專利名稱：新型頭孢烯化合物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型頭孢烯化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽。
更具體地說，它涉及對(duì)幽門螺桿菌(Helicobacter pvlori)有抗微生物活性的新型頭孢烯化合物及其鹽，涉及含有所述頭孢烯化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物，和涉及人體與動(dòng)物中潰瘍的預(yù)防和/或治療以及胃癌預(yù)防的方法。
背景技術(shù)：
目前，酸分泌抑制劑如H2-阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑，以及粘膜保護(hù)因子增強(qiáng)劑，主要用于治療消化性潰瘍?nèi)缥笣兒褪改c潰瘍。雖然H2-阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑的使用縮短了療程(治療期)，但該疾病可能再發(fā)生的問題仍有待解決。
幽門螺桿菌(H.pylori)是在人體的胃上皮粘膜層中發(fā)現(xiàn)的一種革蘭陰性菌，而幽門螺桿菌感染已被發(fā)現(xiàn)會(huì)誘發(fā)胃腸疾病，例如慢性胃炎和消化性潰瘍(如胃潰瘍和十二指腸潰瘍)。關(guān)于根除幽門螺桿菌以治療頑固性潰瘍和預(yù)防潰瘍?cè)侔l(fā)生的有效性的報(bào)告數(shù)目日益增多。對(duì)幽門螺桿菌有抗微生物作用的藥物可用于治療和/或預(yù)防胃炎與潰瘍，而且有此類藥理作用的新藥是人們所希望的。
發(fā)明公開本發(fā)明的一個(gè)目的是提供對(duì)幽門螺桿菌有抗微生物活性的新型頭孢烯化合物及其鹽。
頭孢烯及其鹽可用作抗幽門螺桿菌劑、抗胃炎劑、抗?jié)儎┖涂拱﹦?。頭孢烯化合物及其鹽可以作為抗幽門螺桿菌劑、抗胃炎劑、抗?jié)儎┖涂拱﹦┡c一種酸分泌抑制劑如H2-阻滯劑和一種質(zhì)子泵抑制劑組合使用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步目的是提供一種醫(yī)藥組合物，可用于預(yù)防性和/或治療性處理人體或動(dòng)物中由幽門螺桿菌感染引起的疾病，其中作為有效成分包含所述頭孢烯化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)進(jìn)一步目的是提供一種治療方法，可用于預(yù)防和/或治療人體和動(dòng)物中由幽門螺桿菌感染引起的疾病，例如胃炎、潰瘍〔如消化性潰瘍(如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合術(shù)潰瘍等)等〕、MALT淋巴瘤、非潰瘍消化不良和胃癌。
本發(fā)明的頭孢烯可用如下通式(Ⅰ)表示

式中R1是芳基(低級(jí))烷基，它可以有1-3個(gè)選自下列的適當(dāng)?shù)娜〈梢耘c所述低級(jí)烷基所連接的碳原子一起形成環(huán)的低級(jí)烷基、羥基和鹵素；雜環(huán)(低級(jí))烷基，它可以有1-3個(gè)選自下列的適當(dāng)取代基低級(jí)鏈烯基、低級(jí)亞烷基(RCH=)、鹵素、氨基和受保護(hù)的氨基；或氰基(低級(jí))鏈烯硫基(低級(jí))烷基；R2是雜環(huán)基，它有1-3個(gè)選自下列的適當(dāng)取代基酰基(低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、一或二(低級(jí))烷基氨基(低級(jí))烷基、氨基(低級(jí))烷基、受保護(hù)的氨基(低級(jí))烷基、酰基、酰氨基和有羧基的芳基，其中該雜環(huán)基可以有另外的低級(jí)烷基；吡啶基(低級(jí))烷基；可以有芳基(低級(jí))烷基的吡唑基乙基；噻二唑基(低級(jí))烷基；5-氨基噻唑基；有低級(jí)烷基的噻二唑基；可以有1-3個(gè)適當(dāng)取代基的雜環(huán)(低級(jí))鏈烯基；或可以有1-3個(gè)適當(dāng)取代基的雜環(huán)硫(低級(jí))烷基；和R3是羧基或受保護(hù)的羧基，其條件是1)當(dāng)R1是芳基(低級(jí))烷基和R2是有低級(jí)烷基的噻二唑基時(shí)，R3是酰氧(低級(jí))烷氧羰基，2)當(dāng)R1是有鹵素的芳基(低級(jí))烷基時(shí)，R2不是有低級(jí)烷基的噻二唑基，
3)當(dāng)R1是氨基噻唑基(低級(jí))烷基時(shí)，R2不是有低級(jí)烷基的噻二唑基。
該頭孢烯化合物(Ⅰ)或其鹽可通過下列反應(yīng)路線說明的方法來制備方法1

方法2

方法3

方法4

式中R1、R2和R3各按如上定義，R4是離去基團(tuán)，R5是受保護(hù)的羧基。
起始化合物(Ⅱ)和(Ⅳ)或其鹽可通過下列路線說明的方法來制備方法A

方法B

方法C

方法D

式中R1、R2、R3和R4各按如上定義，R6是受保護(hù)的氨基。
在本說明書的描述部分給出的、要包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的本發(fā)明的頭孢烯化合物(Ⅰ)的各種定義的適用例子詳細(xì)解釋如下術(shù)語“低級(jí)”意指含1-6個(gè)碳原子，較好1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)，除非另有規(guī)定。
在“芳基(低級(jí))烷基”、“雜環(huán)(低級(jí))烷基”、“?；?低級(jí))烷基”、“羥基(低級(jí))烷基”、“一或二(低級(jí))烷基氨基(低級(jí))烷基”、“氨基(低級(jí))烷基”、“酰氨基(低級(jí))烷基”、“苯基(低級(jí))烷基”等中的適用的“低級(jí)烷基”和“低級(jí)烷基”部分可以包括含1-6個(gè)碳原子直鏈或支化基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基和己基，較好是含1-4個(gè)碳原子的那些基團(tuán)。
適用的“鹵素”可以包括氯、溴、氟和碘。
適用的“低級(jí)鏈烯基”和“低級(jí)鏈烯基”部分可以包括含2-6個(gè)碳原子的直鏈或支化的鏈烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基和2-戊烯基，較好是含2-4個(gè)碳原子的那些鏈烯基。
適用的“低級(jí)亞烷基”可以包括直鏈或支鏈的亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞乙烯基、亞丁烯基、異亞丙烯、亞戊基、叔亞丁基、亞己基等，其中較好的是(C1-C4)亞烷基，最好的是亞丙基。
在“可以與所述低級(jí)烷基所連接的碳原子一起形成一個(gè)環(huán)的低級(jí)烷基”中適用的“環(huán)”可以是環(huán)(C3-C6)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，其中較好的是環(huán)(C3-C4)烷基，最好的是環(huán)丙基。
在“芳基(低級(jí))烷基”中適用的“芳基”部分可以包括(C6-C10)芳基，例如苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、萊基和異丙苯基，其中較好的是苯基。
“芳基(低級(jí))烷基”的優(yōu)選例子可以包括一或二或三芳基(低級(jí))烷基，例如芐基、苯乙基、三苯甲基、α-甲基芐基和萘甲基，其中更優(yōu)選的是苯基(低級(jí))烷基，最優(yōu)選的是芐基。
在“芳基(低級(jí))烷基”中的“低級(jí)烷基”和“芳基”部分各可以有1-3個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈缈梢耘c所述低級(jí)烷基所連接的碳原子一起形成一個(gè)環(huán)的低級(jí)烷基、羥基、鹵素等。
在“雜環(huán)(低級(jí))烷基”、“雜環(huán)基”等中的適當(dāng)?shù)摹半s環(huán)”部分可以包括含有至少1個(gè)雜原子，例如氧、硫、氮等原子的飽和或不飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，例如含有1-4個(gè)氮原子的不飽和3-8元(更好是5或6元)雜單環(huán)基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(如4H-1,2,4-三唑、1H-1,2,3-三唑、2H-1,2,3-三唑基，等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基，等)，等；含有1-4個(gè)氮原子的飽和3-8元(更好是5或6元)的雜單環(huán)基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；含有1-4個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如吲哚基、異引哚基、二氫引哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-8元(更好是5或6元)雜單環(huán)基，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基等)，等；含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的飽和3-8元(更好是5或6元)雜單環(huán)基，例如嗎啉基、斯德酮基等；含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-8元(更好是5或6元)雜單環(huán)基，例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、1,2,5-噻二唑基等)、二氫噻嗪基等；含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的飽和3-8元(更好是5或6元)的雜單環(huán)基，例如噻唑烷基等；含有1-2個(gè)硫原子的不飽和3-8元(更好是5或6元)雜單環(huán)基，例如噻吩基、二氫二硫雜環(huán)己二烯基(dithiinyl)、二氫dithionyl等。
含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基、4,5,6,7-四氫苯并噻唑基等；含有1個(gè)氧原子的不飽和3-8元(更好是5或6元)雜單環(huán)基，例如呋喃基等；含有1個(gè)氧原子和1-2個(gè)硫原子的不飽和3-8元(更好是5或6元)雜單環(huán)基，例如二氫氧硫雜環(huán)己二烯基等；含有1-2個(gè)硫原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如苯并噻吩基、苯并二硫雜環(huán)己二烯基(benzodithiinyl)等；含有1個(gè)氧原子和1-2個(gè)硫原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如苯并氧硫雜環(huán)己二烯基等，等。
在“雜環(huán)(低級(jí))烷基”中適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)烷基”部分可以參考上述的“低級(jí)烷基”其中較好的是(C1-C4)烷基，最好的是甲基。
R1定義中的“雜環(huán)(低級(jí))烷基”的優(yōu)選例子可以包括帶有含1-2個(gè)硫原子的不飽和3-8元雜單環(huán)基的低級(jí)烷基，和帶有含1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-8元雜單環(huán)基的低級(jí)烷基，更優(yōu)選的例子是噻吩基(C1-C4)烷基、噻唑基(C1-C4)烷基和噻二唑基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的例子是噻吩基甲基、噻唑基甲基和噻二唑基甲基。
R2定義中的“雜環(huán)基”的優(yōu)選例子可以包括含有1-4個(gè)氮原子的不飽和3-8元雜單環(huán)基，含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-8元雜單環(huán)基和含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，更優(yōu)選的例子是噻二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基和四氫苯并噻唑基。
“?；?低級(jí))烷基”、“酰氨基(低級(jí))烷基”或“酰氨基”中適當(dāng)?shù)摹磅；焙汀磅；辈糠挚梢园然?、氨基甲?；?、硫代氨基甲酰基、脂族?；鶊F(tuán)和含有1個(gè)芳環(huán)的?；鶊F(tuán)，后者稱為芳族?；螂s環(huán)的環(huán)，稱為雜環(huán)酰基。
所述?；暮线m例子可說明如下羧基；氨基甲酰基；硫代氨基甲?；?；脂族?；?，例如低級(jí)或高級(jí)鏈烷酰基(如甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁?；?、2-甲基丙?；⑽祯；?、2,2-二甲基丙?；?、己?；⒏；?、辛酰基、壬?；⒐秕；?、十一烷?；?、十二烷?；⑹轷；⑹耐轷；⑹逋轷；⑹轷；?、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷?；⒍轷；?；低級(jí)或高級(jí)烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、庚氧羰基等)；低級(jí)或高級(jí)烷基磺酰(如甲磺酰、乙磺酰等)；低級(jí)或高級(jí)烷氧基磺酰(如甲氧磺酰、乙氧磺酰等)，等；一或二(低級(jí))烷氨羰基(如甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、N-乙基-N-丙基氨基羰基等)；芳族酰基，例如芳?；?如苯甲酰、甲苯酰、萘酰等)；芳(低級(jí))鏈烷酰〔如苯基(低級(jí))鏈烷酰(如苯乙酰、苯丙酰、苯丁酰、苯異丁酰、苯戊酰、苯己酰等)、萘基(低級(jí))鏈烷酰(如萘乙酰、萘丙酰、萘丁酰等)，等〕；芳(低級(jí))鏈烯?！踩绫交?低級(jí))鏈烯酰(如苯丙烯酰、苯丁烯酰、苯基甲基丙烯酰、苯戊烯酰、苯己烯酰等)、萘基(低級(jí))鏈烯酰(如萘丙烯酰、萘丁烯酰等)，等〕；芳(低級(jí))烷氧羰基〔如苯基(低級(jí))烷氧羰基(如芐氧羰基等)，等〕；芳氧羰基(如苯氧羰基、萘氧羰基等)；芳氧(低級(jí))鏈烷酰(如苯氧乙酰、苯氧丙酰等)；芳基氨基甲酰(如苯基氨基甲酰等)；芳基硫代氨基甲酰(如苯硫氨基甲酰等)；芳基乙醛酰(如苯乙醛酰、萘乙醛酰等)；芳磺酰(如苯磺酰、對(duì)甲苯磺酰等)；或類似的基團(tuán)；雜環(huán)酰基，例如雜環(huán)羰基；雜環(huán)(低級(jí))鏈烷酰(如雜環(huán)乙酰、雜環(huán)丙酰、雜環(huán)丁酰、雜環(huán)戊酰、雜環(huán)己酰等)；雜環(huán)(低級(jí))鏈烯酰(如雜環(huán)丙烯酰、雜環(huán)丁烯酰、雜環(huán)戊烯酰、雜環(huán)己烯酰等)；雜環(huán)乙醛酰；雜環(huán)(低級(jí))烷基氨基甲酰(如雜環(huán)甲基氨基甲酰、雜環(huán)乙基氨基甲酰、雜環(huán)丙基氨基甲酰、雜環(huán)己基氨基甲酰等)；或類似的基團(tuán)；其中術(shù)語“雜環(huán)羰基”、“雜環(huán)(低級(jí))鏈烷酰”、“雜環(huán)(低級(jí))鏈烯?！焙汀半s環(huán)乙醛?！敝泻线m的“雜環(huán)”部分可以參考上述的“雜環(huán)”部分。
合適的“氰基(低級(jí))鏈烯硫代(低級(jí))烷基”可以包括氰基乙烯硫基甲基、氰基乙烯硫基乙基、氰基乙烯硫基丙基、3-氰基1-丙烯硫基甲基、3-氰基-1-丙烯硫基乙基、氰基烯丙硫基甲基和氰基烯丙硫基乙基，其中較好的是氰基(C2-C4)鏈烯硫基(C1-C6)烷基，最好的是氰基乙烯硫基甲基。
“?；?低級(jí))烷基”中合適的“低級(jí)烷基”部分可以參考上述的“低級(jí)烷基”，其中較好的是(C1-C4)烷基，最好的是甲基和乙基。
“?；?低級(jí))烷基”中合適的“?；辈糠挚梢詤⒖忌鲜龅摹磅；?，其中較好的是羧基、氨基甲酰、一或二(低級(jí))烷氨羰基、低級(jí)烷氧羰基、N-雜環(huán)羰基、N-雜環(huán)(低級(jí))烷基氨基甲酰和硫代氨基甲酰，最好的是羧基、氨基甲酰、二甲基氨基羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、嗎啉代羰基、N-甲基氨基甲酰、N-吡啶基甲基氨基甲酰和硫代氨基甲酰。
“?；?低級(jí))烷基”的優(yōu)選例子可以包括?；?C1-C4)烷基，更優(yōu)選的例子是羧甲基、羧乙基、羧丙基、羧異丙基、羧丁基、羧叔丁基、氨基甲酰甲基、氨基甲酰乙基、氨基甲酰丙基、氨基甲酰異丙基、氨基甲酰丁基、氨基甲酰叔丁基、甲氨羰甲基、二甲氨羰甲基、乙氨羰甲基、二乙氨羰乙基、丙氨羰乙基、丁氨羰丙基、乙氧羰甲基、嗎啉代羰甲基、吡啶甲基氨基甲酰甲基、甲氧羰乙基和硫代氨基甲酰甲基，最優(yōu)選的例子是羧甲基、氨基甲酰甲基、二甲氨羰甲基、乙氧羰甲基、嗎啉代羰甲基、吡啶甲基氨基甲酰甲基、甲氧羰乙基和硫代氨基甲酰甲基。
“羥基(低級(jí))烷基”中的合適的“低級(jí)烷基”部分可以參考上述的“低級(jí)烷基”，其中較好的是(C1-C4)烷基，最好的是甲基和乙基。
“羥基(低級(jí))烷基”中優(yōu)選的例子可以包括羥基(C1-C4)烷基，更優(yōu)選的例子是羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥異丙基、羥丁基和羥叔丁基，最優(yōu)選的例子是羥甲基和羥乙基。
“一或二(低級(jí))烷氨(低級(jí))烷基”中的合適的“低級(jí)烷基”部分可以參考上述的“低級(jí)烷基”，其中較好的是甲基。
“一或二低級(jí)烷氨(低級(jí))烷基”中合適的“一或二低級(jí)烷氨基”部分可以包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、異丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二異丙基氨基、二戊基氨基、二己基氨基和N-甲基N-乙基氨基，其中較好的是一或二(C1-C4)烷氨基，最好的是二甲基氨基。
“一或二(低級(jí))烷氨(低級(jí))烷基”的優(yōu)選例子可以包括一或二(C1-C4)烷氨(C1-C4)烷基，更優(yōu)選的例子是甲基氨基甲基、乙基氨基乙基、丙基氨基甲基、異丙基氨基丙基、丁基氨基甲基、叔丁基氨基乙基、異丁基氨基丁基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二丙基氨基甲基、二丁基氨基丙基、二異丙基氨基丁基，和N-甲基-N-乙基氨基甲基，最優(yōu)選的是二甲基氨基甲基。
“氨基(低級(jí))烷基”中合適的“低級(jí)烷基”部分可以參考上述的“低級(jí)烷基”，其中較好的是(C1-C4)烷基，最好的是甲基。
“氨基(低級(jí))烷基”的優(yōu)選例子可以包括氨基(C1-C4)烷基，更優(yōu)選的例子是氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨異丙基、氨丁基和氨叔丁基，最優(yōu)選的例子是氨甲基。
R2定義中的“受保護(hù)的氨基(低級(jí))烷基”中合適的“低級(jí)烷基”部分可以參考上述的“低級(jí)烷基”，其中較好的是(C1-C4)烷基，最好的是甲基。
“受保護(hù)的氨基(低級(jí))烷基”中合適的“受保護(hù)的氨基”部分可以包括酰氨基。
上述“酰氨基”中合適的“?；辈糠挚梢詤⒖忌鲜龅摹磅；?，其中較好的可以是低級(jí)烷基羰基，更好的可以是(C1-C4)烷氧羰基，最好的可以是叔丁氧羰基。
“酰氨基(低級(jí))烷基”的優(yōu)選例子可以包括低級(jí)烷氧羰基氨基(低級(jí))烷基，更優(yōu)選的例子可以(C1-C4)烷氧羰基氨基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的例子可以是叔丁氧羰基氨基甲基。
“酰氨基”中合適的“?；辈糠挚梢詤⒖记笆龅摹磅；保渲休^好的可以包括氨基甲酰和低級(jí)鏈烷酰，最好的可以是氨基甲酰、甲酰和乙酰。
“酰氨基”的較好例子可以包括脲基和低級(jí)鏈烷酰氨基，其中優(yōu)選的例子可以是脲基和(C1-C4)鏈烷酰氨基，最優(yōu)選的例子可以是脲基、甲酰氨基和乙酰氨基。
合適的“有羧基的芳基”可以包括羧苯基、羧萘基、羧蒽基等，其中最優(yōu)選的是羧苯基。
合適的“吡啶基(低級(jí))烷基”可以包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、吡啶基丁基、吡啶基戊基、吡啶基己基等，其中優(yōu)選的可以是吡啶基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的是吡啶基甲基和吡啶基乙基。
合適的“噻二唑基(低級(jí))烷基”可以包括噻二唑基甲基、噻二唑基乙基、噻二唑基丙基、噻二唑基丁基、噻二唑基戊基、噻二唑基己基等，其中優(yōu)選的可以是噻二唑基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的是1,2,3-噻二唑基甲基。
“雜環(huán)(低級(jí))鏈烯基”中合適的“雜環(huán)”部分可以參考前述的“雜環(huán)”部分，其中優(yōu)選的可以是含有1-4個(gè)氮原子的不飽和3-8元雜環(huán)基團(tuán)，最優(yōu)選的可以是吡啶基和吡唑基。
“雜環(huán)(低級(jí))鏈烯基”中合適的“低級(jí)鏈烯基”部分可以參考前述的“低級(jí)鏈烯基”部分，其中優(yōu)選的可以是(C2-C4)鏈烯基，最優(yōu)選的是乙烯基。
較好的“雜環(huán)(低級(jí))鏈烯基”部分可以包括帶有含1-4個(gè)氮原子的不飽和3-8元雜環(huán)基的(C2-C4)鏈烯基，其中優(yōu)選的可以是吡啶乙烯基和吡唑乙烯基。
“可以有1-3個(gè)適當(dāng)取代基的雜環(huán)(低級(jí))鏈烯”中合適的“適當(dāng)取代基”可以包括前述的“酰基”，其中優(yōu)選的可以是芳基(低級(jí))烷羰基，更優(yōu)選的可以是苯基(C1-C4)烷羰基，最優(yōu)選的可以是芐基羰基。
“可以有1-3個(gè)適當(dāng)取代基的雜環(huán)硫(低級(jí))烷基”中合適的“雜環(huán)”部分可以參考前述的“雜環(huán)”部分，其中優(yōu)選的可以是含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-8元雜環(huán)基，最優(yōu)選的可以是噻唑基。
較好的“雜環(huán)硫(低級(jí))烷基”部分可以包括帶有含1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-8元雜環(huán)基的硫(C1-C4)烷基，其中優(yōu)選的可以是噻唑基硫甲基。
“可以有1-3個(gè)適當(dāng)取代基的雜環(huán)硫(低級(jí))烷基”中合適的“適當(dāng)取代基”可以包括前述的“酰基(低級(jí))烷基”，其中優(yōu)選的可以是氨基甲酰(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的可以是氨基甲酰甲基。
合適的“受保護(hù)的羧基”可以包括由通常的保護(hù)基如酯化羧基等保護(hù)的羧基基團(tuán)，其具體例子可以是取代或未取代的低級(jí)烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、2-(二甲基氨基)乙氧羰基、2-碘乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基)，取代或未取代的芳氧羰基(例如苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、2-萘氧羰基)，和取代或未取代的芳基(低級(jí))烷氧羰基，例如，可以有硝基取代的一或二或三苯基(低級(jí))烷氧羰基(例如芐氧羰基、苯乙氧羰基、二苯甲氧羰基、4-硝基芐氧羰基)，酰氧基(低級(jí))烷氧羰基(例如叔丁羰氧基甲氧羰基、1-叔丁羰氧基-1-甲基甲氧羰基、1-異丙羰氧基-1-甲基甲氧羰基、1-異丁羰氧基-1-甲基甲氧羰基)。
合適的“離去基團(tuán)”可以包括取代的低級(jí)烷氧基，例如低級(jí)烷氧(低級(jí))烷氧基(如甲氧甲氧基)，低級(jí)烷氧(低級(jí))烷氧(低級(jí))烷氧基(如甲氧乙氧甲氧基)，取代或未取代的芳基(低級(jí))烷氧基(如芐氧基、硝基芐氧基)；酰氧基，例如低級(jí)鏈烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基、新戊酰氧基)，芳酰氧基(如苯甲酰氧基、芴羰氧基)，低級(jí)烷氧羰氧基(如甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、丙氧羰氧基、異丙氧羰氧基、丁氧羰氧基、異丁氧羰氧基、叔丁氧羰氧基、戊氧羰氧基、己氧羰氧基)，取代或未取代的芳基(低級(jí))烷氧羰氧基(如芐氧羰氧基、溴芐氧羰氧基)，芳烴磺酰氧基(如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)，可以有1個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基的烷磺酰氧基(如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、乙磺酰氧基)；和三(低級(jí))烷基甲硅烷氧基(如三甲基甲硅烷氧基)。
合適的“受保護(hù)的氨基”可以包括酰氨基或由通常的保護(hù)基例如可以有適當(dāng)取代基(如芐基、三苯甲基等)芳(低級(jí))烷基等取代的氨基基團(tuán)。
上述“酰氨基”中合適的“?；辈糠挚梢詤⒖记笆龅摹磅；?，其中優(yōu)選的可以是低級(jí)烷?；?，最優(yōu)選的可以是甲?；鸵阴；?。
較好的“受保護(hù)的氨基”可以包括酰氨基，其中優(yōu)選的可以是低級(jí)烷酰氨基，最優(yōu)選的可以是甲酰氨基和乙酰氨基。
本目的化合物(Ⅰ)的合適的鹽是藥物上可接受的鹽，例如通常的無毒鹽，包括有機(jī)酸的加成鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽)，無機(jī)酸的加成鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽)，堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽)和堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽)。
方法1-4及方法A-D中化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)的鹽的合適例子可參考對(duì)目的化合物(Ⅰ)所列舉的那些鹽。
具體地說，本發(fā)明化合物(Ⅰ)的優(yōu)選例子如下如下定義的化合物(Ⅰ)，其中R1是芳基(低級(jí))烷基，它可以有1-3個(gè)選自下列的適當(dāng)?shù)娜〈梢耘c所述低級(jí)烷基所連接的碳原子一起形成環(huán)的低級(jí)烷基、羥基和鹵素；帶有含1-2個(gè)硫原子的不飽和3-8元雜單環(huán)基的低級(jí)烷基，它可以有1-3個(gè)選自下列的適當(dāng)取代基低級(jí)鏈烯基、低級(jí)亞烷基(RCH=)、鹵素、氨基和酰氨基；或氰基(低級(jí))鏈烯硫基(低級(jí))烷基；R2是含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和雜單環(huán)基，它有1-3個(gè)選自下列的適當(dāng)取代基酰基(低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、一或二(低級(jí))烷基氨基(低級(jí))烷基、氨基(低級(jí))烷基、酰氨基(低級(jí))烷基、?；?、酰氨基和有羧基的芳基，其中雜單環(huán)基可以有另外的低級(jí)烷基；吡啶基(低級(jí))烷基；可以有芳基(低級(jí))烷基的吡唑基乙基；噻二唑基(低級(jí))烷基；5-氨基噻唑基；有低級(jí)烷基的噻二唑基；有?；?低級(jí))烷基的、含1-4個(gè)氮原子的不飽和3-8元雜單環(huán)基；帶有含1-4個(gè)氮原子的不飽和3-8元雜單環(huán)基的低級(jí)鏈烯基，它可以有?；?；或帶有含1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-8元雜單環(huán)基的低級(jí)烷硫基，它可以有酰基(低級(jí))烷基；和R3是羧基或受保護(hù)的羧基，其條件是1)當(dāng)R1是芳基(低級(jí))烷基和R2是有低級(jí)烷基的噻二唑基時(shí)，R3是酰氧(低級(jí))烷氧羰基，2)當(dāng)R1是有鹵素的芳基(低級(jí))烷基時(shí)，R2不是有低級(jí)烷基的噻二唑基，3)當(dāng)R1是氨基噻唑基(低級(jí))烷基時(shí)，R2不是有低級(jí)烷基的噻二唑基，更優(yōu)選的是如下定義的化合物(Ⅰ)，其中R1是苯基(低級(jí))烷基，它可以有1-3個(gè)選自下列的適當(dāng)取代基可以與所述低級(jí)烷基所連接的碳原子一起形成一個(gè)3-6元環(huán)的低級(jí)烷基、羥基和鹵素；噻吩基(低級(jí))烷基，噻唑基(低級(jí))烷基或噻二唑基(低級(jí))烷基，這些基團(tuán)各自可以有1-3個(gè)選自下列的適當(dāng)取代基低級(jí)鏈烯基、低級(jí)亞烷基、鹵素、氨基和酰氨基；或氰基(低級(jí))鏈烯硫基(低級(jí))烷基；R2是噻唑基，它有1-3個(gè)選自下列的適當(dāng)?shù)娜〈；?低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、?；Ⅴ０被陀恤然谋交?，其中該噻唑基可以有另外的低級(jí)烷基；噻二唑基，它有1-3個(gè)選自下列的適當(dāng)取代基低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基、一或二(低級(jí))烷基氨基(低級(jí))烷基和氨基(低級(jí))烷基；吡啶基(低級(jí))烷基；可以有三苯甲基的吡唑基乙基；噻二唑基(低級(jí))烷基；5-氨基噻唑基；5-甲基-1,3,4-噻二唑基；有酰基(低級(jí))烷基的三唑基；有?；?低級(jí))烷基的四唑基；帶有含1-4個(gè)氮原子的不飽和3-8元雜單環(huán)基的低級(jí)鏈烯基，它可以有?；?；或帶有含1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和雜單環(huán)基的低級(jí)鏈烯硫基，它可以有?；?低級(jí))烷基；和R3是羧基或受保護(hù)的羧基；更加優(yōu)選的是如下定義的化合物(Ⅰ)，其中R1是苯基(低級(jí))烷基、噻吩基(低級(jí))烷基、噻唑基(低級(jí))烷基或噻二唑基(低級(jí))烷基，R2是噻唑基，它有1個(gè)選自下列的適當(dāng)?shù)娜〈然?低級(jí))烷基、氨基甲酰(低級(jí))烷基、一或二低級(jí)烷氨羰基(低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、氨基甲酰基、嗎啉代羰基(低級(jí))烷基、吡啶基(低級(jí))烷氨羰基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷氧羰基(低級(jí))烷基、硫代氨基甲酰(低級(jí))烷基、脲基和有羧基的苯基，其中該噻唑基可以有另外的低級(jí)烷基；噻二唑基，它有1個(gè)選自下列的適當(dāng)?shù)娜〈u基(低級(jí))烷基、二(低級(jí))烷氨(低級(jí))烷基、氨基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷氧羰氨基(低級(jí))烷基和羧基(低級(jí))烷基；吡啶基(低級(jí))烷基；吡唑基乙基，它可以有三苯甲基；噻二唑基(低級(jí))烷基；5-氨基噻唑基；5-甲基-1,3,4-噻二唑基；三唑基，它有1個(gè)選自下列的適當(dāng)?shù)娜〈然?低級(jí))烷基和低級(jí)烷氧羰基(低級(jí))烷基；四唑基，它有一個(gè)羧基(低級(jí))烷基；吡啶基(低級(jí))鏈烯基；或吡唑基(低級(jí))鏈烯基，它有1個(gè)芐基羰基；和R3是羧基或受保護(hù)的羧基；一些再更優(yōu)選的是如下定義的化合物(Ⅰ)，其中R1是苯基(低級(jí))烷基，R2是噻唑基，它有1個(gè)選自下列的適當(dāng)?shù)娜〈然?低級(jí))烷基、氨基甲酰(低級(jí))烷基、一或二低級(jí)烷氨羰基(低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、氨基甲?；?、嗎啉代羰基(低級(jí))烷基、吡啶基(低級(jí))烷氨羰基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷氧羰基(低級(jí))烷基、硫代氨基甲酰(低級(jí))烷基、脲基和有羧基的苯基，其中該噻唑基可以有另外的低級(jí)烷基；噻二唑基，它有1個(gè)選自下列的適當(dāng)?shù)娜〈u基(低級(jí))烷基、二(低級(jí))烷氨(低級(jí))烷基、氨基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷氧羰氨基(低級(jí))烷基和羧基(低級(jí))烷基；吡啶基(低級(jí))烷基；吡唑基乙基，它可以有三苯甲基；噻二唑基(低級(jí))烷基；5-氨基噻唑基；5-甲基-1,3,4-噻二唑基；三唑基，它有1個(gè)選自下列的適當(dāng)?shù)娜〈然?低級(jí))烷基和低級(jí)烷氧羰基(低級(jí))烷基；四唑基，它有一個(gè)羧基(低級(jí))烷基；吡啶基(低級(jí))鏈烯基；或吡唑基(低級(jí))鏈烯基，它有1個(gè)芐基羰基；和R3是羧基，另一些再更優(yōu)選的是如下定義的化合物(Ⅰ)，其中R1是噻吩基(低級(jí))烷基，R2是噻唑基，它有1個(gè)選自羧基(低級(jí))烷基和氨基甲酰(低級(jí))烷基的適當(dāng)取代基，或是有羥基(低級(jí))烷基的噻二唑基，和R3是羧基，一些非常優(yōu)選的是如下定義的化合物(Ⅰ)，其中R1是苯基(低級(jí))烷基，R2是有羧基(低級(jí))烷基的噻唑基或有氨基甲酰(低級(jí))烷基的噻唑基，和R3是羧基，另一些非常優(yōu)選的是如下定義的化合物(Ⅰ)，其中R1是噻吩基(低級(jí))烷基，R2是有羧基(低級(jí))烷基的噻唑基或有氨基甲酰(低級(jí))烷基的噻唑基，和R3是羧基，一些最優(yōu)選的是如下定義的化合物(Ⅰ)，其中R1是苯基(低級(jí))烷基，R2是有氨基甲酰(低級(jí))烷基的噻唑基，和R3是羧基，另一些最優(yōu)選的是如下定義的化合物(Ⅰ)，其中R1是噻吩基(低級(jí))烷基，R2是有氨基甲酰(低級(jí))烷基的噻唑基，和R3是羧基。
下面詳細(xì)說明本發(fā)明的頭孢烯化合物(Ⅰ)或其鹽的制備方法。
方法1化合物(Ⅰ)或其鹽可以通過使化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅲ)的適用鹽包括堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽)。
反應(yīng)通常在一種堿的存在下進(jìn)行。堿的適用實(shí)例包括有機(jī)堿如三乙胺、三甲胺、N,N-二異丙基乙胺、二甲胺、N-甲基嗎啉和吡啶，和無機(jī)堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀)和堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)。
反應(yīng)通常在一種溶劑如水、丙酮、乙腈、二噁烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、1,2-二甲氧基乙烷、其混合物或任何一種對(duì)該反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的其它溶劑。
反應(yīng)溫度不是決定性的，且反應(yīng)通常在冷卻至加熱下進(jìn)行。
方法2目標(biāo)化合物(Ⅰb)或其鹽可以通過使化合物(Ⅰa)或其鹽發(fā)生羧基保護(hù)基的消除反應(yīng)來制備。
在本消除反應(yīng)中，用于羧基保護(hù)基消除的所有常用方法，例如水解、還原、用路易斯酸消除等，均是適用的。當(dāng)該羧基保護(hù)基是一種酯時(shí)，通過水解或用路易斯酸消除就可以使其消除。水解較好在一種堿或一種酸的存在下進(jìn)行。
適用的堿包括，例如，無機(jī)堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂、氫氧化鈣)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀)、堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂、碳酸鈣)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)、堿金屬乙酸鹽(如乙酸鈉、乙酸鉀)、堿土金屬磷酸鹽(如磷酸鎂、磷酸鈣)和堿金屬磷酸氫鹽(如磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀)；和有機(jī)堿如三烷基胺(如三甲胺、三乙胺)、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉、以及1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-酮、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和1,5-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-5。用一種堿的水解往往是在水或一種親水有機(jī)溶劑或其一種混合溶劑中進(jìn)行。
適用的酸包括有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸)和無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸)。本水解通常在水或一種有機(jī)溶劑或其一種混合溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度不是決定性的，它可以按照羧基保護(hù)基種類和消除方法適當(dāng)?shù)剡x擇。
用一種路易斯酸進(jìn)行的消除，對(duì)于一種有取代或無取代的芳基(低級(jí))烷基酯的消除是較好的，而且是通過使化合物(Ⅰa)或其鹽與一種路易斯酸反應(yīng)進(jìn)行的。路易斯酸的實(shí)例是三鹵化硼(如三氯化硼、三氟化硼)、四鹵化鈦(如四氯化鈦、四溴化鈦)、四鹵化錫(如四氯化錫、四溴化錫)、鹵化鋁(如氯化鋁、溴化鋁)和三鹵乙酸(如三氯乙酸、三氟乙酸)。這種消除反應(yīng)較好地是在陽離子捕獲劑(如茴香醚、苯酚)的存在下進(jìn)行，而且通常在一種溶劑如硝基鏈烷(如硝基甲烷、硝基乙烷)、亞烷基鹵(如二氯甲烷、二氯乙烷)、二乙醚、二硫化碳或任何一種對(duì)該反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的其它溶劑中進(jìn)行。這些溶劑可以單獨(dú)使用，也可以彼此混合時(shí)使用。
還原消除較好地能為消除鹵(低級(jí))烷基(如2-碘乙基、2,2,2-三氯乙基)酯和芳基(低級(jí))烷基(如芐基)酯等保護(hù)基而進(jìn)行。
適用于消除反應(yīng)的還原包括使用一種金屬(如鋅、鋅汞齊)或一種鉻化合物鹽(如氯化亞鉻、乙酸亞鉻)與一種有機(jī)酸或無機(jī)酸(如乙酸、丙酸、鹽酸)的組合進(jìn)行的還原，和在一種常用金屬催化劑(如鈀炭、阮內(nèi)鎳)存在下的常用催化還原。
反應(yīng)溫度不是決定性的，反應(yīng)通常在冷卻下、常溫或溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
方法3化合物(Ⅰ)或其鹽可以通過使化合物(Ⅳ)或其氨基上的活潑衍生物或其鹽與化合物(Ⅴ)或其羧基上的活潑衍生物或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅴ)羧基上的適用活潑衍生物包括酰鹵、酸酐、活化酰胺和活化酯。這類活潑衍生物的適用實(shí)例可以是一種酰氯；一種疊氮化物；與如下一種酸生成的混合酸酐有取代的磷酸(如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸、鹵代磷酸)，二烷基亞磷酸，亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸(如甲磺酸)、脂族羧酸(如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸)，或芳香族羧酸(如苯甲酸)；一種對(duì)稱酸酐；與咪唑、4位取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑生成的一種活化酰胺；一種活化酯(如氰甲酯、甲氧甲酯、二甲胺基甲[(CH3)2N+=CH-]酯、乙烯酯、炔丙酯、對(duì)硝基苯酯、2,4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰苯酯、苯基偶氮苯酯、苯硫酯、對(duì)硝基苯硫酯、對(duì)羥甲苯硫酯、羧甲基硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉基硫酯)或與一種N-羥基化合物(如N,N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N～羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑)生成的酯。這些活潑衍生物可以按照要使用的化合物(Ⅴ)的種類從它們當(dāng)中任意選擇。
化合物(Ⅴ)及其活潑衍生物的適用鹽包括堿鹽，例如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽)，堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽)，銨鹽，和有機(jī)堿鹽(如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N,N′-二芐基乙二胺鹽)。
化合物(Ⅳ)氨基上的適用活潑衍生物包括化合物(Ⅳ)與一種羰基化合物如醛或酮反應(yīng)生成的席夫堿型亞胺或其互變異構(gòu)烯胺型異構(gòu)體；化合物(Ⅳ)與甲硅烷基化合物如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、一(三甲基甲硅烷基)乙酰胺或二(三甲基甲硅烷基)脲反應(yīng)生成的甲硅烷基衍生物；和化合物(Ⅳ)與三氯化磷或光氣反應(yīng)生成的衍生物。
反應(yīng)通常是在一種溶劑例如水、醇(如甲醇、乙醇)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何一種對(duì)該反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的其它溶劑中進(jìn)行。這些常用溶劑也可以與水混合使用。
在這個(gè)反應(yīng)中，當(dāng)化合物(Ⅴ)以游離酸形式或其鹽形式使用時(shí)，反應(yīng)較好在如下的一種常用縮合劑存在下進(jìn)行N,N′-二環(huán)己基碳化二亞胺；N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺；N-環(huán)己基-N′-(4-二乙胺基環(huán)己基)碳化二亞胺；N,N′-二乙基碳化二亞胺；N,N ′-二異丙基碳化二亞胺；N-乙基-N′-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺；N,N′-羰基二(2-甲基咪唑)；五亞甲基烯酮-N-環(huán)己基亞胺；二苯基烯酮-N-環(huán)己基亞胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亞磷酸三烷酯；多磷酸乙酯；多磷酸異丙酯；氧氯化磷(磷酰氯)；三氯化磷；二苯基磷酰疊氮；亞硫酰氯；草酰氯；鹵甲酸低級(jí)烷酯(如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯)；三苯膦；2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽；2-乙基-5-(間磺基苯基)異噁唑鎓氫氧化物分子內(nèi)鹽；1-(對(duì)氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；或由N,N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、氧氯化磷或草酰氯反應(yīng)制備的所謂Vilsmeier試劑。
此反應(yīng)也可以在一種無機(jī)或有機(jī)堿如堿金屬碳酸氫鹽、三(低級(jí))烷基胺、吡啶、N-(低級(jí))烷基嗎啉或N,N-二(低級(jí))烷基芐胺的存在下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度不是決定性的，反應(yīng)通常在冷卻或溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
方法4目標(biāo)化合物(Ⅰa)或其鹽可以通過使化合物(Ⅰb)或其鹽發(fā)生羧基保護(hù)反應(yīng)來制備。
這個(gè)反應(yīng)可以按照一種常用方式如實(shí)例中所描述的方式或其類似方式進(jìn)行。
以下詳細(xì)解釋起始化合物(Ⅱ)和(Ⅳ)或其鹽的制備方法。
方法A化合物(Ⅶ)或其鹽可以通過使化合物(Ⅵ)或其鹽在一種酸的存在下發(fā)生氨基保護(hù)基消除來制備。
適用的酸包括有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸)和無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸)。
反應(yīng)通常在一種溶劑如水、醇(如甲醇、乙醇)、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、四氫呋喃或其混合物或任何一種對(duì)該反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的其它溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度不是決定性的，反應(yīng)通常在冷卻至加熱下進(jìn)行。
方法B化合物(Ⅱ)或其鹽可以通過使化合物(Ⅶ)或其氨基上的活潑衍生物或其鹽與化合物(Ⅴ)或其羧基上的活潑衍生物或其鹽反應(yīng)來制備。
這個(gè)反應(yīng)可以以實(shí)質(zhì)上與方法3相同的方法進(jìn)行，因此，這個(gè)反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(如活潑衍生物、縮合劑、溶劑、反應(yīng)溫度)要參照方法3中所解釋的那些。
方法C化合物(Ⅷ)或其鹽可以通過使化合物(Ⅵ)或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽反應(yīng)來制備。
這個(gè)反應(yīng)可以以實(shí)質(zhì)上與方法1相同的方法進(jìn)行，因此，這個(gè)反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(如堿、溶劑、反應(yīng)溫度)要參照方法1中所解釋的那些。
方法D化合物(Ⅳ)或其鹽可以通過使化合物(Ⅷ)或其鹽在一種酸的存在下發(fā)生氨基保護(hù)基的消除來制備。
這個(gè)反應(yīng)可以以實(shí)質(zhì)上與方法A相同的方法進(jìn)行，因此，這個(gè)反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(如酸、溶劑、反應(yīng)溫度)要參照方法A中所解釋的那些。
起始化合物(Ⅵ)可以用諸如日本專利公報(bào)No.52-83492中所公開的那種已知方法制備。
以上方法得到的化合物可以用一種常用方法如粉碎、重結(jié)晶、柱色譜法或再沉淀等進(jìn)行分離和純化。
要注意的是，每一種目標(biāo)化合物(Ⅰ)都可以包括一種或多種立體異構(gòu)體，例如由于不對(duì)稱碳原子或雙鍵而出現(xiàn)的光學(xué)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，所有這樣的異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
頭孢烯化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽包括溶劑合物〔例如包圍化合物(如水合物等)〕。
頭孢烯化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽既包括其結(jié)晶形式也包括其非結(jié)晶形式。
頭孢烯化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽即使在像胃液這樣的強(qiáng)酸中也是穩(wěn)定的。
頭孢烯化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽對(duì)幽門螺桿菌(Hpylori)具有抗微生物活性，可用于預(yù)防和/或治療胃炎、潰瘍(如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合術(shù)潰瘍)、MALT淋巴瘤和非潰瘍消化不良以及預(yù)防胃癌。頭孢烯化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽可以與酸分泌抑制劑例如H2-阻滯劑(如西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)等)或質(zhì)子泵抑制劑(如奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑等)組合給藥，用于預(yù)防和/或治療慢性胃炎、消化性潰瘍(如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合術(shù)潰瘍)、MALT淋巴瘤和非潰瘍消化不良以及預(yù)防胃癌。
頭孢烯化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽，當(dāng)與酸分泌抑制劑例如H2-阻滯劑(如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等)或質(zhì)子泵抑制劑(如奧美拉唑、蘭索拉唑等)一起給藥時(shí)，能特別有效地預(yù)防和/或治療由幽門螺桿菌感染引起的疾病，例如胃炎、潰瘍〔如消化性潰瘍(如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合術(shù)潰瘍等)等〕、MALT淋巴瘤、非潰瘍消化不良和胃癌。
具體地說，由于頭孢烯化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽具有對(duì)幽門螺桿菌的選擇性抗微生物活性，因而它們能選擇性地作用于幽門螺桿菌，對(duì)其它有用的腸桿菌不產(chǎn)生有害影響。因此，頭孢烯化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽能很好地用于根治幽門螺桿菌，而且可用于治療潰瘍和/或預(yù)防潰瘍?cè)侔l(fā)生。頭孢烯化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽可以與一種酸分泌抑制劑例如H2-阻滯劑(如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等)或質(zhì)子泵抑制劑(如奧美拉唑、蘭索拉唑等)組合給藥，用于治療潰瘍和/或預(yù)防潰瘍?cè)侔l(fā)生。
為了治療目的，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽可以以其原樣使用，也可以以醫(yī)藥制劑形式使用，其中含有所述化合物之一作為有效成分，并摻合了適合于經(jīng)口或非經(jīng)腸給藥的藥物上可接受載體，例如有機(jī)或無機(jī)的固體或液體賦形劑。這些醫(yī)藥制劑可以是膠囊劑、片劑、糖錠劑、顆粒劑、溶液劑、懸浮液劑或乳液劑。如果希望，在這些制劑中也可以包括輔助性物質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、緩沖劑及其它常用添加劑如乳糖、涎酸、硬脂酸鎂、白土、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明膠、瓊脂、卵磷脂、花生油、橄欖油、可可脂和乙二醇。
雖然化合物(Ⅰ)的劑量將因患者的年齡和癥狀而異，但平均單一劑量為約0.1mg、1mg、10mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg化合物(Ⅰ)就可以有效地治療潰瘍。一般地說，每天的給藥量可以在0.1mg/人～約2,000mg/人之間。
當(dāng)化合物(Ⅰ)與酸分泌抑制劑組合使用時(shí)，化合物(Ⅰ)與酸分泌抑制劑的重量比在下列范圍內(nèi)化合物(Ⅰ)/酸分泌抑制劑=0.01/1～100/1；較好的范圍是化合物(Ⅰ)/酸分泌抑制劑=1/1～100/1；更好的范圍是化合物(Ⅰ)/酸分泌抑制劑=2.5/1～50/1；另一個(gè)較好的范圍是化合物(Ⅰ)/酸分泌抑制劑=0.1/1～10/1。
按照本發(fā)明，提供了下列方面。
(1)一種產(chǎn)品，其中包含頭孢烯化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽和酸分泌抑制劑，可作為一種組合制劑而供同時(shí)、分別或依次用于預(yù)防和/或治療幽門螺桿菌感染引起的疾病。
(2)頭孢烯化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽，可與一種酸分泌抑制劑一起用于幽門螺桿菌感染引起的疾病的輔助治療。
(3)頭孢烯化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽和一種酸分泌抑制劑的用途，可供制造藥劑，以同時(shí)、分別或依次用于預(yù)防和/或治療幽門螺桿菌感染引起的疾病。
(4)一種產(chǎn)品，其中包含頭孢烯化合物(Ⅰ)和一種酸分泌抑制劑，可供同時(shí)、分別或依次用作一種藥劑。
(5)一種醫(yī)藥組合物，其中包含頭孢烯化合物(Ⅰ)和一種酸分泌抑制劑，而且也可以包含醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑。
(6)一種醫(yī)藥組合物，其特征在于該組合物只適用于經(jīng)口給藥，而且包含作為有效成分的頭孢烯化合物(Ⅰ)及其醫(yī)藥上可接受的鹽和一種酸分泌抑制劑。
(7)一種產(chǎn)品，其中包含a)頭孢烯化合物(Ⅰ)或其藥物上可接受的鹽，和b)一種酸分泌抑制劑，其重量比為a)/b)=0.01/1～100/1。
(8)幽門螺桿菌感染引起的疾病的抑制治療方法，包括對(duì)需要所述抑制治療的患者給藥一有效量的頭孢烯化合物(Ⅰ)。
(9)以上(8)的方法，其中頭孢烯化合物(Ⅰ)是與一種酸分泌抑制劑組合對(duì)所述患者給藥的，頭孢烯化合物(Ⅰ)與酸分泌抑制劑的重量比范圍為0.01/1～100/1。
(10)感染了幽門螺桿菌的動(dòng)物的獸醫(yī)治療方法，包括對(duì)需要所述治療的動(dòng)物給藥一有效量的頭孢烯化合物(Ⅰ)。
(11)以上(10)的方法，其中頭孢烯化合物(Ⅰ)是與一種酸分泌抑制劑組合對(duì)所述動(dòng)物給藥的，頭孢烯化合物(Ⅰ)與酸分泌抑制劑的重量比范圍為0.01/1～100/1。
為了說明目標(biāo)化合物(Ⅰ)的有用性，以下顯示了化合物(Ⅰ)的代表性化合物的藥理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
試驗(yàn)1(對(duì)幽門螺桿菌的抗微生物活性)試驗(yàn)方法對(duì)幽門螺桿菌的離體抗微生物活性是用以下所述的兩倍瓊脂盤稀釋法測(cè)定的。
幽門螺桿菌在含有3％馬血清和2％淀粉的布魯氏瓊脂盤上在37℃、在10％CO2下培養(yǎng)3天，并懸浮在一種布魯氏肉湯中，使之達(dá)到McFarland No.1的濁度。這種懸浮液接種于含有不同等級(jí)試驗(yàn)化合物濃度、補(bǔ)加了7％馬血的布魯氏瓊脂上，最低抑制濃度(MIC)是在10％CO2下在37℃培養(yǎng)3天之后用μg/ml表示的。
試驗(yàn)化合物7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-氨甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸·三氟乙酸鹽試驗(yàn)結(jié)果MIC(μg/ml)

試驗(yàn)2(小鼠模型的治療效果)試驗(yàn)方法使1.5ml近似108cfu/ml H pylori FP 1757經(jīng)口感染于已禁食過夜的4周大雄性ICR小鼠(Nippon SLC，日本浜松市)。感染后4天，對(duì)該小鼠經(jīng)口給藥試驗(yàn)化合物，劑量為0.32mg/kg/次，每天兩次，共4天。試驗(yàn)化合物懸浮在0.5％甲基纖維素中，向小鼠給藥。該小鼠在最終給藥后兩周宰殺，刮取胃粘膜，并將其勻化于1ml 0.1M磷酸鹽緩沖的食鹽水中。將0.1ml等分試樣接種于含有3％馬血清、2％淀粉和抗生素的布魯氏瓊脂盤上。所有盤都在37℃在10％CO2下培養(yǎng)4或5天。對(duì)盤上生長的菌落進(jìn)行計(jì)數(shù)，評(píng)估治療效果。
試驗(yàn)化合物7β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯4-羧酸(實(shí)例72的化合物)。
試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)3(亞急性毒性)試驗(yàn)方法懸浮在0.5％甲基纖維素中的試驗(yàn)化合物對(duì)雄性大鼠經(jīng)口給藥，劑量為100或32mg/kg/天，共進(jìn)行2周。
試驗(yàn)化合物7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(實(shí)例14的化合物)。
試驗(yàn)結(jié)果

為了更詳細(xì)地說明本發(fā)明，茲給出下列制備和實(shí)例。
制備1在室溫下往2-巰基-4-噻唑乙酸乙酯(203mg)的1,4-二噁烷(1.0ml)溶液中加入1N氫氧化鈉溶液(2.0ml)。在同樣的溫度下攪拌2小時(shí)后，將該溶液倒入到乙酸乙酯和水的混合物中，并用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 8.0。分離出的水溶液用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3.0，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)后給出2-巰基-4-噻唑乙酸(120mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.31(1H,brs),3.54(2H,s),6.72(1H,s),12.8(1H,brs)制備2在室溫下往2-巰基-4-噻唑乙酸乙酯(203mg)在氨水溶液(25％)(1.0ml)中的混合物中加入氯化銨(5.3mg)。在同樣的溫度下攪拌8小時(shí)后，將該溶液倒入到四氫呋喃和飽和氯化鈉溶液的混合物中，并用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3.0，然后用四氫呋喃萃取2次。合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)后給出2-巰基-4-噻唑乙酰胺(171mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.36(2H,s),6.65(1H,s),7.08(1H,brs),7.47(1H,brs),13.07(1H,brs)APCI-MASS(m/z):175(M+H)+制備3
在-10℃往氫化鈉(24mg)和N,N-二甲基甲酰胺(4.0ml)的混合物中加入二乙胺(54mg)的四氫呋喃(320μl)溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，在室溫下將2-巰基-4-噻唑乙酸乙酯(203mg)加入到該混合物中。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將混合物倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯)提純后給出N,N-二甲基-2-巰基-4-噻唑乙酰胺(72mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.84(3H,s),3.00(3H,s),3.62(2H,s),6.63(1H,s),13.0(1H,brs)APCI-MASS(m/z):203(M+H)+制備4在冰冷卻下往2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸乙酯(217mg)的四氫呋喃(5.0ml)溶液中加入氫化鋁鋰(38mg)。在60℃攪拌2小時(shí)后，將該混合物倒入到四氫呋喃和水的混合物中，并用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3.0。分離出的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯=2/3)提純后給出5-(2-羥乙基)-2-巰基-4-甲基噻唑(89mg)。
NMR(DMS0-d6,δ):2.05(3H,s),2.59(2H,t,J=6.1Hz),3.48(2H,dt,J=6.1和5.2Hz),4.84(1H,t,J=5.2Hz),12.9(1H,brs)APCI-MASS(m/z):176(M+H)+制備5按照類似于制備4的方式制得了4-(2-羥乙基)-2-巰基-4-甲基噻唑。
NMR(DMSO-d6,δ):2.59(2H,t,J=5.9Hz),3.61(2H,dt,J=6.3和5.2Hz),4.77(1H,t,J=5.2Hz),6.59(1H,s),13.1(1H,brs)APCI-MASS(m/z):162(M+H)+按照類似于制備1的方式制得了下列化合物(制備6和7)。制備64-(2-羧乙基)-2-巰基噻唑NMR(DMSO-d6,δ):2.5-2.8(4H,m),6.58(1H,s),12.27(1H,brs),13.13(1H,brs)制備74-(羧甲基)-2-巰基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑NMR(DMSO-d6,δ):1.4-2.1(4H,m),2.3-2.6(3H,m),2.7-2.9(1H,m),2.8-3.1(1H,m),12.87(1H,brs)APCI-MASS(m/z):230(M+H)+制備8按照類似于制備2的方式制得了如下化合物4-(2-氨基甲酰乙基)-2-巰基噻唑NMR(DMSO-d6,δ):2.3-2.6(2H,m),2.66(2H,t,J=7.2Hz),6.51(1H,s),6.87(1H,brs),7.36(1H,brs),13.11(1H,brs)制備9在冰冷卻下往二硫代氨基甲酸銨

(1.10g)的水(10ml)溶液中加入溴代丙酮酸乙酯(1.95g)和乙醇(5ml)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將該混合物倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。分離出的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌2次、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯/正己烷)提純后給出4-乙氧羰基-2-巰基噻唑(1.21g)。
NMR(DMSO-d6,δ):1.25(3H,t,J=7.1Hz),4.20(2H,q,J=7.1Hz),10.97(1H,s)APCI-MASS(m/z):190(M+H)+
制備10按照類似于制備9的方式制得了如下化合物。
4-乙氧羰基甲基-2-巰基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑。
NMR(DMSO-d6,δ):1.1-1.3(3H,m),1.4-2.0(4H,m),2.3-2.6(3H,m),2.7-2.9(1H,m),2.9-3.1(1H,m),4.0-4.2(2H,m),12.9(1H,m)APCI-MASS(m/z):258(M+H)+制備11在室溫下往4-乙氧羰基-2-巰基噻唑(150mg)在氨水溶液(25％)(0.8ml)中的混合物中加入氯化銨(4.2mg)。在同樣的溫度下攪拌8小時(shí)后，將該溶液倒入到四氫呋喃和飽和氯化鈉溶液的混合物中，并用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3.0。分離出的四氫呋喃溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液氯仿/甲醇)提純后給出4-氨基甲酰-2-巰基噻唑(70mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):7.40(1H,s),7.4 5(1H,brs),7.62(1H,brs)APCI-MASS(m/z):161(M+H)+制備12在室溫下往乙酰丙酸(19.0g)的甲醇(328ml)溶液中加入溴(26.2g)。在室溫下攪拌4小時(shí)后并回流1小時(shí)后，將甲醇蒸發(fā)掉，殘留物倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。有機(jī)層用水、碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。將殘留物進(jìn)行蒸餾(70-75℃/l mmHg)給出5-溴乙酰丙酸甲酯(15.0g)。
NMR(CDCl3,δ):2.66(2H,t,J=6.1Hz),2.96(2H,t,J=6.1Hz),3.69(3H,s),3.9 6(2H,s)制備13在室溫下往5-溴乙酰丙酸甲酯(1.22g)、水(5.2ml)和乙醇(2.6ml)的混合物中加入二硫代氨基甲酸銨(642mg)。在室溫下攪拌2小時(shí)后,過濾收集所形成的結(jié)晶，先后分別用水與乙醇的冷混合物和二異丙醚(×2)洗滌，給出4-(2-甲氧羰基乙基)-2-巰基噻唑(0.61g)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.6-2.8(4H,m),3.60(3H,s),6.59(1H,s),13.15(1H,brs)APCI-MASS(m/z):204(M+H)+制備14往2-甲酰氨基-4-羧甲基噻唑(2.0g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(1.58g)，然后在室溫下攪拌過夜。往反應(yīng)混合物中加入N-氯琥珀酰亞胺(0.5g)并在同樣的溫度下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，然后進(jìn)行硅膠柱色譜(SiO2=200ml，氯仿∶甲醇∶乙酸=20∶1∶0.1)提純，給出2個(gè)級(jí)分。級(jí)分1(TLC的上游色譜斑)用硅膠柱色譜(SiO2=200ml，甲醇∶氯仿=2∶8)提純，然后將洗出液進(jìn)行減壓蒸發(fā)。殘留物溶解在水和乙酸乙酯的混合物中，用飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至pH 8.7，然后用乙酸乙酯洗滌2次。水層用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3.0，用乙酸乙酯萃取2次，用硫酸鎂干燥，及減壓蒸發(fā)后給出白色固體，該白色固體從乙酸乙酯和正己烷中沉淀，給出白色粉末狀5-氯-甲酰氨基-4-羧甲基噻唑(694mg,29.3％)。
另一方面，級(jí)分2(TLC的下游斑)經(jīng)減壓蒸發(fā)及從氯仿和甲醇及異丙醚沉淀后給出5-氯-2-甲酰氨基噻唑-4-基-(R,S)-氯甲基羧酸(870mg,39.4％)。(上游斑)NMR(DMSO-d6,δ):3.60(2H,s),8.51(1H,s),12.54(1H,brs)APCI-MASS(m/z):221(M+H)+(下游斑)NMR(DMSO-d6,δ):5.28(1H,s),8.50(1H,s)APCI-MASS(m/z):255(M+H)+制備15在35℃往5-氨基-2-巰基噻唑(6.61g)在水(34ml)和乙酸(17ml)中的混合物中加入氰化鈉(6.50g)的水(55ml)溶液。在同樣的溫度下攪拌2小時(shí)后，將該溶液倒入到水、四氫呋喃和乙酸乙酯的混合物中，并用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3.0。分離出的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯/正己烷)提純后給出5-脲基-2-巰基噻唑(577mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):4.25(2H,s),7.45(1H,s),10.63(1H,brs),13.36(1H,brs)制備16在室溫下往2-巰基噻唑-4-基-乙酰胺(174mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入Lawesson試劑(202mg)。在室溫下攪拌過夜后，將該溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯)提純后給出2-巰基噻唑-4-基-硫代乙酰胺(188mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.73(2H,s),6.68(1H,s),9.33(1H,brs),9.69(1H,brs),13.11(1H,brs)APCI-MASS(m/z):191(M+H)+制備17在冰冷卻下往2-環(huán)己酮乙酸乙酯(1.0g)的二甲氧基乙烷(15ml)溶液中加入溴(911mg)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將該溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。分離出的有機(jī)層依次用亞硫酸氫鈉水溶液、碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯/正己烷)提純后給出2-溴-6-環(huán)己酮乙酸乙酯(258mg)。
NMR(CDCl3,δ):1.2-1.3(3H,m),1.3-1.9(2H,m),2.0-2.4(5H,m),2.6-2.9(1H,m),3.6-3.9(1H,m),4.1-4.3(2H,m),4.3-4.5(1H,m)APCI-MASS(m/z):263(M+H)+
制備18在冰冷卻下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(9.0g)在二氯甲烷(27ml)和茴香醚(9ml)的混合物中的溶液中加入三氟乙酸(18ml)?；旌衔镌谕瑯拥臏囟认聰嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入到二異丙醚(380ml)中。過濾收集沉淀物，干燥后給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸(7.55g)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.48和3.58(2H,ABq,J=14Hz),3.83和4.00(2H,ABq,J=18Hz),5.26(1H,d,J=5Hz),5.81(1H,dd,J=5和8Hz),7.1-7.4(5H,m),9.24(1H,d,J=8Hz)制備19在室溫下在攪拌下往4-(溴乙?；?苯甲酸乙酯(2g)、水(15ml)和乙醇(14ml)的混合物中加入二硫代氨基甲酸銨(813mg)。在同樣的溫度下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后過濾收集所生成的結(jié)晶。將該結(jié)晶加入到水(15ml)和乙醇(15ml)的混合物中，該混合物在攪拌下回流1.5小時(shí)。在10℃繼續(xù)攪拌30分鐘后給出結(jié)晶，過濾收集該結(jié)晶，干燥后給出4-(2-巰基噻唑-4-基)苯甲酸乙酯(1.15g)。
IR(KBr):1699,1608,1587,1456,1290cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.3 4(3H,t,J=7.1Hz),4.33(2H,q,J=7.1Hz),7.53(1H,s),7.96(4H,dd,J=8.6和20.6Hz),13.8(1H,s)APCI-MASS(m/z):266(M+H)+制備20按照類似于制備1的方式制得了如下面化合物。
4-(2-巰基噻唑-4-基)苯甲酸IR(KBr):1685,1608,1556,1477,1403,1249cm-1NMR(DMSO-d6,δ):7.51(1H,s),7.94(4H,dd,J=8.6和22.1Hz),13.77(1H,s)APCI-MASS(m/z):238(M+H)+
實(shí)例1在-10℃往2-巰基-4-噻唑乙酸(105mg)在四氫呋喃(1.1ml)和二甲氧基乙烷(1.1ml)中的溶液中加入叔丁醇鉀(119mg)，該溶液在同樣的溫度下攪拌20分鐘。另一方面，在-15℃將7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(267mg)在四氫呋喃(1.3ml)和二甲氧基乙烷(1.3ml)中的溶液加入到上述溶液中。在冰冷卻下攪拌2小時(shí)后，將該溶液倒入到水、乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物中，然后用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3.0。分離出的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯/甲醇=8/1)提純后給出7β-(2苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯鉀鹽(108mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.4-3.8(6H,m),5.16(1H,d,J=3.9Hz),5.52(1H,dd,J=3.9和7.7Hz),6.87(1H,s),7.2-7.5(15H,m),7.61(1H,s),9.32(1H,d,J=7.7Hz)FAB-MASS(m/z):696(M+H)+按照類似于制備1的方式制得了下列化合物(實(shí)例2-9)。
實(shí)例27β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-氨基甲酰基甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.53(2H,dd,J=13.9和17.3Hz),3.57(2H,s),3.54和3.76(2H,ABq,J=17.7Hz),5.25(1H,d,J=5.0Hz),5.82(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.97(1H,s),7.01(1H,brs),7.2-7.5(16H,m),7.56(1H,s),9.26(1H,d,J=8.4Hz)APCI-MASS(m/z):657(M+H)+實(shí)例37β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-羧甲基-4-甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯鉀鹽
NMR(DMSO-d6,δ):2.2 7(3H,s),3.4-3.9(6H,m),5.26(1H,d,J=5.0Hz),5.82(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.96(1H,s),7.1-7.5(15H,m),9.26(1H,d,J=8.4Hz)實(shí)例47β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-N,N-二甲基-氨基甲?；谆邕?2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.83(3H,s),3.03(3H,s),3.53(2H,d,J=3.8Hz),3.54和3.75(2H,ABq,J=17.4Hz),3.84(2H,s),5.25(1H,d,J=5.0Hz),5.81(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.97(1H,s),7.1-7.5(15H,m),7.55(1H,s),9.2 6(1H,d,J=8.4Hz)實(shí)例57β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-羥甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.52(2H,d,J=4.1Hz),3.61和3.89(2H,ABq,J=17.8Hz),4.84(2H,s),5.28(1H,d,J=5.0Hz),5.87(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.30(1H,brs),6.98(1H,s),7.2-7.5(15H,m),9.30(1H,d,J=8.4Hz)實(shí)例67β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕3-(5-羥甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(CDCl3,δ):3.44和3.70(2H,ABq,J=17.9Hz),3.66(2H,s),4.98(2H,s),5.00(1H,d,J=5.0Hz),5.88(1H,dd,J=5.0和9.1Hz),6.76(1H,d,J=9.1Hz),6.96(1H,s),6.9-7.4(14H,m)
實(shí)例77β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(5-羥甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(CDCl3,δ):3.43和3.68(2H,ABq,J=18.1Hz),3.85(2H,s),5.00(2H,s),5.01(1H,d,J=5.1Hz),5.89(1H,dd,J=5.1和9.1Hz),6.86(1H,d,J=9.1Hz),6.9-7.0(3H,m),7.1-7.4(12H,m)實(shí)例87β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-(2-羥乙基)-噻唑-2-基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.86(2H,t,J=6.7Hz),3.4-3.9(6H,m),4.69(1H,t,J=5.3Hz),5.26(1H,d,J=5.0Hz),5.82(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.97(1H,s),7.2-7.5(16H,m),9.27(1H,d,J=8.4Hz)實(shí)例97β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑-2-基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.29(3H,s),2.86(2H,t,J=6.1Hz),3.4-3.8(6H,m),4.92(1H,t,J=5.2Hz),5.25(1H,d,J=4.9Hz),5.80(1H,d,J=4.9和8.3Hz),6.95(1H,s),7.2-7.6(15H,m),9.25(1H,d,J=8.4Hz)實(shí)例10在-10℃往2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酰胺(489mg)在四氫呋喃(4.9ml)和二甲氧基乙烷(4.9ml)中的溶液中加入叔丁醇鉀(224mg)，該溶液在室溫下攪拌20分鐘。另一方面，在-15℃將7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.16g)在四氫呋喃(5.8ml)和二甲氧基乙烷(5.8ml)中的溶液加入到上述溶液中。在冰冷卻下攪拌2小時(shí)后，將該溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。過濾收集所生成的結(jié)晶，用水和乙酸乙酯洗滌后給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-氨基甲?；谆?4-甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(355mg)。濾液的乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。在殘留物中加入乙酸乙酯，過濾收集所生成的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌后給出第二份目的化合物的結(jié)晶(494mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.28(3H,s),3.52(2H,d,J=3.2Hz),3.53和3.75(2H,ABq,J=17.7Hz),3.62(2H,s),5.26(1H,d,J=4.9Hz),5.81(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),6.96(1H,s),7.17(1H,brs),7.2-7.5(15H,m),7.64(1H,brs),9.28(1H,d,J=8.4Hz)實(shí)例11在冰冷卻溫度下在攪拌下往(5-N,N-二甲基氨基甲基-2-巰基-1,3,4-噻二唑(364mg)在四氫呋喃(7ml)和1,2-二甲氧基乙烷(7ml)的混合物中的溶液中加入叔丁醇鉀(194mg)，該混合物在同樣的溫度下攪拌30分鐘。在同樣的溫度下往所得溶液中加入7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.0g)，混合物在同樣溫度下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入到1N-鹽酸(1.64ml)、水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物中。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯/正己烷=3/1)提純后給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-N,N-二甲基氨基甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(310mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.23(6H,s),3.53(2H,m),3.63和3.93(2H,ABq,J=18Hz),3.83(2H,m),5.28(1H,d,J=5Hz),5.88(1H,dd,J=5和8Hz),6.99(1H,s),7.2-7.4(15H,m),9.30(1H,d,J=8Hz)實(shí)例12在-9℃在攪拌下往(5-叔丁氧羰基氨基乙基-2-巰基-1,3,4-噻二唑(580mg)在四氫呋喃(3ml)和1,2-二甲氧基乙烷(3ml)的混合物中的溶液中加入叔丁醇(239mg)，該混合物在-9～-5℃攪拌30分鐘。在-8℃往所得溶液中加入7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.23g)在四氫呋喃(6ml)和1,2-二甲氧基乙烷(6ml)的混合物中的溶液，然后在-5～-0℃將該混合物攪拌3.5小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入到冰水(50ml)的乙酸乙酯(50ml)的混合物中。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物用二乙醚研制后給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-叔丁氧羰基氨基甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(0.82g)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.5(2H,m),3.57和3.89(2H,ABq,J=18Hz),4.47(2H,d,J=5Hz),5.27(1H,d,J=5Hz),5.8 6(1H,dd,J=5和8Hz),6.99(1H,s),7.2-7.4(15H,m),7.83(1H,m),9.28(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):730.2(M+)實(shí)例13在15℃往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯鉀鹽(1.10g)、茴香醚(1.10ml)和二氯甲烷(3.30ml)的混合物中加入三氟乙酸(2.20ml)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將該溶液倒入到二異丙醚中。過濾收集所形成的沉淀物，并將其加入到四氫呋喃和水的混合物中，然后用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH 7.2。分離出的水溶液用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3.0后用四氫呋喃萃取。該四氫呋喃溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。在殘留物中加入乙酸乙酯，過濾收集所生成的結(jié)晶，給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(595mg)。
IR(KBr):1776,1710,1654,1537cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.48和3.73(2H,ABq,J=17.5Hz),3.52(2H,dd,J=14和17.6Hz),3.74(2H,s),5.19(1H,d,J=4.9Hz),5.73(1H,dd,J=5.0和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),7.59(1H,s),9.19(1H,d,
J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):492(M+H)+按照類似于實(shí)例13的方式制得了下列化合物(實(shí)例14-21)。
實(shí)例147β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):3440,3284,1776,1664,1539,1357cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.52(2H,dd,J=13.9和17.8Hz),3.55(2H,s),3.50和3.74(2H,ABq,J=17.6Hz),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.74(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),6.99(1H,brs),7.1-7.4(5H,m),7.43(1H,brs),7.53(1H,s),9.21(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):4 91(M+H)+實(shí)例157β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-羧甲基-4-甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):1776,1718,1657,1539,1367cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.26(3H,s),3.52(2H,dd,J=13.8和17.7Hz),3.48和3.72(2H,ABq,J=17.6Hz),3.83(2H,s),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.73(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),7.1-7.4(5H,m),9.22(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):506(M+H)+實(shí)例167β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-N,N-二甲基氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):3286,1776,1655,1541,1365cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.84(3H,s),3.04(3H,s),3.52(2H,s),3.48和3.73(2H,ABq,J=17.6Hz),3.83(2H,s),5.19(1H,d,J=4.9Hz),5.74(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),7.52(1H,s),9.21(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):519(M+H)+
實(shí)例177β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-羥甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):1784,1662,1533cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.52(2H,d,J=4.2Hz),3.55和3.87(2H,ABq,J=17.7Hz),4.83(2H,s),5.23(1H,d,J=5.0Hz),5.79(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.29(1H,brs),7.2-7.4(5H,m),9.24(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):465.0(M+H)+實(shí)例187β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(5-羥甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):1776,1689,1652,1537cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.54(2H,s),3.56和3.88(2H,ABq,J=17.6Hz),4.83(2H,s),5.24(1H,d,J=5.0Hz),5.80(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.30(1H,brs),7.0-7.5(3H,m),9.21(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):470.9(M+H)+實(shí)例197β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(5-羥甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):1776,1689,1 652,1539cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.56和3.88(2H,ABq,J=17.7Hz),3.76(2H,s),4.83(2H,s),5.25(1H,d,J=5.0Hz),5.80(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.30(1H,brs),6.9-7.0(2H,m),7.36(1H,dd,J=1.6和4.9Hz),9.28(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):470.9(M+H)+
實(shí)例207β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-(2-羥乙基)噻唑-2-基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):1776,1699,1656,1539cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.84(2H,t,J=6.7Hz),3.3-3.8(6H,m),4.67(1H,brs),5.21(1H,d,J=4.9Hz),5.75(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),7.45(1H,s),9.22(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):477.9(M+H)+實(shí)例217β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑-2-基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):1778,1655,1541cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.28(3H,s),2.86(2H,t,J=6.1Hz),3.4-3.8(6H,m),4.91(1H,brs),5.19(1H,d,J=4.9Hz),5.72(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),7.1-7.4(5H,m),9.21(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):492.1(M+H)+實(shí)例22在15℃往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-氨基甲酰甲基-4-甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(0.80g)、茴香醚(0.80ml)和二氯甲烷(2.40ml)的混合物中加入三氟乙酸(1.60ml)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將該溶液倒入到二異丙醚中。過濾收集所形成的沉淀物，并將其加入到四氫呋喃和水的混合物中，然后用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH 7.5。分離出的水溶液用乙酸乙酯洗滌后用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3.0。過濾收集所生成的結(jié)晶并用水洗滌，給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-氨基甲酰甲基-4-甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(445mg)。
IR(KBr):3423,3298,1778,1660,1540,1365cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.28(3H,s),3.52(2H,dd,J=13.6
和17.5Hz),3.48和3.71(2H,ABq,J=17.5Hz),3.61(2H,s),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.73(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),7.14(1H,brs),7.1-7.4(5H,m),7.62(1H,brs),9.24(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):505(M+H)+實(shí)例23在冰冷卻下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-N,N-二甲基氨基甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(290mg)在二氯甲烷(0.9ml)和茴香醚(0.47ml)的混合物中的溶液中加入三氟乙酸(0.6ml)。該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入到二異丙醚(30ml)中，過濾收集所形成的沉淀物，將其真空干燥。將該沉淀物溶解在碳酸氫鈉水溶液(10ml)、四氫呋喃(10ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物中。用1N鹽酸將該混合物調(diào)節(jié)至pH 2.0。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯研制得到7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-N,N-二甲基氨基甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(150mg)。
IR(液體石蠟)3300-3200,1770,1720,1660,1530cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.79(6H,s),3.4-3.6(2H,m),3.61和3.91(2H,ABq,J=18Hz),4.78(2H,brs),5.24(1H,d,J=5Hz),5.79(1H,dd,J=5和8Hz),7.2-7.3(5H,m),9.26(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):492(M+)實(shí)例24在冰冷卻下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-叔丁氧羰基氨基甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(683mg)在二氯甲烷(2.1ml)和茴香醚(0.7ml)的混合物中的溶液中加入三氟乙酸(1.4ml)。該混合物在同樣的溫度下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入到二異丙醚(70ml)中。過濾收集沉淀物，干燥后給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-氨甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸三氟乙酸鹽(525mg)。
IR(液體石蠟):1770,1660,1530,1200cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.4-3.6(2H,m),3.49和3.87(2H,ABq,J=17Hz),4.56(2H,s),5.21(1H,d,J=5Hz),5.76(1H,dd,J=5和8Hz),7.27(5H,m),9.22(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):464.0(M+H)+按照類似于實(shí)例13的方式制得了下列化合物(實(shí)例25-27)。
實(shí)例257β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-(2-甲氧羰基乙基)-噻唑-2-基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):1782,1728,1693,1662,1539cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.70(2H,t,J=7.1Hz),2.97(2H,t,J=7.4Hz),3.52(2H,d,J=3.6Hz),3.59(3H,s),3.47和3.73(2H,ABq,J=17.5Hz),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.73(1H,dd,J=8.3Hz),7.2-7.4(5H,m),7.46(1H,s),9.18(1H,d,J=8.3Hz)FAB MASS(m/z):520(M+H)+實(shí)例267β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-(2-羧乙基)噻唑-2-基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):1778,1699,1660,1535cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.61(2H,t,J=7.3Hz),2.93(2H,t,J=7.3Hz),3.52(2H,d,J=4.3Hz),3.47和3.74(2H,ABq,J=17.5Hz),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.74(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),7.44(1H,s),9.21(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):506(M+H)+
實(shí)例277β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-脲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):1772,1664,1527cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.52(2H,d,J=4.1Hz),3.53和3.81(2H,ABq,J=17.5Hz),4.30(2H,s),5.23(1H,d,J=5.0Hz),5.75(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),7.1-7.4(5H,m),7.99(1H,s),9.21(1H,d,J=8.4Hz),10.73(1H,s)FAB-MASS(m/z):4 91(M+H)+按照類似于實(shí)例22的方式制得了下列化合物(實(shí)例28-37)。
實(shí)例287β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-(N-甲基-氨基甲酰甲基)噻唑-2-基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):1776,1658,1652,1538cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.59(3H,d,J=4.6Hz),3.52(2H,d,J=4.1Hz),3.56(2H,s),3.49和3.74(2H,ABq,J=17.5Hz),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.74(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),7.52(1H,s),7.89(1H,m),9.20(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):505(M+H)+實(shí)例297β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-嗎啉代羰基甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):1776,1683,1654,1540cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.4-3.6(10H,m),3.48和3.73(2H,ABq,J=17.5Hz),3.86(2H,s),5.19(1H,d,J=4.9Hz),5.76(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),7.54(1H,s),9.19(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):561(M+H)+
實(shí)例307β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-〔N-(2-哌啶基甲基)氨基甲酰甲基〕噻唑-2-基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):1774,1660,1618,1539cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.52(2H,d,J=3.8Hz),3.50和3.74(2H,ABq,J=17.5Hz),3.70(2H,s),4.39(2H,d,J=5.9Hz),5.17(1H,d,J=4.9Hz),5.74(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(7H,m),7.58(1H,s),7.74(1H,dt,J=1.8和7.7Hz),8.50(1H,d,J=4.0Hz),8.61(1H,t,J=6.0Hz),9.20(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):582(M+H)+實(shí)例317β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-氨基甲酰噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):1780,1662,1581,1537cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.53(2H,d,J=4.5Hz),3.60和3.93(2H,ABq,J=17.6Hz),5.22(1H,d,J=5.0Hz),5.78(1H,dd,J=5.0和8.3Hz),7.2-7.4(5H,m),7.65(1H,brs),7.81(1H,brs),8.31(1H,s),9.23(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):477(M+H)+實(shí)例327β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-(2-氨基甲酰乙基)噻唑-2-基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):1774,1683,1660,1531cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.3-2.5(2H,m),2.90(2H,t,J=7.7Hz),3.52(2H,d,J=4.2Hz),3.46和3.73(2H,ABq,J=17.5Hz),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.74(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),6.77(1H,brs),7.1-7.3(6H,m),7.40(1H,s),9.19(1H,d,J=8.3Hz)
FAB-MASS(m/z):505(M+H)+實(shí)例337β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(4-氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(液體石蠟):1760,1660,1530cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.55(2H,s),3.55(2H,s),3.51和3.75(2H,ABq,J=1 7.7Hz),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.75(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),6.9-7.1(2H,m),7.2 5(1H,m),7.4-7.6(3H,m),9.18(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):497(M+H)+實(shí)例347β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-〔4-(2-羧乙基)噻唑-2-基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(液體石蠟)1770,1690,1650,1530cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.61(2H,t,J=7.3Hz),2.93(2H,t,J=7.3Hz),3.54(2H,s),3.47和3.75(2H,ABq,J=17.5Hz),5.21(1H,d,J=4.9Hz),5.74(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.0-7.1(1H,m),7.2-7.3(1H,m),7.44(1H,s),7.4-7.5(1H,m),9.16(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):512(M+H)+實(shí)例357β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(4-氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):1765,1660,1530cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.55(2H,s),3.76(2H,s),3.48和3.75(2H,ABq,J=17.5Hz),5.21(1H,d,J=4.9Hz),5.75(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),6.9-7.0(2H,m),6.99(1H,brs),7.36(1H,dd,J=1.5和
4.8Hz),7.44(1H,brs),7.52(1H,s),9.24(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):497(M-H)+實(shí)例367β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-〔4-(2-羧乙基)噻唑-2-基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(液體石蠟):1765,1680,1650,1520cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.61(2H,t,J=7.4Hz),2.93(2H,t,J=7.4Hz),3.5-3.9(4H,m),5.22(1H,d,J=4.9Hz),5.75(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),6.8-7.0(2H,m),7.3-7.5(2H,m),9.23(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):512(M-H)+實(shí)例377β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):1774,1704,1652,1533cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.54(2H,s),3.74(2H,s),3.47和3.75(2H,ABq,J=17.7Hz),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.75(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),7.0-7.1(1H,m),7.2-7.3(1H,m),7.4-7.5(1H,m),7.59(1H,s),9.19(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):4 98(M+H)+實(shí)例38在-10℃往4-氨基甲酰-2-巰基噻唑(450mg)在四氫呋喃(27ml)和二甲氧基乙烷(27ml)中的溶液中加入叔丁醇鉀(242mg),該溶液在同樣的溫度下攪拌20分鐘。另一方面,在-15℃往上述溶液中加入7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-甲磺酰氧基-硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.25g)在四氫呋喃(12.5ml)和二甲氧基乙烷(12.5ml)中的溶液。在冰冷卻下攪拌2小時(shí)后,將該溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。分離出的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯/正己烷)提純后給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-氨基甲酰噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(0.86g)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.54(2H,d,J=4.0Hz),3.66和3.94(2H,ABq,J=17.6Hz),5.27(1H,d,J=5.0Hz),5.86(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.98(1H,s),7.1-7.5(15H,m),7.64(1H,brs),7.78(1H,brs),8.32(1H,s),9.26(1H,d,J=8.4Hz)APCI-MASS(m/z):643(M+H)+按照類似于實(shí)例38的方式制得了下列化合物(實(shí)例39-43)。
實(shí)例397β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-(2-羧乙基)噻唑-2-基〕-硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯鉀鹽NMR(DMSO-d6,δ):2.5-2.6(2H,m),2.8-3.0(2H,m),3.56(2H,s),3.52和3.77(2H,ABq,J=17.3Hz),5.26(1H,d,J=5.0Hz),5.82(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.96(1H,s),7.1-7.5(16H,m),9.24(1H,d,J=8.4Hz)實(shí)例407β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-脲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.52(2H,d,J=3.8Hz),3.57和3.85(2H,ABq,J=17.7Hz),4.32(2H,s),5.28(1H,d,J=5.0Hz),5.83(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),7.00(1H,s),7.1-7.5(15H,m),8.01(1H,s),9.25(1H,d,J=8.4Hz),10.75(1H,brs)實(shí)例417β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-硫代氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.53(2H,d,J=3.4Hz),3.54和3.76(2H,ABq,J=17.9Hz),3.98(2H,s),5.24(1H,d,J=5.0Hz),5.82(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.97(1H,s),7.2-7.5(15H,m),7.61(1H,s),9.26(1H,d,J=8.4Hz),9.33(1H,brs),9.63(1H,brs)APCI-MASS(m/z):673(M+H)+實(shí)例427β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-〔4-(2-羧乙基)噻唑-2-基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯鉀鹽NMR(DMSO-d6,δ):2.5-2.7(2H,m),2.8-3.0(2H,m),3.5-3.8(4H,m),5.27(1H,d,J=5.0Hz),5.83(1H,dd,J=5.0和8.3Hz),6.9-7.0(3H,m),7.2-7.5(12H,m),9.28(1H,d,J=8.3Hz)實(shí)例437β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯鉀鹽NMR(DMSO-d6,δ):3.54(2H,s),3.74(2H,s),3.52和3.75(2H,ABq,J=17.3Hz),5.27(1H,d,J=4.9Hz),5.83(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),6.9-7.1(2H,m),7.2-7.7(13H,m),9.23(1H,d,J=8.4Hz)APCI-MASS(m/z):664(M+H)+實(shí)例44在15℃往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-硫代氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.46g)、茴香醚(1.46ml)和二氯甲烷(4.38ml)的混合物中加入三氟乙酸(2.92ml)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將該溶液倒入到二異丙醚中。過濾收集所生成的沉淀物，將其加入到四氫呋喃、乙酸乙酯和水的混合物中，然后用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH 7.5。分離出的水溶液用乙酸乙酯洗滌、用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3.0。然后用四氫呋喃萃取。所得四氫呋喃溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)制備性HPLC(洗脫液pH 3緩沖液/乙腈)提純后給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-硫代氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(62mg)。
IR(KBr):1774,1660,1537cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.52(2H,d,J=3.9Hz),3.49和3.74(2H,ABq,J=17.6Hz),3.97(2H,s),5.17(1H,d,J=4.9Hz),5.73(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),7.58(1H,s),9.21(1H,d,J=8.3Hz),9.32(1H,brs),9.60(1H,brs)FAB-MASS(m/z):507(M+H)+按照類似于實(shí)例44的方式制得了下列化合物(實(shí)例45和46)。
實(shí)例457β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸〔R,S兩種，極性〕IR(KBr):1784,1693,1666,1533cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.3-2.1(4H,m),2.1-2.5(1H,m),2.6-2.9(3H,m),3.0-3.3(1H,m),3.52(2H,d,J=4.1Hz),3.40和3.72(2H,ABq,J=17.6Hz),5.19(1H,d,J=4.9Hz),5.73(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),9.19(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):546(M+H)+實(shí)例467β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸〔R,S兩種，極性較小〕IR(KBr):1781,1712,1670,1533cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.4-2.1(4H,m),2.1-2.5(1H,m),2.6-2.9(3H,m),3.0-3.3(1H,m),3.52(2H,d,J=4.0Hz),3.40和3.75(2H,ABq,J=17.6Hz),5.19
(1H,d,J=4.9Hz),5.73(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),9.18(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):546(M+H)+實(shí)例47在-10℃往2-(2-巰基噻唑-4-基)乙酰胺(895mg)在四氫呋喃(10.7ml)和二甲氧基乙烷(10.7ml)中溶液中加入叔丁醇鉀(480mg)，該溶液在同樣的溫度下攪拌20分鐘。另一方面，在-15℃將7β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(2.5g)的四氫呋喃(35ml)溶液加入到上述溶液中。在冰冷卻下攪拌2小時(shí)后，將該溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。分離出的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。在殘留物中加入乙酸乙酯，過濾收集所形成的結(jié)晶，得到7β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(4-氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.64g)。
IR(KBr):1784,1666,1537cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.55(2H,s),3.57(2H,s),3.54和3.74(2H,ABq,J=17.7Hz),5.26(1H,d,J=5.0Hz),5.82(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.97(1H,s),7.0-7.1(2H,m),7.2-7.5(13H,m),7.56(1H,s),9.22(1H,d,J=8.4Hz)APCI-MASS(m/z):663(M+H)+按照類似于實(shí)例47的方式制得了下列化合物(實(shí)例48-51)。
實(shí)例487β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-氨基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.45(2H,s),3.53(2H,d,J=3.8Hz),5.2 0(1H,d,J=4.7Hz),5.71(1H,dd,J=4.7和8.3Hz),6.31(2H,brs),6.87(1H,s),6.93(1H,s),7.2-7.6(15H,m),9.13(1H,d,J=8.3Hz)
實(shí)例497β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-(2-氨基甲酰乙基)噻唑-2-基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.4-2.5(2H,m),2.92(2H,t,J=7.9Hz),3.53(2H,d,J=3.3Hz),3.52和3.76(2H,ABq,J=17.7Hz),5.26(1H,d,J=5.0Hz),5.82(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.78(1H,brs),6.97(1H,s),7.2-7.5(17H,m),9.24(1H,d,J=8.4Hz)實(shí)例507β-(2-苯基乙酰氨基)3-〔4-(2-甲氧羰基乙基)噻唑-2-基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.71(2H,t,J=7.3Hz),2.97(2H,t,J=7.3Hz),3.53(2H,d,J=3.6Hz),3.58(3H,s),3.54和3.76(2H,ABq,J=17.7Hz),5.26(1H,d,J=4.9Hz),5.82(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),6.96(1H,s),7.1-7.5(15H,m),7.48(1H,s),9.24(1H,d,J=8.4Hz)實(shí)例517β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(4-氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯IR(KBr):1780,1666,1537cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.57(2H,s),3.76(2H,s),3.52和3.78(2H,ABq,J=17.5Hz),5.27(1H,d,J=5.0Hz),5.83(1H,dd,J=5.0和8.3Hz),6.9-7.1(4H,m),7.2-7.5(12H,m),7.55(1H,s),9.28(1H,d,J=8.3Hz)APCI-MASS(m/z):663(M+H)+實(shí)例52在冰冷卻下將氧氯化磷(473μl)滴加到N,N-二甲基甲酰胺(388μl)和乙酸乙酯(1ml)的混合物中。在同樣的溫度下攪拌10分鐘后，使混合物冷卻直到出現(xiàn)沉淀為止。往該懸浮液中加入四氫呋喃(17ml)。該懸浮液在同樣的溫度下攪拌30分鐘。往該懸浮液中加入2-(5-叔丁氧羰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酸(1.0g)?；旌衔镌谕瑯拥臏囟认聰嚢?0分鐘，得到一種活化的酸溶液。另一方面，往7β-氨基-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(1.16g)的四氫呋喃(17ml)溶液中加入N-三甲基甲硅烷基乙酰胺(3.7g)。該懸浮液在20-40℃攪拌40分鐘后給出透明溶液。在-20℃往該溶液中加入上面制備的活化酸溶液?；旌衔镌?20℃～5℃攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物加入到乙酸乙酯(100ml)、碳酸氫鈉(1.59g)和水(100ml)的混合物中。往分離出的水溶液中加入乙酸乙酯(100ml)?；旌衔镉?N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 2。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物用二乙基醚調(diào)制后給出7β-[2-[5-叔丁氧羰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(1.17g)。
NMR(DMSO-d6,δ):1.50(9H,s),2.72(3H,s),3.54和3.8 6(2H,ABq,J=17Hz),3.70和3.79(2H,ABq,J=15Hz),5.24(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,dd,J=5和8Hz),9.22(1H,d,J=8Hz),12.29(1H,brs)FAB-MASS(m/z):572.0按照類似于實(shí)例52的方式制得了下列化合物(實(shí)例53-56)。
實(shí)例537β-[2-(5-氯-2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸NMR(DMSO-d6,δ):2.72(3H,s),3.54 和3.85(2H,ABq,J=17Hz),3.60(2H,s),5.23(1H,d,J=5Hz),5.79(1H,dd,J=5Hz和8Hz),8.49(1H,s),9.20(1H,d,J=8Hz),12.52(1H,brs)實(shí)例547β-(1-苯基-1-環(huán)丙烷羧酰氨基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸NMR(DMSO-d6,δ):1.0-1.2(2H,m),1.3-1.5(2H,m),2.72(3H,s),3.51和3.79(2H,ABq,J=17Hz),5.18(1H,d,J=5Hz),5.68(1H,dd,J=5和8Hz),7.2-7.4(5H,m),7.74(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):475.1實(shí)例557β-[(Z)2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4基)-2-戊烯酰氧基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸NMR(DMSO-d6,δ):1.02(3H,t,J=6Hz),2.2-2.4(2H,m),2.72(3H,s),3.54和3.83(2H,ABq,J=17Hz),5.24(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,dd,J=5和8Hz),6.53(1H,t,J=7Hz),7.04(1H,s),8.87(1H,d,J=8Hz),11.57(1H,s)實(shí)例567β-[2-(4-氟苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.50和3.56(2H,ABq,J=12Hz),3.82和4.09(2H,ABq,J=18Hz),5.20(1H,d,J=5Hz),5.77(1H,dd,J=5和8Hz),6.75(1H,d,J=11Hz),6.82(1H,d,J=11Hz),6.93(1H,s),7.1-7.5(15H,m),7.7-7.8(1H,m),8.4-8.5(1H,m),8.60(1H,m),9.21(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):638.1實(shí)例57在冰冷卻溫度下在攪拌下往4-羧甲基-2-巰基噻唑(719mg)在四氫呋喃(14ml)和1,2-二甲氧基乙烷(14ml)的混合物中的溶液中加入叔丁醇鉀(769mg)，混合物在同樣的溫度下攪拌1小時(shí)。在同樣的溫度下將7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(2.0g)在四氫呋喃(10ml)和1,2二甲氧基乙烷(10ml)的混合物中的溶液加入到所得到的鉀鹽混合物中，該混合物在-5～0℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入到冰水(100ml)和乙酸乙酯(150ml)的混合物中?；旌衔镉?N-氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH 7.0。分離出的有機(jī)層用0.1N鹽酸及飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物用二乙基醚和乙酸乙酯(2∶1)的混合物研制后給出7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(687mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.57和3.79(2H,ABq,J=18Hz),3.7-3.8(4H,m),5.2 7(1H,d,J=5Hz),5.83(1H,dd,J=5和8Hz),6.9-7.0(1H,m),6.93(1H,s),6.97(1H,s),7.2-7.4(11H,m),7.61(1H,s),9.27(1H,d,J=8Hz)按照類似于實(shí)例57的方式制得了下列化合物(實(shí)例58-62)。
實(shí)例587β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(乙氧羰基甲基-1,2,4-三唑5基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):1.18(3H,t,J=7Hz),3.41和3.57(2H,ABq,J=17Hz),3.92(2H,sb),3.92(2H,brs),4.11(2H,ABq,J=7Hz),5.23(1H,d,J=5Hz),5.75(1H,dd,J=5和8Hz),6.93(1H,s),7.2-7.6(15H,m),9.17(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):670.1實(shí)例597β-(2-苯基乙酰氨基)-3(3羧甲基-1,2,4-三唑-5基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.3-3.6(4H,m),3.78(2H,s),5.23(1H,d,J=5Hz),5.75(1H,dd,J=5和8Hz),6.93(1H,s),7.2-7.5(5H,m),12.8(1H,brs),
14.1(1H,brs)FAB-MASS(m/z):642.0實(shí)例607β-(2-苯基乙酰氨基)3-(2-羧甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.3-3.7(4H,m),4.24(2H,s),5.28(1H,d,J=5Hz),5.87(1H,dd,J=5和8Hz),6.95(1H,s),7.2-7.5(15H,m),9.29(1H,d,J=5Hz)FAB-MASS(m/z):658.6實(shí)例617β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-〔4-(2-氨基甲酰乙基)噻唑2基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.44(2H,t,J=7Hz),2.91(2H,t,J=7Hz),3.52和3.78(2H,ABq,J=14Hz),3.76(2H,s),5.28(1H,d,J=5Hz),5.8 6(1H,dd,J=5和8Hz),6.81(1H,brs),6.9-7.0(3H,m),7.2-7.5(13H,m),9.29(1H,d,J=5Hz)FAB-MASS(m/z):676.9實(shí)例627β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-〔4-(2-氨基甲酰乙基)噻唑-2-基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.44(2H,t,J=7Hz),2.92(2H,t,J=7Hz),3.55(2H,s),3.51和3.77(2H,ABq,J=14Hz),5.22(1H,d,J=5Hz),5.84(1H,dd,J=5和8Hz),6.81(1H,brs),6.97(1H,s),7.0-7.1(1H,m),7.2-7.5(14H,m),9.23(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):676.8實(shí)例63在冰冷卻下往3-苯甲?；蚣谆拎?950mg)的二甲氧基甲烷(8ml)溶液中加入28％甲醇鈉的甲醇溶液?；旌衔镌?-8℃攪拌30分鐘。在-65℃用5分鐘的時(shí)間將該混合物滴加到7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯在二甲氧基乙烷(10m1)和N,N-二甲基甲酰胺(8m1)中的溶液中?；旌衔镌?65℃攪拌60分鐘。往反應(yīng)混合物中加入冷卻了的緩沖溶液(pH4,100ml)和乙酸乙酯(100ml)，用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH 6.7。分離出的有機(jī)層用水(100×3)和飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物用二乙基醚研制后給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(3-吡啶基)甲基硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.83g)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.51和3.59(2H,ABq,J=14Hz),3.93和3.83(2H,ABq,J=18Hz),4.15和4.23(2H,ABq,J=14Hz),5.16(1H,d,J=5Hz),5.68(1H,dd,J=5和8Hz),6.85(1H,s),7.2-7.4(14H,m),7.4-7.5(2H,m),7.6-7.7(1H,m),8.4-8.5(2H,m),9.18(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):608.1按照類似于實(shí)例63的方式制得了下列化合物(實(shí)例64-69)。
實(shí)例647β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[2-(1-三苯甲基吡唑-4-基)乙基硫]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.5-2.7(2H,m),2.9-3.1(2H,m),3.59和3.51(2H,ABq,J=14Hz),3.81(2H,brs),5.12(1H,d,J=5Hz),5.66(1H,dd,J=5和8Hz),6.85(1H,s),7.0-7.6(32H,m),9.16(1H,d,J=8Hz)實(shí)例657β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(1,2,3-噻二唑-5-基)甲基硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.50和3.58(2H,ABq,J=14Hz),3.79和3.89(2H,ABq,J=17Hz),4.66(2H,s),5.18
(1H,d,J=5Hz),5.71(1H,dd,J=5和8Hz),6.87(1H,s),7.2-7.5(15H,m),8.81(1H,s),9.18(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):615.0實(shí)例667β(2-苯基乙酰氨基)-3-[2-(3-吡啶基)乙基硫]-3頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.7-2.9(2H,m),3.1-3.2(2H,m),3.51和3.60(2H,ABq,J=14Hz),3.87(2H,s),5.16(1H,d,J=5Hz),5.68(1H,dd,J=5和8Hz),6.88(1H,s),7.2-7.7(17H,m),8.4-8.5(2H,m),9.16(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):622.1實(shí)例677β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-(1,2,3-噻二唑-5-基)甲基硫-3-頭孢烯-4羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.77(2H,s),3.81和3.91(2H,ABq,J=14Hz),4.66(2H,s),5.20(1H,d,J=5Hz),5.72(1H,dd,J=5和8Hz),6.8-7.0(3H,m),7.2-7.5(11H,m),8.81(1H,s),9.20(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):620.9實(shí)例687β-(2-苯基乙酰氨基)3-(4-氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫甲基硫3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.4-3.9(8H,m),5.26(1H,d,J=5Hz),5.8 3(1H,dd,J=5和8Hz),6.97(1H,s),7.02(1H,brs),7.2-7.6(16H,m),7.56(1H,s),9.20(1H,d,J=8Hz)
實(shí)例697β-[(Z)-2-(2-氰基乙烯基硫)乙酰氨基]-3[2-(1-三苯甲基吡唑-4-基)乙基硫]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.5-2.7(2H,m),2.9-3.1(2H,m),3.75(2H,s),3.82(2H,brs),5.16(1H,d,J=5Hz),5.68(1H,dd,J=5和8Hz),5.73(1H,d,J=10Hz),6.86(1H,s),6.9-7.6(27H,m),7.68(1H,d,J=10Hz),9.25(1H,d,J=8Hz)實(shí)例70在冰冷卻下往7β-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.2g)在二氯甲烷(3.6ml)和茴香醚(12ml)的混合物中的溶液中加入三氟乙酸(2.4ml)。混合物在同樣的溫度下攪拌45分鐘。反應(yīng)混合物倒入到二異丙基醚(80ml)中，過濾收集所生成的沉淀物，并將其真空干燥。將該沉淀物溶解在碳酸氫鈉水溶液(40ml)、四氫呋喃(20ml)和乙酸乙酯(40ml)的混合物中。往分離出的水溶液中加入乙酸乙酯(40ml)和四氫呋喃(20ml)?；旌衔镉?N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 1.8。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯研制，給出7β-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(490mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.72(3H,s),3.43和3.85(2H,ABq,J=17Hz),3.60(2H,s),5.23(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,dd,J=5和8Hz),6.95(1H,s),8.45(1H,s),9.11(1H,d,J=8Hz),12.22(1H,brs)FAB-MASS(m/z):499.0按照類似于實(shí)例70的方式制得了下列化合物(實(shí)例71-80)。
實(shí)例717β-[2-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸
NMR(DMSO-d6,δ):2.11(3H,s),2.72(3H,s),3.44和3.84(2H,ABq,J=17Hz),3.58(2H,s),5.22(1H,d,J=5Hz),5.79(1H,dd,J=5和8Hz),6.86(1H,s),9.09(1H,d,J=8Hz),12.09(1H,s)FAB-MASS(m/z):513實(shí)例727β-[2-(2噻吩基)乙酰氨基]-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(液體石蠟):3300,1780,1695,1640,1530,1240cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.48和3.75(2H,ABq,J=18Hz),3.7～3.8(4H,m),5.21(1H,d,J=5Hz),5.75(1H,dd,J=5和8Hz),6.9-7.0(1H,m),6.92(1H,s),7.3-7.4(1H,m),7.59(1H,s),9.23(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):498.0實(shí)例737β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-乙氧羰基甲基-1,2,4-三唑-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸NMR(DMSO-d6,δ):1.19(3H,t,J=7Hz),3.3-3.6(4H,m),3.90(2H,br s),4.12(2H,q,J=7Hz),5.16(1H,d,J=5Hz),5.65(1H,dd,J=5和8Hz),7.2-7.3(5H,m),9.12(1H,d,J=8Hz),13.7(1H,brs),14.3(1H,brs)FAB-MASS(m/z):504.0實(shí)例747β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸FAB-MASS(m/z):454.0實(shí)例757β-[2-(4-氟苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸NMR(DMSO-d6,δ):3.50和3.56(2H,ABq,J=14Hz),3.73和4.07(2H,AB,J=18Hz),5.15(1H,d,J=5Hz),5.70(1H,dd,J=5和8Hz),6.78(1H,d,J=11Hz),6.8(1H,d,J=11Hz),7.0-7.2(2H,m),7.2-7.4(2H,m),7.4-7.5(1H,m),7.8-7.9(1H,m),8.4-8.5(1H,m),8.65(1H,m),9.17(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):472.1實(shí)例767β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(3-吡啶基)甲基硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):3284,3057,3032,1784,1757,1666,1606,1537,1379,1348,1242cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.49和3.58(2H,ABq,J=14Hz),3.79(2H,s),4.13和4.21(2H,ABq,J=12Hz),5.08(1H,d,J=5Hz),5.61(1H,dd,J=5和8Hz),7.1-7.4(5H,m),7.3-7.5(1H,m),7.7-7.9(1H,m),8.4-8.6(2H,m),9.15(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):441.9實(shí)例777β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-[4-(2-氨基甲酰乙基)-噻唑-2-基]硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):3405,3280,1774,1689,1664,1535,1433,1412,1365,1282,1242cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.43(2H,t,J=7Hz),2.90(2H,t,J=7Hz),3.47和3.75(2H,ABq,J=17Hz),3.76(2H,s),5.23(1H,d,J=5Hz),5.75(1H,dd,J=5和8Hz),6.80(1H,brs),6.9-7.0(2H,m),7.3-7.4(3H,m),9.25(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):510.8
實(shí)例787β-[2-(3-噻吩基)乙酰氨基]-3-[4-(2-氨基甲酰乙基)-噻唑-2-基]硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):3406,3294,1772,1657,1535,1365,1242cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.43(2H,t,J=7Hz),2.90(2H,t,J=7Hz),3.47和3.75(2H,ABq,J=18Hz),3.54(2H,s),5.22(1H,d,J=5Hz),5.75(1H,dd,J=5和8Hz),6.80(1H,brs),7.0-7.1(1H,m),7.2-7.3(1H,m),7.34(1H,brs),7.4-7.5(2H,m),9.18(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):510.8實(shí)例797β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(1,2,3-噻二唑-5-基)甲基硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):3440,3890,3340,1770,1680,1535,1360,1240cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.48和3.57(2H,ABq,J=14Hz),3.76(2H,s),4.67(2H,s),5.10(1H,d,J=5Hz),5.63(1H,dd,J=5和8Hz),7.2-7.3(SH,m),8.85(1H,s),9.16(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):448.9實(shí)例807β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[(E)-2-(1-芐基羰基吡唑-4-基)乙烯硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸IR(液體石蠟)3250,1760,1690,1650,1520,1230cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.49和3.59(2H,ABq,J=14Hz),3.70和3.96(2H,ABq,J=17Hz),4.45(2H,s),5.15(1H,d,J=5Hz),5.65(1H,dd,J=5和8Hz),6.73(1H,d,J=15Hz),7.16(1H,d,J=15Hz),7.2-7.4(10H,m),8.20(1H,s),8.53(1H,s),9.14(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):561.3
實(shí)例81在冰冷卻下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(3-羧甲基-1,2,4-三唑-5-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(370mg)在二氯甲烷(1.2ml)和茴香醚(0.4ml)的混合物中的溶液中加入三氟乙酸(0.8ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物倒入到二異丙醚(30ml)中，過濾所生成的沉淀物，并進(jìn)行真空干燥。將沉淀物溶解在碳酸氫鈉水溶液(58mg/30ml)、四氫呋喃(10ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物中。往分離出的水層中加入四氫呋喃(10ml)和乙酸乙酯(30ml)，用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 2.0。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物用異丙醚研制，給出粗產(chǎn)物(190mg)。將該粗產(chǎn)物(175mg)溶解在碳酸氫鈉水溶液(62mg/10mg)的混合物中，用高壓液相色譜(HPLC)(R-ODS-C-15,YMC-包)提純，用20％乙腈-磷酸鹽緩沖液(pH 3.0)洗脫。洗出的溶液進(jìn)行真空濃縮。往所得到的溶液中添加四氫呋喃(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 2.2。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物用異丙醚研制，給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-羧甲基-1,2,4-三唑-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(25.7mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.3-3.6(4H,m),3.81(2H,brs),5.16(1H,d,J=5Hz),5.65(1H,dd,J=5和8Hz),7.1-7.3(5H,m),9.12(1H,d,J=8Hz),14.2(1H,brs)FAB-MASS(m/z):476.0按照類似于實(shí)例81的方式制得了下列化合物(實(shí)例82-84)。
實(shí)例827β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(1-羧甲基-1,2,3,4-四唑-5-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸NMR(DMSO-d6,δ):3.3-3.7(4H,m),5.19(1H,d,J=5Hz),5.40和5.51(2H,AB,J=18Hz),5.74(1H,dd,J=5和8Hz),7.2-7.3(5H,m),9.13(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):476.9
實(shí)例837β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-羧甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸NMR(DMSO-d6,δ):3.48和3.57(2H,ABq,J=14Hz),3.54和3.87(2H,ABq,J=18Hz),4.24(2H,s),5.23(1H,d,J=5Hz),5.29(1H,dd,J=5和8Hz),7.2-7.3(1H,m),9.24(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):492.8實(shí)例847β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(1,2,3-噻二唑-5-基)甲基硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):3380,1770,1680,1540,1510,1370,1240cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.76(2H,brs),3.76(2H,br s),4.62(2H,s),5.12(1H,d,J=5Hz),5.64(1H,dd,J=5和8Hz),6.9-7.0(2H,m),7.3-7.4(1H,m),8.85(1H,s),9.17(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):454.57實(shí)例85在冰冷卻下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔2-(1-三苯甲基吡唑-4-基)乙基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(930mg)在二氯甲烷(3ml)和茴香醚(1ml)的混合物中的溶液中加入三氟乙酸(2ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入到二異苯基醚(100ml)中。過濾收集沉淀物。在沉淀物中加入90％甲酸(4ml)，然后在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物倒入到乙酸乙酯(100ml)和冰水(50ml)的混合物中。在分離出的有機(jī)層中加入緩沖溶液(pH 6.86,100ml)，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至pH 7。在分離出的水層中加入乙酸乙酯(60ml)和四氫呋喃(30ml)，然后用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 2.5。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物用二乙基醚研制，給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔2-(吡唑-4-基)乙基硫〕-3-頭孢烯-4-羧酸(275mg)。
IR(KBr):3400,3270,1780,1660,1540,1360,1290,1240cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.6-2.7(2H,m),3.00(2H,t,J=7Hz),3.49和3.58(2H,ABq,J=14Hz),3.72和3.81(2H,ABq,J=17Hz),5.1O(1H,d,J=5Hz),5.60(1H,dd,J=5和8Hz),7.2-7.3(5H,m),7.47(2H,s),9.14(1H,d,J=8Hz),13.0(1H,brs)按照類似于實(shí)例85的方式制得了如下化合物。
實(shí)例867β-[(Z)-2(2氰基乙烯基硫代)乙酰氨基]-3-[2-(吡唑-4-基)乙基硫]-3-頭孢烯-4-羧酸NMR(DMSO-d6,δ):2.6-2.7(2H,m),2.9-3.1(2H,m),3.70和3.82(2H,ABq,J=18Hz),3.74(2H,s),5.14(1H,d,J=5Hz),5.61(1H,dd,J=5和8Hz),5.7 3(1H,d,J=10Hz),7.47(2H,s),7.67(1H,d,J=10Hz),9.23(1H,d,J=8Hz),13.0(1H,brs)FAB-MASS(m/z):451.9實(shí)例87往7β-[2-(5-叔丁氧羰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(800mg)的二氯甲烷(2.4ml)溶液中加入三氟乙酸(10.4ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物倒入到二異丙基醚(150ml)中。過濾收集沉淀物，并將其干燥。將該沉淀物溶解在碳酸氫鈉水溶液(212mg/30ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。所得溶液用乙酸乙酯(30ml)洗滌。往水層中加入四氫呋喃(15ml)和乙酸乙酯(45ml)的混合物，用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 2。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、和硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物用二乙基醚研制，給出7β-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(490mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.81(3H,s),3.59and3.67(2H,ABq,J=17Hz),3.61和3.93(2H,ABq,J=15Hz),5.32(1H,d,J=5Hz),5.88(1H,dd,J=5和8Hz),7.97(2H,brs),9.22(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):471.9按照類似于實(shí)例87的方式制得了如下化合物。
實(shí)例887β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):3410,3110,2970,1780,1620,1520,1400,1320,1260,1200cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.01(3H,t,J=7Hz),2.34(2H,dq,J=7和7Hz),3.53和3.83(2H,ABq,J=18Hz),5.26(1H,d,J=5Hz),5.86(1H,dd,J=5和8Hz),6.49(1H,s),6.56(1H,t,J=7Hz),7.13(2H,brs),9.13(1H,d,J=8Hz)實(shí)例89往7β-氨基-3-(吡唑-4-基)甲基硫-3-頭孢烯-4-羧酸(625mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入單三甲基甲硅烷基乙酰胺(2.625g)和三甲基甲硅烷基氯(0.05ml)，然后在回流下將該溶液攪拌1小時(shí)，得到一種含有甲硅烷基化頭孢烯的溶液(溶液1)。往R-(-)-扁桃酸(304mg)、N,N-二甲基氨基吡啶(催化量)和吡啶(0.33ml)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基氯(0.52ml)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在0℃往該溶液中依次加入N,N二甲基甲酰胺(2滴)和草酰氯(0.18ml)，在同樣的溫度下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌30分鐘。在0℃將溶液1加入到所得到的溶液中，并在0℃攪拌2小時(shí)。往所得到的溶液中加入檸檬酸(423mg)的甲醇(50ml)溶液，混合物在0℃攪拌30分鐘。
用水(100ml)終止反應(yīng)。用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至pH 7.2-7.5，用乙酸乙酯(100ml)洗滌。水層用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3.0，然后用乙酸乙酯和四氫呋喃(10∶1)的混合物萃取(3次)。合并的萃取物用水和鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯和二乙基醚進(jìn)行結(jié)晶，用制備HPLC提純，(柱，YMC P-ODS-15C和Gard Gel，流動(dòng)相磷酸鹽緩沖液(pH 6.0)∶乙腈=85∶15)。
得到的洗出液用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3.0后用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物(10∶1)萃取3次。合并的萃取物用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。殘留物從氯仿、甲醇和異丙醚中沉淀出來，給出粉末狀7β-[(R)-2-羥基-2-苯基乙酰氨基]-3-(吡唑-4-基)甲基硫3-頭孢烯-4-羧酸(60.5mg)。
IR(KBr):1770,1680cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.76(3H,s),4.01(2H,s),5.06-5.11(2H,m),5.59(1H,dd,J=4.7和8.8Hz),6.15(1H,d,J=5.5Hz),7.20-7.47(5H,m),7.55(2H,s),8.77(1H,d,J=8.9Hz)FAB-MASS(m/z):447(M+H)+按照類似于實(shí)例89的方式制得了如下化合物。
實(shí)例907β-[(S)-2-羥基-2-苯基乙酰氨基]-3-(吡唑-4-基)甲基硫-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr):1770,1678cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.80(2H,s),4.02(2H,s),5.04-5.10(2H,m),5.54(1H,dd,J=4.6和8.7Hz),7.20-7.46(5H,m),7.56(2H,s),8.67(1H,d,J=8.7Hz)FAB-MASS(m/z):447(M+H)+實(shí)例91在室溫下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.0g)在二氯甲烷(20ml)和N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加入1-羥基苯并三唑(247mg)、WSC·HCl(349mg)和2M甲胺四氫呋喃溶液(0.91ml)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將該溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。分離出的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌(3次)、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。在殘留物中加入乙酸乙酯，過濾收集所生成的結(jié)晶，給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(N甲基氨基甲酰甲基)噻唑-2-基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(186mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.59(3H,d,J=4.6Hz),3.53(2H,d,J=3.7Hz),3.58(2H,s),3.48和3.77(2H,ABq,J=17.7Hz),5.25(1H,d,J=5.0Hz),5.81(1H,dd,J=5.0和8.5Hz),6.97(1H,s),7.2-7.5(15H,m),7.55(1H,s),7.92(1H,m),9.24(1H,d,J=8.5Hz)實(shí)例92在室溫下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基噻唑2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(500mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(123mg)、WSC·HCl(175mg)和嗎啉(79mg)。在室溫下攪拌2.5小時(shí)后，將該溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH7.0。分離出的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌(3次)、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷)提純后給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-嗎啉代羰基甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(147mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.4-3.6(10H,m),3.48和3.76(2H,ABq,J=17.3Hz),3.87(2H,s),5.25(1H,d,J=5.0Hz),5.81(1H,dd,J=5.0和8.5Hz),6.97(1H,s),7.2-7.5(15H,m),7.57(1H,s),9.23(1H,d,J=8.5Hz)實(shí)例93在室溫下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(500mg)在二氯甲烷(10ml)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入1-羥基苯并三唑(123mg)、WSC·HCl(175mg)和2-氨基乙基吡啶(99mg)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將該溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH 7.0。分離出的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌(3次)、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。在殘留物中加入乙酸乙酯，過濾收集所生成的結(jié)晶，給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-[N-(2-吡啶甲基)氨基甲酰甲基]噻唑-2-基]硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(178mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.53(2H,d,J=3.8Hz),3.54和3.78(2H,ABq,J=17.5Hz),3.72(2H,s),4.39(2H,d,J=5.9Hz),5.23(1H,d,J=5.0Hz),5.81(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.94(1H,s),7.2-7.5(17H,m),7.61(1H,s),7.71(1H,dt,J=1.8和7.7Hz),8.48(1H,d,J=4.0Hz),8.67(1H,t,J=6.0Hz),9.26(1H,d,J=8.4Hz)實(shí)例94在冰冷卻下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-氨基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.47g)和二氯甲烷(4.41ml)的混合物中加入三氟乙酸(2.94ml)和茴香醚(1.47ml)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將該溶液倒入到二異丙基醚中。過濾收集所生成的沉淀物，并將其加入到四氫呋喃、乙酸乙酯和水的混合物中，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH 7.2。分離出的水層用乙酸乙酯洗滌，用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3.0，然后用四氫呋喃萃取。所得四氫呋喃溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。殘留物在HP-20上進(jìn)行柱色譜(洗脫劑20％異丙醇-水)提純。
目的級(jí)分在減壓下蒸發(fā)。往水層中加入乙酸乙酯，混合物用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 2.8。萃取的乙酸乙酯溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。在殘留物中加入乙酸乙酯，過濾收集所形成的結(jié)晶，給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-氨基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(194mg)。
IR(KBr):1774,1678,1656,1515cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.41(2H,s),3.51(2H,d,J=3.8Hz),5.13(1H,d,J=4.7Hz),5.62(1H,dd,J=4.7和8.3Hz),6.84(1H,s),7.1-7.4(7H,m),
9.09(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):449(M+H)+實(shí)例95在-10℃往4-羧甲基-2-巰基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(780mg)在四氫呋喃(11.7ml)和二甲氧基乙烷(11.7ml)中的溶液中加入叔丁醇鉀(667mg)。所得溶液在同樣的溫度下攪拌20分鐘。另一方面，在-15℃將7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(164g)在四氫呋喃(8.2ml)和二甲氧基乙烷(8.2ml)中的溶液加入到上面的溶液中。在冰冷卻下攪拌2小時(shí)后，將該溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。分離出的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)，給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯鉀(2.02g)。
NMR(DMSO-d6,δ):1.4-2.1(4H,m),2.1-2.5(1H,m),2.6-2.8(2H,m),2.8-3.0(1H,m),3.0-3.3(1H,m),3.4-3.8(4H,m),5.1-5.4(1H,m),5.7-5.9(1H,m),6.8-7.0(1H,m),7.1-7.5(15H,m),9.2-9.3(1H,m)FAB-MASS(m/z):750(M+H)+實(shí)例96在-10℃往4-(2-羧乙基)-2-巰基噻唑(972mg)在四氫呋喃(14.6ml)和二甲氧基乙烷(14.6ml)中的溶液中加入叔丁醇鉀(960mg)，所得混合物在同樣的溫度下攪拌20分鐘。另一方面，在-15℃將7β-[2-(3-噻吩基)乙酰氨基]-3-甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-二苯甲基酯(2.5g)的四氫呋喃(35ml)溶液加入到上面的混合物中。在冰冷卻下攪拌2小時(shí)后，將該溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。分離出的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。在殘留物中加入二異丙基醚，過濾收集所生成的沉淀物，給出7β-[2-(3-噻吩基)乙酰氨基]-3-[4-(2-羧乙基)噻唑2-基]硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯鉀(2.69g)
NMR(DMSO-d6,δ):2.61(2H,t,J=7.7Hz),2.89(2H,t,J=7.8Hz),3.57(2H,s),3.50和3.77(2H,ABq,J=17.7Hz),5.27(1H,d,J=4.9Hz),5.82(1H,dd,J=4.9和7.7Hz),6.97(1H,s),7.1-7.6(14H,m),9.21(1H,d,J=7.7Hz)FAB-MASS(m/z):716(M+H)+實(shí)例97往7β-氨基-3-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯基硫]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(500mg)的四氫呋喃(12.5ml)溶液中加入N-三甲基甲硅烷基乙酰胺(550mg)，然后在室溫下攪拌20分鐘。在-20℃用2分鐘的時(shí)間往該溶液中滴加上述的苯基乙?；热芤?146μl)?；旌衔镌?20～-15℃攪拌50分鐘。往反應(yīng)混合物中加入水(50ml)、乙酸乙酯(50ml)和四氫呋喃(15ml)。分離出有機(jī)層、用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯研制后給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯基硫]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(532mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.50和3.59(2H,ABq,J=14Hz),3.82和4.10(2H,ABq,J=18Hz),5.21(1H,d,J=5Hz),5.78(1H,dd,J=5和8Hz),6.76(1H,d,J=11Hz),6.81(1H,d,J=11Hz),6.94(1H,s),7.2-7.5(16H,m),7.7-7.8(1H,m),8.4-8.5(1H,m),8.59(1H,m),9.22(1H,d,J=8Hz)APCI-MASS(m/z):620(M+)實(shí)例98往7β-氨基-3-[(E)-2-(4-吡唑基)乙烯基硫]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(515mg)的四氫呋喃(12.5ml)溶液中加入N-三甲基甲硅烷基乙酰胺(550mg)，然后在室溫下攪拌15分鐘。在-20℃用2分鐘的時(shí)間往該溶液中滴加上述的苯基乙?；热芤?146μl)?；旌衔镌?20～-15℃攪拌1小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)。分離有機(jī)層、用緩沖溶液(pH7)和飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑二氯甲烷∶乙酸乙酯=9∶1)提純后給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[(E)-2-(1-芐基羰基吡唑-4-基)乙烯基硫]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(93.4mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.51和3.60(2H,ABq,J=14Hz),3.80和3.99(2H,ABq,J=18Hz),4.45(2H,s),5.21(1H,d,J=5Hz),5.72(1H,dd,J=5和8Hz),6.74(1H,d,J=15Hz),6.90(1H,s),7.18(1H,d,J=15Hz),7.2-7.6(15H,m),8.20(1H,s),8.55(1H,s),9.19(1H,d,J=8Hz)APCI-MASS(m/z):609(M+)實(shí)例99在-25℃在攪拌下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(2.0g)在四氫呋喃(20ml)、二甲氧基乙烷(20ml)和N,N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中的溶液中加入1-羧甲基-5-巰基-1,2,3,4-四唑二鉀鹽(608mg)?；旌衔镌?25～-15℃攪拌30分鐘，然后在-15～-8℃攪拌2小時(shí)。在攪拌下將該反應(yīng)混合物加入到乙酸乙酯(100ml)和冰水(100ml)的混合物中。在分離出的水溶液中加入乙酸乙酯(150ml)?；旌衔镉?N鹽酸調(diào)節(jié)至pH1.8。分離出有機(jī)層，依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌、用無水硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物用異丙醚研制后給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(1-羧甲基-1,2,3,4-四唑-5-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(412mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.3-3.7(4H,m),5.2-5.5(2H,m),5.24(1H,d,J=5Hz),5.83(1H,dd,J=5和8Hz),6.95(1H,s),7.2-7.5(15H,m),9.19(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):643.1實(shí)例100在冰冷卻下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[2-(3-吡啶基)乙硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(632mg)在二氯甲烷(1.8ml)和茴香醚(0.6ml)的混合物中的溶液中加入三氟乙酸(1.2ml)?；旌衔镌谕瑯拥臏囟认聰嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入到二異丙基醚中(60ml)，過濾收集所生成的沉淀物及真空干燥。將該沉淀物溶解在碳酸氫鈉水溶液(188mg/50ml)、四氫呋喃(20ml)和乙酸乙酯(40ml)的混合物中。往分離出的水層中加入四氫呋喃(20ml)和乙酸乙酯(40ml)、用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3.0。過濾收集所生成的沉淀物、用水、乙酸乙酯和正己烷洗滌、干燥后給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[2-(3-吡啶基)乙硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸(366mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.7-2.9(2H,m),3.0-3.2(2H,m),3.49和3.58(2H,ABq,J=14Hz),3.75和3.85(2H,ABq,J=17Hz),5.11(1H,d,J=5Hz),5.62(1H,d,J=5和8Hz),7.2-7.4(6H,m),7.6-7.8(1H,m),8.4-8.5(2H,m),9.13(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):456.0實(shí)例101在冰冷卻下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫代甲硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(125mg)在二氯甲烷(0.4ml)和茴香醚(0.125ml)的混合物中的溶液中加入三氟乙酸(0.25ml)?；旌衔镌谕瑯拥臏囟认聰嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入到二異丙基醚(50ml)中,過濾收集所生成的沉淀物，得到7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫代甲硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸(89.0mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.4-3.6(6H,m),3.40和3.76(2H,ABq,J=18Hz),5.20(1H,d,J=5Hz),5.74(1H,dd,J=5和8Hz),6.99(1H,brs),7.1-7.3(5H,m),7.44(1H,brs),7.53(1H,s),9.22(1H,d,J=8Hz)實(shí)例102往由7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫代]3-頭孢烯-4-羧酸(1.84g)、水(18ml)和丙酮(10ml)組成的懸浮液中加入乙酸鈉(924mg)，并使之溶解。該溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。過濾收集所生成的沉淀物、用丙酮洗滌及真空干燥，給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫代]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(890mg)。
IR(液體石蠟):3250,1750,1650,1605,1530,1350,1260cm-1NMR(D2O,δ):3.40和3.76(2H,ABq,J=17Hz),3.6-3.8(4H,m),5.19(1H,d,J=5Hz),5.68(1H,d,J=5Hz),7.3-7.5(6H,m)FAB-MASS(m/z):512.6實(shí)例103往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(羧甲基噻唑-2-基)硫代]-3-頭孢烯-4-羧酸(950mg)在四氫呋喃(37ml)和甲醇(20ml)中的溶液中加入乙酸鈉(317mg)的甲醇(20ml)溶液。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。過濾收集所生成的沉淀物，依次用甲醇和正己烷洗滌，經(jīng)真空干燥后給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(羧甲基噻唑-2-基)硫代]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(0.77g)。
IR(KBr):3400,3330,1770,1710,1650,1600,1580,1530,1390,1350,1260,1220cm-1NMR(D2O,δ):3.42和3.75(2H,ABq,J=18Hz),3.6-3.8(4H,m),5.19(1H,d,J=SHz),5.67(1H,d,J=5Hz),7.3-7.5(6H,m)FAB-MASS(m/z):535.9實(shí)例104在-20℃在攪拌下往2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(142mg)的二甲氧基乙烷(3ml)溶液中加入叔丁醇鉀(120mg)，混合物在-20～-10℃攪拌30分鐘，給出鉀鹽溶液。另一方面，往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸(500mg)在二甲氧基乙烷(4ml)和二氯甲烷(7.5ml)中的懸浮液中加入N-三甲基甲硅烷基乙酰胺(562mg)。該懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。在-20℃往該混合物中加入上面制備的鉀鹽，所得混合物在20℃～-10℃攪拌30分鐘，然后在0～5℃攪拌1.5小時(shí)。將該混合物倒入到冰-水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物中。分離出有機(jī)層，加水(20ml)。用1N氫氧化鈉溶液將該混合物調(diào)節(jié)至pH6.8。分離出水層，真空蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。所得殘留物用高壓液相色譜(HPLC)(R-ODS-C-15,YMC-包)提純，用27％乙腈-磷酸鹽緩沖液(pH 3.0)洗脫。所得溶液用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取物進(jìn)行真空濃縮。殘留物用乙腈(60ml)和水(20ml)溶解。溶液進(jìn)行真空濃縮。殘留物用水研制后給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(262mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.72(3H,s),3.48和3.57(2H,ABq,J=14Hz),3.53和3.85(2H,ABq,J=18Hz),5.21(1H,d,J=5Hz),5.78(1H,dd,J=5和8Hz),7.2-7.4(5H,m),9.23(1H,d,J=8Hz)實(shí)例105在冰冷卻下往7β(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(492mg)的N,N-二甲基乙酰胺(4ml)溶液中加入碳酸銫，在同樣的溫度下攪拌1.5小時(shí)。往該混合物中加入新戊酸碘甲酯(297mg)，在同樣的溫度下攪拌1小時(shí)。往該混合物中加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。分離出有機(jī)層，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物用二乙基醚研制后給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯(492mg)。
NMR(CDCl3,δ):1.21(9H,s),2.78(3H,s),3.46和3.75(2H,ABq,J=18Hz),3.60和3.69(2H,ABq,J=16Hz),5.01(1H,d,J=5Hz),5.8-6.0(3H,m),6.12(1H,d,J=9Hz),7.2-7.4(5H,m)FAB-MASS(m/z):563.0
實(shí)例106在冰冷卻下往7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酰氨基]-3(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.0g)在四氫呋喃(15ml)和N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入乙酰氯(245μl)和吡啶(254μl)。該混合物在同樣的溫度下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到乙酸乙酯(70ml)和冰水(50ml)的混合物中。分離出有機(jī)層、用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯研制后給出7β-[2(2-乙酰氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(675mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.11(3H,s),2.71(3H,s),3.58和3.87(2H,ABq,J=17Hz),3.59(2H,s),5.28(1H,d,J=5Hz),5.87(1H,dd,J=5和8Hz),6.87(1H,s),6.97(1H,s),7.2-7.4(10H,m),9.14(1H,d,J=8Hz),12.09(1H,s)FAB-MASS(m/z):679.1實(shí)例107往由7β-[2-(5-氯-2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(380mg)、甲醇(4ml)和四氫呋喃(4ml)組成的懸浮液中加入濃鹽酸(153μl)。該混合物在35℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到乙酸乙酯(20ml)和冰水(50ml)的混合物中。往該水溶液中加入乙酸乙酯(20ml)?；旌衔镉?N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH 7。往分離出的水溶液中加入乙酸乙酯(20ml)?；旌衔镉?N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 2。過濾收集沉淀物、用乙酸乙酯洗滌，經(jīng)干燥后給出7β-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(188mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.72(3H,s),3.38(2H,s),3.53和3.85(2H,ABq,J=18Hz),5.23(1H,d,J=5Hz),5.78(1H,dd,J=5和8Hz),7.16(2H,brs),9.06(1H,d,J=8Hz)
實(shí)例108在-10℃往4-(2-巰基噻唑-4-基)苯甲酸(980ml)在四氫呋喃(13.7ml)和二甲氧基乙烷(13.7ml)中的溶液中加入叔丁醇鉀(642mg)，該溶液在同樣的溫度下攪拌20分鐘。另一方面，在-15℃將7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.8g)的四氫呋喃(20ml)溶液加入到上面的溶液中。在冰冷卻下攪拌2.5小時(shí)后，將該溶液倒入到水(70ml)和乙酸乙酯(70ml)的混合物中，然后用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 7.0。分離出的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜提純，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(4.5∶1)洗脫。將含有目的化合物的級(jí)分合并并進(jìn)行真空蒸發(fā)，給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(4-羧苯基)噻唑-2-基]硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯鉀(465mg)。
IR(KBr):1787,1739,1685,1409,1375,1224cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.56(2H,brs),3.68和3.92(2H,ABq,J=17.7Hz),5.30(1H,d,J=5.0Hz),5.86(1H,dd,J=5.0和8.3Hz),6.98(1H,s),7.15-7.50(15H,m),7.85-8.15(4H,m),8.30(1H,s),9.28(1H,d,J=8.3Hz)實(shí)例109在15℃往含有7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(4-羧苯基)噻唑-2-基]硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯鉀(450mg)、茴香醚(0.45ml)和二氯甲烷(1.35ml)的混合物中加入三氟乙酸(0.9ml)。在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，將該溶液倒入到二異丙基醚中。過濾收集所生成的沉淀物，并將其加入到四氫呋喃(10ml)和水(15ml)的混合物中，該溶液用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH 7.2。分離出的水溶液用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3.0，然后用四氫呋喃萃取。所得四氫呋喃溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥及減壓蒸發(fā)。在殘留物中加入乙酸乙酯，過濾收集所形成的粉末，經(jīng)真空干燥后給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(4-羧苯基)噻唑-2-基]硫-3-頭孢烯-4-羧酸(75mg)。
IR(KBr):1776,1685,1660,1610,1351,1247cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.53(2H,dd,J=13.9和18.6Hz),3.62和3.90(2H,ABq,J=17.7Hz),5.26(1H,d,J=5.0Hz),5.77(1H,dd,J=5.0和8.3Hz),7.15-7.35(5H,m),8.04(4H,dd,J=8.7和13.3Hz),8.40(1H,s),9.23(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):554(M+H)+按照類似于實(shí)例103的方式制得了如下化合物。
實(shí)例1107β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-[4-(2-羧乙基)噻唑-2-基]硫-3-頭孢烯-4-羧酸鈉IR(KBr):1778,1658,1527,1388,1249cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.50-2.65(2H,m),2.80-2.95(2H,m),3.26和3.70(2H,ABq,J=16.8Hz),3.76(2H,s),5.08(1H,d,J=4.97Hz),5.56(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.85-7.00(2H,m),7.24(1H,s),7.30-7.40(1H,m),9.17(1H,d,J=8.4Hz)實(shí)例111往7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-[4-(2-羧乙基)噻唑-2-基]硫-3-頭孢烯-4-羧酸(100mg)的水(50ml)溶液中加入0.1mol/1-氫氧化鈉溶液(3.9ml)。該溶液經(jīng)凍干后給出7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-[4-(2-羧乙基)噻唑-2-基]硫-3-頭孢烯-4-羧酸二鈉(108.3mg)。
IR(KBr):1766,1662,1612,1552,1348,1238cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.10-2.30(2H,m),2.70-2.90(2H,m),3.27和3.70(2H,ABq,J=16.8Hz),3.76(2H,s),5.08(1H,d,J=5.0Hz),5.56(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.90-7.0(2H,m),7.15(1H,s),7.30-7.40(1H,m),9.20(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):534(M+H)+
實(shí)例112往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(100mg)的水(50ml)溶液中加入0.1mol/l氫氧化鈉溶液(4.06ml)。將該溶液凍干。在攪拌下在30℃將上面制得的粉末溶解在甲醇(0.5ml)和丙酮(1.3ml)的混合物中。在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)給出結(jié)晶，將其過濾收集，經(jīng)干燥給出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二鈉(69.1mg)。
IR(KBr):1753,1656,1623,1535,1390,1261cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.25和3.71(2H,ABq,J=17.0Hz),3.53(2H,dd,J=14和17.0Hz),3.65(2H,s),5.05(1H,d,J=5.0Hz),5.54(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),7.05-7.35(5H,m),7.37(1H,s),9.15(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):536(M+H)+
權(quán)利要求
1．如下通式所示的頭孢烯化合物或其鹽
式中R1是芳基(低級(jí))烷基，它可以有1-3個(gè)選自下列的適當(dāng)取代基可以與所述低級(jí)烷基所連接的碳原子一起形成環(huán)的低級(jí)烷基、羥基和鹵素；雜環(huán)(低級(jí))烷基，它可以有1-3個(gè)選自下列的適當(dāng)取代基低級(jí)鏈烯基、低級(jí)亞烷基(RCH=)、鹵素、氨基和受保護(hù)的氨基；或氰基(低級(jí))鏈烯硫基(低級(jí))烷基；R2是雜環(huán)基，它有1-3個(gè)選自下列的適當(dāng)取代基?；?低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、一或二(低級(jí))烷基氨基(低級(jí))烷基、氨基(低級(jí))烷基、受保護(hù)的氨基(低級(jí))烷基、酰基、酰氨基和有羧基的芳基，其中該雜環(huán)基可以有另外的低級(jí)烷基；吡啶基(低級(jí))烷基；可以有芳基(低級(jí))烷基的吡唑基乙基；噻二唑基(低級(jí))烷基；5-氨基噻唑基；有低級(jí)烷基的噻二唑基；可以有1-3個(gè)適當(dāng)取代基的雜環(huán)(低級(jí))鏈烯基；或可以有1-3個(gè)適當(dāng)取代基的雜環(huán)硫(低級(jí))烷基；和R3是羧基或受保護(hù)的羧基，其條件是1)當(dāng)R1是芳基(低級(jí))烷基和R2是有低級(jí)烷基的噻二唑基時(shí)，R3是酰氧(低級(jí))烷氧羰基，2)當(dāng)R1是有鹵素的芳基(低級(jí))烷基時(shí)，R2不是有低級(jí)烷基的噻二唑基，3)當(dāng)R1是氨基噻唑基(低級(jí))烷基時(shí)，R2不是有低級(jí)烷基的噻二唑基。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R1是苯基(低級(jí))烷基，它可以有1-3個(gè)選自下列的適當(dāng)取代基可以與所述低級(jí)烷基所連接的碳原子一起形成一個(gè)3-6元環(huán)的低級(jí)烷基、羥基和鹵素；噻吩基(低級(jí))烷基，噻唑基(低級(jí))烷基或噻二唑基(低級(jí))烷基，這些基團(tuán)各自可以有1-3個(gè)選自下列的適當(dāng)取代基低級(jí)鏈烯基、低級(jí)亞烷基、鹵素、氨基和酰氨基；或氰基(低級(jí))鏈烯硫基(低級(jí))烷基；R2是噻唑基，它有1-3個(gè)選自下列的適當(dāng)取代基酰基(低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、?；?、酰氨基和有羧基的苯基，其中該噻唑基可以有另外的低級(jí)烷基；噻二唑基，它有1-3個(gè)選自下列的適當(dāng)取代基低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基、一或二(低級(jí))烷基氨基(低級(jí))烷基、氨基(低級(jí))烷基、酰氨基(低級(jí))烷基和?；?低級(jí))烷基；有酰基(低級(jí))烷基的4,5,6,7-四氫苯并噻唑基；吡啶基(低級(jí))烷基；可以有三苯基(低級(jí))烷基的吡唑基乙基；噻二唑(低級(jí))烷基；5-氨基噻唑基；有酰基(低級(jí))烷基的三唑基；有?；?低級(jí))烷基的四唑基；吡啶基(低級(jí))鏈烯基；可以有?；倪吝蚧?低級(jí))鏈烯基；或可以有?；?低級(jí))烷基的噻唑基(低級(jí))烷硫基，及R3是羧基或受保護(hù)的羧基，其條件是1)當(dāng)R1是苯基(低級(jí))烷基，和R2是有低級(jí)烷基的噻二唑基時(shí)，則R3是酰氧基(低級(jí))烷氧羰基，2)當(dāng)R1是有鹵素的苯基(低級(jí))烷基時(shí)，則R2不是有低級(jí)烷基的噻二唑基，3)當(dāng)R1是氨基噻唑基(低級(jí))烷基時(shí)，則R2不是有低級(jí)烷基的噻二唑基。
3．權(quán)利要求2的化合物，其中R1是苯基(低級(jí))烷基或噻吩基(低級(jí))烷基，R2是有羧基(低級(jí))烷基的噻唑基、有氨基甲酰(低級(jí))烷基的噻唑基，或有N,N-二(低級(jí))烷基氨基甲酰(低級(jí))烷基的噻唑基，和R3是羧基。
4．權(quán)利要求3的化合物，其中R1是苯基(低級(jí))烷基，R2是有羧基(低級(jí))烷基的噻唑基，和R3是羧基。
5．權(quán)利要求3的化合物，其中R1是苯基(低級(jí))烷基，R2是有氨基甲酰(低級(jí))烷基的噻唑基，和R3是羧基。
6．權(quán)利要求3的化合物，其中R1是噻吩基(低級(jí))烷基，R2是有羧基(低級(jí))烷基的噻唑基或有氨基甲酰(低級(jí))烷基的噻唑基，和R3是羧基。
7．權(quán)利要求4的化合物，該化合物是7β-(2-苯基乙酰氨基)-3(4-羧甲基噻唑基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸。
8．權(quán)利要求5的化合物，該化合物是7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-氨基甲酰甲基噻唑基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸。
9．權(quán)利要求6的化合物，該化合物是7β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(4-羧甲基噻唑基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸，7β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-〔4-(2-羧乙基)噻唑基〕硫-3-頭孢烯-4-羧酸，或7β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕3-(4-氨基甲酰甲基噻唑基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸。
10．權(quán)利要求1的化合物或其鹽的制備方法，該方法包括(ⅰ)使式(Ⅱ)的化合物或其鹽
式中R1和R3各如權(quán)利要求1中所定義，R4是離去基團(tuán)，與式(Ⅲ)的化合物或其鹽反應(yīng)，HS-R2(Ⅲ)式中R2如權(quán)利要求1中所定義，或(ⅱ)使式(Ⅰa)的化合物或其鹽
式中R1和R2各如權(quán)利要求1中所定義，R5是受保護(hù)的羧基，進(jìn)行羧基保護(hù)基的消除反應(yīng)，得到式(Ⅰb)的化合物或其鹽
式中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，或(ⅲ)使式(Ⅳ)的化合物
式中R2和R3各如權(quán)利要求1中所定義，或其氨基上的反應(yīng)衍生物或其鹽與式(Ⅴ)的化合物或其羧基上的反應(yīng)衍生物或其鹽反應(yīng)，R1-COOH(Ⅴ)式中R1如權(quán)利要求1所定義，或(ⅳ)使式(Ⅰb)的化合物
式中R1和R2各如權(quán)利要求1中所定義，或其羧基上的反應(yīng)衍生物或其鹽進(jìn)行羧基的保護(hù)反應(yīng)，生成式(Ⅰa)的化合物或其鹽
式中R1和R2各如權(quán)利要求1所述，R2如上所定義。
11．一種藥物組合物，該組合物含有作為活性成分的、與藥物上可接受的載體或賦形劑摻混在一起的權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽。
12．權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽用于制藥的用途。
13．用作藥物的權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽。
14．由幽門螺桿菌感染而引起的疾病的預(yù)防性和/或治療性的治療方法，該方法包括對(duì)人體或動(dòng)物體施用一種權(quán)利要求1的頭孢烯化合物或其藥物上可接受的鹽。
15．一種用于預(yù)防和/或治療由幽門螺桿菌感染引起的疾病、供同時(shí)、單獨(dú)或順序使用、呈合劑形式的產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有權(quán)利要求1的頭孢烯化合物(Ⅰ)或其藥物上可接受的鹽和一種酸分泌抑制劑。
16．與一種酸分泌抑制劑一起用于輔助治療由幽門螺桿菌感染而引起的疾病的權(quán)利要求1的頭孢烯化合物(Ⅰ)或其藥物上可接受的鹽。
17．權(quán)利要求1的頭孢烯化合物(Ⅰ)或其藥物上可接受的鹽和一種酸分泌抑制劑用于制造供同時(shí)、單獨(dú)或順序使用的、用于預(yù)防和/或治療由幽門螺桿菌感染而引起的疾病的藥物的用途。
18．一種含有權(quán)利要求1的頭孢烯化合物(Ⅰ)和一種酸分泌抑制劑，供同時(shí)、單獨(dú)或順序使用、作為藥物的產(chǎn)品。
19．一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的頭孢烯化合物(Ⅰ)和一種酸分泌抑制劑以及任選的藥物上可接受的載體或賦形劑。
20．一種含有下列成分的產(chǎn)品a)權(quán)利要求1的頭孢烯化合物(Ⅰ)或其藥物上可接受的鹽，和b)一種酸分泌抑制劑，其中a)與b)的重量比為0.01/1-100/1。
21．一種治療或抑制由幽門螺桿菌感染而引起的疾病的方法，該方法包括對(duì)需要所述治療或抑制的患者施用一有效量的權(quán)利要求1的頭孢烯化合物(Ⅰ)。
22．權(quán)利要求21的方法，其中權(quán)利要求1的頭孢烯化合物(Ⅰ)是與一種酸分泌抑制劑組合在一起對(duì)所述患者施用的，其中權(quán)利要求1的頭孢烯化合物(Ⅰ)與酸分泌抑制劑的重量比在0.01/1-100/1的范圍內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)所代表的新型頭孢烯化合物,其中每個(gè)符號(hào)均如說明書中所定義的,或其鹽,此類化合物對(duì)幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)有抗微生物活性,而且可用作抗幽門螺桿菌劑、抗胃炎劑、抗?jié)儎┖涂拱﹦?br> 文檔編號(hào)A61P31/04GK1210539SQ9719219
公開日1999年3月10日 申請(qǐng)日期1997年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月12日
發(fā)明者吉田芳樹, 奧田真也, 佐佐木弘, 松田啟二, 高杉?jí)?申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社