一類反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物的用途及組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，涉及一類反式-1-(吲哚-3-基）-2-(喹 啉-4-基）-乙烯衍生物的醫(yī)藥用途，更具體而言，涉及通過減少磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 (PEPCK)和葡萄糖6磷酸酶（G6Pase)水平的通式（I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，以及包含其的藥物組合物及其醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人類生活方式的改變，高血壓、糖尿病、肥胖和血脂紊亂的 發(fā)病率逐年上升，這些慢性病相互影響，并常在同一個體聚集存在，這一臨床現(xiàn)象稱之為代 謝綜合征（Metabolic syndrome, MS)。近年來，MS的發(fā)病率正以驚人的速度增加，在歐美國 家已達(dá)20-25%，中國為15%。MS發(fā)病涉及脂肪細(xì)胞的病變、血脂紊亂和胰島素抵抗等多個 環(huán)節(jié)。MS已逐漸成為一個重要的社會公共衛(wèi)生問題，并引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。
[0003] 糖尿病是一種嚴(yán)重危害人類生命健康的代謝性疾病，隨著生活水平的提高，糖尿 病的發(fā)病率正呈現(xiàn)出一種急劇增加的態(tài)勢。據(jù)《美國醫(yī)學(xué)協(xié)會雜志》報道：2010年中國成 人糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)達(dá)到了 1. 14億，這一數(shù)字占中國成年人口的11.6%。而在2007到 2008年間，由中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會（CDS)組織的全國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明， 在我國成人糖尿病患者（20歲以上）總數(shù)為9240萬，約占中國成年人口的9. 7%。在短短 的幾年時間里，中國糖尿病患者人數(shù)竟增加了 2000多萬。另據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會統(tǒng)計，全 世界現(xiàn)有糖尿病患者約3. 71億，這也就是說我國的糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)占到了全世界總 數(shù)的30%。因此，糖尿病，特別是占90%的2型糖尿病正嚴(yán)重威脅著中老年人的身體健康， 已經(jīng)引起了全社會的高度重視。
[0004] 肝臟在機(jī)體的糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用[Younossi ZM, Gramlich T, Matteoni CA, Boparai N, McCullough AJ(2004)Clin Gastroenterol Hepatol 2:262-265]，2型糖尿病人肝臟的胰島素抵抗、胰島素分泌的相對不足及高胰高血糖素血 癥均導(dǎo)致肝臟糖異生途徑的過度活化，肝臟產(chǎn)生葡萄糖的增加是2型糖尿病高血糖的重要 來源[DeFronzo RA, Ferrannini E, Simonson DC(1989)Metabolism38:387_395, Marchesini G,Brizi M,Bianchi G,et al. (2001)Diabetes 50:1844-1850]。因此，通過調(diào)控糖異生途 徑抑制肝臟的糖異生過程是降低血糖和治療2型糖尿病的重要策略[Natali A，F(xiàn)errannini E (2006)Diabetologia 49:434-441, DeFronzo RA(2000)Ann Intern Med 133:73_74]〇
[0005] 糖異生是指由非碳水化合物（如：乳酸鹽、丙酮酸鹽、甘油及生糖氨基酸等） 轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟堑倪^程。糖異生途徑基本上按照糖酵解逆行過程進(jìn)行，糖酵解中由己糖 激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶催化的三個反應(yīng)是不可逆的，糖異生主要是通過丙酮 酸羧化酶（pyruvate carboxylase)，磷酸稀醇式丙酮酸羧化酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK)，果糖-1，6_ 二磷酸酶（fructose-l, 6-bisphosphatase)和葡萄 糖-6_ 磷酸酶（glucose_6-phosphatase，G6Pase)來繞過這三個反應(yīng)[Pilkis SJ, Granner DK. Annu Rev Physiol 1992,54:885-909]。因此肝臟的糖異生過程受到糖異生關(guān)鍵酶 PEPCK和G6Pase水平的調(diào)控，當(dāng)PEPCK和G6Pase的轉(zhuǎn)錄水平升高，會激活糖異生，反之，則 會抑制糖異生。
[0006] 本發(fā)明研宄發(fā)現(xiàn)反式-1-(吲哚-3-基）-2-(喹啉-4-基）-乙烯衍生物可以通過 降低PEPCK和G6Pase的水平，起到抑制肝臟的糖異生的作用，有效的控制血糖和糖代謝，因 此可用于2型糖尿病的治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 通過隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)化合物AO可以降低PEPCK和G6Pase的轉(zhuǎn)錄水平，在db/db糖 尿病小鼠模型上，可以顯著的降低空腹血糖及糖化血紅蛋白水平。
[0008]
【主權(quán)項】
1. 通式（I)所示的反式-1-(吲哚-3-基）-2-(喹啉-4-基）-乙烯衍生物或其藥學(xué)上 可接受的鹽、或者包含該衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物在制備用于治療2型 糖尿病的藥物中的用途，
其中： 札選自氫、Ci-C；直鏈或支鏈烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代 芳基烷基、取代或未取代5-7元芳香雜環(huán)基C 烷基、甲?；?、Ci-C；直鏈或支鏈烷 ?；3-C8環(huán)烷基甲?；?、取代或未取代的芳酰基、C^(^直鏈或支鏈烷基取代的磺?；⑷?代或未取代的芳磺?；凰鋈〈侵副畸u素、羥基、硝基、氨基、氰基、CfC6直鏈或支鏈烷 基、Q-Q直鏈或支鏈烷氧基、C 直鏈或支鏈烴基取代的氨基、C^(^直鏈或支鏈烷酰氧基、 (^-(：6直鏈或支鏈烷酰氨基所取代； R2、R3、&和1?5各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、硝基、氨基、氰基、Ci-C；直鏈或支鏈烷基、Ci-C；直鏈或支鏈烷氧基、Ci-Q直鏈或支鏈烴基取代的氨基、C^(^直鏈或支鏈烷酰氧基、 (^-(:6直鏈或支鏈烷酰氨基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，Ri選自氫、Cft；直鏈或支鏈烷基、C3-(：6環(huán)烷基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代芳基烷基、取代或未取代5-7元芳香雜環(huán)基Ci-C2 烷基、甲酰基、直鏈或支鏈烷?；?、C3-C6環(huán)烷基甲?；?、取代或未取代的芳?； 直鏈或支鏈烷基取代的磺?；⑷〈蛭慈〈姆蓟酋；?；所述取代是指被鹵素、羥基、硝 基、氨基、氰基、直鏈或支鏈烷基、C 直鏈或支鏈烷氧基、C 直鏈或支鏈烴基取代 的氨基、直鏈或支鏈烷酰氧基、C^(^直鏈或支鏈烷酰氨基所取代； R2、R3、&和1?5各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、硝基、氨基、氰基、Ci-C；直鏈或支鏈烷基、Ci-C；直鏈或支鏈烷氧基、ci-c;直鏈或支鏈烴基取代的氨基、C^仏直鏈或支鏈烷酰氧基、 (^-(;直鏈或支鏈烷酰氨基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，Ri為氫、甲基、苯基、芐基、乙酰基、異丁酰基、環(huán) 丙基甲酰基、苯甲?；?、甲磺酰基、對甲苯磺?；?，R2、R3、&和1?5各自獨(dú)立地為氫、甲氧基、 羥基、氟、羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、氰基。
4. 一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物，其含有治療有效量的選自通式（I)所示的 反式-1-(吲哚-3-基）-2-(喹啉-4-基）-乙烯衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或 多種作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的輔料，
其中： 札選自氫、Ci-C；直鏈或支鏈烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代 芳基烷基、取代或未取代5-7元芳香雜環(huán)基C 烷基、甲?；?、Ci-C；直鏈或支鏈烷 酰基、C3-C8環(huán)烷基甲酰基、取代或未取代的芳酰基、C^(^直鏈或支鏈烷基取代的磺?；?、取 代或未取代的芳磺?；?；所述取代是指被鹵素、羥基、硝基、氨基、氰基、CfC6直鏈或支鏈烷 基、Q-Q直鏈或支鏈烷氧基、C直鏈或支鏈烴基取代的氨基、C^(^直鏈或支鏈烷酰氧基、 (^-(：6直鏈或支鏈烷酰氨基所取代； R2、R3、&和1?5各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、硝基、氨基、氰基、Ci-C；直鏈或支鏈烷基、Ci-C；直鏈或支鏈烷氧基、Ci-Q直鏈或支鏈烴基取代的氨基、C^(^直鏈或支鏈烷酰氧基、 (^-(:6直鏈或支鏈烷酰氨基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中，Ri選自氫、Ci-C；直鏈或支鏈烷基、C3-C6 環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代芳基烷基、取代或未取代5-7元芳香雜環(huán) 基烷基、甲?； 直鏈或支鏈烷?；?、C3-C6環(huán)烷基甲?；⑷〈蛭慈〈姆减? 基、（^-(；直鏈或支鏈烷基取代的磺酰基、取代或未取代的芳磺?；?；所述取代是指被鹵素、 羥基、硝基、氨基、氰基、直鏈或支鏈烷基、Ci-Q直鏈或支鏈烷氧基、CrQ直鏈或支鏈 烴基取代的氨基、直鏈或支鏈烷酰氧基、C^(^直鏈或支鏈烷酰氨基所取代； R2、R3、&和1?5各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、硝基、氨基、氰基、Ci-C；直鏈或支鏈烷基、Ci-C；直鏈或支鏈烷氧基、ci-c;直鏈或支鏈烴基取代的氨基、C^仏直鏈或支鏈烷酰氧基、 (^-(;直鏈或支鏈烷酰氨基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中，Ri為氫、甲基、苯基、芐基、乙酰基、異丁酰 基、環(huán)丙基甲酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、對甲苯磺?；琑2、R3、&和1?5各自獨(dú)立地為氫、甲 氧基、羥基、氟、羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、氰基。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類具有如下通式(I)所示結(jié)構(gòu)的反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物在用于制備治療2型糖尿病的藥物中的用途，以及用于治療糖尿病的含有所述反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物的藥物組合物。所述衍生物通過減少磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)的水平來抑制肝臟的糖異生，最終起到控制血糖和糖代謝的作用，可用于2型糖尿病的治療。
【IPC分類】C07D401-06, A61P3-10, A61P3-08, A61K31-4709
【公開號】CN104840461
【申請?zhí)枴緾N201510198747
【發(fā)明人】胡立宏, 沈旭, 雷敏, 陳靜, 陳虎, 虞靚
【申請人】中國科學(xué)院上海藥物研究所
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年4月21日