專利名稱：：當(dāng)給予乳清酸鹽衍生物時(shí)降低組織藥物水平的組合物和方法當(dāng)給予乳清酸鹽衍生物時(shí)降低組織藥物水平的組合物和方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及乳清酸鹽衍生物藥物，并且特別是將抗癌藥物轉(zhuǎn)化為乳清酸鹽衍生物，以降低在對(duì)藥物毒性敏感的非癌組織中的藥物組織水平。1.
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及通過制備乳清酸鹽衍生物重構(gòu)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的領(lǐng)域，所述藥物已知具有引起非癌組織毒性或不良藥物反應(yīng)的副作用。更具體的，本發(fā)明涉及用作抗癌藥物的蒽環(huán)類(anthracyclines)、多柔比星和柔紅霉素的衍生物?？股囟嗳岜刃?DOX)和其衍生物，以及其它的陽(yáng)離子蒽環(huán)類現(xiàn)在在癌癥(包括白血病和實(shí)體瘤)治療中引起人們極大的臨床興趣。對(duì)脂質(zhì)體作為生物活性藥物的運(yùn)輸系統(tǒng)的用途集中了極大的希望。已經(jīng)建立脂質(zhì)體用于抗肺瘤給藥的用途，在很多情況下改善了傳統(tǒng)給藥方法。Gabizon等人，CancerRes.(1982)，42;4234—4739和VanHossel等人，CancerRes(1984)44;3698-3705。不同的專利描述了抗自由基藥物的包涵體進(jìn)入脂質(zhì)體改善了作為脂質(zhì)過氧化作用抑制劑的活性。美國(guó)專利5,605,703,公開曰期1997年2月25日。脂質(zhì)體膠嚢化可顯著影響相對(duì)于未膠嚢化藥物的藥物的功能性質(zhì)。此外，不同脂質(zhì)體藥物產(chǎn)物可在化學(xué)組合物和脂質(zhì)體物理形式中彼此不同。這些不同可顯著影響脂質(zhì)體藥物產(chǎn)物的功能特性。鹽酸多柔比星確定的名稱未(85,105)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脫氧-a-L-來蘇-己吡喃基)氧-8-羥乙?；?7,8,9，10-四氳-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12-萘二酮鹽酸鹽。藥物的分子式是C27H29NOHCL;分子量579.99。DOXIL⑧(鹽酸多柔比星注射物)是包入STEALTH⑧脂質(zhì)體的鹽酸多柔比星(HCL),用于靜脈給藥。DOXIL⑧的STEALTH⑧脂質(zhì)體使用表面結(jié)合的曱氧基聚乙二醇配制，此方法通常稱聚乙二醇化，以保護(hù)脂質(zhì)體不被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，并增加血液循環(huán)的時(shí)間。STEALTH⑧脂質(zhì)體在人中半衰期約55小時(shí)。它們?cè)谘褐惺欠€(wěn)定的，并且對(duì)脂質(zhì)體多柔比星的直接測(cè)定表明至少90%的藥物在循環(huán)期間保持脂質(zhì)體包嚢。以高累積劑量使用DOXIL⑧的經(jīng)驗(yàn)是有限的，并且因此假設(shè)DOXIL具有與常規(guī)鹽酸多柔比星劑型相似的心肌毒性。在鹽酸多柔比星總劑量接近550mg/m2時(shí)可能產(chǎn)生不可逆的心肌毒性，導(dǎo)致通常對(duì)強(qiáng)心劑治療無反應(yīng)的充血性心力衰竭。腫脹、頭痛、寒冷、背痛、胸或咽喉發(fā)緊，和/或低血壓在使用DOXIL⑧治療的患者中占10%。在大多數(shù)患者中，當(dāng)灌輸結(jié)束后，這些反應(yīng)歷經(jīng)幾小時(shí)至一天消退。在一些患者中，緩慢的灌輸速率過程中反應(yīng)消退。重度和常有生命威脅或致死的過敏反應(yīng)未見報(bào)道。多柔比星已經(jīng)成功通過寬范圍的時(shí)間給藥，并且多柔比星的抗腫瘤活性與濃度x時(shí)間曲線下面積(AUC),而不是藥物峰濃度成正比。濃縮的鹽酸多柔比星的AUC是9.9mg/ml-h。DOXIL⑧的AUC(mg/ml-h)是590。心臟毒性-多柔比星和其它蒽環(huán)類表現(xiàn)出的心臟毒性在其病理學(xué)和機(jī)制方面是唯一的。在成人中，在蒽環(huán)類的臨床用途中主要的限制是骨髓抑制、粘膜炎、和就腫瘤而言的藥物抵抗。然而，在個(gè)別患者中，大多數(shù)通常伴隨使用多柔比星治療乳腺癌時(shí)，當(dāng)患者的腫瘤仍對(duì)藥物有反應(yīng)時(shí)，心臟毒性發(fā)展。此問題不僅對(duì)于單獨(dú)使用蒽環(huán)類或與其它化療藥物組合使用，而且對(duì)于使用單克隆抗體曲妥珠單抗和指向的HER2/非癌蛋白的抗體，所述非癌蛋白在晚期乳腺癌的治療中是有活性的。通過曲妥珠單抗觀察到的蒽環(huán)類誘導(dǎo)的心臟損傷的可能性降低了其和多柔比星在表現(xiàn)出高水平HER2/新表達(dá)的患者人群中的使用。兒童似乎對(duì)此藥物的心臟毒性更敏感，并且這已經(jīng)成為在兒科肺瘤學(xué)中多柔比星用途中的重要問題。ManagementofDrugToxity,31-42章，在TheChemotherapySourceBook,第三版，MichaelC.Perry,LippincottWilliams&Wilkins,2001中。因此，非常需要提供更好反應(yīng)率、更廣反應(yīng)譜，和/或降低心臟毒性的類似物。已生產(chǎn)機(jī)理上與多柔比星和柔紅霉素不同的卣代蒽環(huán)類。特別的，有連接到糖部分的氟基團(tuán)的衍生物具有強(qiáng)的殺死腫瘤細(xì)胞的能力。多柔比星的歷史和現(xiàn)有技術(shù)描述于公開的專利和發(fā)表的文獻(xiàn)中。美國(guó)專利5,304,687,1994年4月19日公開；5,605,703，1997年2月25日公開；6,210930，2001年4月3日公開；6,284,737,2001年9月4日公開；和6,653,455，2003年11月25日公開。然而，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)是可不同的，因?yàn)楝F(xiàn)有技術(shù)沒有通過降低毒性和藥物副反應(yīng)的策略，解決預(yù)防和/或降低非癌組織中藥物水平的問題。廣泛尋找更有效的并且毒性更小的藥物，并且這種藥物是本發(fā)明的基本目標(biāo)。上述參考文獻(xiàn)的相關(guān)主題在此明確引入作為參考。3.發(fā)明概述本發(fā)明通過提供藥物的乳清酸鹽衍生物的組合物，尋找克服現(xiàn)有技術(shù)中藥物的固有缺點(diǎn)，所述藥物與非衍生形式的藥物相比表現(xiàn)出在非癌組織中藥物清除率增加，所述非癌組織是藥物毒性的靶點(diǎn)。本發(fā)明涉及通過制備乳清酸鹽衍生物重構(gòu)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的領(lǐng)域，所述藥物已知具有引起組織毒性的副作用。更具體的，本發(fā)明涉及用作抗癌藥物的蒽環(huán)類、多柔比星和柔紅霉素的乳清酸鹽衍生物。根據(jù)上述本領(lǐng)域現(xiàn)狀，發(fā)明者設(shè)計(jì)了蒽環(huán)類的乳清酸鹽衍生物，例如多柔比星乳清酸鹽和柔紅霉素乳清酸鹽，所述衍生物包含降低通式A的蒽環(huán)類的心臟組織水平的化學(xué)有機(jī)部分。圖1。本發(fā)明的主要目的是獲得多柔比星或柔紅霉素的組合物，它們的乳清酸鹽衍生物和類似化合物，以降低藥物毒性，該毒性與在心臟中累積的藥物組織水平相關(guān)。本發(fā)明還特別提供了從鹽酸多柔比星、乳清酸和氬氧化鉀開始制備多柔比星乳清酸鹽和相關(guān)衍生物的方法。此方法包括a)使氫氧化鉀與乳清酸反應(yīng)，提取乳清酸鉀，并且使提取的乳清酸鉀與鹽酸多柔比星反應(yīng)，以形成多柔比星乳清酸鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供使用多柔比星乳清酸鹽用于治療人腫瘤，并且特別是原發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤、增生性造血功能障礙和白血病，并且通過降低在對(duì)藥物毒性敏感的非癌組織中藥物的濃度(與給予鹽酸多柔比星相比降低10%至100%),從而降低毒性副作用。本發(fā)明提供了降低藥物在非癌組織中濃度的方法，所述方法包括下述步驟a)將所述藥物轉(zhuǎn)化為乳清酸衍生組合物，向所需受試者給藥乳清酸鹽衍生物，并測(cè)定在非癌組織中所述藥物的濃度，其中所述藥物選自乙酰苯胺、放線菌素D、阿霉素、氨基吖啶、氨基咪唑、氨基喹啉、?；桨?、蒽環(huán)類抗生素、抗雌激素藥、苯并氮雜革、二苯曱基化合物、苯并二氮雜萆、笨并呋喃、大麻素、頭孢菌素、順鉑、秋水仙堿、環(huán)肽、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、二笨并氮雜革、洋地黃糖苷、二氫吡咬、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麥角靈、麥角生物堿、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、咪唑、白介素-2、干擾素a異喹啉、大環(huán)內(nèi)酯、美法侖、曱氨蝶呤、絲裂霉素-C、米托蒽醌、萘、氮芥、阿片樣物質(zhì)、喁溱、^惡唑、紫杉醇、吩噻"秦、苯基烷胺、苯基哌啶、哌。秦、哌啶、多環(huán)芳烴、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、會(huì)唑啉、奮啉、查寧、蘿芙木生物堿、類視黃醇、水楊酸、甾族化合物、均二苯乙烯(stilbene)、砜、磺酰脲、他莫昔芬、泰素、泰素帝(taxotere)、THP-阿霉素、曲妥珠單抗(trastuzumab)、三唑、莨菪烷、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春花生物石咸。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，蒽環(huán)類乳清酸鹽衍生物通用式為其中R'是氫(-H)基團(tuán)、羥基(—OH)、甲氧基(—OCH3)、具有6-M個(gè)碳原子的芳香基團(tuán)、具有通式結(jié)構(gòu)為--0--(:0(012)11(^3的脂肪?；?，其中n二l至約20的整數(shù)、或具有通式結(jié)構(gòu)為—0—C0(CH2)i(CH=CH)m(CH2)。CH3的脂肪?；?其中1是1至3的整數(shù)，m是l至約6的整數(shù)，并且n是l至約9的整數(shù)；每個(gè)W和R彼此獨(dú)立地是氬(-H)基團(tuán)、羥基(--OH)、曱氧基(-OCH3)或雙4建氧基團(tuán)；R4是氫(—H)基團(tuán)、羥基(--OH)、曱氧基(--OCH3),或鹵素(halide);并且每個(gè)Yi和Y"彼此獨(dú)立地是氫(-H)基；羥基(--OH);曱氧基(-OCH3);或雙4建氧、石克或氮基團(tuán)。4.附圖簡(jiǎn)述圖l表明柔紅霉素和多柔比星及它們的乳清酸鹽衍生物的結(jié)構(gòu)。圖2表明多柔比星乳清酸鹽的合成。圖3質(zhì)譜表明多柔比星乳清酸鹽。圖4NMR表明多柔比星乳清酸鹽。圖5表明SCCAKI-1腎肺瘤對(duì)用鹽酸多柔比星治療的反應(yīng)。圖6表明SCCAKI-1腎胂瘤對(duì)用多柔比星乳清酸鹽治療的反應(yīng)。圖7表明SCCAKI-1腎腫瘤對(duì)用鹽酸多柔比星或多柔比星乳清酸鹽治療5.發(fā)明詳述用于治療患有癌癥的患者的藥物治療可損傷大量器官和器官系統(tǒng)。最常損傷的組織是具有快速細(xì)胞更新的組織，例如造血系統(tǒng)、胃腸道和泌尿生殖道。心臟由無快速更新細(xì)胞的組織構(gòu)成，并因此不能快速恢復(fù)，有時(shí)受到化學(xué)療法的影響。因?yàn)檫@種治療的心臟作用可致殘或者威脅生命，因此需要較大改變治療以預(yù)防心臟毒性。在一些實(shí)例中，化學(xué)治療藥物對(duì)心臟的作用是自身限制的，并且撤藥很容易逆轉(zhuǎn)。然而，在其它實(shí)例中，損傷可能是破壞性的、進(jìn)行性的、不可逆的并且最終致死的。心臟毒性的一些形式是不可預(yù)料的，并且可能沒有預(yù)告地影響患者，有時(shí)在首次暴露于藥物期間發(fā)生。在其它環(huán)境下，毒性是明確的并且容易預(yù)料的。然而在達(dá)到相似的組織損傷水平所需的暴露中存在大量的變化。一些藥物自身有毒性，但是當(dāng)它們與其它藥物組合使用時(shí)，它們的毒性可能加強(qiáng)，組合可能比單個(gè)成分的毒性總和的毒性更大。由于需要達(dá)到藥物的最大抗肺瘤能力，同時(shí)保持終末器官毒性在可接受的水平，對(duì)于使用毒性藥物治療的患者的評(píng)價(jià)必須個(gè)體化。大多數(shù)心臟毒性藥物可根據(jù)它們的心臟作用分類；例如1)心月幾抑制相關(guān)藥物(例如，蒽環(huán)類-多柔比星、THP-阿霉素、伊達(dá)比星、表柔比星、柔紅霉素—；其它蒽醌類-米托蒽醌、毒性免疫增強(qiáng)劑例如環(huán)磷酰胺、絲裂霉素-C、依托泊普、美法侖、長(zhǎng)春新堿或博來霉素，和其它藥物-干擾素a和曲妥珠單抗)；2)缺血相關(guān)抗癌藥例如5-氟尿嘧啶、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、順鉑或白介素)；3)低血壓相關(guān)抗癌藥(例如，白介素_2);和4)伴隨心臟毒性的其它藥的反應(yīng)。物(例如，紫杉醇、放線菌素D、絲裂霉素C或異環(huán)磷酰胺)。多柔比星，是在蒽環(huán)類中使用最廣泛的藥物，已被廣泛研究，為心臟毒性和心肌病相關(guān)藥物的模型。它的有效性一部分受累積劑量相關(guān)的心臟毒性限制，通常發(fā)生在治療期間晚期或在治療完成后數(shù)月或數(shù)年出現(xiàn)。這明確表明在治療完成后可能有藥物殘留在組織中。因此，急切需要降低和/或預(yù)防在非癌或非疾病組織中治療終止后立即產(chǎn)生的藥物累積和隨后的短期和長(zhǎng)期的累積。特別的，毒性的出現(xiàn)是緩慢進(jìn)行性的，潛在不可逆的并且是威脅生命的。多柔比星相關(guān)心肌病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，并且使用多柔比星和相關(guān)藥物治療的患者中心臟毒性的確切機(jī)理和導(dǎo)致心功能障礙的后續(xù)事件仍在研究中。然而，毫無疑問的是多柔比星和相關(guān)藥物在心臟組織中的累積導(dǎo)致進(jìn)行性的心功能障礙和損傷，因此本發(fā)明的目的是降低和/或預(yù)防藥物和其代謝物在乾器官，例如心臟中的累積。似乎多柔比星引起膜脂質(zhì)的直接損傷，以及通過氧自由基影響鈣轉(zhuǎn)運(yùn)并最終抑制心功能的間接損傷。因此，降低或完全預(yù)防多柔比星在心臟組織中的累積以降^^藥物潛在的短期和長(zhǎng)期副作用是極其重要的。最大或接近最大耐受劑量的化學(xué)療法療程成功完成后的數(shù)月，甚至數(shù)年可能出現(xiàn)多柔比星心肌病。由于大量使用多柔比星治療的患者被治愈，并且因此在化療后長(zhǎng)期存活，一些具有顯著的亞臨床心臟損傷的患者可能經(jīng)歷其它的應(yīng)激(所述應(yīng)激耐受性差)，并在心臟疾病發(fā)作后數(shù)月或數(shù)年導(dǎo)致有癥狀的心功能障礙。本發(fā)明的目的是當(dāng)給予化學(xué)療法時(shí)，通過降低藥物在心臟中的濃度，通過預(yù)防累積和/或確保藥物從心臟組織更快清除，降低藥物引起的最初心臟疾病發(fā)作的強(qiáng)度和發(fā)生。在動(dòng)物模型中，已觀察到多柔比星在脂質(zhì)體中的膠嚢化顯著降低慢性和急性毒性的副作用。Rahman等人，CancerRes(1980)40;1532-1537，Gabizon等人，J.NattCancerInst(1986)77;459—467。通過給予在脂質(zhì)體中的多柔比星可顯著降低毒性的其它指征，例如脫發(fā)、體重喪失、惡心、嘔吐和由外滲物產(chǎn)生的表皮壞死。Forssen等人，CancerTreatRep(198"67;481-484。重要的，已經(jīng)在多種腫瘤模型中確定這種顯著的毒性降低不以抗腫瘤有效性的降低作為代價(jià)。在使用多柔比星治療中觀察到的心肌病，與在a-生育酚缺乏的情況下實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的心肌損傷相似。這些結(jié)果表明藥物產(chǎn)生的損傷是由自由基反應(yīng)的增加引起的，其中膜脂質(zhì)參與自由基反應(yīng)。因此，多柔比星(下文稱DOX)進(jìn)入脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙層，可促進(jìn)自由基類型反應(yīng)的解除。因此，通過生物化學(xué)方法測(cè)定暴露于非癌組織的DOX中的自由基水平，以證明DOX乳清酸鹽衍生物降低自由基水平。本發(fā)明的目的是當(dāng)給予化學(xué)療法時(shí)，通過降低藥物在心臟中的濃度，通過預(yù)防累積和/或確保藥物從心臟組織更快清除降低自由基釋放，從而降低藥物引起的最初心臟疾病發(fā)作的強(qiáng)度和發(fā)生。.用為乳清酸鹽衍生物的藥物的特性本文使用的詞語"藥物"定義為用于疾病的治療或預(yù)防的化合物。藥物包括合成的和天然產(chǎn)生的生物作用物質(zhì)和已認(rèn)知的藥物制劑，例如在"ThePhysiciandeskReference,"第56版,第101-133頁(yè)(或更新版本)中所列出的藥物。這些參考文獻(xiàn)在此引用作為參考。術(shù)語"藥物，，也包括具有表明的性質(zhì)的化合物，所述性質(zhì)未被發(fā)現(xiàn)或可用。本發(fā)明可使用包括帶電荷的、不帶電荷的、親水性的、兩性離子的或疏水性物質(zhì)以及這些物理性質(zhì)組合的藥物。疏水性藥物定義為在其非電離形式與在水中相比更易溶于脂質(zhì)或脂肪的藥物。優(yōu)選的一類疏水性藥物為辛醇中的溶解度比在水中大的藥物。許多類型的化合物或藥物可轉(zhuǎn)化為乳清酸鹽衍生物，并作為乳清酸鹽衍生物口服給藥。化合物或藥物例如，但不限制于下列類型乙酰苯胺、放線菌素D阿霉素、氨基吖啶、氨基咪唑、氨基喹啉、酰基苯胺、蒽環(huán)類抗生素、抗雌激素藥、苯并氮雜萆、二苯甲基化合物、苯并二氮雜革、苯并呋喃、大麻素、頭孢菌素、順鉬、秋水仙堿、環(huán)肽、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、二苯并氮雜萆、洋地黃糖苷、二氫吡啶、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麥角靈、麥角生物堿、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、咪唑、白介素-2、干擾素a異喹啉、大環(huán)內(nèi)酯、美法侖、曱氨蝶呤、絲裂霉素-C、米托蒽醌、萘、氮芥、阿片樣物質(zhì)、^惡嗪、^惡唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯基烷胺、苯基旅咬、哌嗪、哌啶、多環(huán)芳烴、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、會(huì)唑啉、喹啉、套寧、蘿芙木生物堿、類視黃醇、水楊酸、甾族化合物、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、泰素、泰素帝、THP-阿霉素、曲妥珠單抗、三唑、莨菪烷、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春花生物石威?；瘜W(xué)治療藥物的"副作用，，或"毒性"或"不良藥物反應(yīng)"在給予化學(xué)療法的急性期和在治愈癌癥伴隨亞臨床組織損傷的患者中觀察到?？赡芟喈?dāng)嚴(yán)重、致殘和不可逆轉(zhuǎn)的藥物相關(guān)組織副作用是更高被認(rèn)識(shí)的。臨床醫(yī)生必須知道化學(xué)治療藥物的潛在組織/器官并發(fā)癥，并且知道在開始治療之前進(jìn)行合適的基線組織;險(xiǎn)查。通過向提取的(extraction)器官灌注血液進(jìn)行藥物的"清除，，。"提取(extraction)"指從器官中不可逆的去除存在的藥物(排泄)或改變成為不同的化學(xué)形式(代謝)的比例。因此清除(CL)計(jì)算為通過器官的血流和器官提取的藥物的比例的乘積(product)。藥物的清除正常地從肝臟和腎開始，并且認(rèn)為只有自由和非蛋白結(jié)合的藥物可清除。對(duì)于肝清除，通過正弦載波系統(tǒng)增加親脂類藥物通過肝細(xì)胞膜的脂核心的被動(dòng)擴(kuò)散，特別是分子量超過400的電離的分子(陰離子和陽(yáng)離子)。同樣，在小管表面的其它轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)藥物或其它代謝物進(jìn)入膽汁。此系統(tǒng)有兩個(gè)分離的過程，肝攝取和膽汁排泄。使用容易通過膜的小粒徑的親脂性藥物，肝攝取不是主要的因素，但是使用較大分子量的化合物(大于500)和那些包含大量H-鍵的藥物，肝攝取可成為主要的清除過程，即使其后發(fā)生代謝。本發(fā)明提供了增加藥物的乳清酸鹽衍生物從非癌組織中清除的方法，經(jīng)藥理學(xué)研究測(cè)定，相對(duì)于藥物的給藥劑量，該清除至少增加25%。本發(fā)明還提供了增加藥物的乳清酸鹽衍生物從非癌組織中清除的方法，經(jīng)藥理學(xué)研究測(cè)定，相對(duì)于藥物的給藥劑量，該清除至少增加50%。本發(fā)明還提供了增加藥物的乳清酸鹽衍生物從非癌組織中清除的方法，經(jīng)藥理學(xué)研究測(cè)定，相對(duì)于藥物的給藥劑量，該清除至少增加100%。本發(fā)明提供了增加藥物的乳清酸鹽衍生物從非癌組織中清除的組合物，經(jīng)藥理學(xué)研究測(cè)定，相對(duì)于藥物的給藥劑量，該清除至少增加50%。本發(fā)明也提供了增加藥物的乳清酸鹽從非癌組織中清除的組合物，經(jīng)藥理學(xué)研究測(cè)定，相對(duì)于藥物的給藥劑量，該清除至少增加100%。本發(fā)明還提供了增加藥物的乳清酸鹽衍生物從非癌組織中清除的組合物，經(jīng)藥理學(xué)研究測(cè)定，相對(duì)于藥物的給藥劑量，該清除至少增加100%。吸收和流出通過^^動(dòng)擴(kuò)散的、主動(dòng)運(yùn)輸或輔助運(yùn)輸三種方法之一進(jìn)行。被動(dòng)擴(kuò)散是經(jīng)過粘膜屏障的分子的簡(jiǎn)單通過，直至膜兩邊的分子濃度達(dá)到滲透平衡。在主動(dòng)運(yùn)輸中，分子主動(dòng)泵過粘膜層。在輔助運(yùn)輸中，需要載體(通常為蛋白質(zhì))通過膜吸收以傳遞分子。通過轉(zhuǎn)化為乳清酸鹽衍生物而降低藥物不良反應(yīng)的方法在2005年2月22日提交的共懸未決(co-pending)的申請(qǐng)，序列號(hào)11/063,943中，發(fā)明者描述了通過將藥物轉(zhuǎn)化成乳清酸鹽增加藥物的口服生物利用度的方法，所述藥物通過胃腸道吸收較差。在本發(fā)明中，發(fā)明者描述了與藥物的形式相比，作為乳清酸鹽衍生物給予的藥物在器官中的水平降低，因此降低在給藥時(shí)和原發(fā)癌或疾病治愈后長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)的潛在毒性。因此，通過使用較低劑量的藥物乳清酸鹽衍生物的特別有用的制劑可提供快速開始和持續(xù)作用，并降低藥物相互作用和副反應(yīng)。所有引用的參考文獻(xiàn)完整引入作為參考。乳清酸，游離的嗜啶在脲香酸(UPP)(主要的嗜啶核酸)的合成中是重要的。嘧啶在細(xì)胞調(diào)節(jié)和代謝中發(fā)揮重要作用。它們是DNA/RNA生物合成的底物，是一些氨基酸生物合成的調(diào)節(jié)劑，并且是磷脂、糖脂、糖和多糖的生物合成的輔助因子。經(jīng)典的嘧啶從頭生物合成的通路以UMP的合成結(jié)束。Biochemistry,LubertStryer編，W.H.Freeman&CoNY,第4版，739-762(1995)。也有報(bào)道稱5-氟尿嘧啶對(duì)肝臟是有毒性的，通過在大鼠正常肝臟組織中加入酸可溶部分、RNA和DNA測(cè)定。給予乳清酸降低進(jìn)入肝臟和小腸RNA，因此表明給予乳清酸降低5-FU誘導(dǎo)的肝毒性。ElHagIA等人，Invivo1:309-312(1987)。本發(fā)明提供了經(jīng)歷溶解以釋放作為帶電荷分子和游離乳清酸的藥物的乳清酸鹽衍生物藥物，其降低藥物誘導(dǎo)的肝臟、心臟或其它組織毒性。本發(fā)明提供了通過將所述藥物轉(zhuǎn)化為乳清酸鹽衍生物組合物增加藥物有效性的方法和組合物，并向所需受試者給藥所述乳清酸鹽衍生物，所述藥物選自乙酰苯胺、放線菌素D阿霉素、氨基吖啶、氨基咪唑、氨基喹啉、?；桨贰⑤飙h(huán)類抗生素、抗雌激素藥、苯并氮雜萆、二笨曱基化合物、苯并二氮雜萆、苯并呋喃、大麻素、頭孢菌素、順柏、秋水仙堿、環(huán)肽、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、二笨并氮雜革、洋地黃糖苷、二氫吡啶、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麥角靈、麥角生物堿、依托泊苷、5-氟尿嘧咬、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、咪唑、白介素-2、干擾素a異喹啉、大環(huán)內(nèi)酯、美法侖、曱氨蝶呤、絲裂霉素-C、米托蒽醌、萘、氮芥、阿片樣物質(zhì)、嗜嗪、嚅唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯基烷胺、苯基哌啶、哌。秦、哌啶、多環(huán)芳烴、吡梵、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、查寧、蘿芙木生物堿、類視黃醇、水楊酸、甾族化合物、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、泰素、泰素帝、THP-阿霉素、曲妥珠單抗、三唑、茛菪烷、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春花生物石成。本發(fā)明提供了增加藥物的乳清酸鹽衍生物的有效性的方法和組合物，以藥物在器官/組織中水平的降低衡量，在所述器官/組織中已知藥物引起毒性或由于藥物的組織累積具有誘導(dǎo)長(zhǎng)期毒性的潛能。6.實(shí)施例實(shí)施例l多柔比星乳清酸鹽的化學(xué)合成圖2說明多柔比星乳清酸鹽的合成。于65。C將乳清酸(1.0g)溶于200mL水中。向乳清酸中加入氫氧化鉀(K0H)(1當(dāng)量)，并在85。C攪拌混合物直至出現(xiàn)澄清溶液。冷卻溶液，通過過濾收集沉淀，得到無色固體(0.95g),真空干燥固體24小時(shí)。質(zhì)鐠表明該結(jié)構(gòu)是乳清酸鉀。于65'C將上述步驟中合成的乳清酸鉀(0.4g)溶解在150mL水中。溶液在真空脫氣并使用氬氣保護(hù)。加入鹽酸多柔比星(l.Og,l當(dāng)量)，并且將獲得的紅色溶液在相同的溫度使用過量的amberliteIR120H樹脂處理2小時(shí)。過濾后將該溶液用干冰冷凍，并凍干得到1.35g多柔比星乳清酸鹽(J-1220-13-II)紅色固體。質(zhì)譜(圖3)和核磁共振(圖4)表明該結(jié)構(gòu)是多柔比星乳清酸鹽。實(shí)施例2SCCAKI-1腎腫瘤對(duì)使用鹽酸多柔比星和多柔比星乳清酸鹽治療的反產(chǎn)本實(shí)驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)鹽酸多柔比星(DOX)和其乳清酸鹽衍生物(DOX乳清酸鹽(DOXorotate))對(duì)在雄性無胸腺NCr-"M/mH、鼠中皮下(SC)植入的CAKI-1人腎腫瘤異種移植物的抗腫瘤有效性。對(duì)用等劑量的DOX和DOX乳清酸鹽治療的動(dòng)物的心臟進(jìn)行分析，并且測(cè)定在這些動(dòng)物心臟中DOX的濃度。藥物制劑-0.8mg/mL的DOX溶液(鹽酸多柔比星USP28，Yick-VicChemical&Pharmaceuticals(HK)Ltd,九龍，香港，批號(hào)M050705),在治療的每曰用生理鹽水新鮮配制。將0.8mg/mL溶液用生理鹽水稀釋至0.53和0.35mg/mL。DOX乳清酸鹽(貨號(hào)J1220-13-II)從USP28合成，批號(hào)M050705，如實(shí)施例1中所述。將0.975mg/mL的DOX乳清酸鹽溶液在治療的每日用生理鹽水新鮮配制。將所述0.975mg/mL溶液用生理鹽水進(jìn)一步稀釋至0.65和0.43mg/mL。按動(dòng)物體重向小鼠給藥化合物和溶:樣，在治療的每日，注射體積為O.lmL/10g體重。7組小鼠，每組10只，靜脈注射，每4天一次，總共注射4次(q4dx4，第13、17、21和25天)如下組l-生理鹽水，組2、3和4分別注射8.0、5.3和3.5mg/kg/劑量的DOX。組5、6和7分別使用9.75、6.5和4.3mg/kg/劑量的DOX乳清酸鹽治療(基于DOX分子量=580，且DOX乳清酸分子量=708)。使用式LxW2/2=mm3測(cè)定肺瘤并確定腫瘤體積；假設(shè)1mm3=1mg計(jì)算重量。在腫瘤移植后95天終止研究。在第26天(最后一次注射后一天)麻醉來自1、2和5組的每組5只動(dòng)物并收集心臟測(cè)定多柔比星水平。結(jié)果腫瘤重量-以8.0、5.3和3.5mg/kg/劑量給藥D0X(圖5)和以等同劑量的9.75、6.5和4.3mg/kg/的劑量給藥DOX乳清酸鹽(圖6)(靜脈注射)對(duì)于抑制在雄性NCr-冊(cè)/md、鼠中移植的CAKI-l人腎肺瘤異種移植物的生長(zhǎng)是非常有效的。DOX乳清酸鹽給藥與DOX相比對(duì)于胂瘤生長(zhǎng)沒有顯著差異，說明靜脈注射給藥DOX乳清酸鹽和DOX鹽酸鹽具有相當(dāng)?shù)目狗瘟鲎饔?圖7)。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例3測(cè)定小鼠心臟中的多柔比星通過HPLC質(zhì)譜/質(zhì)譜測(cè)定多柔比星濃度。對(duì)于靜脈注射DOX劑量為8.0mg/kg/劑量的動(dòng)物平均為7，398ng/g心臟組織(組2)，對(duì)于靜脈注射DOX乳清酸鹽劑量為9.75mg/kg/劑量的動(dòng)物平均為5,264ng/g心臟組織(組5)。換言之，與DOX治療的動(dòng)物的心臟組織相比，在使用DOX乳清酸鹽治療的動(dòng)物的心臟組織中多柔比星的水平降低28%。重要的是，在最后一次靜脈注射后一天得到心臟組織樣本，因此說明即使在靜脈給藥兩種不同形式的DOX后一天，與鹽酸DOX相比，使用DOX乳清酸鹽的DOX水平顯著下降。本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)期在兩組之間的心臟中DOX水平的差異在長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)甚至?xí)?。這是因?yàn)辂}酸DOX的有效性部分地受到累積劑量相關(guān)的心臟毒性的限制，這通常在療程晚期，或在治療完成后出現(xiàn)數(shù)月或數(shù)年發(fā)生。這有力地說明在治療完成后在組織中可能有藥物殘留。因此，急切需要降低和/或預(yù)防在治療終止時(shí)立即和隨后短期和長(zhǎng)期的在非癌、正常或非疾病組織中的藥物累積。本發(fā)明提供了方法和DOX乳清酸鹽衍生物作為多柔比星組合物解決此問題，所述方法和組合物降低DOX的心臟水平，從而在短期和/或長(zhǎng)期中保護(hù)心臟免受多柔比星的毒性作用。本發(fā)明不限制于實(shí)施例中公開的實(shí)施方案的范圍，所述實(shí)施例用于說明本發(fā)明的某一方面，并且任何功能相當(dāng)?shù)姆椒ㄒ苍诒景l(fā)明范圍內(nèi)的。實(shí)際上，除已出現(xiàn)和本文描述的修改外，多種本發(fā)明的修改對(duì)于閱讀上述說明書后的本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。這些修改在所附的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。不使用超過常規(guī)的實(shí)驗(yàn)方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)或確定本發(fā)明描述的特定實(shí)施方案的任何等同物。權(quán)利要求書中包括這些等同物。權(quán)利要求1.降低藥物在非癌組織中水平的方法，所述方法包括下列步驟a)將所述藥物轉(zhuǎn)化為乳清酸鹽衍生物組合物，和b)向所需受試者給藥所述乳清酸鹽衍生物，并測(cè)定非癌組織中所述藥物的水平，其中所述藥物選自乙酰苯胺、放線菌素D、阿霉素、氨基吖啶、氨基咪唑、氨基喹啉、?；桨?、蒽環(huán)類抗生素、抗雌激素藥、苯并氮雜id="icf0001"file="A2007800366390002C1.tif"wi="6"he="4"top="63"left="90"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>二苯甲基化合物、苯并二氮雜id="icf0002"file="A2007800366390002C2.tif"wi="5"he="4"top="63"left="164"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>苯并呋喃、大麻素、頭孢菌素、順鉑、秋水仙堿、環(huán)肽、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、二苯并氮雜id="icf0003"file="A2007800366390002C3.tif"wi="6"he="5"top="80"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>洋地黃糖苷、二氫吡啶、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麥角靈、麥角生物堿、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、咪唑、白介素-2、干擾素α、異喹啉、大環(huán)內(nèi)酯、美法侖、甲氨蝶呤、絲裂霉素-C、米托蒽醌、萘、氮芥、阿片樣物質(zhì)、噁嗪、噁唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯基烷胺、苯基哌啶、哌嗪、哌啶、多環(huán)芳烴、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎寧、蘿芙木生物堿、類視黃醇、水楊酸、甾族化合物、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、泰素、泰素帝、THP-阿霉素、曲妥珠單抗、三唑、莨菪烷、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春花生物堿。2.如權(quán)利要求l的方法，其中，相對(duì)于給藥的藥物劑量，所述乳清酸鹽衍生物的組合物使藥物水平降低25%。3.如權(quán)利要求l的方法，其中，相對(duì)于給藥的藥物劑量，所述乳清酸鹽衍生物的組合物使藥物水平降低50%。4.如權(quán)利要求l的方法，其中，相對(duì)于給藥的藥物劑量，所述乳清酸鹽衍生物的組合物使藥物水平降低100%。5.制備藥物的乳清酸鹽衍生物的方法，其包括a)使堿性溶劑與乳清酸混合，所述堿性溶劑選自氫氧化鉀、氫氧化鈉和氬氧化鋁，b)過濾和干燥獲得的堿性乳清酸鹽沉淀，c)使反應(yīng)b)中形成的堿性乳清酸鹽與藥物反應(yīng)，以獲得藥物的乳清酸鹽書亍生物。6.如權(quán)利要求5的方法，其中c)中使用的藥物選自乙酰苯胺、阿霉素、氨基吖啶、氨基咪唑、氨基喹啉、酰基苯胺、蒽環(huán)類抗生素、抗雌激素藥、苯并氮雜萆、二苯曱基化合物、苯并二氮雜簞、苯并呋喃、大麻素、頭孢菌素、秋水仙;威、環(huán)肽、環(huán)磷酰胺、二苯并氮雜萆、洋地黃糖普、二氫吡啶、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麥角靈、麥角生物堿、氟尿嘧啶、咪唑、異喹啉、大環(huán)內(nèi)酯、曱氨蝶呤、萘、氮芥、阿片樣物質(zhì)、嚅。秦、^惡唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯基烷胺、笨基哌啶、哌。秦、哌啶、多環(huán)芳烴、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、P查啉、奎寧、蘿芙木生物堿、類視黃醇、水楊酸、甾族化合物、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、泰素、泰素帝、三哇、莨菪烷、長(zhǎng)春》威或長(zhǎng)春花生物堿。7.降低非癌組織中藥物水平的方法，所述方法通過使用藥物的乳清酸鹽衍生物以降低非癌組織的藥物水平，經(jīng)藥理學(xué)研究測(cè)定，相對(duì)于藥物給藥劑量，該非癌組織的藥物水平降低至少25%。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述組合物增加了藥物從非癌組織的清除，經(jīng)藥理學(xué)研究測(cè)定，相對(duì)于藥物給藥劑量，該清除增加了至少50%。9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述組合物增加了藥物從非癌組織的清除，經(jīng)藥理學(xué)研究測(cè)定，相對(duì)于藥物給藥劑量，該清除增加了至少100%。10.降低藥物不良反應(yīng)的方法，所述方法通過將所述藥物轉(zhuǎn)化為乳清酸鹽衍生物組合物，并向所需受試者給藥所述的乳清酸鹽衍生物，所述藥物選自乙酰苯胺、阿霉素、氨基吖啶、氨基咪唑、氨基喹啉、酰基苯胺、蒽環(huán)類抗生素、抗雌激素藥、苯并氮雜萆、二苯甲基化合物、苯并二氮雜萆、苯并呋喃、大麻素、頭孢菌素、秋水仙堿、環(huán)肽、環(huán)磷酰胺、二苯并氮雜萆、洋地黃糖苷、二氬吡咬、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麥角靈、麥角生物堿、氟尿嘧啶、咪唑、異喹啉、大環(huán)內(nèi)酯、甲氨蝶呤、萘、氮芥、阿片樣物質(zhì)、喝嗪、嚅唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯基烷胺、苯基哌啶、哌嗪、哌啶、多環(huán)芳烴、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎寧、蘿芙木生物堿、類視黃醇、水楊酸、甾族化合物、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、泰素、泰素帝、三唑、莨菪烷、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春花生物堿。11.如權(quán)利要求10的方法，其中，所述組合物降低藥物的藥物不良反應(yīng)，通過測(cè)定自由基的產(chǎn)生測(cè)定，相對(duì)于乳清酸鹽衍生物的給藥劑量，該自由基產(chǎn)生降低至少25%。12.如權(quán)利要求10的方法，其中，所述組合物降低藥物的藥物不良反應(yīng)，通過測(cè)定自由基的產(chǎn)生測(cè)定所迷組合物降低藥物的藥物不良反應(yīng)，相對(duì)乳清酸鹽衍生物的給藥劑量，該自由基產(chǎn)生降低至少50%。13.如權(quán)利要求10的方法，其中，所述組合物降低藥物的藥物不良反應(yīng)，通過測(cè)定自由基的產(chǎn)生測(cè)定所述組合物降低藥物的藥物不良反應(yīng)，相對(duì)乳清酸鹽衍生物的給藥劑量，該自由基產(chǎn)生降低至少100。/。。14.組合物，其包括藥物的乳清酸鹽衍生物，所述乳清酸鹽衍生物的藥物選自乙酰苯胺、阿霉素、氨基吖啶、氨基咪唑、氨基喹啉、酰基笨胺、蒽環(huán)類抗生素、抗雌激素藥、苯并氮雜革、二苯曱基化合物、苯并二氮雜萆、苯并呋喃、大麻素、頭孢菌素、秋水仙44、環(huán)肽、環(huán)磷酰胺、二笨并氮雜萆、洋地黃糖苷、二氫吡啶、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麥角靈、麥角生物堿、氟尿嘧啶、咪唑、異喹啉、大環(huán)內(nèi)酯、曱氨蝶呤、萘、氮芥、阿片樣物質(zhì)、嗜嗪、哺唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯基烷胺、苯基哌啶、哌嗪、哌啶、多環(huán)芳烴、他咬、魂咬、嘧咬、晚咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎寧、蘿芙木生物石威、類視黃醇、水楊酸、甾族化合物、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、泰素、泰素帝、三唑、莨菪烷、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春花生物堿.15.如權(quán)利要求14的組合物，其還包括藥學(xué)可接受載體、稀釋劑或賦形劑。16.化合物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R'是氫(--H)基團(tuán)、羥基(--OH)、曱氧基(--OCH3)、具有6-20個(gè)碳原子的芳香基、具有通式結(jié)構(gòu)為-0-CO(CH2)。CH3的脂肪酰基，其中n-l至約20的整數(shù)、或具有通式結(jié)構(gòu)為—0—CO(CH2:h(CH=CH)m(CH2)nCH3的脂肪?；?其中1是1至3的整數(shù)，m是l至約6的整數(shù)，并且n是l至約9的整數(shù)；112和113彼此獨(dú)立地是氫(—H)基團(tuán)、羥基(-OH)、曱氧基(-0CH3)或雙鍵氣基團(tuán)；114是氫(—H)基團(tuán)、羥基(--OH)、曱氧基(—OCH3)或鹵素；并且每個(gè)Y'和Y^皮此獨(dú)立地是氫(—H)基；羥基(—OH);曱氧基(—OCH3);或雙4建氧、辟u或氮基團(tuán)。17.化合物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>18.化合物，其具有下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>全文摘要本發(fā)明涉及通過制備乳清酸鹽衍生物重構(gòu)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的領(lǐng)域，所述藥物已知具有引起組織毒性的副作用。更具體的，本發(fā)明涉及蒽環(huán)類、多柔比星和柔紅霉素的乳清酸鹽衍生物，發(fā)現(xiàn)所述衍生物降低藥物在非癌組織中的水平。這些乳清酸鹽衍生物同樣有效抑制動(dòng)物中SCCAKI-1腎腫瘤，并且與鹽酸多柔比星相比，在心臟組織中多柔比星的降低表明蒽環(huán)類自由基的產(chǎn)生所誘導(dǎo)的毒性降低。文檔編號(hào)A61K31/167GK101553218SQ200780036639公開日2009年10月7日申請(qǐng)日期2007年8月6日優(yōu)先權(quán)日2006年7月31日發(fā)明者拉希達(dá)·A·卡馬利申請(qǐng)人:薩維法姆公司