8-20nm、5nm、8nm、10nm、12nm、15nm、18nm、22nm、25nm、27nm、33nm、36nm 或 38nm,優(yōu)選為 8_20nm,更優(yōu)選為14nm。本發(fā)明采用的金納米粒子的粒徑相比現(xiàn)有技術(shù)中采用的金納米粒子的粒徑更小,因此利于從體內(nèi)清除。
[0010]優(yōu)選地,所述雙親性金納米粒子自組裝體的粒徑為100-2000nm,例如120nm、150nm、180nm、250nm、300nm、500nm、800nm、1200nm、1500nm、1800nm、1900nm 或 1950nm,優(yōu)選為200-1000nm,更優(yōu)選為300_700nm。研究發(fā)現(xiàn),粒徑在100_2000nm范圍內(nèi)的雙親性金納米粒子自組裝體能夠取得較好的近紅外吸收效果。
[0011]優(yōu)選地,所述雙親性金納米粒子自組裝體的近紅外吸收峰在520-1000nm,例如550nm、580nm、650nm、700nm、750nm、820nm、870nm、780-920nm、800-950nm 或 850-980nm,優(yōu)選 850_980nm。
[0012]在第二方面,本發(fā)明提供一種制備第一方面所述的金納米粒子光熱療劑的方法,包括如下步驟:
[0013]( I)將巰基化聚己內(nèi)酯和巰基化親水高分子在它們的共溶劑中接枝到金納米粒子上,所述共溶劑能夠分散所述金納米粒子,得到雙親性金納米粒子;
[0014](2)將所述雙親性金納米粒子溶于有機(jī)溶劑中,然后加入水,使所述雙親性金納米粒子自組裝形成雙親性金納米粒子自組裝體,然后去除所述有機(jī)溶劑,得到金納米粒子光熱療劑。
[0015]本發(fā)明對(duì)親水高分子不作特別限定,所述步驟(I)中的親水高分子可以是選自聚乙二醇(PEG)、聚丙烯酸(PAA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(PMEO2MA)和聚乙烯醇(PVA)中的I種或至少2種的組合,所述組合典型但非限定性的實(shí)例比如:PEG和PAA的組合,PEG和PVP的組合,PAA和PVP的組合,PAA和PMEO2MA 的組合,PVP 和 PMEO2MA 的組合,PEG、PAA 和 PVP 的組合,PVP、PMEO2MA 和 PVA 的組合,優(yōu)選聚乙二醇、聚丙烯酸或聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯,更優(yōu)選聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯。
[0016]本發(fā)明中,所述步驟(I)中使用的共溶劑是能夠同時(shí)溶解親水高分子和疏水高分子的溶劑,并且對(duì)金納米粒子具有良好的分散效果,本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)其具備的專業(yè)知識(shí)進(jìn)行選擇。優(yōu)選地,所述步驟(I)中的共溶劑為四氫呋喃(THF)和二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶劑,所述混合溶劑中THF和DMF的體積比沒有特別限定,一般可以以任意比例混合用于作為本發(fā)明的共溶劑,也可以按照一定比例混合,比如THF和DMF的體積比在1:10?10:1范圍內(nèi)的任意比例均能作為本發(fā)明的共溶劑使用。本發(fā)明中,采用THF和DMF的混合溶劑作為共溶劑能夠取得較好的效果,因?yàn)椋环矫嫠鼘?duì)親水高分子和疏水高分子的溶解性好;另一方面,對(duì)金納米粒子的分散效果好。因此,有利于接枝反應(yīng)進(jìn)行,并且接枝反應(yīng)效率高。單用THF作為共溶劑,對(duì)金納米粒子的分散效果不佳,金納米粒子容易形成沉淀;而單用DMF作為共溶劑,高分子接枝在金納米粒子上的效率不高。
[0017]本發(fā)明中,所述金納米粒子的粒徑可以是4_40nm,例如5-14nm、8-20nm、5nm、8nm、10nm、12nm、15nm、18nm、22nm、25nm、27nm、33nm、36nm 或 38nm,優(yōu)選為 8_20nm,更優(yōu)選為14nm。本發(fā)明采用的金納米粒子的粒徑相比現(xiàn)有技術(shù)中采用的金納米粒子的粒徑更小,因此利于從體內(nèi)清除。