專利名稱：基于非類固醇消炎藥的生物粘性藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及稠化的溶液形式的生物粘性藥物組合物，其含有非類固醇消炎藥、聚乙烯吡咯烷酮和用二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸。
根據(jù)本發(fā)明的組合物在治療口腔炎癥中尤其有用。
可根據(jù)本發(fā)明有利制備的非類固醇消炎藥包括芳基丙酸(布洛芬、酮洛芬、萘普生、氟布洛芬等)、昔康類(oxicams)(吡羅昔康和美洛昔康(meloxicam))、苯乙酸(雙氯芬酸、阿氯芬酸、舒林酸和二氯苯氧苯乙酸)和水楊酸衍生物(二氟苯水楊酸和乙酰水楊酸)。
優(yōu)選苯乙酸類，特別是雙氯芬酸，其可以與膽堿(EP 521393)或其他藥物可接受的陽離子形成鹽。
由于具有消炎特征，雙氯芬酸是制藥領(lǐng)域中常用的藥理學(xué)活性物質(zhì)，以固態(tài)口服、注射和透皮局部制劑的形式存在。
最近液體形式的制劑也已經(jīng)上市，用于治療疼痛性的口腔炎癥，特別是用于局部治療伴隨著疼痛的口咽腔刺激性狀態(tài)，如齒齦炎、口炎和咽炎，包括由于保守性或拔除性牙科手術(shù)導(dǎo)致的炎癥。
為此目的，通過漱口和洗口的方式將該藥物每天幾次進(jìn)行局部施用。
這樣保留在所關(guān)心的口腔粘膜上的藥物量就相對較小，從而所產(chǎn)生的系統(tǒng)作用就非常弱。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，通過適宜的稠化并與合適的聚合物配制而具有生物粘性的本發(fā)明的藥物組合物可以使藥物保持在原來位置的時間更長并延長其治療作用，從而減少了需要的給藥次數(shù)。
根據(jù)本發(fā)明的稠化的水性溶液或懸液在口咽腔(口和咽喉)的粘膜上形成粘性的薄膜，這樣保證了藥物更持久地保持在需要此藥理學(xué)作用的位置。
粘性薄膜的特征對于治療效果是關(guān)鍵的，并且對于為治療口粘膜而設(shè)計的制劑，其必須滿足口腔給藥的一系列特殊要求(和唾液接觸時的穩(wěn)定性、器官感覺的特征以及不會對牙釉質(zhì)著色或造成損害)，使用為其他區(qū)域的局部給藥而設(shè)計的制劑中常用的稠化和生物粘性劑如卡波姆、聚卡波非、泊洛沙姆、甲基和羥丙基纖維素醚、聚乙烯醇、天然橡膠如角叉菜聚糖等很難達(dá)到這些要求。
現(xiàn)在令人驚訝的發(fā)現(xiàn)(這也是本發(fā)明的目的)將聚乙烯吡咯烷酮和用二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸(聚卡波非)組合可以得到最顯著且最有利的薄膜形成效果。
聚乙烯吡咯烷酮或聚維酮(PVP)是制藥領(lǐng)域中常用的賦形劑，用作粘合劑、助懸劑和絡(luò)合劑(complexing agent)以提高難溶于水的一些活性成分的溶解度。這些作用與此聚合物的分子量緊密相關(guān)。對于本特例，優(yōu)選使用平均分子量較高(K25-K120)的PVP，用量為總制劑重量的約1％到約20％之間。
聚卡波非是將聚丙烯酸單位用二乙烯基乙二醇交聯(lián)得到的聚合物，該聚合物產(chǎn)物具有能捕捉水的格子結(jié)構(gòu)并形成或多或少的粘性凝膠，活性成分分子也被捕捉于其中。用于本發(fā)明制劑中的聚卡波非的用量通常為0.1％到2％(重量)。
非類固醇消炎藥的濃度可以在寬范圍內(nèi)變動，取決于所選擇的特定化合物。寬泛地說，在任何情況下這些濃度為0.01％到5％(重量)。
對于雙氯芬酸，優(yōu)選其膽堿鹽或制藥領(lǐng)域中現(xiàn)今使用的任何其他鹽(鈉鹽、鉀鹽等等)，濃度通常在0.01％到1％(重量)之間。
根據(jù)本發(fā)明的組合物也可以含有其他常用于制備液體口服劑的賦形劑如增甜劑、表面活性劑、調(diào)味劑、防腐劑、抗氧化劑等。
所述賦形劑的例子包括增甜劑蔗糖、木糖醇、果糖、山梨醇、甘露醇、氫化葡萄糖漿、天冬甜素、丁磺氨和糖精；合成的或天然的抗微生物劑苯甲酸酯和鹽、苯甲酸、山梨酸、氯己定、潔爾滅、十六烷基氯化吡啶鎓和葡萄柚種子提取物；抗氧化劑丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、硫辛酸和沒食子酸酯；表面活性劑聚乙氧基化氫化蓖麻油、山梨醇酯(聚山梨醇酯)等。
下面的實(shí)施例更詳細(xì)的闡明了本發(fā)明。
實(shí)施例1100ml漱口水的組成
制備方法木糖醇、甘油、丙二醇、糖精鈉、乙二胺四乙酸鈉、苯甲酸鈉、聚卡波非AA1、PVP k90和著色劑溶于(以該順序)約2/3的純化水中。
薄荷調(diào)味劑、膽堿和雙氯芬酸分別溶于氫化POE蓖麻油中。將活性成分的溶液加入到主溶液中，攪拌直到得到均勻的溶液，用50％的膽堿溶液調(diào)節(jié)pH并定容。
最后，繼續(xù)攪拌直到溶液完全均勻。
實(shí)施例2根據(jù)實(shí)施例1的步驟制備具有下面組成的組合物
實(shí)施例3根據(jù)實(shí)施例1的步驟制備具有下面組成的組合物
實(shí)施例4根據(jù)實(shí)施例1的步驟制備具有下面組成的組合物
實(shí)施例5根據(jù)實(shí)施例1的步驟制備具有下面組成的組合物
實(shí)施例6根據(jù)實(shí)施例1的步驟制備具有下面組成的組合物
權(quán)利要求
1.稠化的溶液或懸液形式的生物粘性藥物組合物，其含有非類固醇消炎藥、聚乙烯吡咯烷酮和用二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中非類固醇消炎藥屬于芳基丙酸、昔康、苯乙酸或水楊酸衍生物類。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中非類固醇消炎藥為雙氯芬酸或其鹽。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中非類固醇消炎藥為雙氯芬酸膽堿鹽。
5.權(quán)利要求3或4的組合物，其中濃度在0.01％到1％重量之間。
6.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的組合物，其中聚乙烯吡咯烷酮具有平均高分子量(K25-K120)且在總制劑中的重量濃度為約1％到約20％之間。
7.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的組合物，其中聚卡波非的重量濃度在0.1％到2％之間。
8.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的組合物，其還含有增甜劑、調(diào)味劑、抗氧化劑、抗微生物劑或表面活性劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有非類固醇消炎藥、聚乙烯吡咯烷酮和用二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸的、稠化的溶液或懸液形式的生物粘性藥物組合物。
文檔編號A61K9/00GK1502369SQ200310101770
公開日2004年6月9日 申請日期2003年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月25日
發(fā)明者M·瓦倫蒂, C·福爾納拉, M 瓦倫蒂, 衫 申請人:法爾馬卡有限公司