專利名稱：再礦化組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口腔衛(wèi)生的組合物，具體地說，本發(fā)明涉及包含鈣離子源和磷酸鹽離子源的再礦化組合物(remineralisingcomposition)。這些組合物通常用于預(yù)防和治療齲齒和/或過敏。
本發(fā)明在第一方面提供了一種再礦化組合物，它包含a)作為第一種組分的含水鈣物相，包含能提供占鈣物相重量0.05％-10％的鈣離子的水溶性鈣鹽，和b)作為第二種組分的含水磷酸鹽物相，包含一穩(wěn)定量的能提供占磷酸鹽物相重量0.05％-10％的磷酸鹽離子的多磷酸鹽和水溶性磷酸鹽；使用前這兩種物相分開存放，將其混合得到能使牙齒再礦化的pH為2.0-5.0、鈣離子與磷酸鹽離子的摩爾比為0.5∶1-5∶1的單一物相。
本發(fā)明的組合物具有促進深度再礦化的優(yōu)點，因而可用于預(yù)防和治療齲齒和/或過敏。在使用過程中由于所施用組合物的初始pH值鈣離子和磷酸鹽離子仍保持可溶，并且可以在齲齒的損傷處和/或牙質(zhì)小管內(nèi)高度擴散。當牙齒內(nèi)的pH升高時(如通過隨后的唾液作用)磷酸鈣發(fā)生沉淀，得到深度再礦化。
適宜的鈣鹽提供占鈣物相重量1-5％、優(yōu)選2-3％的鈣離子。鈣鹽的適宜例子包括乙酸鈣、甲酸鈣、乳酸鈣、硝酸鈣及其混合物，并優(yōu)選為氯化鈣或氯化鈣與乳酸鈣的混合物。
適宜的磷酸鹽提供占磷酸鹽物相重量的1-5％、優(yōu)選2-3％的磷酸鹽離子。
磷酸鹽的適宜例子包括磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸三鈉，優(yōu)選磷酸二氫鈉。
重要的是磷酸鹽物相包含一穩(wěn)定量的改進長期貯存的穩(wěn)定性及再礦化組合物功效的多磷酸鹽。
適宜的多磷酸鹽為堿金屬焦磷酸鹽或三聚磷酸鹽。優(yōu)選為堿金屬多偏磷酸鹽，如多偏磷酸鈉(如公知的Graham氏鹽或六偏磷酸鈉)。
適宜的多磷酸鹽為所述磷酸鹽物相重量的多至250ppm、優(yōu)選為5-200ppm、最優(yōu)選為5-20ppm。
鈣物相和磷酸鹽物相混合后的pH為2.0-5.0、優(yōu)選為3.0-4.5、更優(yōu)選為3.5-4.0、最優(yōu)選為3.5-3.8。
使用前可方便地將等重量的鈣物相和磷酸鹽物相進行混合。
鈣物相適宜的pH為3.0-7.0、優(yōu)選為3.0-6.0。
磷酸鹽物相適宜的pH為3.0-6.5、優(yōu)選為3.5-6.0。
鈣離子與磷酸鹽離子的摩爾比應(yīng)確保得到有效的牙齒再礦化。鈣離子與磷酸鹽離子的適宜摩爾比為1∶1-3∶1如2∶1。
本發(fā)明組合物在磷酸鹽物相中最好包含一氟化物離子源，如堿金屬氟化物(如氟化鈉)、氟化胺或堿金屬一氟磷酸鹽(如一氟磷酸鈉)。
氟化物離子的存在有助于在再礦化過程中使磷酸鈣作為羥基磷灰石永久沉淀。
所述組合物適宜包含組合物總重量的50-2500ppm、如100-1500ppm的氟化物離子。
或者所述組合物包含一催化量的氟化物離子，優(yōu)選來自氟化鈉，例如為組合物總重量的多至50ppm、適宜為多至20ppm、優(yōu)選為1-10ppm、最優(yōu)選為4-6ppm的氟化物離子。
本發(fā)明適宜的組合物包括漱口液、凝膠或潔齒劑，規(guī)定使用前將鈣物相與磷酸鹽物相分開存放。
例如可將這種組合物裝進具有兩個室以分開兩種物相的容器如瓶子或管子中，該容器具有分配噴嘴可以控制物相的分配并優(yōu)選控制使用之前伴隨進行的所述各物相之間的混合?；蛘呖蓪⑦@種組合物裝進具有被易碎密封所分開的兩個室的小香袋中，使用前可將密封破碎，使鈣物相與磷酸鹽物相在小香袋內(nèi)進行混合。
可將鈣物相與磷酸鹽物相裝進混合和使用前可分配所需量的每一種物相的分開的容器中。因此本發(fā)明也提供一種包含此處所定義的分開存放的鈣物相與磷酸鹽物相、混合后可提供使牙齒再礦化的單一物相的盛器(kit)。
本發(fā)明的組合物可含有通常用于口腔衛(wèi)生組合物技術(shù)領(lǐng)域中用于此目的、與上述鈣物相和磷酸鹽物相相容的各種適宜的調(diào)配劑，如研磨劑、表面活性劑、濕潤劑、增稠劑、調(diào)味劑、甜味劑、遮光劑或著色劑、防腐劑和水。
適用于根據(jù)本發(fā)明的組合物中的表面活性劑包括，例如陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑和兩性表面活性劑或其混合物。
適宜可用的陰離子表面活性劑包括堿金屬(C12-C18)烷基硫酸鹽，例如十二烷基硫酸鈉和N-?；“彼猁}及N-?；；撬猁}，其中酰基部分具有12-16個碳原子，如N-月桂酰、N-肉豆蔻酰和N-棕櫚酰肌氨酸堿金屬鹽。
適宜的非離子表面活性劑包括，例如烷基聚萄糖苷，如由Henkel銷售的商品名為“Plantacare”的各種產(chǎn)品，聚乙氧化的山梨醇酯、特別是聚乙氧化的山梨醇單酯如PEG(40)二異硬脂酸脫水山梨醇酯，和由ICI銷售的商品名為“Tween”的各種產(chǎn)品；環(huán)氧乙烷和氧化丙烯的縮聚物(poloxamers)如由BASF-Wyandotte銷售的商品名為“Pluronic”的各種產(chǎn)品；丙二醇的縮合物；聚乙氧化的氫化蓖麻油，如cremophor；以及脂肪酸脫水山梨醇酯。
適宜的兩性表面活性劑包括，例如各種長鏈咪唑啉衍生物，如由Miranol銷售的商品名為“Miranol C2M”的產(chǎn)品；長鏈烷基甜菜堿，如由Albright+Wilson銷售的商品名為“Empigen BB”的產(chǎn)品，以及長鏈烷基酰氨基烷基甜菜堿，如椰油酰胺基丙基甜菜堿，及其各種混合物。
適宜的陽離子表面活性劑包括由Ajinomoto Co.Inc.銷售的商品名為CAE的乙基-N-椰油基-L-精氨酸酯的D,L-2-吡咯烷酮-5-羧酸鹽，以及來自Mona Corporation的商品名分別為Monaquat PTC和Monaquat PTL的椰油酰胺基丙基PG氯化二monium磷酸鹽和月桂酰胺基丙基PG氯化二monium磷酸鹽。
最好表面活性劑為組合物總重量的0.005-20％、優(yōu)選為0.1-10％、更優(yōu)選為0.1-5％。
用于配制凝膠或潔齒劑的適宜增稠劑包括，例如各種非離子增稠劑如(C1-6)烷基纖維素醚如甲基纖維素；羥基(C1-6)烷基纖維素醚如羥基乙基纖維素和羥基丙基纖維素；(C2-6)烯化氧改性的(C1-6)烷基纖維素醚如羥基丙基甲基纖維素；及其各種混合物。也可以采用其它各種增稠劑如天然和合成樹膠或如愛爾蘭苔膠、漢生膠、黃蓍膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和各種增稠二氧化硅。增稠劑優(yōu)選為漢生膠。
最好增稠劑為組合物總重量的0.01-30％、優(yōu)選為0.1-15％、更優(yōu)選為1-5％。
適用于本發(fā)明組合物中的濕潤劑包括，例如甘油、木糖醇、山梨醇、丙二醇或聚乙二醇或其各種混合物；濕潤劑可以為組合物總重量的5-30％、優(yōu)選為5-20％、更優(yōu)選為5-15％。
一種優(yōu)選的濕潤劑為能增強牙齒再礦化的木糖醇。
適用于本發(fā)明潔齒劑組合物中的研磨劑包括碳酸鈣、磷酸鈣、焦磷酸鈣、不溶性的偏磷酸鈉、硅鋁酸鈉、氧化鋁、水合氧化鋁、正磷酸鋅、塑性顆粒和二氧化硅，其中二氧化硅是優(yōu)選的研磨劑。
適宜的二氧化硅包括天然無定形的二氧化硅如硅藻土以及合成的無定形二氧化硅如沉淀二氧化硅和硅膠，包括二氧化硅干凝膠。適宜的二氧化硅干凝膠見述于美國專利3,538,230中。沉淀二氧化硅的適宜級數(shù)具有的BET表面積為20-300、優(yōu)選為20-100m2/g，而半附聚物的大小為2-50、優(yōu)選為5-30m。
適宜的沉淀二氧化硅及二氧化硅干凝膠分別為由Degussa和W RGrace Corporation Davison Chemical Division所銷售的商品名為Sident和Syloblanc的物質(zhì)。
最好該二氧化硅是“低陰離子”的二氧化硅。此處所用的術(shù)語“低陰離子”的二氧化硅意指通過對生產(chǎn)過程進行小心地控制，從而使通常在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的二氧化硅中各種陰離子雜質(zhì)如硫酸鈉和硅酸鈉的含量達到最小的那些二氧化硅?！暗完庪x子”的二氧化硅適宜具有少于1％(重量)、優(yōu)選少于0.5％(重量)、更優(yōu)選少于0.25％(重量)的陰離子雜質(zhì)。
適宜的這種“低陰離子”的二氧化硅見述于EP 0 368 130(Proctor&Gamble)、EP 0 315 503和EP 0 396 459(Rhone-Poulenc)及WO90/05113(J.M.Huber Corp)?；蛘撸蛇m宜地通過采用去離子水進行洗滌來使具有離子雜質(zhì)的市售二氧化硅產(chǎn)品的級數(shù)變得合適。洗滌后可通過測定水的電導(dǎo)率來監(jiān)測這種洗滌的功效。洗滌后水的電導(dǎo)率適宜被減少至低于200微西門子/厘米。適宜的“低陰離子”二氧化硅包括可從Rhone-Poulenc購得的級數(shù)RP93。
潔齒劑組合物適宜具有5-80％(重量)、優(yōu)選為10-60％(重量)的研磨劑。
可通過將各種成分以合適的相對用量及任何便利的順序進行混合，其后如需要可將pH調(diào)節(jié)至最終所需的值來制備根據(jù)本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明也提供一種使牙齒再礦化的方法，它包括給予需要其的個體有效量的本發(fā)明組合物。
在使用前，經(jīng)過將所述鈣物相與磷酸鹽物相充分混合后，可以以標準的方式將本發(fā)明的組合物施用到牙齒上。
這種組合物一天可以使用1-4次，以足夠時間及足夠量實現(xiàn)牙齒的再礦化。例如一次使用量可以提供0.05-0.5克的鈣離子和0.05-0.5克的磷酸鹽離子，使鈣與磷酸鹽的摩爾比為0.5∶1-5∶1，并可以與牙齒保持接觸30秒-30分鐘、優(yōu)選為5-20分鐘如約10分鐘。
可適宜地通過牙刷來施用潔齒劑或凝膠。
漱口液可適宜地用作漱口劑。
優(yōu)選將凝膠以牙盤的形式(每一排牙一個)、優(yōu)選將該牙盤做成符合緊密環(huán)繞個人牙齒的形式施用到牙齒上。
類似地可將漱口液以牙盤的形式、優(yōu)選該牙盤含有便于使該漱口液保持與牙齒緊密接觸的海綿的形式施用到牙齒上。
通過以下各實施例對本發(fā)明進行進一步的說明。實施例1如下制作凝膠
實施例2如下制作漱口液
實施例3如下制作漱口液
實施例4如下制作潔齒劑
實施例5如下制作凝膠
實施例6再礦化的測定方法在多孔羥基磷灰石圓片上采用顯微放射照相法測定再礦化性能。
如前所述(參照ORCA1996年會議，摘要29號，Cser.Wiedemann和Klinger)，使多孔羥基磷灰石圓片(孔體積為53％，標準偏差為0.7％)經(jīng)過4個再礦化周期。
如下進行所述周期采用新制的再礦化產(chǎn)品(REM-L)處理2-20分鐘，采用pH為6.5的人造唾液(1摩爾鈣，1摩爾磷酸鹽，pH為6.5)使pH增加至REM-H(ramping時間)并得到一個穩(wěn)定的物相達65分鐘。
在各實施例中得到的REM-分布(profile)的讀數(shù)如下2/0/63或20/0/40意指2分鐘的REM-L，瞬時的pH變化，63分鐘REM-H。
通過重量分析和射線照相測定嵌入的無機物。
結(jié)果顯示出重量分析和射線照相結(jié)果具有良好的關(guān)聯(lián)作用。將上述實施例1和實施例3的重量分析結(jié)果列舉如下實施例1(凝膠)的重量分析結(jié)果再礦化分布5/0/60 7.5/0/57.520/0/45嵌入的無機物(毫克)4個周期后 0.8毫克 1.02毫克 1.7毫克實施例2(漱口液)的重量分析結(jié)果再礦化分布0.5/0/64.52/0/63嵌入的無機物(毫克)4個周期后 1.4毫克 1.9毫克。
權(quán)利要求
1．一種再礦化組合物，它包含a)作為第一種組分的含水鈣物相，包含能提供占鈣物相重量0.05％-10％的鈣離子的水溶性鈣鹽，和b)作為第二種組分的含水磷酸鹽物相，包含一穩(wěn)定量的能提供占磷酸鹽物相重量0.05％-10％的磷酸鹽離子的多磷酸鹽和水溶性磷酸鹽；使用前這兩種物相分開存放，將其混合得到能使牙齒再礦化的pH為2.0-5.0、鈣離子與磷酸鹽離子的摩爾比為0.5∶1-5∶1的單一物相。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述鈣鹽提供占鈣物相重量1-5％的鈣離子。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述鈣鹽為氯化鈣，任選與乳酸鈣混合。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的組合物，其中所述磷酸鹽提供占磷酸鹽物相重量1-5％的磷酸鹽離子。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的組合物，其中所述多磷酸鹽為多偏磷酸鈉。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的組合物，其中所述鈣物相與磷酸鹽物相的pH使混合后的pH為3.5-4.0。
7．根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的組合物，其中鈣離子與磷酸鹽離子的摩爾比為1∶1-3∶1。
8．根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的組合物，它包含一種氟化物離子源。
9．根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的以漱口液、凝膠或潔齒劑形式的組合物。
10．根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的組合物，它包含木糖醇。
11．根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的組合物，它包含漢生膠。
12．一種包括分開存放的根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項所定義的鈣物相與磷酸鹽物相的、混合后能提供一種使牙齒再礦化的單一物相的盛器(kit)。
13．一種使牙齒再礦化的方法，它包括給予需要其的個體有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的組合物。
全文摘要
本發(fā)明描述了包含鈣離子源和磷酸鹽離子源以及水溶性多磷酸鹽的兩物相再礦化組合物。
文檔編號A61K8/21GK1235537SQ97199421
公開日1999年11月17日 申請日期1997年8月29日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月12日
發(fā)明者沃爾夫?qū)ろf德曼 申請人:史密絲克來恩比徹姆消費者保健股份有限公司, 沃爾夫?qū)ろf德曼