專利名稱：角膜皮質(zhì)傳遞藥物的釋放系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于用于長(zhǎng)期控制藥物釋放的一種新穎的藥物釋放系統(tǒng)。
按照本發(fā)明，說明一種用于控制藥物供給的角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)，并避開腸胃道，它主要包含一種可長(zhǎng)時(shí)期給藥以藥物組合物，而避開角膜皮層的一種裝置。
本發(fā)明的裝置主要由一藥物貯器，和至少一個(gè)而通常為多個(gè)具有若干毛細(xì)開孔的微針?biāo)鶚?gòu)成，該毛細(xì)開孔連接到貯器，使含有活性物質(zhì)的液狀藥物可由貯器進(jìn)入微針。當(dāng)角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)放置在皮膚上時(shí)，角膜底層及上皮層就被微針穿透，以便直接通向皮膚的神經(jīng)層，這樣，藥物可從貯器通過微針的毛細(xì)開孔，進(jìn)入皮膚的血管部分，在此處通過毛細(xì)管循環(huán)系統(tǒng)吸收進(jìn)入血液中。可以使用微刀片替代微針，在使用該系統(tǒng)時(shí)擦破皮膚。
本發(fā)明系統(tǒng)的重要優(yōu)點(diǎn)在于表皮傳送藥物的皮膚屏障即角膜層，可由本發(fā)明的系統(tǒng)實(shí)施，當(dāng)活性物質(zhì)在表皮施用時(shí)，患者上角質(zhì)層的各個(gè)不同性質(zhì)，是例如生物效益不足及過敏諸問題的來源。本發(fā)明角膜皮質(zhì)傳遞施藥的一特殊優(yōu)點(diǎn)在于此種施藥方法并不限于這些穿過皮膚的活性物質(zhì)，它也可用于表皮間施藥的情況下。合適的活性物質(zhì)例如包含止痛劑如嗎啡、環(huán)丙甲羥二羥嗎啉酮(naltrexone)、芬太尼(fentanyl)、及羥氫嗎啡酮；抗帕金森氏癥藥物如L-多巴及普拉米皮索(pramipexole)；心臟循環(huán)藥物如硝基甘油；治高血壓及血管擴(kuò)張癥藥劑如可樂亭、尼菲德平(nifidepine)、戊脈安、及硫氮酮；抗凝劑如肝素及水蛭素；用于長(zhǎng)期治癌與免疫性疾病的藥劑；長(zhǎng)期治療癮癥的藥劑；肽；ACE抑制劑；神經(jīng)細(xì)胞分裂素拮抗劑和激素如雌二醇。
通?；钚晕镔|(zhì)是呈溶液狀，以滿足通過角膜皮質(zhì)傳送系統(tǒng)的微針的毛細(xì)孔而傳遞，理論上可溶解足量活性物質(zhì)的所有生理容許的溶劑或溶劑混合物都可使用，而所謂足量是指溶劑中的活性物質(zhì)的濃度可達(dá)到活性物質(zhì)有效治療效果的量。
優(yōu)選的溶劑是水和乙醇，必要時(shí)也可使用增溶劑及配合劑以增加活性物質(zhì)在溶劑中的溶解度，敏感的活性物質(zhì)可混合添加物以增加其保存壽命。
本發(fā)明的系統(tǒng)包含一貯器，用于貯存活性物質(zhì)溶液；而貯器和微針間的液體輸送連結(jié)，使藥劑由貯器通過微針的毛細(xì)孔送到角質(zhì)層下，這樣，藥劑可直接送入血液，而避開外角質(zhì)層。
水溶液狀的藥物傳送可以是“被動(dòng)式”，例如利用貯器與血液中活性物質(zhì)溶液濃度間所存在濃度梯度而達(dá)到，或是“主動(dòng)式”，例如利用貯器中的過壓、靜電力或毛細(xì)管吸力或系統(tǒng)中集成的泵，優(yōu)選地活性物質(zhì)溶液是主動(dòng)傳送，例如通過一泵或壓電式膜，藥物的流量(毫升/時(shí)間)可通過貯器和微針間的一個(gè)或多個(gè)附加閥或節(jié)流段加以調(diào)整或監(jiān)控。
依據(jù)貯器大小、活性物質(zhì)濃度及所需的治療劑量，本發(fā)明的角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)適用于一日或多日直達(dá)4周或更多的周期性給藥，而最好為7至14日。
在一具體方案中，系統(tǒng)就其大小和重量進(jìn)行小型化，使其可長(zhǎng)期帶在皮膚上或固定在皮膚上，如同膏藥或手表，角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)可通過臂帶、皮膚可耐的粘結(jié)劑或微針本身而固定。
本發(fā)明系統(tǒng)的制造及貯器的填注是在控制狀態(tài)下進(jìn)行，基于藥物的安全性，本發(fā)明的系統(tǒng)可在消毒狀態(tài)下密封或包裝在一氣密狀態(tài)，直到準(zhǔn)備使用為止。
通常本發(fā)明系統(tǒng)的貯器和微針在殼體內(nèi)形成一部分或多部分結(jié)構(gòu)單元，但可以理解，貯器和微針在結(jié)構(gòu)上是互相分開，并通過一細(xì)管或毛細(xì)管加以接通，在長(zhǎng)時(shí)間需要以大量藥物給藥時(shí)尤其有利。
用于輸送活性物質(zhì)溶液的微針以及毛細(xì)孔的技術(shù)和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)對(duì)于本發(fā)明角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)的功能是十分重要的。
為了刺透角質(zhì)層，微針應(yīng)具有至少10μm，優(yōu)選50-100μm的長(zhǎng)度，最好長(zhǎng)至1mm，本發(fā)明的微針可呈錐形或柱形延伸，針尖的圓形半徑通常為數(shù)微米，最好小于10μm，這可在給藥期間減少對(duì)皮膚的傷害及疼痛感。為了保證使活性物質(zhì)溶液適當(dāng)輸入患者的毛細(xì)血管循環(huán)中，本發(fā)明的微針是具有毛細(xì)孔，例如呈圓孔或長(zhǎng)孔狀或二者的組合，由限定的多孔性材料構(gòu)成的微針也可輸送活性物質(zhì)溶液。
本發(fā)明微針的特定實(shí)例，例如，可具有毛細(xì)孔，它是中央圓孔和向外長(zhǎng)孔的組合型式。
活性物質(zhì)溶液根據(jù)其粘度而可用機(jī)械、電、化學(xué)和/或表面的力加以協(xié)助或調(diào)整其輸送，為了可能的過量但也為了調(diào)整流量及線阻，每一角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)最好使用多個(gè)微針。通常微針是設(shè)于構(gòu)成角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)面向皮膚一側(cè)的表面上，該表面可以是幾平方毫米及幾平方厘米之間，一般微針數(shù)在10與100之間，雖然該數(shù)量并不限定本發(fā)明內(nèi)容。
由微針產(chǎn)生的活性物質(zhì)必須能為皮膚容忍并且是生物可容的，為了廉價(jià)大量生產(chǎn)，陶瓷材料、玻璃及金屬如鈦等都適用，但是以易加工的塑料為優(yōu)選，生物降解的聚合物如聚交酯和類似物的優(yōu)點(diǎn)在于存留在皮膚內(nèi)的任意針粒都可粉碎，生物可降解的聚合物在現(xiàn)有技術(shù)中早已知道并證明是實(shí)用的，例如作為縫合材料及骨針。


圖1中，表示角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)20的特別簡(jiǎn)單實(shí)例的軸向截面。該系統(tǒng)由一容器21和在其底座22上設(shè)置的微針23所構(gòu)成。容器的內(nèi)部起貯器24作用，用于貯存活性物質(zhì)25的溶液，活性物質(zhì)的溶液根據(jù)其粘度而直接存于貯器中，或貯于例如以一種吸收材料或聚合物的基質(zhì)中。
容器與微針具有液密外壁26，其機(jī)械強(qiáng)度足以使啟動(dòng)藥物釋放的系統(tǒng)放在皮膚上并利用輕微壓力而使微針壓入皮膚中。由于外壁26在微針尖端27處穿透并形成一出口28，因此活性物質(zhì)溶液可利用毛細(xì)管吸力進(jìn)入毛細(xì)管循環(huán)系統(tǒng)，從而進(jìn)入皮膚的角膜皮質(zhì)層，且由此發(fā)展出其系統(tǒng)性活動(dòng)。貯器內(nèi)可設(shè)有一裝置29，以提供壓力平衡流通。通常流通裝置裝有一過濾器，以使雜質(zhì)不能進(jìn)入系統(tǒng)內(nèi)。為了協(xié)助活性物質(zhì)溶液流動(dòng)，可配置一裝置以在貯器上施加壓力，例如通過將活性物質(zhì)溶液注射入貯器，將系統(tǒng)浸入活性物質(zhì)溶液中或?qū)⒔谢钚晕镔|(zhì)的基質(zhì)放入系統(tǒng)中，使系統(tǒng)得以填注。而在后一例子中，顯然角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)是呈二部分結(jié)構(gòu)，例如它包含一形成微針的底部及在活性物質(zhì)基質(zhì)置入時(shí)封閉系統(tǒng)的頂部。根據(jù)活性物質(zhì)的類型，它可以是溶于水溶液或有機(jī)生理容許的溶劑，或溶劑混合物中的形式，合適的溶劑實(shí)例包括水、乙醇、丙醇及其混合物，但，活性物質(zhì)也可溶解在由凝膠如聚合物材料所構(gòu)成的基質(zhì)中。
用于制備容器與微針的材料首先是熱塑性材料，它可以從細(xì)粒狀材料開始在一模具中燒結(jié)，通過適當(dāng)選擇壓力、溫度(通常在材料的熔點(diǎn)以下)和時(shí)間，即可取得一復(fù)現(xiàn)性的多孔性(通常為50％)，其后以控制狀態(tài)下熔化組件表面，后者可封閉以便取得一具有封閉外壁的多孔容器，要保持穿透的壁區(qū)如流通點(diǎn)及針尖端則利用冷卻而保持在熔點(diǎn)以下。也可利用涂層及封閉件而封閉多孔壁，但其工藝上很復(fù)雜，多孔度和在針尖端的釋放截面在寬的限制范圍內(nèi)可變化，這樣可構(gòu)成調(diào)整計(jì)量率的參數(shù)，其他適宜材料的實(shí)例包括聚乙烯、聚丙烯或聚砜。
另一發(fā)展系統(tǒng)示于圖2中，角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)30包含一底殼部分31a及一頂殼部分31b，底殼部分31a在其面向皮膚表面之一側(cè)上含有具有毛細(xì)孔33的微針32，圖中僅示其三個(gè)且放大尺寸以便于清楚看到，活性物質(zhì)所用的貯器34是由一可動(dòng)式柱塞37構(gòu)成，而在殼體部的側(cè)面則由一可伸縮的封閉件38構(gòu)成，可伸縮封閉件當(dāng)然可由其他封閉方式替代，例如利用殼體底部中的柱塞的精確導(dǎo)引。頂殼體部分有一微泵39，它在活塞上施加限定的壓力，并由此使活性物質(zhì)經(jīng)過微針而給藥進(jìn)入毛細(xì)管循環(huán)系統(tǒng)。在底殼部的內(nèi)側(cè)上，微動(dòng)閥39a可置于毛細(xì)孔的前方，以防止藥物過早釋放。柱塞上的壓力可由泵進(jìn)行氣動(dòng)式施壓，而在另一具體方案中則可用一小型化電動(dòng)馬達(dá)及與之相接的傳送件，以純機(jī)械方法提供。
為了改善活性物質(zhì)計(jì)量的控制性與正確性，系統(tǒng)可延伸到包含微傳感器39c、微傳動(dòng)器39e、例如，用于主動(dòng)控制微閥(未示出)，一個(gè)具有輸入/輸出可行性39d的電路39b及一電流供應(yīng)器39e，傳感器主要用于監(jiān)測(cè)及監(jiān)控變數(shù)與干擾變數(shù)，例如血液中的活性物質(zhì)濃度、患者的溫度或活動(dòng)程度，以及監(jiān)測(cè)和監(jiān)控系統(tǒng)變數(shù)，例如時(shí)間，流率、壓力及溫度。電路的記憶區(qū)可通過制造商、醫(yī)生或患者使用適當(dāng)界面而以標(biāo)定數(shù)據(jù)和參數(shù)加以程序化，由傳感器得到的測(cè)量值由電子元件監(jiān)測(cè)并進(jìn)一步處理，微傳動(dòng)器的控制信號(hào)則依據(jù)所給定的控制與調(diào)節(jié)功能而得到。
本發(fā)明角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)的主要組件是微針結(jié)構(gòu)。
針41的實(shí)例示于圖3，圖3a所示的針41在其尖端有孔因而可供活性物質(zhì)的溶液滲出，圖3b所示的針42具有一全封閉的外壁。尖端具有一延伸段44，當(dāng)其刺入皮膚時(shí)即可由其根部的脆裂點(diǎn)43斷折，從而在脆裂點(diǎn)處打開先前封閉的針尖。另一種打開針尖的可行方法包括用一封閉膜45覆蓋針尖，它可撕離而“撕開”針尖(如圖3c)。為了固定角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)，如圖3d，針上可設(shè)有倒鉤?；旧厢樖怯缮锷峡山邮艿牟牧现瞥?，例如金屬、陶瓷或聚合物，如基于乙交酯及/或交酯(lactide)的生物可降解聚合物，優(yōu)選是和其他生物降解聚合物的共聚物；針也可由多孔性材料制成，它可使活性物質(zhì)透過，例如熱塑性材料，這樣活性材料可通過針的整個(gè)表面而釋放。
圖4表示一種桶形貯器50，其中活性物質(zhì)溶液51是利用一彈性膜片54由外側(cè)封閉，依本發(fā)明角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)的實(shí)例所示，貯器及刺穿皮膚的微針53構(gòu)成一結(jié)構(gòu)單元，貯器壁55及針53如上所述是由多孔材料制成，其外表面呈封閉狀，活性物質(zhì)溶液以稍超壓而注入進(jìn)活性物質(zhì)基體52，超壓是由彈性膜片54保持，因而有助于保持一定的流動(dòng)率，也可由外面施壓(由病人)于膜片使流動(dòng)量迅速增加，以達(dá)到額外的劑量。圖4a表示本發(fā)明系統(tǒng)的初期狀態(tài)，向外突出的膜片54使活性物質(zhì)溶液受壓而迫使進(jìn)入活性物質(zhì)貯器52，活性物質(zhì)通過微針53及皮膚的角膜皮質(zhì)轉(zhuǎn)移層，以取得系統(tǒng)性的活動(dòng)作用，圖4b表示大部分活性物質(zhì)溶液已用完后的膜片54。
圖5表示一角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)1的截面，殼體10包含一活性物質(zhì)貯器2，它的頂部是由一可伸縮件3封閉，在活性物質(zhì)貯器中是活性物質(zhì)4，它是在活性物質(zhì)貯器底部通過一入口通道5進(jìn)入一泵室6內(nèi)，溶液由一出口通道7流向殼體底側(cè)上的微針8，并由此通過微針的毛細(xì)孔9而流出。殼體側(cè)部10a及殼體底側(cè)10b連同微針一起構(gòu)成一結(jié)構(gòu)單元，它最好由熱塑性材料制成，殼體蓋包括一電池式的供電器11以及一電子控制器12當(dāng)活性物質(zhì)溶液送過微針時(shí)，一流通口13可使伸縮件適當(dāng)配合到減小的容積。活性物質(zhì)溶液利用一壓電膜片14輸送，該膜片是進(jìn)行電控制的泵送移動(dòng)，入口通道5的結(jié)構(gòu)要使活性物質(zhì)溶液通過壓電膜片14泵送，而到達(dá)微針的出口，它是利用閥完成，或利用入口通道的截面小于出口通道7而進(jìn)行。使用角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)前，微針是由一針保護(hù)件15保護(hù)，例如呈帽蓋狀。
圖6表示本發(fā)明微針具體實(shí)例的截面和平面圖。
圖6a表示一種微針，它具有一中央開孔9及柱狀外形8及一錐形尖端10。
圖6b表示一種微針，它具有一個(gè)長(zhǎng)孔9和一個(gè)圓柱狀外形8。
圖6c表示一種微針，它具有扁平外側(cè)8，且其開孔呈長(zhǎng)孔形。
圖6d表示一種微針，它具有柱狀外形和一個(gè)傾斜的尖端10。
圖6e表示本發(fā)明微刃實(shí)例的截面與平面圖，它可用于替代微針。
供活性物質(zhì)溶液輸送的開孔9通常接近于貯器底側(cè)10b(如圖5)的刃8a，以致使活性物質(zhì)溶液可由此通過劃傷的皮膚表面，并可發(fā)展其系統(tǒng)作用。
圖6f表示一顆粒狀且具有尖刃邊8b的微刃實(shí)例，它可扎刺皮膚，開孔(一個(gè)或多個(gè))9鄰近于顆粒。
微刃的尺寸大致相同于上述微針。
各微針或微刃通常設(shè)于角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)的底側(cè)上且構(gòu)成一結(jié)構(gòu)單元，其數(shù)量可在10至100之間。
藥物的計(jì)量可利用流動(dòng)體積而控制，并因而依賴于微針開孔的截面而定。
權(quán)利要求
1.一種用于控制釋放藥物的角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)，它包含一活性物質(zhì)貯器和用于活性物質(zhì)給藥的具有多個(gè)微針或微刃的裝置。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)，其中微針或微刃的長(zhǎng)度(深度)，相當(dāng)于至少為角膜皮質(zhì)層的厚度。
3.一種用于控制釋放藥物的角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)，它包含一活性物質(zhì)貯器和一個(gè)具有微針的裝置，通過該裝置，活性物質(zhì)以溶液形式給藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)，其特征在于，它在面向皮膚一側(cè)有多個(gè)微針。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)，它包含一裝置，該裝置可將活性物質(zhì)由貯器通過微針的開口而輸送進(jìn)入表皮內(nèi)。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)，其特征在于，它包含一裝置，用于對(duì)系統(tǒng)供應(yīng)能源。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)，其特征在于，它包含一裝置，用于監(jiān)視和控制活性物質(zhì)的釋放。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的角膜皮質(zhì)傳遞系統(tǒng)，其特征在于，貯器中至少一個(gè)界面是可移動(dòng)的結(jié)構(gòu)。
9.一種用于施給藥物溶液的微針，其特征在于，它至少長(zhǎng)10μm。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的微針，其特征在于，它至少具有一毛細(xì)開孔，呈單園孔或多園孔狀和/或單長(zhǎng)孔或多長(zhǎng)孔狀。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的微針，其特征在于，它是活性物質(zhì)貯器的一個(gè)整體部分。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中之一的微針，其特征在于，它由熱塑性塑料構(gòu)成。
13.根據(jù)權(quán)利要求9-12中之一的微針，其特征在于，它具有一尖端且其曲率半徑小于10μm。
14.根據(jù)權(quán)利要求9-13中之一的微針，其特征在于，它是由多孔性液體可滲透的材料構(gòu)成。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至8中之一的角膜皮質(zhì)傳遞的用途，它用于控制系統(tǒng)性釋放活性藥劑。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種新穎的角膜皮質(zhì)傳遞藥物的釋放系統(tǒng)。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1190904SQ96195485
公開日1998年8月19日 申請(qǐng)日期1996年7月15日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月14日
發(fā)明者喬基姆·艾徹, 伯恩德·齊雷恩伯格 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆公司