專利名稱：為支氣管治療藥物的苯并萘啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明應(yīng)用領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的6-苯基苯并萘啶，它們可以在制藥工業(yè)中用于生產(chǎn)藥物。
已知的技術(shù)背景DE-A2123328和USP3,899,494描述取代的苯并萘啶，它們對(duì)血小板聚集具有顯著的抑制作用。EP247971和WO91/17991公開用于治療炎性氣管疾病的6-苯基-苯并萘啶。
本發(fā)明的描述我們發(fā)現(xiàn)詳細(xì)描述的不同于EP247971或WO91/17991的下列式Ⅰ化合物(特別是在6-苯基環(huán)上取代的化合物)具有令人吃驚的有利性質(zhì)。
因此本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其鹽
其中R1為1-4C-烷基，R2為羥基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基或1-4C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R3為羥基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基或1-4C-烷氧基，由氟全取代或主取代，或其中R2和R3一起為1-2C-亞烷二氧基，R4為被R5和R6取代的苯基，其中R5為氫、羥基、鹵素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基或1-4C-烷氧基，R6為CO-R7或CO-R8，其中R7為羥基、1-8C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基或3-7C-環(huán)烷基甲氧基，和R8為N(R81)R82，其中R81和R82相互獨(dú)立為氫、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基甲基，或其中R81和R82一起并與它們所連接的氮原子結(jié)合為1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-六氫氮雜基或4-嗎啉基。
1-4C-烷基代表具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基?？梢蕴峒暗膶?shí)例為丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基，并優(yōu)選乙基和甲基。
1-4C-烷氧基代表除氧原子外還含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基?？梢蕴峒暗膶?shí)例為丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基，并優(yōu)選乙氧基和甲氧基。
3-7C-環(huán)烷氧基代表如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基和環(huán)庚氧基，其中優(yōu)選環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基和環(huán)戊氧基。
3-7C-環(huán)烷基甲氧基代表如環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基和環(huán)庚基甲氧基，其中優(yōu)選環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基和環(huán)戊基甲氧基。
作為被氟完全或主取代的1-4C-烷氧基，可以提及的有如2,2,3,3,3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、1,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基，特別是2,2,2-三氟乙氧基，優(yōu)選二氟甲氧基。
1-2C-亞烷二氧基代表如亞甲二氧基(-O-CH2-O-)或亞乙二氧基(-O-CH2-CH2-O-)。
本發(fā)明中的鹵素為氟、氯或溴。
1-8C-烷氧基代表除氧原予外還含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基?？梢蕴峒暗膶?shí)例為辛氧基、庚氧基、己氧基、戊氧基、甲基丁氧基、乙基丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基，優(yōu)選異丙氧基、乙氧基或甲氧基。
1-7C-烷基代表具有1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基?？梢蕴峒暗膶?shí)例為庚基、異庚基(5-甲基己基)、己基、異己基(4-甲基戊基)、新己基(3,3-二甲基丁基)、戊基、異戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2,2-二甲基丙基)、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基或甲基。
3-7C-環(huán)烷基代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
3-7C-環(huán)烷基甲基代表被一個(gè)上述的3-7C-環(huán)烷基取代的甲基?？梢蕴峒暗膶?shí)例為環(huán)烷基甲基，如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基和環(huán)戊基甲基。
根據(jù)取代的不同，式Ⅰ化合物的適當(dāng)鹽為酸加成鹽或與堿形成的鹽。特別提及的為常規(guī)用于藥學(xué)中的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸及堿的藥理上可耐受的鹽。一方面，這些鹽為與下列酸形成的水溶性和水不溶性的酸加成鹽，所述酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來(lái)酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、撲酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘酸，根據(jù)所涉及的酸為一元酸還是多元酸及所需的鹽的不同，在鹽的制備中可以使用等摩爾量比的或不同摩爾量的酸。
另一方面，例如在為羧基取代的情況下，與堿形成的鹽也是適合的?？梢蕴峒暗呐c堿形成的鹽的實(shí)例為堿金屬(鋰、鈉、鉀)鹽或鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、銨鹽、meglumine鹽或胍鹽，同樣在鹽的制備中可以使用等摩爾量比的或不同摩爾量的堿。
用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法可以將在工業(yè)上制備根據(jù)本發(fā)明的化合物時(shí)首先獲得的藥理上不可耐受的鹽轉(zhuǎn)化為藥理上可耐受的鹽。
根據(jù)專業(yè)知識(shí)，當(dāng)以結(jié)晶形式分離時(shí)，本發(fā)明的化合物及其鹽可能含有不等量的溶劑。因此，本發(fā)明包括所有的溶劑化物，特別是式Ⅰ化合物的所有水合物和所有的溶劑化物，以及特別是式Ⅰ化合物鹽的所有水合物。
強(qiáng)調(diào)的式Ⅰ化合物為這樣一些化合物及其鹽，其中R1為1-4C-烷基，R2為1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R3為1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R4為被R5和R6取代的苯基，其中R5為氫、羥基、鹵素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基或1-4C-烷氧基，R6為CO-R7或CO-R8，其中R7為羥基、1-8C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基或3-7C-環(huán)烷基甲氧基，和R8為N(R81)R82，其中R81和R82相互獨(dú)立為氫、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基甲基，或R81和R82一起并與它們所連接的氮原子結(jié)合為1-哌啶基、1-六氫氮雜基或4-嗎啉基。
強(qiáng)調(diào)的式Ⅰ化合物的一個(gè)實(shí)施方案為這樣一些化合物及其鹽，其中R1為1-4C-烷基，R2為1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R3為1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R4為被R5和R6取代的苯基，其中R5為氫、羥基、鹵素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基或1-4C-烷氧基，R6為CO-R7或CO-R8，其中R7為羥基、1-8C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基或3-7C-環(huán)烷基甲氧基，和R8為N(R81)R82，其中R81和R82相互獨(dú)立為氫、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基甲基，或R81和R82一起并與它們所連接的氮原子結(jié)合為1-哌啶基、1-六氫氮雜基。
特別強(qiáng)調(diào)的式Ⅰ化合物為這樣一些化合物及其鹽，其中R1為甲基，R2為1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R3為1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R4為被R5和R6取代的苯基，其中R5為氫、羥基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6為CO-R7或CO-R8，其中R7為羥基、1-8C-烷氧基或3-7C-環(huán)烷氧基，和R8為N(R81)R82，其中R81和R82相互獨(dú)立為氫、1-7C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，或R81和R82一起并與它們所連接的氮原子結(jié)合為1-哌啶基、1-六氫氮雜或4-嗎啉基。
特別強(qiáng)調(diào)的式Ⅰ化合物的一個(gè)實(shí)施方案為這樣一些化合物及其鹽，其中R1為甲基，R2為1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R3為1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R4為被R5和R6取代的苯基，其中R5為氫、羥基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6為CO-R7或CO-R8，其中R7為羥基、1-8C-烷氧基或3-7C-環(huán)烷氧基，和R8為N(R81)R82，其中R81和R82相互獨(dú)立為氫、1-7C-烷基或3-7C-環(huán)烷基。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物為這樣一些化合物及其鹽，其中R1為甲基，R2為甲氧基或乙氧基，R3為甲氧基或乙氧基，R4為被R5和R6取代的苯基，其中R5為氫，R6為CO-R7或CO-R8，其中R7為羥基或1-8C-烷氧基，和R8為N(R81)R82，其中R81和R82相互獨(dú)立為氫或1-4C-烷基或5-7C-環(huán)烷基，或R81和R82一起并與它們所連接的氮原子結(jié)合為1-哌啶基、1-六氫氮雜基或4-嗎啉基。
一個(gè)優(yōu)選的式Ⅰ化合物的實(shí)施方案為這樣一些化合物及其鹽，其中R1為甲基，R2為甲氧基或乙氧基，R3為甲氧基或乙氧基，R4為被R5和R6取代的苯基，其中R5為氫，R6為CO-R7或CO-R8，其中R7為羥基或1-8C-烷氧基，和R8為N(R81)R82，其中R81和R82相互獨(dú)立為氫或1-4C-烷基。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物為這樣一些化合物及其鹽，其中R1為甲基，R2為乙氧基，R3為甲氧基或乙氧基，R4為被R5和R6取代的苯基，其中R5為氫，R6為CO-R7或CO-R8，其中R7為1-4C-烷氧基，和R8為N(R81)R82，其中R81和R82相互獨(dú)立為1-4C-烷基或5-7C-環(huán)烷基，或R81和R82一起并與它們所連接的氮原子結(jié)合為1-哌啶基或1-六氫氮雜基。
式Ⅰ化合物為在4a和10b位具有手性中心的手性化合物編號(hào)
因此，本發(fā)明包括所有可設(shè)想的純非對(duì)映體和純對(duì)映體以及它們的各種混合比例的混合物(包括外消旋物)。優(yōu)選的式Ⅰ化合物為這樣一些化合物，其中4a和10b位的氫原子相互為順式位置。特別優(yōu)選純的順式對(duì)映體及它們的任何混合比例的混合物包括外消旋物。
本文特別優(yōu)選的化合物為這樣一些式Ⅰ化合物；其中4a和10b位具有與化合物(-)-順式-4-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基哌啶二鹽酸鹽相同的絕對(duì)構(gòu)型，該化合物的旋光度為[α]22D=-57.1°(c=1，甲醇)，可以用作原料并在DE4217401中有描述。
特別強(qiáng)調(diào)的為這樣一些式Ⅰ化合物及其鹽，它們可以用(-)-順式-4-氨基-3-(3,4-二乙氧基苯基)-1-甲基哌啶二鹽酸鹽(實(shí)施例F)或(-)-順式-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶二鹽酸鹽(實(shí)施例0)制備,所述式Ⅰ化合物選自順式-8,9-二乙氧基-6-(4-異丙氧基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-8,9-二乙氧基-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-8,9-二乙氧基-6-(4-N-環(huán)己基-N-異丙基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-8,9-二乙氧基-6-(4-二丁基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-8,9-二乙氧基-6-[4-(六氫氮雜-1-基羰基)苯基]-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-8,9-二乙氧基-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-二丁基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(六氫氮雜-1-基羰基)苯基]-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶用各種已知的方法(如相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體化合物的制備和分離)或通過(guò)立體選擇性合成方法可以分離對(duì)映體。此類制備方法和合成方法在EP247971和DE4217401中有描述。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式Ⅰ化合物及其鹽的制備方法，其中R1、R2、R3和R4具有上述指定的意義。該方法包括使式Ⅱ化合物
其中R1、R2、R3和R4具有上述指定的意義，經(jīng)歷環(huán)縮合反應(yīng)，并且(如果需要)然后將獲得的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，或者(如果需要)將獲得的式Ⅰ化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物。
如果需要，可以通過(guò)衍生作用將獲得的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為另外的式Ⅰ化合物。例如，通過(guò)酸或堿水解，將其中R4為由R5和R6取代的苯基、R6為酯基的式Ⅰ化合物可以獲得相應(yīng)的酸，或者通過(guò)與式HN(R81)R82(其中R81和R82具有上述指定的意義)的胺反應(yīng)可以制備相應(yīng)的酰胺。該反應(yīng)利于在類似于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法下進(jìn)行，如下列實(shí)施例所述。
該環(huán)縮合反應(yīng)根據(jù)Bischler-Napieralski(如在J.Chem.Soc.,1956,4280-4282中所述)的方法以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式、在適當(dāng)?shù)目s合劑存在下、在惰性溶劑中、并優(yōu)選在高溫下特別優(yōu)選在使用的溶劑或縮合劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行，所述縮合劑如多磷酸、五氯化磷、三氯化磷、五氧化二磷、亞硫酰氯或優(yōu)選的三氯氧化磷，所述惰性溶劑如氯代烴像氯仿或環(huán)烴像甲苯或二甲苯，或另外的惰性溶劑像乙腈，或者無(wú)另外的溶劑而使用過(guò)量的縮合劑。
其中R1、R2、R3和R4具有上述指定意義的式Ⅱ化合物可以通過(guò)使相應(yīng)的式Ⅲ化合物
其中R1、R2和R3具有上述指定的意義，與式R4-CO-X化合物(其中R4具有上述指定意義，X為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，優(yōu)選為氯原子)反應(yīng)獲得。例如，根據(jù)Einhorn的方法、Schotten-Baumann的修改方法或J.Chem.Soc.(C),1971,1805-1808中所述方法如在下列實(shí)施例中進(jìn)行苯甲?；?br> 式Ⅲ化合物的順式/反式外消旋混合物和純的順式外消旋物的制備在如美國(guó)專利3,899,484、DE-A2123328和DE-A1695782中有描述?？梢愿鶕?jù)如EP0247971和DE4217401中所公開的方法可以獲得式Ⅲ化合物的純的順式對(duì)映體。
式R4-CO-X化合物是已知的或者可以用已知的方法制備。
可以用已知的方法分離并純化本發(fā)明的物質(zhì)，例如通過(guò)真空蒸除溶劑、使獲得的殘留物從適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶或使用常規(guī)的純化方法，如用適當(dāng)載體物質(zhì)進(jìn)行柱層析。
通過(guò)將游離的化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇?含有所需酸或堿)，如氯代烴像二氯甲烷或氯仿或低分子量脂肪醇(乙醇、異丙醇)中，或者向其中加入所需酸或堿可以獲得鹽。通過(guò)過(guò)濾、再沉淀、用加成鹽的非溶劑沉淀或通過(guò)蒸發(fā)溶劑可以獲得這些鹽。通過(guò)堿化或酸化可以將獲得的鹽轉(zhuǎn)化為為游離化合物或反之。通過(guò)此方法可以將藥理上不可耐受的鹽轉(zhuǎn)化為藥理上可耐受的鹽。
用下列實(shí)施例更詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明。其制備沒(méi)有詳細(xì)描述的另外的式Ⅰ化合物也可以用與本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法類似的方法、用常規(guī)技術(shù)制備。
在這些實(shí)施例中，m.p．代表熔點(diǎn)，h代表小時(shí)，RT代表室溫，EF代表經(jīng)驗(yàn)式，MW代表計(jì)算的分子量。在實(shí)施例中提及的化合物及其鹽為本發(fā)明優(yōu)選的目的。
實(shí)施例終產(chǎn)物1．(-)-順式-8,9-二甲氧基-6-(4-甲氧基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽于回流下，將2.31g(-)-順式-對(duì)苯二酸N-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基]酰胺一甲酯在25ml乙腈和3ml三氯氧化磷中加熱至沸騰4小時(shí)。蒸除過(guò)量的三氯氧化磷后，使殘留物分配于二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉溶液之間。用水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。固體殘留物經(jīng)硅膠層析純化，分離主要產(chǎn)物組分并濃縮。將固體殘留物溶于少量的甲醇中，用1當(dāng)量的鹽酸水溶液處理該溶液并濃縮。使固體殘留物從甲醇/乙醚中重結(jié)晶。獲得1.76g(70％理論值)的目標(biāo)化合物，為1.25-鹽酸鹽0.5-水合物，m.p.188-192℃(不準(zhǔn)確，緩慢潮解)。
EF:C23H26N2O4×1.25HCl×0.5H2O；MW:449.05元素分析計(jì)算值C61.52；H6.34；Cl9.87；N6.24實(shí)測(cè)值C61.52；H6.19；Cl9.93；N6.23旋光度[α]20D=-66°(c=1，甲醇)用類似于實(shí)施例1的方法，由下述的相應(yīng)的原料化合物得到下列目標(biāo)化合物。
2.(-)-順式-8,9-二甲氧基-6-(3-甲氧基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C23H26N2O4×1.1HCl×0.23H2O；MW:438.69,m.p．約155℃緩慢潮解；產(chǎn)率63％的理論值元素分析計(jì)算值C63.08；H6.32；Cl8.90；N6.40實(shí)測(cè)值C63.13；H6.53；Cl8.81；N6.53旋光度[α]20D=-90.8°(c=1,甲醇)3．(-)-順式-8,9-二甲氧基-6-(4-異丙氧基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C25H30N2O4×1.15HCl×0.8H2O；MW:478.79,m.p.166-170℃；產(chǎn)率65％的理論值元素分析計(jì)算值C62.84；H6.88；Cl8.53；N5.86實(shí)測(cè)值C62.92；H7.06；Cl8.44；N6.04旋光度[α]20D=-40.4°(c=1，甲醇)4．(-)-順式-8,9-二乙氧基-6-(4-甲氧基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C23H30N2O4×1.25HCl×1.12H2O；MW:485.9,m.p.143-148℃；產(chǎn)率76％的理論值元素分析計(jì)算值C61.79；H6.97；Cl8.18；N5.76實(shí)測(cè)值C61.88；H6.88；Cl8.34；N5.70旋光度[α]20D=-50.2°(c=1，甲醇)5．(-)-順式-8,9-二乙氧基-6-(4-異丙氧基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C27H34N2O4×1.1HCl×0.83H2O；MW:505.64,m.p.205-209℃，從約165℃開始緩慢結(jié)塊；產(chǎn)率69％的理論值元素分析計(jì)算值C64.17；H7.33；Cl7.72；N5.65實(shí)測(cè)值C64.29；H7.37；Cl7.60；N5.65旋光度[α]20D=-47.1°(c=1，甲醇)6．(-)-順式-6-(4-氨基羰基苯基)-8,9-二甲氧基苯基-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶于室溫下，將得自實(shí)施例1的目標(biāo)化合物在1+1體積的甲醇和濃氨溶液混合物中放置48小時(shí)。完全濃縮后，使固體殘留物從1份體積的甲醇和10份體積的乙醚混合物中重結(jié)晶。得到理論產(chǎn)率51％的目標(biāo)化合物，m.p.229-232℃；EF:C22H25N3O3；MW:379.46；元素分析計(jì)算值C69.64；H6.64；N11.07實(shí)測(cè)值C69.41；H6.54；N11.00旋光度[α]20D=-104.7°(c=1，甲醇)7．(-)-順式-6-(4-羧基苯基)-8,9-二甲氧基苯基-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶于室溫下，在甲醇和2N氫氧化鈉溶液的混合物中水解實(shí)施例1目標(biāo)化合物的酯基。水解完成后，加入適當(dāng)量的鹽酸中和該混合物，濃縮得到的懸浮液(去除甲醇)。用水懸浮固體殘留物，并抽濾。用水徹底洗滌后，濾液含有目標(biāo)化合物，干燥后得到目標(biāo)化合物，m.p.237-240℃；EF:C22H24N2O4×0.5H2O；MW:389.46；產(chǎn)率80％理論值；元素分析計(jì)算值C67.85；H6.47；N7.19實(shí)測(cè)值C68.05；H6.62；N7.24與實(shí)施例7類似，通過(guò)水解上述相應(yīng)的酯獲得下列2個(gè)目標(biāo)化合物。
8．(-)-順式-6-(3-羧基苯基)-8,9-二甲氧基苯基-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶EF:C22H24N2O4；MW:380.45；產(chǎn)率76％理論值；m.p．從約168℃開始緩慢結(jié)塊，約230℃分解。
9．(-)-順式-6-(4-羧基苯基)-8,9-二乙氧基苯基-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶
EF:C24H28N2O4；MW:408.50；產(chǎn)率88％理論值；m.p.＞240℃(分解)。
當(dāng)將4-位適當(dāng)取代的哌啶用作環(huán)縮合的原料時(shí),類似于實(shí)施例1可以獲得下列目標(biāo)化合物。當(dāng)使用對(duì)苯二酸一酰胺時(shí)，這些化合物可以以下列原料化合物A所述方法獲得。
10．(-)-順式-8,9-二乙氧基-6-(4-二甲基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C26H33N3O3×HCl×H2O；MW:490.05,m.p.142-150℃(固體泡沫狀產(chǎn)物)；產(chǎn)率46％的理論值元素分析計(jì)算值C63.73；H7.40；Cl7.23；N8.57實(shí)測(cè)值C64.08；H7.32；Cl7.48；N8.31旋光度[α]20D=-28.9°(c=1，甲醇)11．(-)-順式-8,9-二乙氧基-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C30H41N3O3×HCl×1.4H2O；MW:553.37,m.p.164-180℃(不準(zhǔn)確)；產(chǎn)率30％的理論值元素分析計(jì)算值C65.12；H8.16；Cl6.14；N7.59實(shí)測(cè)值C64.85；H8.29；Cl6.50；N7.66旋光度[α]20D=-42.0°(c=1，甲醇)12．(-)-順式-8,9-二甲氧基-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C28H37N3O3×HCl×2.4H2O；MW:542.32,m.p.175-185℃(不準(zhǔn)確)；產(chǎn)率24％的理論值元素分析計(jì)算值C62.01；H7.77；Cl6.54；N7.75實(shí)測(cè)值C61.88；H7.81；Cl6.68；N7.73旋光度[α]20D=-60.6°(c=1，甲醇)13．(-)-順式-8,9-二甲氧基-6-(4-二甲基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C24H29N3O3×HCl×0.6H2O；MW:454.79,m.p.226-228℃(分解)；產(chǎn)率21％的理論值元素分析計(jì)算值C63.38；H6.92；Cl7.80；N9.24實(shí)測(cè)值C63.10；H7.13；Cl8.12；N9.14
旋光度[α]20D=-58.0°(c=1，甲醇)14．(+)-順式-8,9-二乙氧基-6-[4-(4-嗎啉代羰基)苯基]-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C28H35N3O4×1.25HCl×H2O；MW:541.20,m.p.165-170℃(不準(zhǔn)確)；產(chǎn)率45％的理論值元素分析計(jì)算值C62.14；H7.12；Cl8.19；N7.76實(shí)測(cè)值C62.30；H7.21；Cl7.96；N7.35旋光度[α]20D=+12.4°(c=1，甲醇)15．(+)-順式-8,9-二乙氧基-6-(4-二環(huán)己基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C36H49N3O3×1.2HCl×1.4H2O；MW:640.78,m.p.195-202℃(不準(zhǔn)確范圍)；產(chǎn)率65％的理論值元素分析計(jì)算值C67.48；H8.34；Cl6.64；N6.56實(shí)測(cè)值C67.53；H8.16；Cl6.62；N6.71旋光度[α]20D=+24.2°(c=1，甲醇)16．(+)-順式-8,9-二乙氧基-6-(4-N--環(huán)己基-N-異丙基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C33H45N3O3×1.25HCl×1H2O；MW:595.33,m.p.163-195℃(不準(zhǔn)確范圍)；產(chǎn)率57％的理論值元素分析計(jì)算值C66.58；H8.17；Cl7.44；N7.06實(shí)測(cè)值C66.71；H8.04；Cl7.42；N7.25旋光度[α]20D=+21.6°(c=1，甲醇)17．(+)-順式-8,9-二乙氧基-6-(4-二丁基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C32H45N3O3×2HCl×0.9H2O；MW:608.88,m.p.144-162℃(不準(zhǔn)確范圍；分解)；產(chǎn)率62％的理論值元素分析計(jì)算值C63.13；H8.08；Cl11.65；N6.90實(shí)測(cè)值C63.29；H8.18；Cl11.61；N6.80旋光度[α]20D=+191.7°(c=1，甲醇)18．(-)-順式-8,9-二乙氧基-6-[4-(六氫氮雜-1-基-羰基)苯基]-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C30H39N3O3×1.2HCl×0.6H2O；MW:544.23,m.p.138-154℃(不準(zhǔn)確范圍)；產(chǎn)率58％的理論值元素分析計(jì)算值C66.21；H7.66；Cl7.81；N7.72實(shí)測(cè)值C66.17；H7.70；Cl7.80；N7.71旋光度[α]D20=-11.5°(c=1，甲醇)19．(-)-順式-9-乙氧基-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C29H39N3O3×HCl×0.6H2O；MW:524.92,m.p.175-179℃(不準(zhǔn)確)；產(chǎn)率67％的理論值元素分析計(jì)算值C66.36；H7.91；Cl6.75；N8.01實(shí)測(cè)值C66.28；H7.99；Cl6.87；N7.97旋光度[α]20D=-42.7°(c=1，甲醇)20．(-)-順式-8-乙氧基-9-甲氧基-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C29H39N3O3×1.03HCl×0.94H2O；MW:532.16,m.p.176-179℃(不準(zhǔn)確)；產(chǎn)率43％的理論值元素分析計(jì)算值C65.49；H7.94；Cl6.87；N7.90實(shí)測(cè)值C65.43；H7.71；Cl6.86；N7.99旋光度[α]20D=-48.0°(c=1，甲醇)21．(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-甲氧基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C24H28N2O4×1.05HCl×1.27H2O；MW；m.p.150-160℃(熔結(jié)，不準(zhǔn)確范圍)；產(chǎn)率89％的理論值元素分析計(jì)算值C61.37；H6.78；Cl7.92；N5.96實(shí)測(cè)值C61.39；H6.77；Cl7.93；N5.94旋光度[α]20D=-84.3°(c=1，甲醇)22.(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-甲氧基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C24H28N2O4×HCl×0.66H2O；MW；456.82；m.p．約140℃熔結(jié)，升高至約150℃緩慢分解熔化；產(chǎn)率88％的理論值元素分析計(jì)算值C63.11；H6.69；Cl7.76；N6.13實(shí)測(cè)值C62.98；H6.78；Cl7.89；N6.07旋光度[α]20D=-143.1°(c=1，甲醇)
23.(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-二丁基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C31H43N3O3×1.1HCl×1.17H2O；MW:566.82；m.p.104-112℃(固體泡沫狀產(chǎn)物，緩慢潮解)；產(chǎn)率60％的理論值元素分析計(jì)算值C65.68 H8.26 Cl6.88 N7.41實(shí)測(cè)值C65.80 H8.09 Cl6.97 N7.49旋光度[α]20D=-16.2°(c=1，甲醇)24．(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(六氫氮雜-1-基羰基)苯基]-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶EF:C29H37N3O3；MW:475.65；m.p.136-142℃(不準(zhǔn)確范圍，約125℃熔結(jié))；產(chǎn)率66％的理論值元素分析計(jì)算值C73.23；H7.84；N8.83實(shí)測(cè)值C73.02；H8.08；N8.67旋光度[α]20D=-72.5°(c=1，甲醇)25．(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(哌啶-1-基碳基)苯基]-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶鹽酸鹽EF:C28H25N3O3×0.4H2O；MW:468.82；m.p.79-82℃(不準(zhǔn)確范圍)；產(chǎn)率43％的理論值元素分析計(jì)算值C71.70；H7.70；N8.96實(shí)測(cè)值C71.78；H7.71；N8.97旋光度[α]20D=-77.2°(c=1，甲醇)類似于實(shí)施例7，通過(guò)水解上述相應(yīng)的酯獲得目標(biāo)化合物。
26．(-)-順式-6-(4-羧基苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基苯基-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶EF:C23H26N2O4×1.1H2O；MW:414.29；m.p.240-242℃(分解并變紅)；產(chǎn)率91％的理論值元素分析計(jì)算值C66.68；H6.86；N6.76實(shí)測(cè)值C66.81；H6.75；N6.70旋光度[α]20D=-109.7°(c=1，甲醇+1.0當(dāng)量的0.1N NaOH)。
27．(-)-順式-6-(3-羧基苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基苯基-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶
EF:C23H26N2O4×0.54H2O；MW:404.17；m.p.158-170℃(分解)；產(chǎn)率83％的理論值元素分析計(jì)算值C68.36；H6.75；N6.93實(shí)測(cè)值C68.25；H6.86；N6.96旋光度[α]20D=-150.7°(c=1,甲醇+1.0當(dāng)量的0.1N NaOH)。
原料化合物A．(-)-順式-對(duì)苯二酸N-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基]酰胺一甲酯于室溫下，用10分鐘將一甲基對(duì)苯二酰氯(用2.2g對(duì)苯二酸一甲酯和亞硫酰氯制備)的5ml二氯甲烷溶液加至3g的(-)-順式-4-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基哌啶(用稀氫氧化鈉溶液處理相應(yīng)的二鹽酸鹽([α]20D=-57.1°(c=1，甲醇))后，用二氯甲烷萃取游離堿制備)的10ml二氯甲烷和1.9ml三乙胺溶液。攪拌約2小時(shí)后，用約50ml飽和的碳酸氫鈉溶液萃取該混合物，用水將有機(jī)相再洗滌兩次(每次50ml)，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，將粘稠殘留物經(jīng)柱層析純化。真空濃縮主產(chǎn)物組分得到固體泡沫狀殘留物，使其從甲醇和乙醚的混合物(約1+1體積)中重結(jié)晶。得到2.3g目標(biāo)化合物，m.p.151-152℃；產(chǎn)率47％理論值；EF:C23H28N2O5；MW:412.48元素分析計(jì)算值C66.97；H6.84；N6.79實(shí)測(cè)值C66.82；H6.97；N6.97旋光度[α]20D=-74.9°(c=1，甲醇)。
由相應(yīng)的原料混合物，根據(jù)類似于實(shí)施例A的方法，獲得下列目標(biāo)化合物B．(-)-順式-間苯二酸N-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基]酰胺一甲酯EF:C23H25N2O5；MW:412.49，產(chǎn)率63％的理論值；m.p.122-123℃；旋光度[α]20D=-30.6°(c=1，甲醇)C．(-)-順式-對(duì)苯二酸N-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基]酰胺一異丙酯EF:C25H32N2O5；MW:440.54，產(chǎn)率60％的理論值；m.p.136-142℃(不準(zhǔn)確)；旋光度[α]20D=-48.2°(c=1，甲醇)D．(-)-順式-對(duì)苯二酸N-[3-(3,4-二乙氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基]酰胺一甲酯EF:C25H32N2O5；MW:440.54，產(chǎn)率55％的理論值；m.p.169-173℃(不準(zhǔn)確)；旋光度[α]20D=-66.4°(c=1，甲醇)用具有旋光度為[α]20D=-35.1°(二鹽酸鹽，固體泡沫狀粗產(chǎn)物，c=1，甲醇)(-)-順式-4-氨基-3-(3,4-二乙氧基苯基)-1-甲基哌啶作為胺的成份原料，根據(jù)實(shí)施例A所述方法獲得目標(biāo)化合物。
E．(-)-順式-對(duì)苯二酸N-[3-(3,4-二乙氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基]酰胺一異丙酯EF:C27H36N2O5；MW:468.6，產(chǎn)率63％的理論值；m.p.119-126℃(不準(zhǔn)確)；旋光度[α]20D=-51.5°(c=1，甲醇)F．(-)-順式-4-氨基-3-(3,4-二乙氧基苯基)-1-甲基哌啶二鹽酸鹽根據(jù)類似于DE4217401所述的方法，在該專利的實(shí)施例中使用相應(yīng)的3,4-二乙氧基化合物獲得目標(biāo)化合物。
EF:C16H26N2O2×2HCl；MW:351.32；得到為固體泡沫狀的粗品產(chǎn)物；m.p.約120℃收縮并緩慢潮解，在約150℃以上熔點(diǎn)范圍不準(zhǔn)確；旋光度[α]20D=-35.1°(c=1，甲醇)G．(-)_順式-N-[3-(3,4-二乙氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基]-4-(嗎啉-4-羰基)苯甲酰胺FF:C28H37N3O5；MW:495.6，產(chǎn)率71％的理論值；m.p.178-179℃；旋光度[α]20D=-57.3°(c=1，甲醇)H．(-)-順式-對(duì)苯二酸N,N-二丁基-N’-[3-(3,4-二乙氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基]二酰胺EF:C32H47N3O4×0.25H2O；MW:537.75，產(chǎn)率76％的理論值；m.p.115-120℃；
旋光度[α]20D=-57.0°(c=1，甲醇)Ⅰ．(-)-順式-對(duì)苯二酸N-環(huán)己基-N’-[3-(3,4-二乙氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基]-N-異丙基二酰胺EF:C33H47N3O4；MW:549.76，產(chǎn)率66％的理論值；m.p.59-64℃(不準(zhǔn)確范圍，固化泡沫狀物)；旋光度[α]20D=-39.9°(c=1，甲醇)J．(-)-順式-對(duì)苯二酸N,N-二異丙基-N’-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基]二酰胺EF:C29H41N3O4；MW:495.67，產(chǎn)率91％的理論值；m.p.75-82℃(不準(zhǔn)確范圍，固化泡沫狀物)。
旋光度[α]20D=-60.1°(C=1，甲醇)K．(-)-順式-對(duì)苯二酸N,N-二異丙基-N’-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基]二酰胺EF:C29H41N3O4；MW:495.67，產(chǎn)率89％的理論值；m.p.72-80℃(不準(zhǔn)確范圍，固化泡沫狀物)。
L．(-)-順式-對(duì)苯二酸N,N-二丁基-N’-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基]二酰胺EF:C31H45N3O4；MW:523.73，產(chǎn)率90％的理論值；m.p.98-102℃。
M．(-)-順式-4-(六氫氮雜-1-羰基)-N-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基]苯甲酰胺EF:C29H39N3O4；MW:493.66，產(chǎn)率98％的理論值；m.p.63-66℃(不準(zhǔn)確范圍，固化泡沫狀物)。
根據(jù)類似于DE4217401所述的方法，在該專利的實(shí)施例中使用相應(yīng)的4-乙氧基-3-甲氧基或3-乙氧基-4-甲氧基化合物獲得下列化合物。
N．(-)-順式-4-氨基-3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶二鹽酸鹽EF:C15H24N2O2×2HCl×0.32H2O MW:343.06；m.p.241-243℃；旋光度[α]20D=-59.5°(c=1，甲醇)O．(-)-順式-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶二鹽酸鹽
EF:C15H24N2O2×2HCl×0.96H2O MW:354.52；m.p.252-254℃；旋光度[α]20D=-65.5°(c=1，甲醇)商業(yè)價(jià)值本發(fā)明的化合物具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)，因此使它們具有商業(yè)的可利用性。作為環(huán)核苷酸磷酸二酯酶3型和4型(PDE3、PDE4)的選擇性抑制劑，一方面它們適合用作支氣管治療藥物(因?yàn)樗鼈兙哂袛U(kuò)張作用和纖毛刺激作用以及它們可以增加呼吸率和呼吸動(dòng)力，所以它們可以治療氣管阻塞)，而且另一方面特別適合于治療下列炎性疾病如氣管(哮喘的預(yù)防)、皮膚、腸、眼睛和關(guān)節(jié)，這些疾病是由下列介質(zhì)介導(dǎo)的如干擾素、腫瘤壞死因子家族成員、白介素、趨化因子、集落刺激因子、生長(zhǎng)因子、脂質(zhì)介質(zhì)(如特別是PAF、血小板活化用作)、細(xì)菌因子(如LPS)、免疫球蛋白、氧游離基和相關(guān)的游離基(如一氧化氮NO游離基)、生物胺(如組胺、5-羥色胺)、激肽(如緩激肽)、神經(jīng)介質(zhì)(如P物質(zhì)、神經(jīng)激肽)、蛋白質(zhì)如白細(xì)胞的顆粒狀內(nèi)容物(特別是嗜酸性粒細(xì)胞的陽(yáng)離子蛋白)和粘著蛋白(如整聯(lián)蛋白)。本發(fā)明的化合物具有平滑肌松弛作用，如在支氣管、血循環(huán)以及輸尿管的部分區(qū)域。另外它們?cè)谌缰夤苤杏性黾永w毛頻率的作用。
在本文中，本發(fā)明的化合物由于低毒、良好的人類接受性、良好的腸吸收和高的生物利用度、大的治療范圍、無(wú)顯著副作用和良好的水溶性而顯得特別優(yōu)越。
由于本發(fā)明的化合物具有PDE抑制性質(zhì)，因此它們可以在人和獸醫(yī)中用作治療藥物，當(dāng)使用時(shí)，例如，可以用于治療和預(yù)防下列疾病急性和慢性(特別是炎性和過(guò)敏原誘導(dǎo)的)各種氣管疾病(支氣管炎、過(guò)敏性支氣管炎、支氣管哮喘)；纖毛活動(dòng)性降低或需要增加纖毛清除的疾病(支氣管炎、粘稠物阻塞癥)；皮膚病(特別是增生性、炎性和過(guò)敏性疾病)如牛皮癬、毒性和過(guò)敏性接觸濕疹、特應(yīng)性濕疹、皮脂溢濕疹、丘疹性濕疹、曬斑、肛殖區(qū)搔癢、局限性脫發(fā)、肥厚性瘢痕、圓形紅斑、卵泡和擴(kuò)散性膿皮病、內(nèi)源性和外源性粉刺、紅斑粉刺和其它增生性、炎性和過(guò)敏性皮膚?。籘NF和白細(xì)胞三烯過(guò)量釋放引起的疾病，即如關(guān)節(jié)炎類型的疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊髓炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎疾病)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫系統(tǒng)疾病(AIDS)(包括AIDS相關(guān)的腦病)、自身免疫疾病如糖尿病(1型，自身免疫性糖尿病)、多發(fā)性硬化以及病毒-、細(xì)菌-或寄生蟲類誘導(dǎo)的脫髓鞘疾病、腦瘧疾或Lyme氏病、休克癥狀[膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性敗血癥、毒性休克綜合征和ARDS(成人呼吸窘迫癥)]和一般的胃腸炎癥(Crohn氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)；過(guò)敏和/或慢性疾病、上呼吸道(咽、鼻)和相鄰區(qū)(鼻竇、眼)的不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)，如過(guò)敏性鼻炎/鼻竇炎、慢性鼻炎/鼻竇炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎和鼻息肉；以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如記憶疾病和Alzheimer氏病、念珠菌病、利什曼病和麻瘋病。
由于本發(fā)明的化合物具有血管松弛作用，因此它們也可以用于治療各種類型的高血壓，如肺高血壓和相關(guān)的癥狀、治療勃起障礙或腎結(jié)石相關(guān)的腎和及輸尿管疝氣。
然而，由于它們可以增加cAMP作用，它們也可以用于可使用PDE抑制劑治療的心臟疾病，如心機(jī)能不全，并也用作抗血栓劑、血小板凝集抑制物質(zhì)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療哺乳動(dòng)物包括患上述疾病之一的人的方法。該方法包括給予患病哺乳動(dòng)物治療有效量的和藥理上可耐受量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療和/或預(yù)防上述疾病的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明的化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物，該藥物包括一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的物質(zhì)最好也適合與其它產(chǎn)生cAMP刺激的物質(zhì)聯(lián)合使用，如前列腺素(PGE2、PGI2和前列腺環(huán)素)及它們的衍生物、直接的腺苷酸環(huán)化酶刺激劑如毛喉素和相關(guān)的物質(zhì)，或間接刺激腺苷酸環(huán)化酶的物質(zhì)如兒茶酚胺和腎上腺能受體激動(dòng)劑，特別是β-模擬物。聯(lián)合時(shí)，基于它們的cAMP降解抑制作用，它們可以顯示協(xié)同、超增效活性。因此在與PGE2聯(lián)合用于腫瘤肺高血壓時(shí)會(huì)產(chǎn)生協(xié)同和增效作用。
可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備藥物。作為藥物，本發(fā)明的化合物(活性化合物)可以單獨(dú)使用，或優(yōu)選與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的輔助劑聯(lián)合使用，如以片劑、包表片、膠囊劑、栓劑、貼劑、乳液、懸浮劑、膠凝劑或溶液形式使用，活性化合物的含量最好在0.1-95％。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識(shí)對(duì)于適合于所需藥用制劑的輔助劑是熟知的。除溶劑、凝膠形成劑、膏劑基質(zhì)以及其它的活性化合物賦形劑外，可能使用如抗氧劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、助溶劑或滲透促進(jìn)劑。
在治療呼吸道疾病時(shí)，本發(fā)明的化合物最好吸入給藥。為此，這些化合物可以以粉末(優(yōu)選微粉化形式)直接給藥或以含有這些化合物的噴霧溶液或懸浮液給藥。關(guān)于制劑和給藥形式，可參考?xì)W洲專利163965。
治療皮膚病時(shí)，本發(fā)明的化合物特別適合以局部使用的藥物形式使用。在制備此類藥物時(shí)，最好將本發(fā)明的化合物(活性化合物)與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的輔助劑混合并進(jìn)行另外的處理以得到適當(dāng)?shù)乃幱弥苿??？梢蕴峒暗倪m當(dāng)藥用制劑如粉末劑、乳液、懸浮劑、噴霧劑、油劑、膏劑、脂肪膏劑、搽劑、糊劑、膠凝劑或溶液。
根據(jù)熟知的方法可以制備本發(fā)明的藥物?；钚曰衔锏膭┝堪碢DE抑制劑的數(shù)量級(jí)產(chǎn)生。因此，治療皮膚病的局部使用形式(如膏劑)含有濃度為如0.1-99％的活性化合物。吸入給藥的劑量一般為每次噴霧0.01-10mg。全身性治療(口服或靜脈給藥)時(shí)，每次給藥量一般為0.1-200mg。
生物學(xué)研究在細(xì)胞水平上對(duì)PDE4抑制進(jìn)行研究時(shí)，炎性細(xì)胞的活化是非常重要的?？梢蕴峒暗膶?shí)例為FMLP(N-甲?；琢虬滨Ａ涟滨１奖彼?-誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物，該物質(zhì)可以通過(guò)魯米諾-增強(qiáng)的化學(xué)發(fā)光檢測(cè)[McPhail LC,Strum SL,Leone PA和Sozzani S,Theneutrophil respiratory burst mechanism,In“Immunology Series”1992,57,47-76；由Coffey RG(Marcel Decker,Inc.,NewYork-Basel-Hong Kone)]。
抑制化學(xué)發(fā)光和細(xì)胞因子分泌以及炎性細(xì)胞特別是嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞中炎癥增加介質(zhì)分泌的物質(zhì)為抑制PDE4的物質(zhì)。該磷酸二酯酶家族的同工酶特別是在粒細(xì)胞中表現(xiàn)的。其抑制將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)AMP濃度的增加，并因此抑制細(xì)胞的活化。因此由本發(fā)明的物質(zhì)對(duì)PDE4產(chǎn)生的抑制作用是炎癥過(guò)程抑制的主要指示劑(Giembycz MA,Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors renderbronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchialasthma？Biochem-harmacol 1992,43,2041-2051；Torphy TJ等的Phosphodiesterase inhibitors:new opportunities for treatmentof asthma.Thorax 1991,46,512-523；Schudt C等，Zardaverine:a cyclic AMP PDE3/4 inhibitor.In“New drugs for AsthmaTherapy”,379-402,Birkhuser Verlag Basel 1991；Schudt C等的Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on humanneutrophil functions and levels of cAMP and Ca.Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991,344,682-690；Nielson CP等的Effects of selective phosphodiesterase inhibitors onpolymorphonuclear leukocytes respiratory burst.J Allergy ClinImmunol1990,86,801-808；Schade等的The specific type3and4phosphodiesterase inhibitor zardavering suppress formation oftumor necrosis factor by macrophages.European Journal ofPharmacology 1993,230,9-14)。
A．方法1．PDE同工酶的抑制根據(jù)Thompson等(1)的方法并進(jìn)行部分修改(2)測(cè)定PDE活性。受試樣品含有40mM tris HCl(pH7.4)、5mM氯化鎂、0.5μM cAMP或cGMP、[3H]cAMP或[3H]cGMP(約50,000cpm/樣品)、PDE同工酶特異性加入物(在下面詳細(xì)描述)、指定濃度的抑制劑和一份酶溶液，樣品總體積為200μl。制備各種濃度的待研究的化合物的DMSO儲(chǔ)備液并使DMSO在受試樣品中的含量不超過(guò)1％(體積)，以避免對(duì)PDE活性產(chǎn)生作用。于37℃預(yù)孵育5分鐘后，加入底物(cAMP或cGMP)開始反應(yīng)。將樣品于37℃再孵育15分鐘，加入50μl的0.2N鹽酸終止反應(yīng)。于冰上冷卻10分鐘后，加入25μg 5’-核苷酸酶(蛇毒得自Crotalusatrox)，將該混合物再次于37℃孵育10分鐘，然后將樣品上QAESephadex A-25柱。用2ml 30mM甲酸銨(pH6.0)洗脫該柱。測(cè)定洗脫液的放射活性，并用相應(yīng)的空白值校正。在任何情況下，水解的核苷的比例不超過(guò)原底物濃度的20％。
PDE1(Ca2+/鈣調(diào)蛋白-依賴性)得自牛腦在Ca2+(1mM)和鈣調(diào)蛋白(100mM)存在下，用cGMP作底物研究該同工酶的抑制(3)。
用層析法純化得自大鼠心臟的PDE2(cGMP-刺激的)[Schudt等(4)]并在cGMP(5μM)存在下，用cAMP作底物進(jìn)行研究。
研究人血小板勻化物中的PDE3(cGMP-抑制的)和PDE5(cGMP-特異性的)[Schudt等(4)]，用cAMP或cGMP作底物。
用cAMP作底物，研究人多形核白細(xì)胞(PMNL)細(xì)胞溶膠中的PDE4(cAMP-特異性的)[由白細(xì)胞濃縮物中分離見Schudt等(5)]。使用PDE3抑制劑motapizone(1μM)以抑制由污染的血小板發(fā)出的PDE3活性。
2．人PMNL中反應(yīng)性oxygen species形成的抑制基本上根據(jù)(5)和(6)中所述方法，在魯米諾增強(qiáng)的化學(xué)發(fā)光(5)和自人血中分離PMNL(6)的幫助下，進(jìn)行oxygen species形成的測(cè)定在有或無(wú)受試化合物存在下，于37℃將同體積(0.5ml)的細(xì)胞懸浮液(107細(xì)胞/ml)在緩中液中預(yù)孵育5分鐘，所述緩沖液含有140mMNaCl、5mM KCl、10mM HEPES、1mM CaCl2/MgCl2、1mg/ml葡萄糖、0.05％(w/v)BSA(牛血清白蛋白)、10μM魯米諾和4μM微過(guò)氧化物酶。制備各種濃度的待測(cè)化合物的DMSO儲(chǔ)備液，使DMSO在實(shí)驗(yàn)樣品中的含量不超過(guò)0.1％的體積，從而避免對(duì)PDE活性的影響。預(yù)孵育后，將實(shí)驗(yàn)樣品轉(zhuǎn)移至檢測(cè)裝置[Berthold產(chǎn)的“Multi-Biolumnat”LB9505C(Wildbad,Germany)])，然后用受體激動(dòng)劑FMLP(N-甲?；琢虬滨Ａ涟滨１奖彼幔?00nM)刺激。持續(xù)記錄化學(xué)發(fā)光3分鐘；由此計(jì)算AUC值。
3.統(tǒng)計(jì)應(yīng)用GraphPad InPlotTM程序(PraphPad Software Inc.,Philadelphia,USA)，通過(guò)非線性回歸由濃度-抑制曲線計(jì)算IC50的值。
4．參考文獻(xiàn)(1)Thompson W.J.and Appleman M.M.,Assay of cyclicnucleotide phosphodiesterase and resolution of multiplemolecular forms of the enzyme；Adv.Cycl.Nucl.Res.1979,10,69-92(2)Bauer A.C.and Schwabe U.,An improved assay of cyclic3’,5’-nucleotide phospodiesterase with QAE Sephadex A-25；Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1980,311,193-198(3)Gietzen K.,Sadorf I.and Bader H.,A model for theregulation of the calmodulin-dependent enzymes erythrocyteCa2+-transport ATPase and brain phosphodiesterase by activatorsand inhibitors；Biochem.J.1982,207,541-548(4)Schudt C.,Winder S.,Müller B.and Ukena D.,Zardaverineas a selective inhibitor of phosphodiesterase isoenzymes；Biochem.Pharmacol.199l,42,153-162(5)Schudt C.,Winder S.,Forderkunz S.,Hatzelmann A.andUllrich V.,Influence of selective phosphodiesterase inhibitorson human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca；Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.199l,344,682-690
(6)Hatzelmann A.and Ullrich V.,Regulation of 5-lipoxygenase activity by the glutathione status in humanpolymorphonuclear leukocytes；Eur.J.Biochem.1987,169,175-184B．結(jié)果在下列表1中，根據(jù)部分Al測(cè)定的本發(fā)明化合物對(duì)各種PDE同工酶的抑制濃度[抑制濃度為-log IC50(mol/l)]?；衔锞幪?hào)對(duì)應(yīng)于實(shí)施例編號(hào)。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物及其鹽
其中R1為1-4C-烷基，R2為羥基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基或1-4C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R3為羥基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基或1-4C-烷氧基，由氟全取代或主取代，或其中R2和R3一起為1-2C-亞烷二氧基，R4為被R5和R6取代的苯基，其中R5為氫、羥基、鹵素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基或1-4C-烷氧基，R6為CO-R7或CO-R8，其中R7為羥基、1-8C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基或3-7C-環(huán)烷基甲氧基，和R8為N(R81)R82，其中R81和R82相互獨(dú)立為氫、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基甲基，或其中R81和R82一起并與它們所連接的氮原子結(jié)合為1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-六氫氮雜基或4-嗎啉基。
2．權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1為1-4C-烷基，R2為1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R3為1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R4為被R5和R6取代的苯基，其中R5為氫、羥基、鹵素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基或1-4C-烷氧基，R6為CO-R7或CO-R8，其中R7為羥基、1-8C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基或3-7C-環(huán)烷基甲氧基，和R8為N(R81)R82，其中R81和R82相互獨(dú)立為氫、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基甲基，或R81和R82一起并與它們所連接的氮原子結(jié)合為1-哌啶基、1-六氫氮雜基或4-嗎啉基。
3．權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1為甲基，R2為1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R3為1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R4為被R5和R6取代的苯基，其中R5為氫、羥基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6為CO-R7或C0-R8，其中R7為羥基、1-8C-烷氧基或3-7C-環(huán)烷氧基，和R8為N(R81)R82，其中R81和R82相互獨(dú)立為氫、1-7C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，或R81和R82一起并與它們所連接的氮原子結(jié)合為1-哌啶基、1-六氫氮雜基或4-嗎啉基。
4．權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1為甲基，R2為甲氧基或乙氧基，R3為甲氧基或乙氧基，R4為被R5和R6取代的苯基，其中R5為氫，R6為CO-R7或CO-R8，其中R7為羥基或1-8C-烷氧基，和R8為N(R81)R82，其中R81和R82相互獨(dú)立為氫或1-4C-烷基或5-7C-環(huán)烷基，或R81和R82一起并與它們所連接的氮原子結(jié)合為1-哌啶基、1-六氫氮雜基或4-嗎啉基。
5．權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1為甲基，R2為乙氧基，R3為甲氧基或乙氧基，R4為被R5和R6取代的苯基，其中R5為氫，R6為CO-R7或CO-R8，其中R7為1-4C-烷氧基，和R8為N(R81)R82，其中R81和R82相互獨(dú)立為1-4C-烷基或5-7C-環(huán)烷基，或R81和R82一起并與它們所連接的氮原子結(jié)合為1-哌啶基或1-六氫氮雜基。
6．權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中4a和10b位的氫原子相互為順式。
7．權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，所述化合物4a和10b位具有與化合物(-)-順式-4-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基哌啶二鹽酸鹽相同的絕對(duì)構(gòu)型，該化合物的旋光度為[α]22D=-57.1°(c=1，甲醇)，可以用作原料。
8．選自下列的化合物及其鹽，它們可以由(-)-順式-4-氨基-3-(3,4-二乙氧基苯基)-1-甲基哌啶二鹽酸鹽或(-)-順式-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基)-1-甲基哌啶二鹽酸鹽制備順式-8,9-二乙氧基-6-(4-異丙氧基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-8,9-二乙氧基-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-8,9-二乙氧基-6-(4-N-環(huán)己基-N-異丙基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-8,9-二乙氧基-6-(4-二丁基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-8,9-二乙氧基-6-[4-(六氫氮雜-1-基羰基)苯基]-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-8,9-二乙氧基-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-二丁基氨基羰基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(六氫氮雜-1-基羰基)苯基]-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶順式-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫苯并[c][1,6]-萘啶。
9．包括一種或多種權(quán)利要求1的化合物以及常規(guī)藥用輔助劑和/或賦形劑的藥物。
10．權(quán)利要求1的化合物在治療氣管疾病和/或皮膚病的藥物生產(chǎn)中的用途。
全文摘要
新的活性的支氣管治療藥物的式(Ⅰ)化合物,其中R1、R2、R3和R4與說(shuō)明書中定義相同。
文檔編號(hào)A61K31/4745GK1236367SQ97199529
公開日1999年11月24日 申請(qǐng)日期1997年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月11日
發(fā)明者B·古特雷爾, H·阿姆施勒, W·-R·烏爾里希, T·馬丁, T·拜爾, A·哈策爾曼, K·桑德爾斯, R·博伊梅, H·波斯, D·黑夫納, H·－P·克萊, K·－J·戈貝爾 申請(qǐng)人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學(xué)公司