專利名稱：：新的n－芳基哌啶化合物,其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的N-芳基哌啶化合物，其制備方法和含有它們的藥物組合物。本發(fā)明更具體地涉及式I的N-芳基哌啶化合物的外消旋混合物或光學(xué)異構(gòu)體及其生理上容許的酸加成鹽其中.m代表1至5的整數(shù)；.n代表1或2；.R代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C5)烷基或其中烷基部分是含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的芳烷基；.E代表氫原子或甲基；.Ar代表X代表氫原子或鹵原子.且A代表其中.X1，X2，X3和X4可以相同或不同，而且各自代表氫原子或鹵原子，直鏈或支鏈的(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基，三氟甲基，羥基，氰基或硝基，或其中R1，R2和R3可以相同也可以不同，并各自代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，而R4代表直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，或者X1，X2，X3和X4中的兩個(gè)相鄰的基團(tuán)與和它們相連的苯環(huán)上的碳原子共同形成由選自碳、氧、氮和硫原子組成的5-員或6-員環(huán)。本發(fā)明產(chǎn)品可用作治療被證明與血清素系統(tǒng)被毀有關(guān)的疾病的藥物，如精神病(抑郁，焦慮，恐慌發(fā)作，精神分裂癥，攻擊行為，沖動(dòng)，強(qiáng)迫觀念與行為疾病)，變性病(帕金森氏病，阿耳茨海默氏病)，疼痛，偏頭痛，頭痛，腦血管意外，食欲過(guò)盛，厭食，藥物濫用，并且由于血清素系統(tǒng)除在中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)外也出現(xiàn)在心血管區(qū)，因此也可用作治療心血管疾病(不穩(wěn)定的咽峽炎)的結(jié)構(gòu)。已有大量的血清素受體被鑒定并且最近已被克隆。根據(jù)其一級(jí)結(jié)構(gòu)和它們與轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的偶合模式可將其分為七大類，5-HT1至5-HT7[參見(jiàn)F.G.Boess，5-HT受體的分子生物學(xué)(MolecularBiologyof5-HTReceptors)，Neuropharmacol，1994，33，275]。它們本身又分成亞類。5-HT1A，5-HT1B(以前為5-HT1Dβ)和5-HT1D(以前為5-HT1Dα)是已知的5-HT1受體的亞類(命名的最近的綜述和討論見(jiàn)R.P.Hartig，TrendsinPharmacol.Sciences，1996，17，103)。因?yàn)楸景l(fā)明權(quán)利要求的產(chǎn)品是該受體有效的和選擇性的配體。本發(fā)明更具體地涉及5-TH1B受體，5-HT1B受體位于大腦區(qū)的突觸后和外周交感神經(jīng)未梢，腦血管和三叉神經(jīng)首先傳入神經(jīng)上(G.J.Moldering，Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.，1990.342.371；E.Hamel.Mol.Pharmacol.，1993，44，242；A.T.Bruinvels，Eur.J.Pharmacol.，1992，227，357)。它們的位置暗示著通過(guò)激活5-HT1B受體群的活性。有可能用作用于血管和神經(jīng)元的激活劑治療偏頭痛和頭痛。用作用于外周受體的拮抗劑而有可能治療心血管系統(tǒng)疾病，如不穩(wěn)定的咽峽炎。此外，由于5-HT1B受體群也以高濃度存在于髓后角，基底神經(jīng)節(jié)，海馬和其它額皮質(zhì)緣結(jié)構(gòu)中(C.DelArco，Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.，1992，347，248；S.Lowther，Eur.J.Pharmaco.，1992，222，137；XLanglois，J.Neurochem.，1995，65.2671)，它可以對(duì)情感和行為疾病負(fù)部分責(zé)任并涉及傷害感受機(jī)制?；谄潆p重定位，一方面在突觸后血清素神經(jīng)元上，而另一方面在細(xì)胞體上起到自受體作用，很容易推斷出它們與發(fā)病機(jī)制有關(guān)，從而這些受體的選擇性配體可以用于治療抑郁，焦慮，沖動(dòng)和與血清素傳遞機(jī)能障礙有關(guān)的精神病(C.Waeber，Neurochem.Res.，1990.15，567；K.Herrick-Davis，J.Neurochem.，1988，51，1906)。關(guān)于5-HT1B(前-5_HT1Dβ)受體，該受體在人和豚鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中占主導(dǎo)地位。而且，只有5-HT1B受體被確認(rèn)是自受體，而5-HT1D(前-5-HT1Dα)卻不是。5-HT1B/5-HT1D受體配體已經(jīng)在WO96/00720和WO96/12713申請(qǐng)中有記載它們是萘基哌嗪化合物。具有二苯基結(jié)構(gòu)的5-HT1B/5-HT1D受體拮抗劑也在WO96/19477申請(qǐng)中有記載。這些結(jié)構(gòu)均未對(duì)本發(fā)明化合物作任何提示。專利申請(qǐng)WO95/07274描述了具有4-氨基哌啶結(jié)構(gòu)的用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的化合物。在通式中環(huán)外的氮原子可以通過(guò)一個(gè)烷烴鏈連接在苯并二噁烷、四氫萘和苯并二氫吡喃核上。這些結(jié)構(gòu)未給本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)提供任何提示。本發(fā)明產(chǎn)品的活性已經(jīng)通過(guò)大量的生物學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)而得到證明。通過(guò)結(jié)合試驗(yàn)，特別是與5-HT1A受體的比較試驗(yàn)可以評(píng)價(jià)對(duì)5-HT1B受體的體外選擇性。用對(duì)豚鼠的降溫試驗(yàn)(M.Stingleetal.，J.ofPsychopharmacology.1994，8，14)可以確定本發(fā)明產(chǎn)品的激動(dòng)或拮抗特性。微量透析試驗(yàn)證明本發(fā)明產(chǎn)品在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種疾病方面有價(jià)值。在這些在額皮質(zhì)上進(jìn)行的試驗(yàn)中，如果產(chǎn)品可引起血清素釋放的增加則可設(shè)想它們可用于治療抑郁癥，沖動(dòng)癥和肥胖。如果它們引起血清素釋放的減少，則它們可用于治療焦慮，恐慌發(fā)作，睡眠障礙，識(shí)別障礙和藥物濫用。最后，如果它們能引起多巴胺和/或去甲腎上腺素的增加，則它們可用于治療精神分裂癥，而且如上所述，可治療抑郁和識(shí)別障礙。本發(fā)明也涉及含有式I化合物或其生理上容許的鹽為活性成分，并與一個(gè)或多個(gè)合適的藥物賦形劑混合或結(jié)合的藥物組合物。如此得到的藥物組合物通常的劑量形式是含有0.5至25mg的活性成分。它們可以是例如片劑，糖衣藥丸，明膠膠囊，栓劑或注射液或可飲用的溶液，根據(jù)所用的形式可以口服，直腸給藥或非腸道給藥。劑量可根據(jù)患者的年齡和體重，服藥途徑和相關(guān)的治療而變化，并且劑量范圍為每天1至3次0.5至25mg的活性成分。本發(fā)明也涉及制備式I化合物的方法，其特征是使式II化合物A-(CH2)m-1-CO2H(II)，其中A和m定義如上，在二氯甲烷中通過(guò)羰基二咪唑與式III的胺縮合其中R，E，n和Ar定義如上，，得到式IV化合物其中A，m，R，E，n和Ar定義如上，將其在四氫呋喃中用硫化二甲基硼還原得到式I化合物。其中R定義如上但卻不為氫的式I化合物，可以通過(guò)其中R代表氫原子的式I化合物的轉(zhuǎn)換而制備(即式I’化合物的轉(zhuǎn)換其中A，m，E，n和Ar定義如上)，轉(zhuǎn)換是用式V的鹵化物，甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽通過(guò)常規(guī)的烷基化或芳烷基化方法進(jìn)行RZ(V)其中R定義如上且Z代表選自氯。溴和碘原子的鹵原子，磺?；蚣谆酋；?。式IIIω，ω’-二鹵代-3-氨烷化合物可以通過(guò)式VI化合物其中L是氯。溴或碘且R，E和n定義如上，與式VII化合物在溶劑如氯苯中進(jìn)行反應(yīng)而制備ArNH2(VII)其中Ar定義如上。如果需要，含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的式I化合物的光學(xué)異構(gòu)體可根據(jù)文獻(xiàn)已知的常規(guī)方法來(lái)制備。式I化合物與藥用酸形成的鹽可根據(jù)如以下實(shí)施例所示的常規(guī)方法制備得到。起始原料或者是已知產(chǎn)品或者是用已知物質(zhì)根據(jù)已知方法制備得到的產(chǎn)品，如制備實(shí)施例1至6所示。下面所給出的非限制性實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。熔點(diǎn)用Kofler熱板(K)或顯微熱板(MK)來(lái)測(cè)定。起始原料的合成起始原料用下列實(shí)施例制備制備11-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基(benzodioxin-5-yl))-4-氨基哌啶步驟14-肟基四氫-4H-吡喃將40.6g(0.406mol)的四氫-4H-吡喃-4-酮，118.7g(1.71mol)的羥胺鹽酸鹽和118.1g(1.44mol)醋酸鈉810ml乙醇溶液在室溫下混合。將混合物加熱回流20小時(shí)然后將其冷卻。濾出固體并用乙醇洗滌，然后將濾液濃縮。將殘余物溶解在500ml乙醚中并劇烈攪拌2小時(shí)(白色的非常粘滯的不溶性產(chǎn)品)。濾出不溶物并將濾液濃縮得到49.5g含有15％重量的醋酸(校正收率約90％)的所需產(chǎn)品(理論值46.7g)，可直接使用。步驟24-氨基四氫-4H-吡喃鹽酸鹽將49.3g(約0.405mol)步驟1所得化合物與15ml阮內(nèi)鎳在600ml乙醇中混合，然后將混合物在室溫和5x105帕的氫氣下氫化4小時(shí)。濾出阮內(nèi)鎳后，加入200ml的4.1N的氯化氫的醚溶液(約2當(dāng)量)，然后蒸發(fā)溶劑，得到52.6g的所需產(chǎn)品(理論值55.7g)，直接使用。步驟31，5-二溴-3-氨基戊烷氫溴酸鹽將52.3g(380mmol)的上述步驟中得到化合物在室溫下溶解在380ml發(fā)煙氫溴酸(60％)中，然后將溶液加熱回流24小時(shí)。冷卻，再加入500ml水幾分鐘后出現(xiàn)固體。將其全部置于冰中冷卻，然后將固體濾出，并用非常少量的水洗滌，再用200ml乙醚將其制成糊狀，過(guò)濾并用乙醚洗滌，再用氫氧化鉀真空干燥。這樣得到69.5g所需產(chǎn)品(收率56％)，為灰色粉末。步驟4標(biāo)題產(chǎn)品室溫下將20g(59.0mmol)上述步驟中所得化合物與8.9g(58.9mmol)的5-氨基[1，4]苯并二惡烷在120ml氯苯中混合，將混合物加熱回流過(guò)夜。冷卻產(chǎn)品存留在三頸燒瓶的瓶壁上。將氯苯相潷出，然后將殘余物用50ml水和200mlN鹽酸提取，用乙醚(明顯的乳化)洗滌，用冷的濃氫氧化鈉溶液堿化并每次用200ml乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮(15g)然后進(jìn)行用硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨，95/5/0.5)得到4.7g糊狀所要產(chǎn)品(理論值13.8g)。制備25，6-二氫-8，9-二甲氧基吡咯并[2，1-a]異醌醇(isoquinol)-2-基乙酸步驟15，6-二氫-8，9-二甲氧基吡咯并[2，1-a]異醌醇-2-基乙酸甲酯將10.3g(50.0mmol)的1-甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉，8.3g(55.0mmol)的4-氯乙酰乙酸甲酯和12.6g(150mmol)碳酸氫鈉的100ml乙醇溶液加熱回流5小時(shí)。蒸發(fā)至干，將殘余物用250ml的二氯甲烷溶解并每次用100ml水洗滌兩次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并濃縮，將殘余物(15.5g)用500g硅膠進(jìn)行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷)得到8.5g期望的產(chǎn)品(理論值15.1g)。步驟2標(biāo)題產(chǎn)品室溫下，將17ml(34mmol)的2N氫氧化鈉溶液滴加到8.4g(27.9mmol)懸浮在55ml甲醇中的上述步驟所得的化合物中并將其攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)至干后，將殘余物用50ml水溶解并用50ml乙醚洗滌。將水相用50mlN鹽酸酸化并每次用250ml二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥得到7.5g所需產(chǎn)品(理論值8.0g)。M.p.(K)＝179℃制備35，6-二氫吡咯并[2，1-a]異醌醇-2-基乙酸用與制備2相同的方法，但在步驟1中用1-甲基-3，4-二氫異喹啉。M.p.(K)＝75-85℃。制備48-氯-5，6-二氫-9-甲氧基吡咯并[2，1-a]異醌醇-2-基乙酸用與制備2相同的方法，但在步驟1中用1-甲基-6-氯-7-甲氧基異喹啉。M.p.(K)＝128℃。制備55，6-二氫-8，9-二甲氧基吡咯并[2，1-a]異醌醇-2-基羧酸步驟15，6-二氫-8，9-二甲氧基吡咯并[2，1-a]異醌醇-2-基羧酸乙酯用與制備2步驟1同樣的方法但用溴代丙酮酸乙酯代替4-氯乙酰乙酸甲酯制備。將反應(yīng)混合物用硅膠以CH2Cl2/CH3COOC2H5＝98/2的混合物為洗脫劑進(jìn)行色譜純化得到收率為77％的期望產(chǎn)品。步驟2標(biāo)題產(chǎn)品用與制備2步驟2的產(chǎn)品相同的方法制備但用乙醇代替甲醇作溶劑；M.p.(MK)238-242℃。制備61-(6-氟苯并二氫吡喃-8-基)-4-氨基哌啶步驟16-氟苯并二氫吡喃-8-甲醛將13.74g(90.28mmol)6-氟苯并二氫吡喃溶解在250ml二氯甲烷中。將其冷卻至0℃并滴加20.15ml(0.18mol)的TiCl4。溶液變成棕色，再在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后導(dǎo)入8.78ml(99.3mmol)的α，α-二氯甲醚。將其室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，并傾倒入冰冷的水中后再潷出。將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，將得到的17.7g殘余物用硅膠色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/環(huán)己烷50/50)。得到6.3g期望的產(chǎn)品。收率38.7％。步驟26-氟苯并二氫吡喃-8-羧酸將上述步驟中所得的醛溶解在52ml丙酮中。將溶液冷卻至0℃。將溫度保持10℃以下緩緩加入17.43ml瓊斯試劑。將其在室溫?cái)嚢?小時(shí)，蒸去丙酮并將殘余物溶解在60ml水中并用乙醚萃取。將醚相用1N氫氧化鈉溶液萃取。將堿相用濃鹽酸酸化并用乙醚萃取。得到5.31g期望產(chǎn)品。收率77.5％。步驟3N-(6-氟苯并二氫吡喃-8-基)氨基甲酸芐基酯將有137ml甲苯，5.3g(27.07mmol)上述步驟所得的酸，4.72ml三乙胺和7.29ml(33.83mmol)二苯基磷?；B氮化物組成的溶液在90℃加熱2小時(shí)。保持在該溫度下，加入3.52ml芐醇并在該溫度下放置20小時(shí)，用水洗，0.5N鹽酸洗，再用水洗然后用碳酸氫鈉溶液洗最后用水洗滌，最后干燥蒸發(fā)得到8.2g期望的產(chǎn)品。步驟48-氨基-6-氟苯并二氫吡喃將8.1g步驟3所得化合物溶解在80ml乙醇中。將該溶液在常壓和室溫下在0.39g鈀-炭存在下氫化。過(guò)濾并蒸發(fā)得到4.6g液體，為期望的產(chǎn)品。步驟5標(biāo)題產(chǎn)品將2g上述步驟所得混合物用制備1.步驟4所述方法處理。得到1.1g需要產(chǎn)品。實(shí)施例1N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]-N-[2-(二氫化茚-1-基)乙基]胺及其半富馬酸鹽步驟1酸/胺結(jié)合室溫下，將0.73g(4.5mmol)羰基二咪唑一次加入0.75g(4.3mmol)二氫化茚-1-基乙酸的15ml二氯甲烷溶液中，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后將1.0g(4.3mmol)1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-氨基哌啶(制備1中所述)溶解在5ml二氯甲烷的溶液快速加入其中并在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。然后加入100ml二氯甲烷，并將其用100ml的1N氫氧化鈉溶液然后用100ml水洗滌。用硫酸鎂干燥并濃縮得到1.55g所述產(chǎn)品(理論值1.7g)。步驟2酰胺的還原室溫下，將1.12ml(11.8mmol)二甲基硫硼的5ml四氫呋喃溶液滴加到1.55g(3.9mmol)上述步驟所得化合物的15ml四氫呋喃溶液中，將其加熱回流過(guò)夜然后冷卻。在室溫下，將7ml甲醇加入并再次加熱回流1小時(shí)。蒸發(fā)至干后，將殘余物用1N氫氧化鈉溶液溶解然后用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥后濃縮，將殘余物(1.5g)在170g硅膠上進(jìn)行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇98/2至90/10)，得到0.93g游離堿形式的期望的產(chǎn)品。通過(guò)在乙醇中加入1當(dāng)量2％富馬酸乙醇溶液得到半-富馬酸鹽。過(guò)濾并干燥，然后用乙醇重結(jié)晶，得到0.41g期望的產(chǎn)品。M.p.(K)189-192℃。實(shí)施例2N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]-N-(二氫化茚-1-基-甲基基)胺及其富馬酸鹽用與實(shí)施例1相同的方法制備，但用二氫化茚-1-基甲酸代替步驟1中的二氫化茚-1-基乙酸。用上述方法制備標(biāo)題產(chǎn)品的富馬酸鹽。M.p.(MK)＝217-220℃。實(shí)施例3N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]-N[3-(二氫化茚-1-基)丙基]胺及其富馬酸鹽用與實(shí)施例1相同的方法制備，但用3-(二氫化茚-1-基)丙酸代替步驟1中的二氫化茚-1-基乙酸。用上述實(shí)施例1步驟2的方法制備標(biāo)題產(chǎn)品的富馬酸鹽。M.p.(MK)＝199-202℃。實(shí)施例4N-(苯并環(huán)丁烯-1-基甲基)-N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽用與實(shí)施例1相同的方法制備，但用苯并環(huán)丁烯-1-基甲酸代替步驟1中的二氫化茚-1-基乙酸。用上述實(shí)施例1步驟2的方法制備富馬酸鹽。M.p.(MK)＝224-226℃。實(shí)施例5N-[3-(苯并環(huán)丁烯-1-基)丙基]-N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽用與制備實(shí)施例1的產(chǎn)品相同的方法制備，但用3-(苯并環(huán)丁烯-1-基)丙酸代替步驟1中的二氫化茚-1-基乙酸。用上述實(shí)施例1步驟2的方法制備富馬酸鹽。M.p.(MK)＝178-180℃。實(shí)施例6N-[2-(苯并環(huán)丁烯-1-基)乙基]-N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽用與實(shí)施例1相同的方法制備，但用苯并環(huán)丁烯-1-基乙酸代替步驟1中的二氫化茚-1-基乙酸。用上述實(shí)施例1步驟2的方法制備富馬酸鹽。M.p.(MK)＝186-188℃。實(shí)施例7N-[4-(苯并環(huán)丁烯-1-基)丁基]-N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽用與制備實(shí)施例1的產(chǎn)品相同的方法制備，但用4-(苯并環(huán)丁烯-1-基)丁酸代替步驟1中的二氫化茚-1-基乙酸。用上述實(shí)施例1步驟2的方法制備富馬酸鹽。M.p.(MK)＝201-205℃。實(shí)施例8N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]-N-(4，5-二甲氧基-苯并環(huán)丁烯-1-基甲基)胺及其富馬酸鹽用與制備實(shí)施例1的產(chǎn)品相同的方法制備，但用4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁烯-1-基羧酸代替步驟1中的二氫化茚-1-基乙酸。用上述實(shí)施例1步驟2的方法制備富馬酸鹽。M.p.(MK)＝218-222℃。實(shí)施例9N-[2-(金剛烷-1-基)乙基]-N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽用實(shí)施例1所述方法制備，但用金剛烷-1-基乙酸代替步驟1中的二氫化茚-1-基乙酸。用上述實(shí)施例1步驟2的方法制備富馬酸鹽。M.p.(MK)＝251-254℃。實(shí)施例10N-[金剛烷-1-基甲基]-N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽用實(shí)施例1所述方法制備，但用金剛烷-1-基甲酸代替步驟1中的二氫化茚-1-基乙酸。用上述實(shí)施例1步驟2的方法制備富馬酸鹽。M.p.(MK)＝239-243℃。實(shí)施例115，6-二氫-8，9-二甲氧基-2-{2-{[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基氨基]乙基}}吡咯并[2，1-a]異醌醇及其富馬酸鹽用實(shí)施例1所述方法制備，但用5，6-二氫-8，9-二甲氧基吡咯并[2，1-a]異喹啉-2-基乙酸(制備4)代替步驟1中的二氫化茚-1-基乙酸。用上述實(shí)施例1步驟2的方法制備富馬酸鹽。M.p.(MK)＝208-213℃。實(shí)施例125，6-二氫-2-{2-{[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基氨基]乙基}}吡咯并[2，1-a]異喹啉及其半富馬酸鹽用實(shí)施例1所述方法制備，但用5，6-二氫吡咯并[2，1-a]異喹啉-2-基乙酸(制備3)代替步驟1中的二氫化茚-1-基乙酸。用上述實(shí)施例1步驟2的方法制備半富馬酸鹽。M.p.(MK)＝221-225℃。實(shí)施例135，6-二氫-9-甲氧基-2-{2-{[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基氨基]乙基}}吡咯并[2，1-a]異喹啉及其半富馬酸鹽用實(shí)施例1所述方法制備，但用8-氯-5，6-二氫-9-甲氧基吡咯并[2，1-a]異醌醇-2-基乙酸(制備4)代替步驟1中的二氫化茚-1-基乙酸。用上述實(shí)施例1步驟2的方法制備半富馬酸鹽。M.p.(MK)＝252-255℃。實(shí)施例141-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-{N-芐基-2-(二氫化茚-1-基)乙基氨基}哌啶及其富馬酸鹽室溫下，將1.0g(2.6mmol)實(shí)施例1步驟2所得產(chǎn)品的游離堿。0.31ml(2.6mmol)芐基溴，1.46g(10.6mmol)碳酸鉀和30ml丙酮混合。將混合物加熱回流24小時(shí)然后蒸發(fā)至干，將殘余物用100ml乙酸乙酯溶解并每次用50ml水洗滌兩次。用硫酸鎂干燥并濃縮得到1.23g游離堿形式的期望化合物。相應(yīng)的富馬酸鹽可通過(guò)在乙醇中加入1當(dāng)量2％富馬酸乙醇溶液而得到。過(guò)濾并干燥得到0.99g期望的產(chǎn)品。M.p.(K)125-128℃。實(shí)施例155，6-二氫-8，9-二甲氧基-2-{[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基氨基]甲基}吡咯并[2，1-a]異喹啉及其半富馬酸鹽用實(shí)施例1所述方法制備游離堿形式的標(biāo)題化合物，但用5，6-二氫-8，9-二甲氧基吡咯并[2，1-a]異醌醇-2-基羧酸(如制備5所述)代替步驟1中的二氫化茚-1-基乙酸。相應(yīng)的半富馬酸鹽用實(shí)施例1步驟2所述方法得到。M.p.(MK)244-246℃。實(shí)施例16N-[2-(金剛烷-2-基)乙基]-N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽用實(shí)施例1所述方法制備游離堿形式的標(biāo)題化合物，但用金剛烷-2-基乙酸代替步驟1中的二氫化茚-1-基乙酸。相應(yīng)的半富馬酸鹽用實(shí)施例1步驟2所述方法得到。M.p.(MK)226-230℃。實(shí)施例17N-[2-(金剛烷-2-基)乙基]-N-[1-(苯并二氫吡喃-8-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽用實(shí)施例1所述方法制備游離堿形式的標(biāo)題化合物，但用1-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-氨基哌啶代替1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-氨基-哌啶并用金剛烷-2-基乙酸代替步驟1中的二氫化茚-1-基乙酸。相應(yīng)的半富馬酸鹽用實(shí)施例1步驟2所述方法得到。M.p.(MK)252-256℃。實(shí)施例185，6-二氫-8，9-二甲氧基-2-{2-[1-(苯并二氫吡喃-8-基)哌啶-4-基氨基]乙基}吡咯并[2，1-a]異喹啉及其半冨馬酸鹽用實(shí)施例1所述方法制備游離堿形式的標(biāo)題化合物，但用1-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-氨基哌啶代替制備1中的化合物并用5，6-二氫-8，9-二甲氧基吡咯并[2，1-a]異醌醇-2-基乙酸代替步驟1中的二氫化茚-1-基乙酸。相應(yīng)的半富馬酸鹽用實(shí)施例1步驟2所述方法得到。M.p.(MK)231-235℃。實(shí)施例195，6-二氫-8，9-二甲氧基-2-{2-[1-(6-氟苯并二氫吡喃-8-基)哌啶-4-基氨基]乙基}吡咯并[2，1-a]異喹啉及其半富馬酸鹽用實(shí)施例1所述方法制備游離堿形式的標(biāo)題化合物，但用1-(6-氟苯并二氫吡喃-8-基)-4-氨基哌啶(如制備6所述)代替制備1中的化合物并用5，6-二氫-8，9-二甲氧基吡咯并[2，1-a]異醌醇-2-基乙酸代替步驟1中的二氫化茚-1-基乙酸。相應(yīng)的半富馬酸鹽用實(shí)施例1步驟2所述方法得到。M.p.(MK)215-218℃。實(shí)施例20藥理研究◆結(jié)合研究5-HT1B結(jié)合a)膜的制備將豚鼠的大腦解剖后，取出紋狀體并冷凍然后在20倍體積(重量/體積)的含4mMCaCl2和0.1％抗壞血酸的.50mM三-HCl(室溫pH7.7)中均漿，再于4℃以48,000g離心25分鐘。分離上清液并將沉淀再懸浮于相同體積的緩沖液中，然后在37℃溫育了15分鐘以便提取內(nèi)源性血清素。最后，將懸浮液在4℃以48,000g離心25分鐘，然后將沉淀再懸浮于80倍體積的含10μM的優(yōu)降寧的緩沖液中。b)結(jié)合研究結(jié)合研究([3H]-GR125743)是在下列三份緩沖液中進(jìn)行的含4mMCaCl20.1％抗壞血酸溶液和10μM優(yōu)降寧的50mMtrs-HCl(室溫下pH7.7)溶液。500μl的最終體積是由100μl放射性配體，100μl緩沖液或要試難事的化合物和300μl膜形成的。血清素(10μM)用于測(cè)定非-特異性結(jié)合。在競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)中，[3H]-GR125743的濃度是1nM。加入膜制劑后開(kāi)始溫育并在室溫保持60分鐘。通過(guò)在用0.1％聚乙烯亞胺預(yù)處理的WhatmanGF/B過(guò)濾器上過(guò)濾并接著用冷的緩沖液洗滌三次而結(jié)束反應(yīng)。特異性結(jié)合大約占在接近的Kd值的放射性配體濃度下總結(jié)合的90％。數(shù)據(jù)分析用PRISM方程(GraphpadSoftwareInc.，SanDiego，CA)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性回歸分析以確定Kd值(放射性配體的離解常數(shù))，飽和試驗(yàn)的Bmax值(最大位點(diǎn)數(shù))和IC50值(50％抑制濃度)及競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)的希爾數(shù)。根據(jù)Cheng-Prussof方程計(jì)算抑制常數(shù)(Ki)Ki＝IC50/1+L/Kd其中L代表放射性配體的濃度。將結(jié)果表示為pKi＝-logKi。以上試驗(yàn)證明本發(fā)明化合物對(duì)5-HT1B受體具有非常好的親和性。例如，實(shí)施例9的化合物的pKi值是8.0。5-HT1A結(jié)合5-HT1A受體結(jié)合研究是根據(jù)已知的和文獻(xiàn)中所述方法進(jìn)行的(參見(jiàn)S.J.Peroutka，J.Neurochem.，1986，47，529-40，M.J.Millan，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，337-52)。結(jié)果也用pKi表示。本發(fā)明化合物對(duì)5-HT1A受體有非常低的親和性。例如，實(shí)施例4化合物的pKi值為5.5。以上證明本發(fā)明化合物有非常好的選擇性。◆豚鼠的低溫試驗(yàn)將豚鼠置于三個(gè)桶中，在進(jìn)行研究前一周使其自由接觸食物和飲水。在每個(gè)試驗(yàn)前1小時(shí)，將豚鼠分別置于可自由接觸飲水的籠中。在每個(gè)試驗(yàn)之后將它們分別放置回各自的桶中。用數(shù)字溫度計(jì)和直腸探針測(cè)定溫度。將每個(gè)豚鼠稱重，測(cè)定其基礎(chǔ)體溫，然后通過(guò)腹腔注射或口服評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物。在激動(dòng)劑情況下，每個(gè)豚鼠在2小時(shí)內(nèi)每隔30分鐘測(cè)一次體溫。在拮抗劑情況下，每個(gè)豚鼠在注射15分鐘后再腹腔注射5-HT1B激動(dòng)劑原型GR46611(5mg/kg/ml)。然后在2小時(shí)內(nèi)每隔30分鐘測(cè)體溫。用于評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)是在給定的時(shí)間與基礎(chǔ)體溫的溫差。計(jì)算對(duì)產(chǎn)品的每個(gè)劑量和每個(gè)時(shí)間(t30，t60，t90，t120)的平均值和平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。例如，通過(guò)腹腔注射作為拮抗劑的本發(fā)明實(shí)施例11化合物來(lái)說(shuō)明本發(fā)明產(chǎn)品在t90和t120時(shí)的效果，將其列于下列表中。</tables>(a)腹腔注射方式(b)平均值+s.e.m.N≥6每個(gè)值*根據(jù)Dunnett試驗(yàn)，對(duì)賦形劑/GR46611p＜0.05◆大鼠的微量透析試驗(yàn)將大鼠用戊巴比妥(60mg/kg腹腔注射)麻醉。將它們置于Kofpf趨觸儀上并根據(jù)下列Paxinos和Watson圖表(1982)AP+2.2，L±0.6，DV-0.2所述的常規(guī)方法將導(dǎo)管植入額皮質(zhì)凸緣上。將大鼠分別置于籠中直至5天后透析。在透析的當(dāng)天，將探針緩緩地插入并保持其位置。給以1ml/min147.2mMNaCl，4mMKCl和2.3mMCaCl2溶液(用磷酸緩沖液調(diào)PH至7.3)將探針灌注。移植2小時(shí)后，在4小時(shí)內(nèi)每20分鐘收集一次樣品。在服受試化合物給藥前收集三個(gè)基礎(chǔ)樣品。在整個(gè)試驗(yàn)中將大鼠分別置于各自的籠中。試驗(yàn)結(jié)束后將大鼠斷頭并將取下的大腦在異戊烷中冷凍。切下100μm厚的切片并將其用羥甲苯基紫染色，確定探針的真實(shí)位置。按下法制備等量的多巴胺，去甲腎上腺素和血清素將20μl的透析樣品用20μl流動(dòng)相(NaH2PO475mM，F(xiàn)DTA20μM，十四烷磺酸鈉1mM，甲醇17.5％，三乙胺0.01％，PH5.70)稀釋，將33μl樣品恒溫控制在45℃，用反相柱(HypersilODS5μm，C18，150x4.6mm，ThermoSeparationProducts，LesUlis，F(xiàn)rance)進(jìn)行HPLC分析并通過(guò)電量測(cè)定儀定量。將測(cè)定儀上的第一個(gè)電極的電勢(shì)固定在-90m(還原電勢(shì))并將第二個(gè)固定在+280mV(氧化電勢(shì))。用Beckman116泵以2ml/min的流速注入流動(dòng)相。限制多巴胺，去甲腎上腺素和血清素的靈敏度極限為每個(gè)樣品0.55fmol。本發(fā)明的所有樣品均以1.0ml/kg的量皮下注射。將產(chǎn)品溶解在蒸餾水中并在必要時(shí)滴加幾滴乳酸。神經(jīng)遞質(zhì)的量表示為三個(gè)基礎(chǔ)值的平均值的函數(shù)。把重復(fù)測(cè)定的值作為，時(shí)間因子的變分析和隨后進(jìn)行的Newman-Keuls試驗(yàn)(P＜0.05)用于產(chǎn)品藥效的統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)。在激動(dòng)劑情況下可觀察到細(xì)胞間血清素濃度的降低。在拮抗劑情況下，可觀察到在受試化合物注射20分鐘后通過(guò)注射GR46611而產(chǎn)生的細(xì)胞間血清素濃度的降低的反彈。權(quán)利要求1.式I的N-芳基哌啶化合物，其外消旋混合物或光學(xué)異構(gòu)體及其生理上容許的酸加成鹽其中.m代表1至5的整數(shù)；.n代表1或2；.R代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C5)烷基或其中烷基部分是含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的芳烷基；.E代表氫原子或甲基；.Ar代表X代表氫或鹵原子且A代表其中.X1，X2，X3和X4可以相同或不同，并各自代表氫原子或鹵原子，直鏈或支鏈的(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基，三氟甲基，羥基，氰基或硝基，或其中R1，R2和R3可以相同也可以不同，各自代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，且R4代表直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，或者X1，X2，X3和X4中的兩個(gè)相鄰的基團(tuán)與和它們相連的苯環(huán)上的碳原子共同形成由選自碳、氧、氮和硫原子組成的5-員或6-員環(huán)。2.權(quán)利要求1的化合物，選自N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]-N-[2-(二氫化茚-1-基)乙基]胺及其半富馬酸鹽，N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]-N-(二氫化茚-1-基甲基)胺及其富馬酸鹽，N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]-N-[3-(二氫化茚-1-基)丙基]胺及其富馬酸鹽，N-(苯并環(huán)丁烯-1-基甲基)-N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽，N-[3-(苯并環(huán)丁烯-1-基)丙基]-N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽，N-[2-(苯并環(huán)丁烯-1-基)乙基]-N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽，N-[4-(苯并環(huán)丁烯-1-基)丁基]-N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽，N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]-N-(4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁烯-1-基甲基)胺及其富馬酸鹽，N-[2-(金剛烷-1-基)乙基]-N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽，N-[金剛烷-1-基甲基])-N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽，5，6-二氫-8，9-二甲氧基-2-{2-{[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基氨基]乙基}}吡咯并[2，1-a]異喹啉及其半富馬酸鹽，5，6-二氫-2-{2-{[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基氨基]乙基}}吡咯并[2，1-a]異喹啉及其半富馬酸鹽，5，6-二氫-9-甲氧基-2-{2-{[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基氨基]乙基}}吡咯并[2，1-a]異喹啉及其半富馬酸鹽，1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-{N-芐基-2-(二氫化茚-1-基)乙基氨基}哌啶及其富馬酸鹽，5，6-二氫-8，9-二甲氧基-2-{[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基氨基]甲基}吡咯并[2，1-a]異喹啉及其半富馬酸鹽，N-[2-(金剛烷-2-基)乙基]-N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽，N-[2-(金剛烷-2-基)乙基]-N-[1-(苯并二氫吡喃-8-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽，5，6-二氫-8，9-二甲氧基-2-{2-[1-(苯并二氫吡喃-8-基)哌啶-4-基氨基]乙基}吡咯并[2，1-a]異喹啉及其半富馬酸鹽，5，6-二氫-8，9-二甲氧基-2-{2-[1-(6-氟苯并二氫吡喃-8-基)哌啶-4-基氨基]乙基]吡咯并[2，1-a]異喹啉及其半富馬酸鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的化合物是N-(苯并環(huán)丁烯-1-基甲基)-N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1和2的化合物是N-[2-(金剛烷-1-基)乙基]-N-[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基]胺及其富馬酸鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求1和2的化合物是5，6-二氫-8，9-二甲氧基-2-{2-{[1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-基氨基]乙基}}吡咯并[2，1-a]異喹啉及其半富馬酸鹽。6.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其特征是使式II化合物A-(CH2)m-1-CO2H(II)其中A定義如權(quán)利要求1，在二氯甲烷中通過(guò)羰基二咪唑與式III化合物縮合其中R，E，n和Ar定義如權(quán)利要求1，得到式IV化合物其中A，m，R，E，n和Ar定義如上，再使其在四氫呋喃中用硫代二甲基硼還原得到式I化合物，如果需要，可根據(jù)文獻(xiàn)已知的常規(guī)方法來(lái)制備含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的式I化合物的光學(xué)異構(gòu)體，并且，還可以將這樣得到的式I化合物用藥用酸處理以得到相應(yīng)的酸加成鹽。7.含有權(quán)利要求1至5的任一權(quán)利要求的化合物和一個(gè)或多個(gè)適宜的藥用載體的藥物組合物，該組合物可用于治療精神病，變性疾病，疼痛，偏頭痛，頭痛，腦血管意外，食欲過(guò)盛，焦慮，藥物濫用和心血管疾病。全文摘要新的N－芳基哌啶化合物,其制備方法和含有它們的藥物組合物下式的新N－芳基哌啶化合物:其中:A,m,R,E,n和Ar定義如說(shuō)明書(shū)。這些化合物,其外消旋體混合物或光學(xué)異構(gòu)體,及其生理上可接受的酸加成鹽可用作藥物。文檔編號(hào)A61P9/00GK1197072SQ9810943公開(kāi)日1998年10月28日申請(qǐng)日期1998年3月26日優(yōu)先權(quán)日1997年3月27日發(fā)明者J·L·派格利昂,B·歌門(mén)特,M·米蘭,A·格伯特,V·阿迪諾特申請(qǐng)人:阿迪爾公司