專利名稱：脂肪酸治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及脂肪酸治療。
背景技術(shù)：
使用藥物進(jìn)行化療的目的在于殺死癌細(xì)胞或阻止癌癥的擴散。目前化療是治療癌癥最廣泛使用的手段。可單獨進(jìn)行化療或與治療癌癥的其它形式，即通常為手術(shù)或放射治療之一聯(lián)合使用。除主要靶向內(nèi)分泌系統(tǒng)的治療如抗雌激素和抗雄激素外，多數(shù)化療方案引起嚴(yán)重的副作用。雖然藥物與藥物之間的副作用不同，但是現(xiàn)在化療方案中一般使用二、三、四或多種藥物聯(lián)合進(jìn)行化療，故接受化療的多數(shù)患者出現(xiàn)一種或多種典型的副作用后果。這些副作用包括惡心、嘔吐、免疫系統(tǒng)抑制、白細(xì)胞和血小板計數(shù)降低、脫發(fā)、心血管損傷、肺損傷、腎損傷、神經(jīng)損傷及明顯的疲勞和不適。每種藥物具有特定的副作用范圍，其中一些可能特別重要并限制了所用藥物的劑量，于是降低了治愈的可能性。例如，多柔比星及相關(guān)化合物具有嚴(yán)重的心臟毒性，這是通常限制劑量的副作用。博來霉素及副作用程度較小的環(huán)磷酰胺可對肺有毒性，引起纖維化。鉑衍生物及相關(guān)化合物對神經(jīng)非常有毒性。
現(xiàn)在，我們開發(fā)了γ-亞麻酸(GLA)和相關(guān)化合物，包括亞油酸(LA)、二高γ亞麻酸(DGLA)、花生四烯酸(AA)、十八碳四烯酸(SA)、α-亞麻酸(ALA)、二十五碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)來治療癌癥。這些化合物都是多不飽和的酯，以不損害正常細(xì)胞的濃度對很多癌癥細(xì)胞有細(xì)胞毒作用，并還具有一定的抗轉(zhuǎn)移作用，而該作用可在較低的濃度進(jìn)行。我們得出了結(jié)論為，很多碳鏈含14至26個碳原子并含有二至六個不飽和碳碳雙鍵的不飽和脂肪酸具有抗癌作用，該不飽和酸可以是順式或反式構(gòu)型。此類脂肪酸的其它實例包括共軛亞油酸和十八碳四烯酸，但是天然n-6和n-3 EFAS給出如下
n-6 EFAsn-3 EFAs18:2n-6 18:3n-3亞油酸(LA) α-亞麻酸(ALA)↓δ-6-脫氫酶 ↓18:3n-6 18:4n-3γ-亞麻酸(GLA) 十八碳四烯酸(SA)↓伸長 ↓20:3n-6 20:4n-3二高-γ-亞麻酸(DGLA)二十碳四烯酸↓ δ-5-脫氫酶 ↓20:4n-6 20:5n-3花生四烯酸(AA) 二十五碳五烯酸(EPA)↓伸長 ↓22:4n-6 22:5n-3腎上腺酸(AdrA)↓δ-4-脫氫酶 ↓22:5n-6 22:6n-3二十二碳六烯酸(DHA)這些酸天然來源的都是順式構(gòu)型，系統(tǒng)地命名為相應(yīng)十八酸、二十酸或二十二酸的衍生物，例如，LA z,z-十八碳-9,12-二烯酸或DHAz,z,z,z,z,z-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸，但是基于碳原子數(shù)、不飽和中心數(shù)和由鏈末端至不飽和開始處的碳原子數(shù)的數(shù)字命名是方便的，如相應(yīng)的18:2n-6或22:6n-3。首字母縮寫如EPA是二十五碳五烯酸的縮寫形式，一些情況中用作俗名。
現(xiàn)有工作在研究中，我們給癌癥患者使用GLA、LA、EPA和DHA，并且我們正在努力開發(fā)這些脂肪酸的特定衍生物作為抗癌藥物。在很多情況下，使用這些脂肪酸的患者同時接受治療癌癥的常規(guī)化療。我們反復(fù)觀察到同時接受一種或多種LA、GLA、EPA和DHA的患者中化療的很多毒副作用有了本質(zhì)上的降低。理論上講，由于它們相似的化學(xué)特征和作用方式，我們相信總特征在上文中概括的很多其它脂肪酸也具有相似的作用。觀察到的這些作用包括脫發(fā)的減少、白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞抑制的減輕、惡心和嘔吐的減弱以及特別是疲勞和不適的降低。因此，我們的觀察表明GLA和EPA及相關(guān)化合物對降低化療的很多不同副作用具有驚人的廣譜作用。因此，我們將其用于接受癌癥化療的患者以降低此化療的副作用，見本文的權(quán)利要求。
我們最近通過對多柔比星的心臟毒性和博來霉素的肺毒性的動物研究來支持臨床觀察。當(dāng)給小鼠腹膜內(nèi)使用20mg多柔比星(DOX)時，由于心臟損傷這些動物通常在兩周內(nèi)死亡。當(dāng)用不同的劑量或化學(xué)形式使用LA或用GLA或用EPA或DHA對動物進(jìn)行預(yù)處理時，依劑量和使用的具體化合物，相同劑量多柔比星的死亡率降低至20％和60％。此外，多柔比星毒性的特征--心臟重量的降低也被大大減弱。同樣，在麻醉下將博來霉素引入動物的氣管，劑量為5-10IU每千克體重，在2-4周內(nèi)這些動物發(fā)生嚴(yán)重的肺纖維化，這與接受博來霉素治療的病人中發(fā)生的纖維化非常相似。用γ亞麻酸和亞油酸處理可幾乎完全抑制肺的病理性變化并抑制纖維化組織產(chǎn)生的增加。在第三個動物研究中，使用了鏈佐星。此化合物的主要作用是損傷胰腺的胰島細(xì)胞并因而導(dǎo)致胰島素依賴性糖尿病。在使用鏈佐星前使用LA、GLA或EPA大大降低了大鼠糖尿病發(fā)展的可能性。脂肪酸抑制這些不同形式的毒性的能力及對用多種藥物治療的患者的臨床觀察表明這是一種防止藥物毒性的方法，該方法具有廣泛的應(yīng)用。
本發(fā)明本發(fā)明如在權(quán)利要求中所說明的，但主要在于多不飽和脂肪酸在制備治療和預(yù)防抗癌化療的副作用的藥物，特別是本文中列出的任一藥物引起的副作用的藥物中的用途，以及使用所述脂肪酸進(jìn)行這種治療或預(yù)防的方法，該脂肪酸碳鏈長為14至26個碳原子，且在順或反式構(gòu)型的分子中含2至6個雙鍵。
優(yōu)選的脂肪酸為LA、GLA、DGLA、SA、ALA、EPA和DHA，它們選擇性地給藥或與其它脂肪酸一起使用。
上述給抗癌化療患者使用的藥物包括氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星、紫杉酚和長春新堿，但是本發(fā)明提供了降低由下述任何藥物之一或?qū)砜赡荛_發(fā)的與其相似的藥物進(jìn)行癌癥化療導(dǎo)致的副作用的方法。
葉酸拮抗劑如氨甲喋呤和三甲曲沙；嘧啶拮抗劑如5-氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷和氮胞苷；嘌呤拮抗劑如巰基嘌呤、硫代鳥嘌呤、噻唑扶林、氯脫氧腺苷和噴司他丁。
糖改性類似物如阿糖胞苷和氟達(dá)拉濱；核糖核苷酸還原酶抑制劑如羥基脲；氮芥類如氮芥、苯丁酸氮芥、美法侖、環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺。
氮丙啶類如噻替哌、六甲密胺和絲裂霉素。
磺酸烷基酯類如白消安；亞硝基脲類如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和鏈佐星；鉑化合物如順鉑和卡鉑；甲基化試劑如達(dá)卡巴嗪和丙卡巴肼；DNA結(jié)合藥物如柔紅霉素、多柔比星、伊達(dá)比星、表柔比星、米托蒽醌、放線菌素D、博來霉素和普卡霉素。
拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑如依托泊甙、替尼泊甙、amascrine、喜樹堿；微管活性試劑如長春堿、長春新堿、長春地辛、紫杉酚和taxotere。
這些脂肪酸可與抗癌藥物同時或優(yōu)選在抗癌藥物使用前和使用過程中給藥，其給藥劑量適宜于各個藥物。脂肪酸的劑量可以是1mg至100g每天，優(yōu)選50mg至50g每天并特別優(yōu)選500mg至20g每天。脂肪酸可以以任何適宜的形式給藥，它能導(dǎo)致血液和細(xì)胞膜中脂肪酸的上升，包括游離脂肪酸和其不同種類的簡單酯、鹽，包括鋰鹽、甘油單、二、三酯、二元醇的單和二酯、抗壞血酸和煙酸衍生物、膽固醇酯、磷脂和其它適宜載體。它們可以使用任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適宜的載體或給藥系統(tǒng)或賦形劑口服、非腸道或局部給藥，包括膠囊、片劑、散劑、液體制劑、乳劑，和其它任何適宜的方法。
制劑實施例對每種藥物來說，該化療藥物可以以常規(guī)方式給藥，其本身是已知的并不是本發(fā)明的一部分。這些脂肪酸可以是任何便利的劑型，并且如下列實施例，這些實施例也適于上述其它脂肪酸。
1．以提供的軟或硬明膠膠囊或片劑每天服用500mg至20g GLA，其中a．40至80mg GLA每膠囊，以月見草油形式。
b．50-150mg GLA每膠囊，其為琉璃苣、黑醋栗、真菌類植物或其它適宜的油形式。
c．100-500mg GLA每膠囊，其形式為GLA三甘油酯，或GLA的任何適宜的鹽，例如鋰、鈣、鎂、鋅或鉀鹽。
2．以1c的形式，以500mg至20g每天的劑量使用DGLA。
3．使用與EPA聯(lián)合的GLA或DGLA，其中含或不含DHA，例如月見草油形式的40至80mg GLA每膠囊，和冷水海魚油形式的10mg至100mg EPA每膠囊一起。
4．如上述1c，以GLA任何適宜的鹽形成的水溶性粉末或泡騰顆粒形式和賦形劑如枸櫞酸一水合物、碳酸氫鈉或其它二堿價酸如酒石酸或馬來酸加甜味劑如蔗糖或山梨醇和矯味劑一起，使用GLA或DGLA。
5．以液體月見草油、琉璃苣油或其它適宜的油的形式，以其本身或與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適宜矯味劑和穩(wěn)定劑一起制備成攪打起泡劑(whip)和乳劑的形式，服用GLA或DGLA。
6．以任何適宜的化學(xué)形式，用淀粉、明膠、阿拉伯膠或其它本領(lǐng)域已知的適宜制劑微囊化，使用GLA或DGLA。
7．以子宮帽、栓劑、皮膚帖劑或任何其它適宜的途徑使用GLA。
8．使用非腸道液體乳劑，在本身為常規(guī)無熱原制劑“INTRALIPID”水包油乳劑(商標(biāo)，Kabi-Vitrum)中，每500ml水在pH 7條件下含有10％(體積)總脂質(zhì)分餾的大豆油50g分餾的卵磷脂6g甘油11g按照本發(fā)明(a)5％，(b)10％或(c)15％(重量)存在的脂質(zhì)，由下列EFAs的混合物之一或者別的吸收，EFAs為三甘油酯，或游離脂肪酸，或乙酯，或二醇酯〔如我們的PCT申請WO96/34846(PCT GB 96/01053)和WO96/34855(PCT GB 96 01052))，或包括鋰鹽的適宜鹽〕。下表給出了所加EFA或EFA混和物的組分比例
9．制備水包油口服乳劑(批量200g)，其中含有下列組分，半乳糖脂質(zhì)描述于PCT申請WO95/20943(PCT SE 95/00115)組分％(重量)乳化劑(半乳糖脂質(zhì))*2.001,3-丙二醇二酯(GLA-EPA) 20.00(如實施例8)棕櫚酸抗壞血酸酯(AP)0.02維生素E 0.5水 至100.00將此乳化劑-半乳糖脂質(zhì)分散于此二酯中，并將維生素E、AP和水混合。于高速剪切混合機(Ultraturrax-商標(biāo))以速度4將油相加入至水相混合幾分鐘。然后將此預(yù)乳劑在80MPA和50℃均漿化6個循環(huán)(mini-Lab 8.30 H；APV Rannie AS，丹麥)。形成的乳劑的平均液滴大小為230nm。
病例下面的病例說明了本發(fā)明的用途。
A．患有惡性腦瘤--成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者，除手術(shù)外，接受亞硝基脲，卡莫司汀治療。在卡莫司汀治療前或過程中，該患者還接受γ-亞麻酸和亞油酸的三甘油酯，二亞油?；?單γ亞麻?；视?DLMG)。卡莫司汀常引起顯著的惡心和嘔吐、厭食和嚴(yán)重的不適。相反，使用DLGM使此患者只感覺到輕微的惡心并一直感覺良好，這表明了副作用的降低。
B．患霍奇金病的病人接受“MOPP”療程治療(卡莫司汀、長春新堿、丙卡巴肼和潑尼松)。在化療療程開始前一周，并在整個化療中，此40歲的男性還每天口服3gγ亞麻酸的鋰鹽。此化療療程常引起嚴(yán)重的嘔吐和惡心、顯著的不適和厭食。相反，此患者只感覺到輕度的惡心并感覺良好，并能繼續(xù)工作。
C．一50歲女性乳腺癌患者接受“CMF”療程治療(環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤和5-氟尿嘧啶)。靜脈使用γ亞麻酸鋰鹽達(dá)累計量30g一周后開始此化療，并繼續(xù)每天口服2gγ亞麻酸鋰。該化療療程一般引起惡心、嘔吐、粘膜炎和白細(xì)胞抑制。相反，此婦女只感覺到輕度惡心而無嘔吐或粘膜炎，且其白細(xì)胞計數(shù)降低較預(yù)計的要少。
D．一55歲男性轉(zhuǎn)移直腸癌患者，接受5-氟尿嘧啶治療。這常引起惡心、嘔吐、白細(xì)胞抑制和粘膜炎。在化療前二周和整個化療過程中，該男性每天還接受3g純二十五碳五烯酸三甘油酯。無嘔吐或粘膜炎發(fā)生，并且惡心和白細(xì)胞抑制比預(yù)計的要少。
權(quán)利要求
1．多不飽和脂肪酸在制備治療和預(yù)防抗癌化療的副作用，特別是本文中列出的任何藥物引起的副作用的藥物中的應(yīng)用，以及所述脂肪酸用作活性物質(zhì)進(jìn)行此治療或預(yù)防的方法，該脂肪酸碳鏈長為14至26個碳原子并在順式或反式構(gòu)型分子中含2至6個雙鍵。
2．權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用或方法，其中脂肪酸選自LA、GLADGLA、SA、ALA、EPA和DHA，可任選單獨使用或與其它脂肪酸一起使用。
3．權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用或方法，其中藥物是引起心臟毒性的多柔比星或相關(guān)化合物。
4．權(quán)利要求1或2所述應(yīng)用或方法，其中藥物是引起肺毒性的博來霉素或相關(guān)化合物。
5．權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用或方法，其中藥物是引起神經(jīng)毒性的順鉑或相關(guān)化合物。
6．權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用或方法，其中藥物是多柔比星或相關(guān)化合物而脂肪酸是LA、GLA或DGLA，這些脂肪酸可任選單獨使用或與其它脂肪酸一起使用。
7．權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用或方法，其中藥物是博來霉素、環(huán)磷酰胺或相關(guān)化合物，而脂肪酸是LA、GLA或DGLA，這些脂肪酸可任選單獨使用或與其它脂肪酸一起使用。
8．權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用或方法，其中藥物是順鉑或相關(guān)化合物，而脂肪酸是LA、GLA或DGLA，這些脂肪酸可任選單獨使用或與其它脂肪酸一起使用。
全文摘要
多不飽和脂肪酸在制備治療和預(yù)防抗癌化療的副作用的藥物中的用途以及所述脂肪酸用作活性物質(zhì)進(jìn)行此治療或預(yù)防的方法,該脂肪酸碳鏈長為14至26個碳原子并在順式或反式構(gòu)型分子中含2至6個雙鍵。
文檔編號A61K31/202GK1235542SQ9719940
公開日1999年11月17日 申請日期1997年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月4日
發(fā)明者C·A·斯科特, D·F·霍爾羅賓 申請人:斯科舍集團(tuán)有限公司