專利名稱：特殊藥物的硝酸酯和硝酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及系統(tǒng)或非系統(tǒng)使用的用于帶有或不帶有傳染性發(fā)病基礎(chǔ)的呼吸系統(tǒng)疾病治療的化合物或其藥物組合物，所述疾病具體地為慢性肺病(慢性阻塞性肺病(COPD))，如哮喘、支氣管炎、enphisema、血栓栓塞，與目前用于治療這些疾病的藥物相比，具有較低的副作用。
現(xiàn)有技術(shù)中已知用于治療這些疾病的最常用的產(chǎn)品是沙丁胺醇、沙美特羅等。參見例如“Textbook of Therapeutics-Drugs andDisease Management-6th 1996”685頁。這些產(chǎn)品是有效的，但有產(chǎn)生副作用的缺點(diǎn)，尤其對(duì)于心血管系統(tǒng)。所述產(chǎn)品向患有心血管疾病的患者給藥時(shí)必須小心。
本身或作為其它藥物的輔藥用于這些疾病的其它產(chǎn)品是例如氨溴索和溴己新，它們的給藥同樣伴隨著胃腸系統(tǒng)的副作用，例如燒灼和胃感受性。
人們感到需要獲得在治療呼吸系統(tǒng)疾病中是有效的，而對(duì)于心血管系統(tǒng)和/或胃腸系統(tǒng)具有較低副作用的化合物和它們的藥物組合物。
申請(qǐng)人出乎意料和驚奇地發(fā)現(xiàn)特殊化合物和它們的組合物解決了上述技術(shù)問題。
本發(fā)明的目的是提供用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，尤其是慢性肺病(慢性阻塞性肺病(COPD))，如哮喘、支氣管炎、enphisema、血栓栓塞、傳染性肺病的化合物的硝酸鹽或其藥物組合物，所述化合物的特征在于它們含有至少一個(gè)能夠用硝酸鹽化的反應(yīng)基團(tuán)，所述化合物選自如下之一-式(Ⅰ)的沙丁胺醇 -式(Ⅱ)的塞(西)替利嗪(cetrezin) -式(Ⅲ)的氯雷他定 -式(Ⅳ)的特非那定 -式(Ⅴ)的依美司汀 -式(Ⅵ)的酮替芬 -式(Ⅶ)的奈多羅米 -式(Ⅷ)的氨溴索 -式(Ⅸ)的溴己新 -式(Ⅹ)的右美沙芬 -式(Ⅺ)的右啡烷 -式(Ⅻ)的甲硝唑 -式(ⅩⅢ)的異煙肼 -式(ⅩⅣ)的紅霉素 -式(ⅩⅤ)的阿昔洛韋 -式(ⅩⅥ)的吡嗪酰胺 優(yōu)選化合物是沙丁胺醇，也稱為阿布叔醇、塞替利嗪、依美司汀、氨溴索。
本發(fā)明的硝酸鹽還可以通過使用上述種類的上述化合物得到，它選擇性地含有通過如下二價(jià)連接橋之一共價(jià)鍵合到分子的一個(gè)或多個(gè)-ONO2基團(tuán)-YO,其中Y是直鏈或支鏈C1-C20亞烷基，如果可能，優(yōu)選2-5個(gè)碳原子，或選擇性地取代的5-7個(gè)碳原子的環(huán)亞烷基；-Y1選自 其中n3是0-3的整數(shù)； 其中nf’是1-6的整數(shù)，優(yōu)選2-4； 其中R1f=H、CH3和nf是1-6的整數(shù)；優(yōu)選2-4。
含有通過上述二價(jià)連接橋之一共價(jià)鍵合到分子的-ONO2基團(tuán)的這些化合物如以申請(qǐng)人名義申請(qǐng)的專利申請(qǐng)WO95/30641中描述制備，所述申請(qǐng)列為本文參考文獻(xiàn)。
在本發(fā)明的組合物中，還可以使用上述化合物的可能的一種或多種異構(gòu)體(包括旋光異構(gòu)體)。
異構(gòu)體的實(shí)例是順-、反-、旋光異構(gòu)體D和L或外消旋體、對(duì)映體。通常一種異構(gòu)體形式相對(duì)于其它的形式，例如D型相對(duì)于L型具有較高活性，反之亦然。
本發(fā)明的化合物每摩爾母體含有至少一摩爾硝酸鹽離子，硝酸鹽離子摩爾與母體摩爾之間的比率優(yōu)選是歸一的。當(dāng)在分子中存在其它其堿性足以與硝酸根陰離子形成離子鍵的氨基時(shí)，可得到具有較高摩爾比率的鹽。
本發(fā)明的鹽根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，與常用賦形劑一起配制在相應(yīng)藥物組合物中，參見例如“Remington's Pharmaceutical Sciences15a Ed.”卷。
屬于上述種類的鹽的母體根據(jù)“Index Merek 14a Ed.”卷中所述的方法制備，列為本文參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明的鹽可根據(jù)如下方法中的一種得到。
如果用于形成本發(fā)明的鹽的母體作為游離堿得到或相應(yīng)的鹽得到，兩者都溶解于優(yōu)選在分子中不含有羥基的有機(jī)溶劑，例如乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃等，則硝酸鹽通過將物質(zhì)或其鹽以優(yōu)選等于或高于10％w/v的濃度溶解在溶劑中，隨后加入所需數(shù)量的濃硝酸制備，在加入前優(yōu)選在上述溶解化合物的相同溶劑中稀釋，優(yōu)選在加入過程中和加完后，將混合物冷卻至20℃-0℃的溫度，產(chǎn)物通常通過過濾和選擇性地用相同的冷凍溶劑洗滌固體回收。
當(dāng)物質(zhì)或其可得到的鹽微溶解于上述溶劑時(shí)，將羥基化溶劑加入上述溶劑中以增加溶解性。該羥基化溶劑的實(shí)例是甲醇、乙醇和水。在加完硝酸后，用非質(zhì)子溶劑稀釋所得到的混合物可加速沉淀。
當(dāng)母體用氫鹵酸鹽化時(shí)，其硝酸鹽可通過將硝酸銀加入在上述溶劑中的鹵化物溶液中制備，在過濾去鹵化銀后，濃縮溶液和冷卻通過沉淀回收硝酸鹽。
當(dāng)起始產(chǎn)物是其中陰離子不是氯的母體鹽時(shí)，優(yōu)選通過用碳酸或碳酸氫鈉或鉀的飽和溶液，或用氫氧化鈉或鉀稀溶液處理上述鹽的水溶液，隨后用合適的有機(jī)溶劑(例如鹵代溶劑、酯、醚)提取水相，隨后脫水和蒸發(fā)有機(jī)溶劑，隨后將得到的殘余物溶解于不含有羥基的上述溶劑，例如乙腈或所述溶劑與羥基溶劑的混合物中，隨后按照上述制備方法。
本發(fā)明的鹽和組合物可用于系統(tǒng)給藥，例如它們可通過口服途徑給藥，例如作為祛痰藥；通過肌內(nèi)、靜脈內(nèi)途徑等；或它們可用于非系統(tǒng)給藥，例如作為氣溶膠或局部應(yīng)用。通常本發(fā)明的鹽用于與母體的相同治療應(yīng)用。
與母體相比，本發(fā)明的硝酸鹽具有增加的一般安全。
給藥劑量是與母體相同的，然而由于本發(fā)明的產(chǎn)物顯示優(yōu)于母體的治療效果，它們還可以以高于母體的劑量使用，而不會(huì)產(chǎn)生副作用。
本發(fā)明產(chǎn)物的其它應(yīng)用是作為tokolitics(鎮(zhèn)痙劑)，例如子宮肌內(nèi)鎮(zhèn)痙劑、腸肌肉鎮(zhèn)痙劑；抗組胺藥(抗變態(tài)反應(yīng)藥)，例如用于眼睛；用于傳染性呼吸疾病的止咳、抗菌劑。它們可如上所述系統(tǒng)或非系統(tǒng)地給藥，或是眼藥組合物的形式，例如洗眼液等。
給出如下實(shí)施例僅用以舉例說明本發(fā)明，它們不是限制本發(fā)明。
鹽急性毒性通過向10只一組的鼠口服給藥增加到100mg/kg單劑量的化合物評(píng)價(jià)。
動(dòng)物保持觀察14天，記錄死亡率和中毒癥狀的出現(xiàn)。
在給藥100mg/kg劑量后，未觀察到明顯中毒的癥狀。
用如上Del Soldato參考文獻(xiàn)中所述改進(jìn)的連接多種波動(dòng)記錄儀系統(tǒng)的Konzett裝置測(cè)量辣椒辣素給藥前后的潮氣變化。
采用常用方法用心電圖描記器測(cè)定心率，結(jié)果記錄在表1中。在給藥賦形劑后心率的平均值是每分鐘188±7次，反應(yīng)表示為相對(duì)于對(duì)照組的百分?jǐn)?shù)值。
如表Ⅰ所示，沙丁胺醇硝酸鹽在抑制辣椒辣素引起的支氣管縮小反應(yīng)方面與沙丁胺醇同樣有效，但相對(duì)于沙丁胺醇，鹽更好地被忍受(無心動(dòng)過速反應(yīng))。
表Ⅰ
實(shí)施例5塞替利嗪硝酸鹽制備鹽通過將1.23ml如實(shí)施例1中所述的在乙腈中的硝酸溶液加入在乙腈(10ml)和四氫呋喃(5ml)的溶劑混合物中的塞替利嗪(2g,5.14mmol)溶液中制備，得到無定形固體，元素分析結(jié)果相應(yīng)于塞替利嗪的硝酸鹽
C H N Cl計(jì)算值55.18％5.79％9.29％7.84％實(shí)驗(yàn)值55.84％5.75％9.22％7.83％
鹽通過將1.24ml如實(shí)施例1中所述的在乙腈中的硝酸溶液加入在乙腈(10ml)和四氫呋喃(10ml)的溶劑混合物中的溴己新(2g,5.17mmol)溶液中制備，得到固體，元素分析結(jié)果相應(yīng)于溴己新的硝酸鹽C H N Br計(jì)算值38.29％4.81％12.57％36.39％實(shí)驗(yàn)值38.31％4.84％12.77％36.41％
C H N計(jì)算值52.54％4.17％9.67％實(shí)驗(yàn)值52.56％4.19％9.63％
用如上Del Soldato參考文獻(xiàn)中所述改進(jìn)的連接多種波動(dòng)記錄儀系統(tǒng)的Konzett裝置測(cè)量辣椒辣素給藥前后的潮氣變化。
如下表Ⅱ中，每個(gè)處理組的動(dòng)物反應(yīng)表示為相對(duì)于對(duì)照組的百分?jǐn)?shù)值。
如表Ⅱ中所示，與塞替利嗪鹽酸鹽相比塞替利嗪硝酸鹽具有改善的抗組胺活性。
表Ⅱ
實(shí)施例15在豚鼠中右美沙芬鹽酸鹽、右美沙芬硝酸鹽、右啡烷鹽酸鹽和右啡烷硝酸鹽的鎮(zhèn)咳活性如Braga等在Al.Arzneim.Forsch./Drug Res.43,550,1993中所述處理豚鼠(體重430+20)。
在病理學(xué)實(shí)驗(yàn)中，使用5組動(dòng)物，每組8只，一組未處理，作對(duì)照組。
將每個(gè)動(dòng)物放置在帶有管子的cilindrical玻璃容器中，管子通過兩個(gè)圓形平板的表面，所述管子分別用于氣溶膠入口和出口，出口管子連接多種波動(dòng)記錄儀。
氣溶膠由按重量計(jì)7.5％的檸檬酸水溶液形成。
在氣溶膠引起的咳嗽發(fā)作前后監(jiān)測(cè)玻璃容器內(nèi)的空氣變化，1小時(shí)后，以110微摩爾/千克的劑量腹膜內(nèi)給藥右美沙芬鹽酸鹽、右美沙芬硝酸鹽、右啡烷鹽酸鹽和右啡烷硝酸鹽在生理鹽水中的溶液。在注射后30分鐘，動(dòng)物用氣溶膠處理，重新記錄10分鐘時(shí)間內(nèi)咳嗽發(fā)作的次數(shù)。在如下表Ⅲ中報(bào)導(dǎo)了每組處理動(dòng)物的平均反應(yīng)，對(duì)于對(duì)照組設(shè)定為100％。表Ⅲ
如表中所示，右美沙芬和右啡烷硝酸鹽比相應(yīng)的鹽酸鹽是更有效的鎮(zhèn)咳藥。
得到的結(jié)果示于表Ⅳ中。
表Ⅳ
表中顯示，氨溴索硝酸鹽的mucolitic活性高于相應(yīng)鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1．化合物的硝酸鹽，所述化合物選自如下之一-式(Ⅰ)的沙丁胺醇 -式(Ⅱ)的塞替利嗪 -式(Ⅲ)的氯雷他定 -式(Ⅳ)的特非那定 -式(Ⅴ)的依美司汀 -式(Ⅵ)的酮替芬 -式(Ⅶ)的奈多羅米 -式(Ⅷ)的氨溴索 -式(Ⅸ)的溴己新 -式(Ⅹ)的右美沙芬 -式(Ⅺ)的右啡烷 -式(Ⅻ)的甲硝唑 -式(ⅩⅢ)的異煙肼 -式(ⅩⅣ)的紅霉素 -式(ⅩⅤ)的阿昔洛韋 -式(ⅩⅥ)的吡嗪酰胺
2．權(quán)利要求1的硝酸鹽，其中化合物是沙丁胺醇、塞替利嗪、依美司汀、氨溴索。
3．權(quán)利要求1-2的硝酸鹽，其中化合物含有通過如下二價(jià)連接橋之一共價(jià)鍵合到分子的一個(gè)或多個(gè)-ONO2基團(tuán)-YO，其中Y是直鏈或支鏈C1-C20亞烷基，如果可能，優(yōu)選2-5個(gè)碳原子，或選擇性地取代的5-7個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基；-Y1選自 其中n3是0-3的整數(shù)； 其中nf’是1-6的整數(shù)，優(yōu)選2-4； 其中R1f=H、CH3和nf是1-6的整數(shù)；優(yōu)選2-4。
4．權(quán)利要求1-3的硝酸鹽，其含有所示化合物的一種或多種異構(gòu)體。
5．權(quán)利要求1-4的硝酸鹽，其中所述化合物的鹽含有每摩爾化合物至少一摩爾硝酸鹽離子。
6．權(quán)利要求1-5的硝酸鹽的藥物組合物。
7．權(quán)利要求1-6的硝酸鹽和藥物組合物用作藥物。
8．權(quán)利要求7的鹽和組合物在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。
9．權(quán)利要求7的鹽和組合物在制備用作tokolitic的藥物中的應(yīng)用。
10．權(quán)利要求7的鹽和組合物在制備用作抗變態(tài)反應(yīng)藥，優(yōu)選用于眼睛的藥物中的應(yīng)用。
11．一種制備權(quán)利要求1-5的硝酸鹽的方法，其中當(dāng)要被鹽化的母體可作為游離堿得到或相應(yīng)的鹽得到，它們都可溶解于不含有羥基的有機(jī)溶劑時(shí)，則鹽通過將該物質(zhì)或其鹽以等于或高于10％w/v的濃度溶解在所述溶劑中，隨后加入所需數(shù)量的濃硝酸以形成相應(yīng)的鹽，在加入過程中和加完后，冷卻至20℃-0℃的溫度，通過過濾回收產(chǎn)物制備。
12．權(quán)利要求11的方法，其中當(dāng)化合物或其可得到的鹽微溶解于上述溶劑時(shí)，將羥基化溶劑加入上述溶劑中以增加溶解性，在加完硝酸后，用非質(zhì)子溶劑稀釋所得到的混合物以加速沉淀。
13．權(quán)利要求11-12的方法，其中當(dāng)起始產(chǎn)品用氫鹵酸鹽化時(shí)，硝酸鹽可通過將硝酸銀加入鹵化物溶液中，過濾去鹵化銀，濃縮和冷卻溶液，通過沉淀回收硝酸鹽制備。
14．一種制備權(quán)利要求1-5的硝酸鹽的方法，其中當(dāng)起始母體鹽的陰離子不是氯時(shí)，用碳酸鈉或鉀或碳酸氫鈉或鉀的飽和溶液，或用氫氧化鈉或鉀稀溶液處理上述鹽的水溶液，隨后用有機(jī)溶劑提取水相，脫水和蒸發(fā)有機(jī)溶液，隨后將得到的殘余物溶解在有機(jī)溶劑中，隨后按照權(quán)利要求11或12的硝酸鹽的制備方法。
全文摘要
本發(fā)明公開了在呼吸系統(tǒng)疾病治療中具有藥物活性的硝酸鹽。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1310702SQ99809042
公開日2001年8月29日 申請(qǐng)日期1999年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月28日
發(fā)明者P·德爾索爾達(dá)托 申請(qǐng)人:尼科克斯公司