專利名稱：用作促胃動(dòng)素受體拮抗劑的環(huán)戊烯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列新的環(huán)戊烯衍生物，含有它們的藥物組合物和用于制備它們的中間體。本發(fā)明化合物被用作促胃動(dòng)素受體的非肽基拮抗劑。另外，本化合物的功效和效力可與已知的促胃動(dòng)素和紅霉素拮抗劑比美。
背景技術(shù)：
對(duì)于哺乳動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)物的消化和廢物的排出是由胃腸道系統(tǒng)控制的。也就是說(shuō)，該系統(tǒng)至少是復(fù)雜的。在該系統(tǒng)中有大量天然肽、配體、酶和受體起著極為重要的作用，而且是發(fā)現(xiàn)藥物潛在的目標(biāo)。改變這些內(nèi)原物質(zhì)的制造過(guò)程或改變對(duì)這些內(nèi)原物質(zhì)的響應(yīng)可以影響生理響應(yīng)如腹瀉、惡心和腹部痙攣。影響胃腸道系統(tǒng)的內(nèi)原物質(zhì)之一就是促胃動(dòng)素。
促胃動(dòng)素是在許多物種的胃腸道系統(tǒng)中產(chǎn)生的有22個(gè)氨基酸的肽。雖然各物種之間肽的序列有所不同，但卻有極大的相似性。例如，人的促胃動(dòng)素和豬的促胃動(dòng)素是一致的，而從狗和兔體內(nèi)分離出的促胃動(dòng)素分別有5和4種氨基酸不同。促胃動(dòng)素引起狗，兔和人胃部組織以及兔結(jié)腸的平滑肌收縮。除了胃腸道組織之外其它部位也發(fā)現(xiàn)了促胃動(dòng)素及其受體。例如，在循環(huán)的血漿中也發(fā)現(xiàn)了促胃動(dòng)素，在血漿中促胃動(dòng)素的濃度升高與發(fā)生在狗和人禁食期間的胃作用有關(guān)。參見(jiàn)Itoh，Z.等人，Scand.J.Gastroenterol.，1193-110(1976)；Vantrappen，G.等人，Dig.Dis Sci.，24497-500(1979)。另外，當(dāng)給人靜脈內(nèi)注射促胃動(dòng)素后會(huì)發(fā)現(xiàn)它會(huì)增加空腹和腸激素的釋放。Christofides，N.D.等人，Gastroenterology 76903-907(1979)。
除了促胃動(dòng)素本身之外還有其它促胃動(dòng)素受體促效藥和引起胃腸道排空的物質(zhì)。這些藥劑之一就是抗生素紅霉素。即使紅霉素是有用藥物，但許多患者還是受到該藥副作用的影響。研究表明，紅霉素引起的生物反應(yīng)與促胃動(dòng)素可比，因此，可用于治療慢性自發(fā)性腸道假梗阻和胃輕癱等疾病。Weber，F(xiàn).等人，The American Journal of Gastroenterology，884，485-90(1993)。
雖然促胃動(dòng)素和紅霉素是促胃動(dòng)素受體的促效藥，但也需要這種受體的拮抗劑。與促胃動(dòng)素促效藥有關(guān)的惡心，腹部痙攣和腹瀉等癥狀并不總是受歡迎的生理行為。已經(jīng)推斷出有些疾病如過(guò)敏性腸綜合征和食管逆流與促胃動(dòng)素引起的腸動(dòng)力增加有關(guān)。因此，研究者一直在研究促胃動(dòng)素拮抗劑。
一種這樣的拮抗劑是OHM-11526。這是一種從豬促胃動(dòng)素衍生的肽，對(duì)于多個(gè)物種包括兔和人的促胃動(dòng)素受體該肽與促胃動(dòng)素和紅霉素競(jìng)爭(zhēng)。另外，這種肽是收縮平滑肌的拮抗劑，收縮平滑肌在體外兔模型試驗(yàn)中對(duì)紅霉素和促胃動(dòng)素都有反應(yīng)。Depoortere，I.等人，《歐洲藥學(xué)雜志》(European Journal of Pharmacology)，286241-47(1995)。雖然該肽在此模型中有效(IC501.0nm)，但由于它易受消化道中酶的影響而使該肽無(wú)望作為口服藥。Zen Itoh，《促胃動(dòng)素》(Motilin)，xvi(1990)。因此需要尋找其它非肽藥劑用作有效的促胃動(dòng)素拮抗劑。本發(fā)明化合物就是這種藥劑。
本發(fā)明化合物是效能和活性可與已知肽促胃動(dòng)素拮抗劑比擬的非肽促胃動(dòng)素拮抗劑。對(duì)于體外場(chǎng)合的促胃動(dòng)素受體這些化合物與促胃動(dòng)素和紅霉素競(jìng)爭(zhēng)。另外，這些化合物抑制促胃動(dòng)素和紅霉素引起的平滑肌收縮，在體外模型中其活性和效能可與OHM 11526比擬。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽，
其中R1是氫，C1-5烷基，取代的C1-5烷基(其中烷基取代基是一種或多種鹵素)，氨基C1-5烷基，C1-5烷基氨基C1-5烷基；二-C1-5烷基氨基C1-5烷基，RaRbN-C1-5烷基(其中Ra和Rb分別選自氫和C1-5烷基，或者二者形成嗎啉，哌嗪，哌啶或N-取代的哌啶，其中N-取代基是C1-5烷基或苯基C1-5烷基)，C1-5烷基羰基，C1-5烷氧基羰基，氨基羰基，C1-9烷基氨基羰基，環(huán)C3-9烷基氨基羰基，吡啶基羰基，取代的吡啶基羰基(其中吡啶基取代基選自一種或多種鹵素和C1-5烷基)，噻吩基羰基，取代的噻吩羰基(其中噻吩取代基選自一種或多種鹵素和C1-5烷基)，苯基，苯基C1-5烷基，苯氧羰基，苯基羰基，二苯甲基羰基，苯基氨基羰基，苯基硫代羰基，苯基氨基硫代羰基，取代的苯基，取代的苯基C1-5烷基，取代的苯氧羰基，取代的苯基羰基，取代的苯基氨基羰基，取代的二苯基甲基羰基，取代的苯基硫代羰基和取代的苯基氨基硫代羰基(其中苯基取代基選自一種或多種鹵素，C1-5烷基，三鹵代甲基，C1-5烷氧基，氨基，腈，硝基，C1-5烷基氨基，二-C1-5烷基氨基)，如果有一種以上取代基，則它們可與苯環(huán)一起形成有1-2個(gè)選自氧，硫或氮雜原子的稠合的雙環(huán)7-10員雜環(huán)，或者，取代基可以一起形成稠合的雙環(huán)7-10員芳香環(huán)；R2是氫，C1-5烷基，C1-5烷氧基，苯基，取代的苯基(其中苯基取代基選自一種或多種鹵素和C1-5烷基)，苯基C1-5烷基，取代的苯基C1-5烷基(其中苯基取代基選自一種或多種如下的鹵素，C1-5烷基，C1-5烷氧基，鹵和二-C1-5烷基氨基)；R3是氫，C1-5烷基羰基，取代的C1-5烷基羰基(其中烷基取代基選自一種或多種鹵素)，苯基羰基和取代的苯基羰基(其中苯基取代基選自一種或多種如下的鹵素，C1-5烷基，C1-5烷氧基，氨基，C1-5烷基氨基和二-C1-5烷基氨基)；R4是氫，C1-5烷基羰基，取代的C1-5烷基羰基(其中烷基取代基選自一種或多種鹵素)，苯基羰基和取代的苯基羰基(其中苯基取代基選自一種或多種如下的鹵素，C1-5烷基，C1-5烷氧基，氨基，C1-5烷基氨基和二-C1-5烷基氨基)；n是0-3；m是1-5；R5是
其中
q是0-2；t是0-1；X是氧，CH2，硫或NRc，其中Rc是氫，C1-5烷基，嗎啉代C1-5烷基，哌啶基C1-5烷基，N-苯基甲基哌啶基或哌嗪基C1-5烷基，條件是，如果q和t是0，則X是羥基，硫醇或氨基，A是C1-5烷氧羰基，苯基羰基或R7R8N-，其中R7獨(dú)立選自氫，C1-5烷基，環(huán)C3-9烷基，或者R7與R8一起形成有一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮或硫雜原子的5或6員雜環(huán)及其N-氧化物，R8獨(dú)立選自氫，C1-5烷基，環(huán)C3-9烷基，或者R7與R8一起形成有一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮或硫雜原子的5或6員雜環(huán)及其N-氧化物，R6是氫，鹵素，C1-5烷氧基，C1-5烷基氨基或二-C1-5烷基氨基。
式(I)化合物被用于治療與促胃動(dòng)素受體有關(guān)的胃腸道疾病。對(duì)于促胃動(dòng)素受體這些化合物可與紅霉素和促胃動(dòng)素競(jìng)爭(zhēng)。另外，這些化合物是對(duì)那些配體的平滑肌的收縮反應(yīng)的拮抗劑。
本發(fā)明還包括含有一種或多種式(I)化合物的藥物組合物和治療與胃腸道系統(tǒng)有關(guān)疾病的方法。這些疾病與促胃動(dòng)素受體有關(guān)，它們包括過(guò)敏性腸綜合征，食管逆流和紅霉素造成的胃腸道副作用。
發(fā)明詳述用于描述本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)是常用且本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。但是，還是要定義可能有其它含義的術(shù)語(yǔ)。“分別”指當(dāng)有一種以上的取代基時(shí)，這些取代基可以不同。術(shù)語(yǔ)“烷基”指直鏈，環(huán)狀鏈和支鏈烷基。“烷氧基”指O-烷基，其中烷基定義如上。符號(hào)“Ph”指苯基，術(shù)語(yǔ)“稠合的雙環(huán)芳香基”指稠合的芳香環(huán)如萘基等。術(shù)語(yǔ)“稠合的雙環(huán)雜環(huán)”指苯并二氧雜環(huán)戊烯等。
由于本發(fā)明化合物具有手性中心，所以有些化合物可以分離成對(duì)映體。在這種情況下未確定絕對(duì)的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。
當(dāng)化合物含有堿部分時(shí)，可以挑選下列酸制成酸加成鹽鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，高氯酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來(lái)酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸，環(huán)己烷氨基磺酸，水揚(yáng)酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸或糖精等。這些鹽可以通過(guò)式(I)化合物的游離堿與酸反應(yīng)然后分離制成。
本發(fā)明化合物還可以采用下列流程制成，其中有些流程產(chǎn)生了一種以上的本發(fā)明實(shí)施方案。在這種情況下流程的選擇無(wú)論怎樣都在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。
本發(fā)明化合物的合成方法示于流程1。具體說(shuō)，該流程先合成分子的兩個(gè)部分然后將它們偶合。其中一部分，3-乙氧基-2-環(huán)己烯-1-酮(1a)是起始原料。先在室溫和惰性氣體中，用乙醚作溶劑，用格氏試劑1b如4-氟芐基溴化鎂處理1a，得到α，β-不飽和酮衍生物1c。然后在0℃至室溫下用還原劑如LAH處理1c 16小時(shí)，得到一種醇1d。在0℃至室溫下用強(qiáng)堿如NaH和三氯乙腈處理1d 16小時(shí)，得到酰胺1e。將此6員環(huán)酰胺依次在-78℃用臭氧，用二甲硫醚及催化量的酸如甲苯磺酸處理。一旦添加完成，允許用24-64小時(shí)將化合物升至室溫，得到5員環(huán)醛1f，為外消旋混合物。
為了合成另一部分，芳香醇1g，可在60℃在適當(dāng)溶劑如EtOH中用弱堿如K2CO3處理如3-羥基苯胺4-6小時(shí)。然后在室溫下用鹵化物衍生物1h如3-氯丙基嗎啉處理混合物，得到胺1i。將該胺在室溫下用醛1f和NaCNBH3的MeOH液處理30分鐘以上，得到本發(fā)明化合物1j，為外消旋混合物。
如果需要純的對(duì)映體，可以在合成三階段中的任意一個(gè)階段得到。醇1d，醛1f和產(chǎn)物1j全都可以通過(guò)HPLC，用手性柱或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離。關(guān)于這三種化合物，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步處理，可以得到不犧牲對(duì)映體純度的其它本發(fā)明化合物。
該流程可用于制備本發(fā)明其它化合物。例如，通過(guò)用芳香硫醇如3-氨基硫代苯酚簡(jiǎn)單地置換試劑1h，然后進(jìn)行該流程其余步驟，就可以制備其中X是硫的本發(fā)明化合物。
流程1
為了制備R3或R4位的其它取代基可以使用一些流程1的產(chǎn)物。例如，為了制備R3是氫及R4是CH3C(O)-的化合物可以用堿如氫氧化鋇處理6員環(huán)中間體1e，即在EtOH中回流，得到游離胺2a。接著，用酸酐如三氟乙酸酐處理所得胺，得到2b。將此中間體進(jìn)行完流程1剩下的步驟即可得到所要化合物。
流程2
流程1的產(chǎn)物可用來(lái)制備本發(fā)明其它化合物。例如，為了制備3a型化合物可在室溫下用異氰酸苯酯處理化合物1j 24小時(shí)。為了制備3b型化合物可在室溫下用酰氯衍生物如苯甲酰氯處理化合物1j得到。為了制備3c型硫醇，可在室溫下用異硫氰酸酯如異硫氰酸苯酯處理化合物1j得到。如前所述，如果想得到純的對(duì)映體，可通過(guò)對(duì)反應(yīng)物，1j或產(chǎn)物進(jìn)行色譜純化得到。
流程3
另一個(gè)流程(流程4)利用了流程1的中間體。用硝基苯胺衍生物4a和NaCNBH3在室溫下處理醛1f，得到偶合的中間體4b。將此中間體用苯甲酰氯和弱堿如三乙胺酰化，得到N-?；虚g體4c?？梢杂眠€原劑如Pd/C處理4c，得到苯胺化合物4d。將此化合物與鹵素衍生物4e如3-氯丙基哌啶通過(guò)用DBU在醇溶劑中回流4小時(shí)進(jìn)行偶合，得到產(chǎn)物一胺和二胺的混合物。
流程4
為了制備n是1-3的本發(fā)明化合物，可以將流程1的產(chǎn)物用于流程5。用3-(間羥基苯基)丙胺，芳香族胺基醇衍生物5a和NaCNBH3在室溫下處理中間體1f 16小時(shí)，得到胺5b。用硫代氰酸酯衍生物5c和弱堿在室溫下處理5b，得到取代的硫代酰胺5d。將此化合物用鹵化劑，5e和堿如DBU在醇溶劑中回流處理，得到O-取代的本發(fā)明化合物。
流程5
就本發(fā)明化合物對(duì)位于成熟兔結(jié)腸中的促胃動(dòng)素受體與用放射性標(biāo)記的(豬)促胃動(dòng)素的競(jìng)爭(zhēng)能力進(jìn)行測(cè)試。從成熟的新西蘭兔腹中取下結(jié)腸，切除上面的粘膜和絨膜層，然后將其切成小片。將肌肉組織在Polytron中的10倍體積緩沖液(50mM Tris-Cl，10mM MgCl2，0.1mg/mlbactracin和0.25mM Peflabloc，pH 7.5)中勻化(29,00rpm，4×15秒)均化。將勻漿以1000×g的速度離心15分鐘，然后倒掉上清液。在將所得小顆粒懸浮于勻化緩沖液中之前洗滌兩次。首先將此粗勻漿通過(guò)一個(gè)19號(hào)量針(gauge needle)，然后通過(guò)23號(hào)量針，使勻漿進(jìn)一步懸浮，然后將其儲(chǔ)存于-80℃。通過(guò)逐個(gè)添加下列成分使整個(gè)體積為0.50ml的結(jié)合測(cè)定物質(zhì)中含有緩沖液(50mM Tris-Cl，10mM MgCl2，1mM EDTA，15mg/ml BSA，5μg/ml亮抑蛋白酶肽，抑蛋白酶肽和抑胃酶肽，及0.1mg/mlbactracin)，I125促胃動(dòng)素(Amersham，約50,000-70,000cpm，25-40pM)，試驗(yàn)化合物(初始濃度為2mM/100％DMSO，用水稀釋到10μM)和膜蛋白(100-300μg)。30分鐘后于30℃，將所得化合物在冰上冷卻，并以13,000×g的速度離心1分鐘。用1ml 0.9％鹽水洗滌所得小顆粒并以13,000×g的速度離心15秒鐘。再用冷鹽水洗滌小顆粒并除去上清液。用γ計(jì)數(shù)器對(duì)小顆粒進(jìn)行計(jì)數(shù)測(cè)量以測(cè)定未結(jié)合的促胃動(dòng)素的百分比，進(jìn)而得到試驗(yàn)化合物的抑制百分比。用標(biāo)準(zhǔn)工藝測(cè)定一些化合物的IC50。
表ARWJ/Cpd.R1nR5R6IC50/％抑制8 苯基NH-C(O)03-O(CH2)2嗎啉-1-基H20nM**9 苯基NH-C(O)03-O(CH2)2嗎啉-1-基H＞300nM***69 H 04-OH H11％@10μM50(CH2)2NEt20 3-OH H81％@10μM51(CH2)2NEt20 3-O(CH2)2NEt2H0.6％@10μM52(CH2)2NEt20 3-O(CH2)2哌啶-1-基H0.653(CH2)2NEt20 3-O(CH2)2嗎啉-1-基H0.354(CH2)2NEt20 3-O(CH2)3哌啶-1-基H0.955(CH2)2NEt20 3-O(CH2)2吡咯烷-1-基 H0.970(CH2)2NEt20 2-O(CH2)2嗎啉-1-基H80％@10μM56H 0 4-S(CH2)2NMe2H1.571(CH2)2NEt20 4-O(CH2)2NMe2H85％@10μM58H 0 4-S(CH2)2NEt2H1.857(CH2)2-嗎啉-1-基 1 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H0.772(CH2)2NEt20 2-O(CH2)2嗎啉-1-基H0.973(CH2)2NEt20 2-OH H84％@10μM74(CH2)2NEt20 4-OH H81％@10μM75H 0 3-NH2H41％@10μM76(CH2)2NEt22 4-OH H84％@10μM771-芐基哌啶-4-基 1 3-O(CH2)2NEt2H0.858H 0 3-S(CH2)2NEt2H61％@10μM78CH3C(O)0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基H1.0310苯基C(O)0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基H0.36 H 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基H37％@10μM46苯基C(O)0 3-OCH2CO2Et H51％@10μM79苯基C(O)0 3-S(CH2)2NEt2H98％@10μM22苯基NH-C(O) 0 3-S(CH2)2嗎啉-1-基H83％@10μM804-F-苯基C(O)0 3-S(CH2)2嗎啉-1-基H79％@10μM81H 2 3-O(CH2)2嗎啉1-基 H81％@10μM82苯基C(O)0 3-S(CH2)2嗎啉-1-基H80％@10μM83苯基C(O)1 3-O(CH2)2NEt2H100％@10μM844-CH3O-苯基C(O)0 3-S(CH2)2嗎啉-1-基H59％@10μM85(CH2)2嗎啉-1-基 2 3-O-C(O)苯基 H9％@2.0μM86苯基C(O)0 4-S(CH2)2N(CH3)2H 49％@2.0μM40H 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基4-OCH327％@10μM87H 0 3-OH 4-OCH332％@10μM88芐基 1 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 94％@10μM894-CH3O苯基NH-C(O)0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 26％@5.0μM903-CH3O-苯基-C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 65％@0.5μM91苯基C(O) 1 1-芐基哌啶-4-氨基 H 77％@10μM92(CH2)2NEt22 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 95％@10μM32苯基C(O) 1 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 70％@10μM594-F-苯基C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 52nM604-CH3O-苯基C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 90nM7 苯基NH-C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 45nM93芐基 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 4-OCH362％@10μM94H 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 4-OCH348％@10μM41苯基C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 4-OCH374％@10μM95(CH2)2-嗎啉-1-基 2 3-O-C(O)苯基 4-OCH322％@2.0μM34苯基C(O) 2 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 82％@10μM964-(CH3)2N-苯基C(O) 2 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 62％@1.0μM973，4-二氯苯基C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉1-基 H 260nM984-F-苯基C(O) 0 3-(CH2)3嗎啉1-基 H 17％@1.0μM993，5-二-CF3-苯基C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 28％@1.0μM100 2，3，4，5，6-五氟-苯基 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 1000nMC(O)19苯基NH-C(O) 0 3-(CH2)3嗎啉-1-基 H 59％@1.0μM614-Br-苯基C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 64％@0.05μM101 3-Br-苯基C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 54％@0.1μM102 4-Cl-苯基C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 61％@0.1μM103 3-CF3-苯基C(O) 0 3-O(CH2)3嗎啉-1-基 H 52％@0.1μM104 4-CF3-苯基C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 29％@0.1μM105 4-I-苯基C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 59％@0.1μM106 3，5-二-F2-苯基C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 78％@0.1μM623，4-二-F2-苯基C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 50nM1407 4-(苯基)苯基C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 58％@1.0μM108 噻吩-2-基-C(O)0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 84％@1.0μM11苯基NH-C(S) 03-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 45％@0.1μM109 4-NC-苯基C(O) 03-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 98nM110 4-叔丁基-苯基C(O) 03-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 19％@1.0μM111 吡啶-4-基-C(O) 03-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 51％@1.0μM633-F-苯基-NHC(O) 03-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 37nM112 3-Br-苯基-NHC(O)03-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 51％@1.0μM384-Br-苯基-C(O) 03-O(CH2)2嗎啉-1-基 6-Cl 59％@1.0μM113 3-F-苯基-C(O) 03-O(CH2)2嗎啉-1-基 6-Cl 59％@1.0μM114 3，4-二-F-苯基-C(O) 03-O(CH2)2嗎啉-1-基 6-Cl 52％@100μM115 2-Br-噻吩-1-基-C(O) 03-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 65％@1.0μM116 4-NO2-苯基C(O) 03-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 69％@0.1μM117 二-苯基-CH-C(O) 03-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 42％@1.0μM118 苯基-OC(O) 03-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 51％@1.0μM119 環(huán)己基-NHC(O) 03-O(CH2)2嗎啉-1-基 H 56％@1.0μM
表B化合物 R1n R2IC50/％抑制1204-F-苯基NH-C(O) 0 3-Cl-芐基 10nM1214-F-苯基-C(O)0 3-Cl-芐基 30nM65 4-F-苯基-C(O)0 4-MeO-芐基 56nM66 苯基-C(O)0 4-MeO-芐基 56nM1221，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基-C(O) 0 芐基 77％@1.0μM123苯基-NHC(O) 0 (CH3)2CH-51％@1.0μM124萘-1-基-C(O) 0 芐基 40％@0.1μM1254-F-苯基C(O) 0 4-F-芐基 43％@0.04μM1263-F-苯基-C(O)04-F-芐基 44％@0.04μM67 苯基NHC(O) 04-F-芐基 34％@0.25μM127苯基-NHC(O) 0苯基 33％@0.1μM1284-F-苯基-C(O)0苯基 43％@0.1μM68 苯基-NHC(O) 03-Cl-芐基70％@0.1μM1294-Br-苯基-C(O) 03-Cl-芐基70％@0.1μM1303，4-二-F-苯基-C(O) 03-Cl-芐基78％@0.1μM
表C化合物 R1R2R3R5IC50/％抑制131 H 芐基 CF3C(O) 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 25％@10μM132 苯基-C(O) 芐基 CF3C(O) 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 0.73nM15 苯基-NHC(O)芐基 CF3C(O) 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 40％@1.0μM133 4-F-苯基-C(O) 芐基 CF3C(O) 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 51％@1.0μM134 苯基-NHC(O)芐基 CF3C(O) 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 69％@1.0μM135 (CH2)2NEt2(CH3)CH CCl3C(O)3-O(CH2)2N(CH3)2 1.6nM
表D化合物 R1IC50/％抑制136 苯基-NHC(O) 57％@1.0μM137 4-Br-苯基-C(O)50％@1.0μM對(duì)本發(fā)明所選化合物抑制促胃動(dòng)素和紅霉素引起兔十二指腸平滑肌收縮的能力進(jìn)行評(píng)估。將兔禁食24-48小時(shí)并使之安樂(lè)死。在肚臍上方至劍突病變處做一個(gè)長(zhǎng)約7.5cm的venral中線切口，露出上部的腹腔。將從幽門瓣算起第一段8cm的十二指腸切除，放入含有NaCl(120mM)，Kcl(4.7mM)，D-葡萄糖(10mM)和NaHCO3(24mM)的Krebs溶液。用Krebs沖洗腸腔，除去多余的組織。將該組織豎著切開(kāi)，縱向肌肉層面朝上展開(kāi)。將縱向肌肉層從環(huán)狀肌肉上分離下來(lái)，切成3×30mm的小條。用一個(gè)事先捆好的4-0(股)綢線做成一個(gè)環(huán)套在小條的中部，并將小條從環(huán)的位置對(duì)折，成為只有原來(lái)長(zhǎng)度一半。將小條固定在37℃的含有Krebs溶液并充有95％O2/5％CO2的10ml的組織浴(Radnotti GlassTechnology，Inc.Monrovia，CA.)中。將組織與強(qiáng)迫位移傳感器(FT03，Grass Instrument，Quincy，MA.)相連，然后將靜止張力慢慢增加到1g。允許用2-3個(gè)洗滌循環(huán)將組織平衡60-90分鐘。將該組織與乙酰膽堿(1×10-4M)濃度引起的兩次最初的收縮平衡，此濃度(0.1mM)會(huì)產(chǎn)生最大收縮，然后用最高溶解度作為100％最大收縮平衡?；€和響應(yīng)水平用克張力變化和相對(duì)于對(duì)乙酰膽堿響應(yīng)的百分比表示。將試驗(yàn)化合物溶解于DMSO(2mM/100％DMSO)，在加入豬促胃動(dòng)素之前用到制好的小條上5-15分鐘。加入豬促胃動(dòng)素后持續(xù)監(jiān)視張力變化5分鐘，并記下最大張力。在4級(jí)遞增濃度下測(cè)量收縮的百分比及相應(yīng)的的IC50。
表ARWJ/Cpd.R1n R5R6IC50/％抑制8 苯基NH-C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基H280nM**9 苯基NH-C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基H890nM***50 (CH2)2NEt20 3-OH H98％@20μM51 (CH2)2NEt20 3-O(CH2)2NEt2H74％@5μM52 (CH2)2NEt20 3-O(CH2)2哌啶-1-基H70％@10μM53 (CH2)2NEt20 3-O(CH2)2嗎啉-1-基H3.93mM54 (CH2)2NEt20 3-O(CH2)3哌啶-1-基H24％@5μM55 (CH2)2NEt20 3-O(CH2)2吡咯烷-1-基 H43％@2μM56 H0 4-S(CH2)2NMe2H24％@2μM57 (CH2)2-嗎啉-1-基 1 3-O(CH2)2嗎啉-1-基 H1.0658 H0 4-S(CH2)2NEt2H44％@2.0μM10 苯基C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基H393nM59 4-F-苯基C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基H54％@3.0μM60 4-CH3O-苯基C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基H49％@10μM7 苯基NH-C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基H287nM61 4-Br-苯基C(O)0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基H63％@1.0μM62 3，4-二-F2-苯基C(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基H65％@1.0μM63 3-F-苯基-NHC(O) 0 3-O(CH2)2嗎啉-1-基H63.8％@1.0μM
表B化合物 R1n R2IC50/％抑制65 4-F苯基-C(O) 0 4-MeO-芐基72％@1.0μM66 苯基-C(O)0 4-MeO-芐基58％@1.0μM67 苯基-NHC(O) 0 4-F-芐基 25.7％@1.0μM
68苯基-NHC(O)0 3-Cl-芐基 51％@1.0μM盡管要求保護(hù)的化合物可用作促胃動(dòng)素受體調(diào)節(jié)劑，但有些化合物比其余的更具有活性。這些化合物是特別優(yōu)選的。
特別優(yōu)選的化合物是具有下列取代基的化合物R1是苯基氨基羰基，苯基羰基，取代的苯基氨基羰基，取代的苯基羰基和氫；R2是苯基C1-5烷基；R3是氫；R4是三氟甲基乙酰基；R5是O-(CH2)2-嗎啉-1-基；R6是氫；n是0；及m是1。
為了制備本發(fā)明藥物組合物，一種或多種化合物或其鹽被作為活性成分分別與可藥用載體根據(jù)通用藥物組合技術(shù)進(jìn)行密切混合，其中載體可根據(jù)所要進(jìn)行給藥如口服或胃腸外給藥的形式采用多種形式。在制備口服劑型的組合物時(shí)可以使用任何常用的可藥用介質(zhì)。而對(duì)于液體口服制劑，例如懸浮液，酏劑和溶液，可以使用下列適合的載體和添加劑水，二醇類，油類，醇類，矯味劑，防腐劑，調(diào)色劑等；對(duì)于固體口服制劑，例如粉劑，膠囊劑和片劑，可以使用下列適合的載體和添加劑淀粉，糖，稀釋劑，成粒劑，潤(rùn)滑劑，粘結(jié)劑，崩解劑等。由于片劑和膠囊劑易于給藥，所以它們是最有利的口服劑型。在這種情況下顯然是用固體可藥用載體。如果需要，可以采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)給片劑加糖衣或腸衣。對(duì)于胃腸外制劑，雖然可以加入其它成分，例如，為了增加溶解性或防腐性而添加的成分，但載體通常包括無(wú)菌水。也可以制成可注射懸浮液形式，在這種情況下可以使用合適的液體載體，懸浮劑等。本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選為單位劑量形式，例如，片劑，膠囊劑，粉劑，注射劑，一茶匙等，含有約5-500mg活性成分。當(dāng)然，也可以使用其它單劑形式。
在治療哺乳動(dòng)物胃腸道系統(tǒng)疾病的應(yīng)用中本發(fā)明化合物可以每天口服1-2次約0.5-100mg/kg的劑量給藥。此外，本發(fā)明化合物還可以每天0.1-10mg/kg的劑量注射給藥。最佳給藥劑量要由處方者根據(jù)具體情況確定。
為了說(shuō)明本發(fā)明，給出下列實(shí)施例。這些實(shí)施例不限制本發(fā)明。它們是為了說(shuō)明和建議實(shí)施本發(fā)明的方法。雖然還有實(shí)施本發(fā)明的其它方法，那些方法被認(rèn)為也屬于本發(fā)明范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1
化合物1在室溫和N2下將3-乙氧基-2-環(huán)己烯-1-酮(125g，0.89mol)的乙醚(500mL)溶液加到2M芐基氯化鎂(800mL)溶液中并攪拌6小時(shí)。將所得混合物倒入30％H2SO4溶液中并攪拌5小時(shí)。分離所得有機(jī)相，并用乙醚萃取水相幾次。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相并真空濃縮得到化合物1(161g)為無(wú)色油。NMR(CDCl3)3.45(s，2H，芐基質(zhì)子)，5.83(bs，1H，烯型質(zhì)子)，7.22(m，5H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例2
化合物2在0℃和N2下將化合物1(161g，0.87mol)的乙醚(700mL)溶液慢慢加到LAH(33g，0.87mol)和乙醚(100mL)懸浮液中。將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜并冷卻至0℃。加入飽和的K2CO3溶液以淬滅過(guò)量的LAH，用Celite過(guò)濾混合物并用乙醚洗滌幾次。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相并真空濃縮得到化合物2(150g)為無(wú)色油。NMR(CDCl3)3.23(s，2H，芐基質(zhì)子)，4.20(bs，1H，CHOH)，5.52(bs，1H，烯型質(zhì)子)，7.22(m，5H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例3
化合物3在0℃和N2下將化合物2(132g，0.7mol)的乙醚(500mL)溶液加到己烷洗過(guò)的60％NaH(27g，0.7mol)的乙醚(500mL)懸浮液中并攪拌1小時(shí)。慢慢加入三氯乙腈(115g，0.8mol)并使所得混合物溫?zé)嶂潦覝厝缓髷嚢柽^(guò)夜。真空除去溶劑，加入己烷(1L)并將混合物冷卻至0℃。加入甲醇(150mL)并用Celite過(guò)濾所得固體。真空除去有機(jī)溶劑得到粗中間體(215g)。將該中間體溶解在二甲苯(1L)中并在N2下加熱回流3小時(shí)。真空除去溶劑，加入乙醚(3L)然后過(guò)濾固體沉淀得到化合物3(106g)為白色晶體mp 105-106℃；NMR(CDCl3)3.20(Abq，J＝8Hz，2H)，5.92(m，2H，烯型質(zhì)子)，6.28(bs，1H，NH)，7.22(m，5H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例4
化合物4
化合物4a 化合物4b將化合物3(35g，mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液在-78℃用臭氧處理直到溶液變成藍(lán)色。用N2流除去過(guò)量的臭氧，加入二甲硫醚(5mL)并使該混合物溫?zé)嶂潦覝?。加入TsOH-H2O(3.0g)并將所得混合物攪拌48小時(shí)。真空除去溶劑并將剩余物溶解在二氯甲烷中然后用己烷處理。將所得混合物攪拌2小時(shí)并過(guò)濾所得固體。用己烷洗滌固體并在真空箱中干燥過(guò)夜得到化合物4(21.8g)，為外消旋混合物mp 162℃。NMR(CDCl3)3.20(Abq，J＝8Hz，2H)，6.85(bs，1H，NH)，7.05(s，1H，烯型質(zhì)子)，7.22(m，5H，芳香烴質(zhì)子)，9.91(s，1H，CHO)。用手性柱將化合物4分離為純對(duì)映異構(gòu)體4a和4b。
實(shí)施例5
化合物5將3-羥基苯胺(20.1g，190mmol)，K2CO3(38g)和EtOH(300mL)的混合物在60℃和N2下攪拌6小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并加入2-氯乙基嗎啉(16g，mmol)。將所得化合物加熱回流7小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾并真空濃縮濾液。將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用3MeOH/乙酸乙酯洗脫得到化合物5為棕色油(22.5g)。實(shí)施例6
化合物6
化合物6a
化合物6b在室溫和N2下將NaCNBH4(1.0g)分三份加到化合物4(7.3g，21.0mmol)，化合物5(6.2g，279mmol)，乙酸(5.5mL)的甲醇(300mL)溶液中并攪拌30分鐘。真空除去大部分甲醇并將剩余物用二氯甲烷稀釋，用1N NaOH洗滌并干燥。真空除去溶劑并將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷9∶1洗脫得到化合物6(10.3g)為淺棕色油。NMR(CDCl3)3.20(Abq，J＝8Hz，2H)，5.63(s，1H，烯型質(zhì)子)，6.61(bs，1H，NH)。通過(guò)HPLC用手性柱(CHIRALCELODTM)分離外消旋混合物，用異丙醇和己烷(1∶1)作為洗脫劑得到6a和6b。外消旋6的草酸鹽，mp 90-92℃。MS(MH+＝552)。
實(shí)施例73-芐基-3-三氯乙酰氨基-1-(N-苯基氨基羰基)-N-[(3-(2-嗎啉乙氧基)苯基)氨基]甲基環(huán)戊烯
化合物7在室溫和N2下向化合物6(10.1g)和三乙胺(0.1mL)的二氯甲烷(300mL)溶液中滴加異氰酸苯基酯(7.8g，mmol)。將所得混合物攪拌24小時(shí)并真空除去大部分溶劑。將油性剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯己烷95∶5作為洗脫劑得到一種油(12.5g)。NMR(CDCl3)3.17(Abq，J＝8Hz，2H)，3.73(m，4H，CH2NCH2)，4.08(t，2H OCH2-)，5.92(m，2H，烯型質(zhì)子)，6.28(bs，1H，NH)，7.22(m，5H，芳香烴質(zhì)子)。
用1N HCl的乙醚處理上述油得到化合物7，標(biāo)題化合物(12.2g)為固體mp.70-73℃(分解)MS 657(MH+)。
實(shí)施例83-芐基-3-三氯乙酰氨基-1-(N-苯基氨基羰基)-N-[(3-(2-嗎啉乙氧基)苯基)氨基]甲基環(huán)戊烯
化合物8在室溫和N2下向化合物6b(15mg)和三乙胺(1滴)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加異氰酸苯基酯(16mg)。將所得混合物攪拌24小時(shí)并真空除去大部分溶劑。將油性剩余物通過(guò)硅膠制備性TLC純化，用乙酸乙酯己烷95∶5作為洗脫劑得到一種油。用草酸(或HCl)的乙醚處理上述油得到化合物8，標(biāo)題化合物(15mg)為固體mp92-94℃。MS(MH+＝671)。
實(shí)施例93-芐基-3-三氯乙酰氨基-1-(N-苯基氨基羰基)-N-[(3-(2-嗎啉乙氧基)苯基)氨基]甲基環(huán)戊烯
化合物9在室溫和N2下向化合物6a(14mg)和三乙胺(1滴)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加異氰酸苯基酯(14mg)。將所得混合物攪拌24小時(shí)并真空除去大部分溶劑。將油性剩余物通過(guò)硅膠制備性TLC純化，用乙酸乙酯己烷95∶5作為洗脫劑得到一種油。用草酸的乙醚處理上述油得到化合物9，標(biāo)題化合物(14mg)為固體。
實(shí)施例103-芐基-3-三氯乙酰氨基-1-(N-苯基羰基)-N-[(3-(2-嗎啉乙氧基)苯基)氨基]甲基環(huán)戊烯
化合物10在室溫和N2下將苯甲酰氯(31mg)加到化合物6(55mg)和三乙胺(0.3mL)的二氯甲烷(30mL)溶液中并攪拌2小時(shí)。真空除去大部分溶劑并將油性剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑得到一種淡棕色油(53mg)。用草酸的乙醚處理上述油得到標(biāo)題化合物(47mg)為米色粉末mp79-81℃。MS(MH+＝656)。
實(shí)施例113-芐基-3-三氯乙酰氨基-1-(N-苯基氨基磺?；?-N-[(3-(2-嗎啉乙氧基)苯基)氨基]甲基環(huán)戊烯
化合物11在室溫和N2下將異硫氰酸苯基酯(15mg)滴加到化合物6(30mg)和三乙胺(1滴)的二氯甲烷(5mL)溶液中。將所得混合物攪拌24小時(shí)并真空除去大部分溶劑。將油性剩余物通過(guò)硅膠制備性TLC純化，用乙酸乙酯己烷95∶5作為洗脫劑得到一種油。用1N HCl的乙醚處理上述油得到化合物11，標(biāo)題化合物(33mg)為固體mp 105-108℃。MS(MH+＝687)。
實(shí)施例11
將化合物3(3.5g)，氫氧化鋇(4g)和EtOH(100mL)的混合物加熱回流過(guò)夜。將混合物冷卻至室溫，過(guò)濾并真空濃縮。將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用1％三乙胺/乙酸乙酯作洗脫劑得到化合物11為淡黃色油(1.1g)。NMR；2.72(Abq，J＝8Hz，2H，芐基質(zhì)子)，5.54(bd，J＝9Hz，1H，2位上的烯型質(zhì)子)，5.63(dt，1H，另一個(gè)烯型質(zhì)子)，7.23(m，5H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例12
化合物12將化合物9(應(yīng)當(dāng)是11)(350mg)，三乙胺(200mg)，乙酸酐(200mg)和二氯甲烷(50mL)的混合物在室溫和N2下攪拌3小時(shí)。用二氯甲烷(50mL)稀釋上述混合物并倒入冰冷卻的1N NaOH(50mL)中。分離有機(jī)相，干燥并真空除去溶劑得到化合物12(376mg)為淡黃色油。NMR(CDCl3)1.94(s，3H，乙?；?，3.10(Abq，J＝8Hz，2H)，5.92(m，2H，烯型質(zhì)子)，6,28(bs，1H，NH)，7.22(m，5H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例13
化合物13將化合物12(376mg)的二氯甲烷(100mL)溶液用臭氧在-78℃處理直到溶液變成藍(lán)色。用N2流除去過(guò)量的臭氧，加入甲硫醚(0.5g)并使混合物溫?zé)嶂潦覝?。加入TsOH-H2O(100mg)并將所得混合物攪拌4天。將混合物倒入冰冷卻的1N NaOH(50mL)中并分離所得有機(jī)相然后通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和己烷(1∶5)作為洗脫劑得到化合物13(273mg)，為一種油。NMR(CDCl3)1.96(s，2H，乙?；?，3.20(Abq，J＝8Hz，2H)，6.85(bs，1H，NH)，7.03(s，1H，烯型質(zhì)子)，7.22(m，5H，芳香烴質(zhì)子)，9.85(s，1H，CHO)。
實(shí)施例14
化合物14在室溫和N2下將NaCNBH4(150mg)分三份加到化合物13(273mg)，化合物5(297mg)，乙酸(0.5mL)的甲醇(50mL)溶液中并攪拌30分鐘。真空除去大部分甲醇并將剩余物用二氯甲烷稀釋，用1N NaOH洗滌并干燥。真空除去溶劑并將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶MeOH∶三乙胺(100∶1∶0.5)洗脫得到化合物14(303mg)為淡棕色油；NMR(CDCl3)1.88(s，3H，乙酰基)，3.13(Abq，J＝8Hz，2H，芐基質(zhì)子)，4.10(t，J＝6Hz，苯氧基亞甲基質(zhì)子)，5.62(bs，1H，烯型質(zhì)子)。
實(shí)施例153-芐基-3-乙酰氨基-1-(N-苯基氨基羰基)-N-[(3-(2-嗎啉乙氧基)苯基)氨基]甲基環(huán)戊烯
化合物15在室溫和N2下將異氰酸苯基酯(14mg)加到化合物14(25mg)和三乙胺(1滴)的二氯甲烷(5mL)溶液中。將所得混合物攪拌24小時(shí)并真空除去大部分溶劑。將油性剩余物通過(guò)硅膠制備性TLC純化，用乙酸乙酯己烷95∶5作為洗脫劑得到一種油。用草酸的乙醚處理上述油得到化合物15，標(biāo)題化合物(33mg)為固體mp 85-89℃。MS(MH+＝569)。
實(shí)施例16
化合物16的制備
化合物16在0℃及N2下將1N BH3/THF(20mL)溶液加到3-(3-氨基苯基)丙酸(1.5g)的THF(15mL)溶液中。加完后使混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。小心加入2N NaOH，將所得混合物攪拌4小時(shí)然后真空除去大部分溶劑。用二氯甲烷(200mL)萃取剩余物并干燥有機(jī)相然后濃縮得到化合物16為淡黃色油(1.1g)。NMR(CDCl3)3.71(t，J＝6Hz，2H，CH2OH)，6.72～7.13(m，4H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例17化合物17的制備
化合物17在室溫和N2下將NaCNBH4(30mg)分三份加到化合物4(150mg)，化合物16(100mg)和乙酸(10滴)的甲醇(25mL)溶液中并攪拌30分鐘。真空除去大部分甲醇并將剩余物用二氯甲烷稀釋，用1N NaOH洗滌并干燥。真空除去溶劑并將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫得到化合物15(201mg)為淡黃色油；NMR(CDCl3)3.16(Abq，J＝8Hz，2H，芐基質(zhì)子)，3.72(t，J＝6Hz，CH2OH)，3.82(s，2H，CH2N)，5.62(s，1H，烯型質(zhì)子)，6.50-7.25(m，9H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例18
化合物18在-5℃及N2下將甲磺酰氯(46mg)加到化合物17(2.01mg)和三乙胺(0.2mL)的二氯甲烷(50mL)溶液中。將該混合物攪拌5分鐘，加入MeOH(2滴)并使所得混合物溫?zé)嶂潦覝厝缓蟮谷?N NaOH(10mL)中。分離有機(jī)相，干燥并真空除去溶劑得到稠棕色油。將該油溶解在THF(10mL)中并加入嗎啉(50mg)然后將所得混合物加熱回流16小時(shí)。
將混合物冷卻至室溫并真空除去溶劑。將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶三乙胺(100∶0.5)洗脫得到混合物18(85mg)為淡黃色油。NMR(CDCl3)3.18(Abq，J＝8Hz，2H，芐基質(zhì)子)，3.82(s，2H，CH2N)，5.62(s，1H，烯型質(zhì)子)，6.50～7.25(m，9H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例193-芐基-3-三氯乙酰氨基-1-(N-苯基氨基羰基)-N-[(3-(3-嗎啉丙基)苯基)氨基]甲基環(huán)戊烯
化合物19在室溫和N2下將異氰酸苯基酯(25mg)加到化合物18(32mg)和三乙胺(1滴)的二氯甲烷(5mL)溶液中。將所得混合物攪拌24小時(shí)并真空除去大部分溶劑。將油性剩余物通過(guò)硅膠制備性TLC純化，用乙酸乙酯己烷95∶5作為洗脫劑得到一種油(41mg)。用草酸的乙醚處理上述油得到化合物19，標(biāo)題化合物(40mg)為固體mp85-88℃。MS(MH+＝669)。
實(shí)施例20
化合物20將3-氨基硫代苯酚(1.25g，10.0mmol)，2-氯乙基嗎啉(2.3g，12.0mmol)和K2CO3(1.8g)的THF(150mL)混合物加熱回流8小時(shí)。過(guò)濾所得混合物并在水和乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯洗滌水相幾次并用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相然后真空濃縮。將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用10％MeOH/乙酸乙酯作洗脫劑得到化合物20為一種油(600mg)。NMR(CDCl3)2.60(t，J＝8Hz，2H，CH2N)，3.02(t，J＝6Hz，2H，CH2S)，6.44～7.06(m，4H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例21
化合物21在室溫和N2下將NaCNBH4(300mg)分三份加到化合物4(800mg)，化合物20(600mg)和乙酸(2.0mL)的甲醇(100mL)溶液中。將反應(yīng)化合物攪拌30分鐘，真空除去大部分甲醇。將剩余物用二氯甲烷稀釋，用1N NaOH洗滌并干燥。真空除去溶劑并將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶MeOH∶三乙胺(100∶2.0∶1)洗脫得到化合物21(735mg)為淡黃色油；NMR(CDCl3)3.18(Abq，J＝8Hz，2H，芐基質(zhì)子)，3.82(s，2H，CH2N)，5.62(s，1H，烯型質(zhì)子)，6.50～7.25(m，9H，芳香烴質(zhì)子)。MS(MH+＝568)。
實(shí)施例22
3-芐基-3-三氯乙酰氨基-1-(N-苯基氨基羰基)-N-[(3-(2-嗎啉乙基)苯基)硫代]甲基環(huán)戊烯
化合物22在室溫和N2下將異氰酸苯基酯(38mg)滴加到化合物18(53mg)和三乙胺(1滴)的二氯甲烷(30mL)溶液中。將所得混合物攪拌24小時(shí)并真空除去大部分溶劑。將油性剩余物通過(guò)硅膠制備性TLC純化，用乙酸乙酯∶三乙胺(100∶0.2)作為洗脫劑得到一種油(55mg)。用草酸的乙醚處理上述油得到化合物19，標(biāo)題化合物(57mg)為白色固體mp88-92℃。MS(MH+＝687)。
實(shí)施例23
化合物23在室溫和N2下將NaCNBH4(589mg)分三份加到化合物4(2.0g)，3-硝基苯胺(1.59g，11.5mmol)和乙酸(2mL)的甲醇(100mL)溶液中并攪拌過(guò)夜。真空除去大部分甲醇并剩余物用二氯甲烷稀釋，用1N NaOH洗滌并干燥。真空除去溶劑并將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷1∶1洗脫得到化合物23(2.0g)為淡黃色油；NMR(CDCl3)3.18(Abq，J＝8Hz，2H，芐基質(zhì)子)，3.85(d，J＝6Hz，2H，CH2N)，5.62(s，1H，烯型質(zhì)子)，6.80～7.44(m，9H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例24
化合物24在室溫和N2下將苯甲酰氯(125mg，0.89mmol)加到化合物23(350mg，0.748mmol)和三乙胺(1.3mg)的二氯甲烷(30mL)溶液中并將混合物攪拌2小時(shí)。真空除去大部分溶劑并將油性剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)作為洗脫劑得到化合物24為淡棕色油(350mg)。NMR(CDCl3)；3.18(Abq，J＝8Hz，2H，芐基質(zhì)子)，4.65(d，J＝8Hz，2H，CH2N)，5.62(s，1H，烯型質(zhì)子)，6.08～8.01(m，14H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例25
化合物25將化合物24(350mg，0.61mmol)，10％Pd/C(5mg)和乙酸(2滴)的EtOH(20mL)混合物在50psi和室溫氫化8小時(shí)。用Celite過(guò)濾所得混合物并真空濃縮。用水洗過(guò)的二氯甲烷(300mL)處理剩余物，干燥并真空除去溶劑。將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑得到化合物25(200mg)為一種油。NMR(CDCl3)；3.18(Abq，J＝8Hz，2H，芐基質(zhì)子)，4.58(d，J＝8Hz，2H，CH2N)，5.62(s，1H，烯型質(zhì)子)，6.28-7.41(m，14H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例26
化合物23a
化合物23b將化合物25(160mg，0.3mmol)，氯乙基嗎啉(82mg，0.44mmol)，和DBU(101mg)的2-丙醇溶液加熱回流2天。真空除去溶劑并將剩余物用0.5N NaOH(100mL)處理然后用乙酸乙酯萃取幾次。真空濃縮干燥有機(jī)相。將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化。用乙酸乙酯∶MeOH 95∶5洗脫雙-烷基化化合物(84mg)。用草酸和乙醚處理該化合物得到化合物23a(70mg)為固體。mp 86-92℃。MS(MH+＝655)。
用二氯甲烷∶MeOH∶三乙胺(85∶10∶5)繼續(xù)洗脫得到單-烷基化產(chǎn)物23b，用草酸和乙醚將其轉(zhuǎn)化為草酸鹽(40mg)。mp88-96℃。MS(MH+＝768)。
實(shí)施例27
化合物27在室溫和N2下將NaCNBH4(146mg)分三份加到4-氯苯甲醛(308mg，2.2mmol)，3-氨基苯酚(200mg，1.83mmol)和乙酸(1.0mL)的甲醇(100mL)溶液中并攪拌30分鐘。真空除去大部分甲醇并剩余物用二氯甲烷稀釋，用1N NaOH洗滌并干燥。真空除去溶劑并將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到化合物27(230mg)為淡黃色油；NMR(CDCl3)4.26(s，2H，芐基質(zhì)子)，6.10～7.24(m，8H，芳香烴質(zhì)子)。MS(MH+＝234)。
實(shí)施例28
化合物28在室溫和N2下將NaCNBH4(60mg)分三份加到化合物4(259mg)，化合物27(230mg)和乙酸(1.0mL)的甲醇(50mL)溶液中并攪拌16小時(shí)。真空除去大部分甲醇并剩余物用二氯甲烷稀釋，用1N NaOH洗滌并干燥。真空除去溶劑并將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化得到化合物28(100mg)為一種油；NMR(CDCl3)3.18(Abq，J＝8Hz，2H，芐基質(zhì)子)，4.00(d，J＝8Hz，2H，CH2N)，4.42(s，2H，4-氯芐基質(zhì)子)，5.42(s，1H，烯型質(zhì)子)，6.21～7.25(m，13H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例29
化合物29
將化合物28(100mg，0.18mmol)，氯乙基嗎啉(100mg，0.6mmol)，和DBU(115mg)的2-丙醇(50mL)溶液加熱回流2天。真空除去溶劑并將剩余物用0.5N NaOH(100mL)處理然后用乙酸乙酯萃取幾次。真空濃縮干燥有機(jī)相。將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫得到一種油(95mg)。用草酸和乙醚處理該油得到化合物29，標(biāo)題化合物為固體mp 134-136℃。MS(MH+＝676)。
實(shí)施例30
化合物30在室溫和N2下將NaCNBH4(35.3mg)分三份加到化合物4(150mg，0.43mmol)，3-羥基芐胺(104.8mg，0.87mmol)和乙酸(1.0mL)的甲醇(50mL)溶液中并攪拌16小時(shí)。真空除去大部分甲醇并剩余物用二氯甲烷稀釋，用1N NaOH洗滌并干燥。真空除去溶劑并將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化得到化合物30(160mg)為一種油；NMR(CDCl3)3.18(Abq，J＝8Hz，2H，芐基質(zhì)子)，3.38(s，2H，3-羥基芐基質(zhì)子)，3.72(d，J＝8Hz，2H，CH2N)，5.62(s，1H，烯型質(zhì)子)，6.68～7.25(m，9H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例31
化合物31在室溫和N2下將苯甲酰氯(69mg，0.5mmol)加到化合物30(150mg，0.33mmol)和三乙胺(1.0mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中并將混合物攪拌16小時(shí)。真空除去大部分溶劑并將油性剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)作為洗脫劑得到化合物31為淡棕色油(220mg)。NMR(CDCl3)；3.18(Abq，J＝8Hz，2H，芐基質(zhì)子)，5.92和5.62(均為s，共1H，烯型質(zhì)子，2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體？)，6.60～8.15(m，14H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例32
化合物32將化合物31(220mg，0.4mmol)，氯乙基嗎啉(280mg，1.4mmol)，和DBU(120mg)的2-丙醇(100mL)溶液加熱回流16小時(shí)。真空除去溶劑并將剩余物用0.5N NaOH(100mL)處理然后用乙酸乙酯萃取幾次。真空濃縮干燥有機(jī)相。將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶MeOH(9∶1)洗脫得到一種油(95mg)。用草酸和乙醚處理該油得到化合物32，標(biāo)題化合物為固體。mp 90-95℃。MS(MH+＝670)。
實(shí)施例33
化合物33在室溫和N2下將苯甲酰氯(280mg)加到化合物24(300mg，)和三乙胺(2.0mL)的二氯甲烷(30mL)溶液中并攪拌2小時(shí)。真空除去大部分溶劑并將油性剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)作為洗脫劑得到化合物33為淡棕色油(265mg)。NMR(CDCl3)；3.18(Abq，J＝8Hz，2H，芐基質(zhì)子)，3.35(s，2H，烯丙基亞甲基質(zhì)子)，5.61(s，1H，烯型質(zhì)子)，6.60～7.23(m，9H，芳香烴質(zhì)子)。MS(MH+＝467)。
實(shí)施例34(兩步法)
化合物34將化合物33(265mg，0.46mmol)，氯乙基嗎啉(173mg，0.8mmol)，和DBU(107mg)的2-丙醇(50mL)溶液加熱回流16小時(shí)。真空除去溶劑并將剩余物用0.5N NaOH(100mL)處理然后用乙酸乙酯萃取幾次。真空濃縮干燥有機(jī)相。將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化。用乙酸乙酯∶MeOH(95∶5)洗脫得到一種油(165mg)。用草酸和乙醚處理該油得到化合物34，標(biāo)題化合物為固體。mp 126-28℃。MS(MH+＝684)。
實(shí)施例35
化合物35將4-氯-3-硝基苯酚(2.0g，11.53mmol)，氯乙基嗎啉(2.57g，13.8mmol)，和K2CO3(5.0g)的2-丙醇(200mL)溶液加熱回流16小時(shí)。真空除去溶劑并將剩余物用0.5N NaOH(100mL)處理并用乙酸乙酯萃取幾次。干燥有機(jī)相并真空濃縮得到化合物35為一種油。NMR(CDCl3)；4.18(t，J＝6Hz，2H，苯氧基亞甲基質(zhì)子)，7.09～7.44(m，3H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例36
將化合物35(500mg，1.84mmol)，10％Pd/C(5mg)和乙酸(2滴)的EtOH(20mL)混合物在50psi和室溫氫化16小時(shí)。用Celite過(guò)濾所得混合物并真空濃縮。用二氯甲烷(300mL)處理剩余物，用水洗滌，干燥并真空除去溶劑。將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶MeOH(95∶5)作為洗脫劑得到化合物36(200mg)為一種油。NMR(CDCl3)；4.06(t，J＝6Hz，2H，苯氧基亞甲基質(zhì)子)，6.35～7.10(m，3H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例37
化合物37在室溫和N2下將NaCNBH4(53mg)分三份加到化合物4(243mg，0.7mmol)，化合物36(200mg，0.78mmol)和乙酸(2.0mL)的甲醇(75mL)溶液中。將混合物攪拌16小時(shí)并真空除去大部分甲醇。將剩余物用二氯甲烷稀釋，用1N NaOH洗滌并干燥。真空除去溶劑并將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶MeOH(95∶5)作為洗脫劑得到化合物37(250mg)為一種油；NMR(CDCl3)3.18(Abq，J＝8Hz，2H，芐基質(zhì)子)，4.08(t，J＝6Hz，2H，苯氧基亞甲基質(zhì)子)，5.62(s，1H，烯型質(zhì)子)，6.22～7.30(m，8H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例38
化合物38將在室溫和N2下將4-溴苯甲酰氯(25mg)加到化合物37(45mg，)和三乙胺(1.0mL)的二氯甲烷(25mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)并真空除去大部分溶劑。將油性剩余物通過(guò)制備性TLC純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑得到一種油(25mg)。用草酸的乙醚處理該油得到化合物38(20mg)。MS(MH+＝768)。
實(shí)施例39
化合物39在室溫和N2下將NaCNBH4(204mg)分三份加到化合物4(1.04g，3.0mmol)，3-羥基-4-甲氧基苯胺(835mg，6.1mmol)和乙酸(2.0mL)的甲醇(100mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)并真空除去大部分甲醇。將剩余物用二氯甲烷稀釋，用1N NaOH洗滌并干燥。真空除去溶劑并將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)作為洗脫劑得到化合物39(1.2g)為一種油；NMR(CDCl3)3.18(Abq，J＝8Hz，2H，芐基質(zhì)子)，4.79(s，3H，CH3O)，5.62(s，1H，烯型質(zhì)子)，6.12～7.32(m，8H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例40
化合物40將化合物39(500mg，1.06mmol)，氯乙基嗎啉(394mg，2.12mmol)，和DBU(490mg)的2-丙醇(100mL)溶液加熱回流16小時(shí)。真空除去溶劑并將剩余物用0.5N NaOH(100mL)處理然后用乙酸乙酯萃取幾次。真空濃縮干燥有機(jī)相。將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化。用乙酸乙酯∶MeOH∶三乙胺(85∶10∶5)洗脫得到一種油。用草酸和乙醚處理該油得到化合物40，為固體標(biāo)題化合物。mp 92-95℃。MS(MH+＝695)。
實(shí)施例41
化合物41將在室溫和N2下將苯甲酰氯(43mg，0.3mmol)加到化合物40(120mg，0.26mmol)和三乙胺(1.0mL)的二氯甲烷(50mL)溶液中。將混合物攪拌6小時(shí)，倒入1N NaOH中并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥并真空濃縮。將油性剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)作為洗脫劑得到化合物41為一種油(100mg)。NMR(CDCl3)3.18(Abq，J＝8Hz，2H，芐基質(zhì)子)，3.81(s，3H，CH3O)，4.60(d，J＝8Hz，CH2N)，5.62(s，1H，烯型質(zhì)子)，6.60～7.38(m，13H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例42
化合物41將化合物41(100mg，0.17mmol)，氯乙基嗎啉(64.7mg，0.35mmol)，和DBU(300mg)的2-丙醇(50mL)溶液加熱回流16小時(shí)。真空除去溶劑并將剩余物用0.5N NaOH(100mL)處理然后用乙酸乙酯萃取幾次。真空濃縮干燥有機(jī)相。將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化。用乙酸乙酯∶MeOH(9∶1)洗脫得到一種油。用草酸和乙醚處理該油得到化合物42(81mg)，標(biāo)題化合物為固體。mp 85-91℃。MS(MH+＝686)。
實(shí)施例42
化合物42在室溫和N2下將NaCNBH4(250mg)分三份加到化合物4(510mg，1.6mmol)，3-氨基苯酚(515mg，4.9mmol)和乙酸(1.0mL)的甲醇(200mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘并真空除去大部分甲醇。將剩余物用二氯甲烷稀釋，用1N NaOH洗滌干燥并真空濃縮。將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)作為洗脫劑得到化合物42(385mg)為淡黃色油；NMR(CDCl3)3.18(Abq，J＝8Hz，2H，芐基質(zhì)子)，3.80(Abq，J＝8Hz，2H，CH2N)，5.62(s，1H，烯型質(zhì)子)，6.21～7.25(m，9H，芳香烴質(zhì)子)。
實(shí)施例43
化合物43將化合物42(251mg)，K2CO3(1.1g)，溴乙酸乙基酯(200mg)，THF(70mL)的混合物在50℃加熱8小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾所得混合物并真空濃縮。將剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脫得到化合物43為淡黃色油(263mg)。用濃鹽酸和MeOH處理該油得到化合物43為白色泡沫(89mg)mp 64-66℃。MS(MH+＝525)。
實(shí)施例45
化合物45在室溫和N2下將化合物43a(59mg)，1NNaOH(1mL)的MeOH(5mL)溶液攪拌3小時(shí)。真空除去大部分甲醇并將剩余物用水(10mL)稀釋。將該混合物用0.1N HCl酸化至pH4并用二氯甲烷萃取。干燥合并的有機(jī)相并真空濃縮得到化合物45，標(biāo)題化合物為淡棕色粉末(35mg)mp70-73℃。MS(MH+＝497)。
實(shí)施例46
化合物46將在室溫和N2下將苯甲酰氯(31mg)加到化合物43a(45mg)和三乙胺(0.1mL)的二氯甲烷(30mL)溶液中并攪拌5小時(shí)。將混合物倒入1N NaOH中并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥并真空濃縮。真空除去大部分溶劑并將油性剩余物純化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶5)作為洗脫劑得到化合物46為淡黃色油(100mg)。MS(MH+＝629)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其可藥用鹽，
其中R1選自氫，C1-5烷基，取代的C1-5烷基(其中烷基取代基是一種或多種鹵素)，氨基C1-5烷基，C1-5烷基氨基C1-5烷基；二-C1-5烷基氨基C1-5烷基，RaRbN-C1-5烷基(其中Ra和Rb分別選自氫和C1-5烷基，或者二者形成嗎啉，哌嗪，哌啶或N-取代的哌啶，其中N-取代基是C1-5烷基或苯基C1-5烷基)，C1-5烷基羰基，C1-5烷氧基羰基，氨基羰基，C1-9烷基氨基羰基，環(huán)C3-9烷基氨基羰基，吡啶基羰基，取代的吡啶基羰基(其中吡啶基取代基選自一種或多種鹵素和C1-5烷基)，噻吩基羰基，取代的噻吩基羰基(其中噻吩取代基選自一種或多種鹵素和C1-5烷基)，苯基，苯基C1-5烷基，苯氧羰基，苯基羰基，二苯甲基羰基，苯基氨基羰基，苯基硫羰基，苯基氨基硫代羰基，取代的苯基，取代的苯基C1-5烷基，取代的苯氧羰基，取代的苯基羰基，取代的苯基氨基羰基，取代的二苯基甲基羰基，取代的苯基硫代羰基和取代的苯基氨基硫代羰基(其中苯基取代基選自一種或多種鹵素，C1-5烷基，三鹵代甲基，C1-5烷氧基，氨基，腈，硝基，C1-5烷基氨基，二-C1-5烷基氨基)，如果有一種以上取代基，則它們可與苯環(huán)一起形成有1-2個(gè)選自氧，硫或氮雜原子的稠合的雙環(huán)7-10員雜環(huán)，或者，取代基可以一起形成稠合的雙環(huán)7-10員芳香環(huán)；R2選自氫，C1-5烷基，C1-5烷氧基，苯基，取代的苯基(其中苯基取代基選自一種或多種鹵素和C1-5烷基)，苯基C1-5烷基，取代的苯基C1-5烷基(其中苯基取代基選自一種或多種鹵素，C1-5烷基，C1-5烷氧基，鹵基和二-C1-5烷基氨基)；R3選自氫，C1-5烷基羰基，取代的C1-5烷基羰基(其中烷基取代基選自一種或多種鹵素)，苯基羰基和取代的苯基羰基(其中苯基取代基選自一種或多種鹵素，C1-5烷基，C1-5烷氧基，氨基，C1-5烷基氨基和二-C1-5烷基氨基)；R4選自氫，C1-5烷基羰基，取代的C1-5烷基羰基(其中烷基取代基選自一種或多種鹵素)，苯基羰基和取代的苯基羰基(其中苯基取代基選自一種或多種鹵素，C1-5烷基，C1-5烷氧基，氨基，C1-5烷基氨基和二-C1-5烷基氨基)；n是0-3；m是1-5；R5是
其中q是0-2；t是0-1；X是氧，CH2，硫或NRc，其中Rc是氫，C1-5烷基，嗎啉代C1-5烷基，哌啶基C1-5烷基，N-苯基甲基哌啶基或哌嗪基C1-5烷基，條件是，如果q和t是0，則X是羥基，硫醇或氨基，A是C1-5烷氧羰基，苯基羰基或R7R8N-，其中R7獨(dú)立選自氫，C1-5烷基，環(huán)C1-9烷基，或者R7與R8一起形成有一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮或硫雜原子的5或6員雜環(huán)及其N-氧化物，R8獨(dú)立選自氫，C1-5烷基，環(huán)C1-9烷基，或者R7與R8一起形成有一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮或硫雜原子的5或6員雜環(huán)及其N-氧化物，R6選自氫，鹵素，C1-5烷氧基，C1-5烷基氨基或二-C1-5烷基氨基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自苯基氨基羰基，苯基羰基，取代的苯基氨基羰基，取代的苯基羰基和氫；R2是苯基C1-5烷基；R3是氫；R4是三氟甲基乙?；籖5是O-(CH2)2-嗎啉-1-基；R6是氫；n是0；及m是1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
6.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
8.治療與促胃動(dòng)素受體相關(guān)疾病的藥物組合物，其中含有有效量的權(quán)利要求1化合物和一種或多種可藥用載體。
9.治療人與促胃動(dòng)素受體相關(guān)疾病的方法，包括給需要這種治療的人使用有效量的權(quán)利要求1化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物可用于治療與拮抗促胃動(dòng)素受體疾病相關(guān)的胃腸道疾病。該化合物為了促胃動(dòng)素受體與紅霉素和促胃動(dòng)素競(jìng)爭(zhēng)。另外,該化合物是對(duì)那些配體作出收縮的平滑肌反應(yīng)的拮抗劑。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK1278255SQ98810629
公開(kāi)日2000年12月27日 申請(qǐng)日期1998年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月28日
發(fā)明者R·H·陳, M·項(xiàng), 小J·B·莫雷, M·P·比弗斯 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司