專(zhuān)利名稱(chēng)：水溶性止痛藥制劑和生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及阿司匹林和其它止痛藥組合物，且更具體地說(shuō)， 本發(fā)明涉及與在先已知的水溶性阿司匹林和其它止痛藥組合物相比具 有增強(qiáng)的穩(wěn)定性和生物活性的水溶性阿司匹林和其它止痛藥組合物。
背景技術(shù)：
已知為稱(chēng)作非類(lèi)固醇類(lèi)消炎藥(NSAIDs)的治療劑家族中的重要成
員的乙酰水楊酸(阿司匹林)具有止痛、解熱和消炎特性。這些多重特
性使得它成為緩解疼痛(包括，但不限于治療頭痛)，退熱和治療關(guān)節(jié) 炎和其它相關(guān)適應(yīng)癥的理想治療劑。阿司匹林的作用機(jī)制包括抑制由
花生四烯酸合成前列腺素。阿司匹林使PGH2合酶活性位點(diǎn)上的絲氨酸 殘基乙?；?，該酶催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化成PGH2。這種PGH2合酶的乙酰 化抑制了該酶的作用且由此抑制前列腺素合成。
在最近的50年中，還證實(shí)阿司匹林具有顯著的抗凝血有益性。阿 司匹林的抗凝血作用通過(guò)抑制血小板介導(dǎo)。該藥通過(guò)使血小板酶的活 性位點(diǎn)乙?；钄嘣撁?，即環(huán)加氧酶。該酶的抑制阻斷稱(chēng)作血栓烷A2 的重要促血栓形成劑產(chǎn)生。血栓烷A2導(dǎo)致血小板活化和聚集，這就是 血栓形成的早期步驟。當(dāng)今，可以利用幾種血小板抑制劑，而阿司匹 林在這類(lèi)中保持為最常用的藥物并且仍然是極有成本效益的抗凝血 藥。阿司匹林(每日81 mg或325 mg)指定用于下列情況不穩(wěn)定心絞 痛(急性冠狀動(dòng)脈綜合征)、急性心肌梗死、心肌梗死的二級(jí)預(yù)防、中 風(fēng)的二級(jí)預(yù)防(頸動(dòng)脈或原發(fā)性腦血管疾病或)、預(yù)防外周動(dòng)脈血栓形
成和預(yù)防靜脈血栓形成(深部靜脈血松形成、肺松塞)。近期還使用阿 司匹林(單獨(dú)或與其它藥物聯(lián)用)治療各種類(lèi)型的癌癥。
阿司匹林的藥代動(dòng)力學(xué)特性(吸收、分布、代謝和消除)是重要的。 在腸內(nèi)給藥后阿司匹林的吸收包括通過(guò)合適的膜進(jìn)入血漿。
吸收程度與溶解性、劑型、賦形劑和顆粒大小相關(guān)。 一般而言， 脂溶性的不能解離形式的藥物易于通過(guò)膜。阿司匹林的離子化在胃中
受到抑制(低pH);因此，阿司匹林以其大量未電離(不帶電荷)形式通 過(guò)胃膜被吸收入血流。阿司匹林的主要代謝途經(jīng)為通過(guò)酯酶催化的水 解成不能抑制前列腺素合成的水楊酸。
盡管已經(jīng)報(bào)導(dǎo)阿司匹林用于各種病理生理環(huán)境，即從用于心臟病 發(fā)作和中風(fēng)預(yù)防的低劑量到用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的高劑量的范圍，但 是它的應(yīng)用因其難溶于水而受限。因可能粘附胃腸粘膜的不溶解顆粒 阻塞的副作用可以導(dǎo)致胃或腸潰瘍形成和可能因失血導(dǎo)致貧血的出 血。
更具體地說(shuō)， 一般認(rèn)為阿司匹林(325 mg或500 mg)的常用劑量對(duì) 減少心臟病發(fā)作和/或中風(fēng)可能性的"阿司匹林療法"而言是足夠的。然 而，這些劑量?jī)H提供了對(duì)關(guān)節(jié)炎癥狀(即疼痛)的緩解，但無(wú)法治療潛 在的炎癥。為了實(shí)現(xiàn)對(duì)炎癥(關(guān)節(jié)炎的起因)的有效控制， 一般需要 4， 000 - 5,000 mg或更高的每日劑量以便將血漿水楊酸鹽濃度維持在 120 - 350 ug/ml。在這些較高劑量水平上，治療的成功率超過(guò)70%。 然而，在較低的每日劑量下成功率下降，并且例如，在使用2500 mg 時(shí)，成功率低于10°/。。因此，使用阿司匹林療法在治療關(guān)節(jié)炎炎癥的 過(guò)程中失敗或不成功的原因至少部分可能是因使用劑量不足所致。
令人遺憾的是，阿司匹林表現(xiàn)出許多不需要的副作用。最常見(jiàn)經(jīng) 歷的副作用為惡心、胃不適(胃灼熱)和疼痛。在低止痛藥劑量水平下， 這些副作用一般在約2-10%的阿司匹林成年使用者中發(fā)生。然而，這 一數(shù)量隨阿司匹林的擴(kuò)大消耗而顯著增加。在使用較高抗炎劑量下， 這些不良副作用的發(fā)生率一般升至約25%。此外，這一數(shù)量隨延長(zhǎng)的 治療方案而顯著增加。
阿司匹林的胃腸副作用一般為局限性的，并且當(dāng)以目前的常規(guī)形 式使用阿司匹林時(shí)，作為混懸液，其不溶性顆粒趨向于粘附胃粘膜， 從而導(dǎo)致刺激、炎癥和損傷。已經(jīng)通過(guò)胃窺鏡和尸檢確立了這些有害 副作用的局限化性質(zhì)。例如，已經(jīng)充分記錄和拍攝到了在胃中阿司匹 林不溶性顆粒周?chē)拿訝€。因?yàn)榘⑺酒チ种苯哟碳の改c粘膜，所以其
作用為蓄積和持久的。
然而，當(dāng)以溶液形式給予阿司匹林時(shí)，未出現(xiàn)局限性副作用。當(dāng) 所有阿司匹林使用者明顯得益于其可溶性形式時(shí)，年老的患者特別需 要這類(lèi)可溶性阿司匹林產(chǎn)品，因?yàn)殛P(guān)節(jié)炎是老年人中的一種可怕疾病。 中老年人作為一個(gè)群體是阿司匹林的最大使用者，且同時(shí)最易于受到 其急性副作用的傷害。
由于隨老齡化出現(xiàn)胃運(yùn)動(dòng)性下降和排空時(shí)間增加，所以不溶性阿 司匹林顆粒保持與中老年人的胃粘膜接觸更長(zhǎng)的時(shí)間期限，由此強(qiáng)化 了不良副作用。此外，據(jù)估計(jì)在美國(guó)經(jīng)歷一定程度的吞咽片劑和其它
固體藥劑困難的人有1500萬(wàn)以上。老年人再次受影響，如食管肌肉隨
年齡的增長(zhǎng)弱化并且使吞咽更加困難。
阿司匹林在水中的低溶解度和潛在水解的可能性已經(jīng)阻止了將其 以水溶液形式給藥，且由此通常將阿司匹林配成需要大體積量的水以 便將胃刺激減小到最低限度的片劑或膠嚢。阿司匹林易溶于堿性溶液， 但發(fā)生快速水解成水楊酸和乙酸。 一般而言，阿司匹林在較低pH下更 為穩(wěn)定，其中在PH 2.4下穩(wěn)定性最大。
正如一般眾所周知的，傳統(tǒng)上已經(jīng)存在某些可溶性阿司匹林產(chǎn)品， 在美國(guó)和歐洲可以商購(gòu)到它們。令人遺憾的是，它們均存在一種或多
種缺陷，其已經(jīng)阻止了其普遍可接受性，尤其是在美國(guó)。例如，在， 美國(guó)廣泛商購(gòu)的唯一可溶性產(chǎn)品，即由Bayer Healthcare LLC發(fā)售的 Alka Seltzer 包含567 mg鈉/325 mg阿司匹林(l， 750 mg鈉/1， 000 mg 阿司匹林)。為了使用Alka Seltzer⑧提供抗炎活性，需要每日攝取 8， 000 mg以上鈉。該量的鈉使得它對(duì)定期阿司匹林療法而言總體上是 不可接受的。這一鈉水平不僅對(duì)一般人群而言極高，而且它不能被還依賴(lài)于受限的鈉膳食的中老年關(guān)節(jié)炎患者中的許多人所耐受。甚至與 有效減少心臟病發(fā)作和/或中風(fēng)可能性的阿司匹林較低劑量相關(guān)的鈉 水平也是不可接受地高。
在歐洲，可飲用的止痛藥占優(yōu)，大部分是精細(xì)混懸液，而不是真
溶液。大部分這類(lèi)產(chǎn)品，如Alka Seltzer⑧基于鈉，需要花費(fèi)相對(duì)長(zhǎng) 的時(shí)間才能溶解并且并非完全適口。某些基于鉤，由此阻止了阿司匹 林的完全溶解。還已知法國(guó)的可溶性止痛藥產(chǎn)品"Aspegic"。然而， 該產(chǎn)品包含非天然的賴(lài)氨酸dl-形式，它可能在美國(guó)贏得FDA批準(zhǔn)方 面存在困難。
在過(guò)去已經(jīng)進(jìn)行了大量嘗試以便生產(chǎn)可接受的可溶性阿司匹林產(chǎn) 品，但無(wú)一種證實(shí)完全令人滿(mǎn)意。
例如，Phykitt的美國(guó)專(zhuān)利US 5， 665， 388和US 5， 723， 453中拔^ 露了基本上不含鈉的可溶性堿性阿司匹林化合物。然而，這些參考文 獻(xiàn)中披露的制劑存在大量缺陷。這類(lèi)缺陷之一在于正如本文披露的， 碳酸氫鹽的應(yīng)用導(dǎo)致在患者攝取時(shí)形成氣體。另一個(gè)缺陷在于其中披 露的組合物的相對(duì)高的pH(即大于8. O)導(dǎo)致快速水解和不穩(wěn)定性和由 此縮短的Ji&存期限。
Galat的美國(guó)專(zhuān)利US 5， 157, 030和US 5， 776， 431中也披露了阿 司匹林化合物，這些阿司匹林化合物具有與上述參考的現(xiàn)有技術(shù)專(zhuān)利 中披露的那些類(lèi)似的缺陷。特別地，這些參考文獻(xiàn)中披露的組合物在 與水混合時(shí)具有產(chǎn)生的pH值超過(guò)pH 6.0。這導(dǎo)致這些組合物相對(duì)不 穩(wěn)定，具有縮短的貯存期限并且較不易于被身體吸收，因?yàn)榘⑺酒チ?成分為較少的不能解離的形式。這還導(dǎo)致組合物在水中溶出相對(duì)緩慢， 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)按照Galat專(zhuān)利配制的組合物需要高達(dá)2 - 3分鐘才能基本上 完全溶于水。此外，Galat專(zhuān)利中披露的制劑中許多作為兩種單獨(dú)的 組合物形成(混合物"A"和混合物"B"),這從生產(chǎn)，包裝和使用的觀(guān)點(diǎn) 來(lái)看是缺陷。此外，將這些參考文獻(xiàn)中的制劑摻合且然后直接加入到 水中。沒(méi)有跡象顯示摻合的產(chǎn)品是穩(wěn)定的并且可以包裝。
因此，在目前，在不含鈉，快速水溶性，速效和快速進(jìn)入血流以
及可以以抗炎治療所要求的相對(duì)大劑量使用，和/或可以使用延長(zhǎng)時(shí)間 期限，而不產(chǎn)生胃腸不適和/或損害方面沒(méi)有滿(mǎn)意的可利用的阿司匹林
產(chǎn)品o
因此，所需的是與在先已知的水溶性止痛藥組合物相比具有增強(qiáng) 的穩(wěn)定性和生物活性并且不存在上述缺陷的水溶性止痛藥組合物。
發(fā)明概述
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供與在先已知的水溶性止痛藥組 合物相比具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性和生物活性的水溶性止痛藥組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供具有上述特性并且不含鈉的水溶性 止痛藥組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供具有上述特性和快速水溶性的水溶 性止痛藥組合物。
本發(fā)明的另 一個(gè)目的在于提供具有上述特性以及速效和快速進(jìn)入 血流的水溶性止痛藥組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供具有上述特性以及可以以抗炎治療 所要求的相對(duì)大劑量使用和/或可以使用延長(zhǎng)時(shí)間期限而不產(chǎn)生胃腸
不適和/或損害的水溶性止痛藥組合物。
本發(fā)明的這些和其它目的按照通過(guò)提供包括多數(shù)顆粒的水溶性止 痛藥的本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案實(shí)現(xiàn)。這些顆粒各自包括基質(zhì)芯和排列在 該基質(zhì)芯上形成凝聚產(chǎn)物的涂層，該涂層包括止痛藥的鹽，但基本上 不包括該止痛藥的非鹽形式的顆粒。
在某些實(shí)施方案中，所述的基質(zhì)芯選自單糖類(lèi)、二糖類(lèi)、多糖類(lèi)、 二肽類(lèi)及其組合。在這些實(shí)施方案中的某些中，所述的基質(zhì)芯包括蔗
糖。在某些實(shí)施方案中，所述的顆粒具有屬于約IO(V-約400n范圍 的中值粒徑。在這些實(shí)施方案中的某些中，所述的顆粒具有約200n 中值粒徑。在某些實(shí)施方案中，所述的止痛藥選自阿司匹林、5-氨基 水楊酸、布洛芬、萘普生、對(duì)乙酰氨基酚及其組合。在這些實(shí)施方案 中的某些中，所述的止痛藥包括阿司匹林。在某些實(shí)施方案中，止痛 藥的鹽包括該止痛藥的鉀鹽。
按照本發(fā)明的另 一個(gè)實(shí)施方案，產(chǎn)生水溶性止痛藥組合物的方法
包括下列步驟(i)提供包括堿的第一種溶液；(ii)將止痛藥加入 到第一種溶液中以便產(chǎn)生包括止痛藥的鹽的第二種溶液；(iii)過(guò)濾第 二種溶液以便除去殘留的止痛藥顆粒，從而產(chǎn)生過(guò)濾的第二種溶液； 和(iv)將過(guò)濾的第二種溶液噴霧干燥在基質(zhì)上以便形成包含多數(shù)顆 粒的凝聚產(chǎn)物。
在某些實(shí)施方案中，所述的止痛藥選自阿司匹林、5-氨基水楊酸、 布洛芬、萘普生、對(duì)乙酰氨基酚及其組合。在這些實(shí)施方案中的某些 中，止痛藥包括阿司匹林。在某些實(shí)施方案中，所述的堿包括枸櫞酸 三鉀一水合物。在某些實(shí)施方案中，所述的笫一種溶液進(jìn)一步包括表 面活性劑。在這些實(shí)施方案中的某些中，表面活性劑包括十二烷基硫 酸鈉。在某些實(shí)施方案中，所述的基質(zhì)選自單糖類(lèi)、二糖類(lèi)、多糖類(lèi)、 二肽類(lèi)及其組合。在這些實(shí)施方案中的某些中，所述的基質(zhì)包括蔗糖。 在某些實(shí)施方案中，將過(guò)濾的第二種溶液噴霧干燥在基質(zhì)上的步驟使 用流化床噴霧干燥法。在某些實(shí)施方案中，所述的顆粒具有屬于約 100n-約400ji范圍的中值粒徑。在這些實(shí)施方案中的某些中，所述 的顆粒具有約200p的中值粒徑。
按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，水溶性止痛藥組合物包括阿司匹 林和枸櫞酸三鉀一水合物，其中阿司匹林占阿司匹林和枸櫞酸三鉀一
水合物合并重量的至少約26重量％。
在某些實(shí)施方案中，阿司匹林占阿司匹林和枸櫞酸三鉀一水合物 合并重量的約26%-約40重量％。在某些實(shí)施方案中，所述組合物在 溶于水時(shí)的pH低于約6. 0。
在某些實(shí)施方案中，所述水溶性止痛藥組合物進(jìn)一步包括基質(zhì)。 在這些實(shí)施方案中的某些中，所述的基質(zhì)選自單糖類(lèi)、二糖類(lèi)、多糖 類(lèi)、二肽類(lèi)及其組合。在這些實(shí)施方案中的某些中，所述的基質(zhì)包括 蔗糖。在某些實(shí)施方案中，所述的基質(zhì)包括其上涂敷了阿司匹林和枸 櫞酸三鉀一水合物的芯。
在某些實(shí)施方案中，所述水溶性止痛藥組合物進(jìn)一步包括表面活 性劑。在這些實(shí)施方案中的某些中，所述的表面活性劑包括十二烷基 硫酸鈉。在某些實(shí)施方案中，所述水溶性止痛藥組合物進(jìn)一步包括選 自抗壞血酸、咖啡因及其組合的補(bǔ)充活性組分。
按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，水溶性止痛藥組合物包括阿司匹
林和枸櫞酸三鉀一水合物，其中該組合物在溶于水時(shí)的pH低于約6. 0。 在某些實(shí)施方案中，所述組合物在溶于時(shí)的pH落入約5. 2 -約6. 0 的范圍。在這些實(shí)施方案中的某些中，所述組合物在溶于時(shí)的pH落入 約5.6-約6. 0的范圍。在某些實(shí)施方案中，所述的阿司匹林占阿司 匹林和枸櫞酸三鉀一水合物合并重量的至少約26重量％。
在某些實(shí)施方案中，所述的水溶性止痛藥組合物進(jìn)一步包括基質(zhì)。 在這些實(shí)施方案中的某些中，所述的基質(zhì)選自單糖類(lèi)、二糖類(lèi)、多糖 類(lèi)、二肽類(lèi)及其組合。在這些實(shí)施方案中的某些中，所述的基質(zhì)包括 蔗糖。在某些實(shí)施方案中，所述的基質(zhì)包括其上涂敷了阿司匹林和枸 櫞酸三鉀一水合物的芯。
在某些實(shí)施方案中，所述的水溶性止痛藥組合物進(jìn)一步包括表面 活性劑。在這些實(shí)施方案中的某些中，所述表面活性劑包括十二烷基 硫酸鈉。在某些實(shí)施方案中，所述的水溶性止痛藥組合物進(jìn)一步包括 選自抗壞血酸、咖啡因及其組合的補(bǔ)充活性組分。
按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，產(chǎn)生水溶性止痛藥組合物的方法 包括下列步驟(i)提供阿司匹林、枸櫞酸三鉀一水合物、表面活性 劑和基質(zhì)；(H)產(chǎn)生包括枸櫞酸三鉀一水合物的第一種溶液；(iii) 將阿司匹林加入到第一種溶液中以便產(chǎn)生笫二種溶液；(iv)將所述表 面活性劑加入到第二種溶液中；(v)過(guò)濾第二種溶液以便除去殘留量 的阿司匹林，從而產(chǎn)生過(guò)濾的第二種溶液；和(vi)將過(guò)濾的第二種溶 液噴霧干燥在基質(zhì)上以便形成包含多數(shù)顆粒的凝聚產(chǎn)物。所述的阿司
匹林占步驟(i)中提供的阿司匹林和枸櫞酸三鉀一水合物合并重量的 至少約26重量°/。。該組合物在溶于水時(shí)的pH低于約6. 0。
在某些實(shí)施方案中，所述的表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉。在
某些實(shí)施方案中，所述的基質(zhì)選自單糖類(lèi)、二糖類(lèi)、多糖類(lèi)、二肽類(lèi) 及其組合。在這些實(shí)施方案中的某些中，所述的基質(zhì)包括蔗糖。在某 些實(shí)施方案中，將過(guò)濾的第二種溶液噴霧干燥在基質(zhì)上的步驟使用流
化床噴霧干燥法。在某些實(shí)施方案中，所述的顆粒具有屬于約lOOn-約400ji的中值粒徑。在這些實(shí)施方案中的某些中，所述的顆粒具有 約200ji的中值粒徑。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了包含阿司匹林鹽的速溶組 合物，其中包含650 mg阿司匹林的該組合物的部分在60秒以?xún)?nèi)完全 溶于100 ml水。
在某些實(shí)施方案中，包含650 mg阿司匹林的該組合物的部分在 30秒以?xún)?nèi)完全溶于100ml水。在這些實(shí)施方案中的某些中，包含650 mg阿司匹林的該組合物的部分在15秒以?xún)?nèi)完全溶于100 ml水。在某 些實(shí)施方案中，該組合物在溶于水時(shí)的pH低于約6. 0。在這些實(shí)施方 案中的某些中，該組合物在溶于水時(shí)的pH落入約5.2-約6. 0范圍。 在某些實(shí)施方案中，該組合物在溶于水時(shí)的pH落入約5. 6-約6.0范 圍。
本發(fā)明及其具體特征和優(yōu)點(diǎn)參照附圖考慮從如下詳細(xì)描述中更顯 而易見(jiàn)。
附圖簡(jiǎn)述
附

圖1基于采集自人類(lèi)患者的數(shù)據(jù)圖示了本發(fā)明水溶性阿司匹林 組合物和眾所周知的商購(gòu)阿司匹林制劑的水楊酸鹽水平與時(shí)間的關(guān) 系。
附圖2圖示了作為本發(fā)明水溶性阿司匹林組合物顆粒中值粒徑的
函數(shù)的產(chǎn)品重量、
附圖3-6表示本發(fā)明水溶性阿司匹林在不同放大倍數(shù)下的掃描電 子顯微照片附圖3(放大標(biāo)尺290ji);附圖4(放大標(biāo)尺140ji); 附圖5(放大標(biāo)尺20n);和附圖6(放大標(biāo)尺7. 4ji)。
附圖7圖示了本發(fā)明水溶性阿司匹林組合物的pH與阿司匹林和枸 櫞酸三鉀一水合物合并重量中阿司匹林重量％之間的關(guān)系。
本發(fā)明實(shí)施方案的詳細(xì)描述 本發(fā)明滿(mǎn)足了現(xiàn)有技術(shù)遺留的未達(dá)到的需求并且部分基于如下發(fā)
現(xiàn)阿司匹林與十二烷基硫酸鈉(用作表面活性劑)、枸櫞酸鹽和二糖 類(lèi)(諸如蔗糖)、單糖類(lèi)或其它非-營(yíng)養(yǎng)性矯味劑(還用作防腐劑、抗氧 化劑和緩和劑)的某些混合物產(chǎn)生了穩(wěn)定并且具有低于在先已知制劑 的pH的水溶液(特別是那些具有5. 2 - 6. Q范圍pH的水溶液)。這可 以有利地與通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)制備的制劑相比擬，而現(xiàn)有技術(shù)的制劑在溶 于水時(shí)一般不適口并且產(chǎn)生具有大于6. 0的pH的溶液。設(shè)計(jì)在較低 pH下包含枸櫞酸鹽、十二烷基硫酸鈉、蔗糖和阿司匹林的本發(fā)明新的 制劑是為了更易于吸收，因?yàn)樗鼈優(yōu)楦荒芙怆x的形式。
從乙酰水楊酸到水楊酸和乙酸的主要分解途經(jīng)通過(guò)水解進(jìn)行。在 沒(méi)有水存在下，乙酰水楊酸的分解無(wú)法發(fā)生。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)阿司匹林的水 解在有枸櫞酸存在下減少。此外，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)十二烷基硫酸鈉既作為潤(rùn) 滑劑起作用，又作為穩(wěn)定劑起作用。還有早期的報(bào)導(dǎo)為蔗糖阻止乙酰 水楊酸的這一分解途經(jīng)，據(jù)推定是因?yàn)樘峁┚哂械退趾康谋Ｗo(hù)層， 它可以防止乙酰水楊酸水解?？赡艿那闆r是，蔗糖上的羥基能夠與水 形成氫鍵且由此提供防止乙酰水楊酸水解的水平。
給予本發(fā)明的水溶性阿司匹林組合物的水溶液比給予片劑或膠嚢 形式的阿司匹林產(chǎn)生了更高水平的血漿水楊酸鹽濃度。附圖l表示圖 示說(shuō)明，其中對(duì)本發(fā)明的組合物和已知的商購(gòu)產(chǎn)品，特別是Bayer 阿司匹林片繪制采集自人類(lèi)患者血漿水楊酸鹽水平測(cè)量值的數(shù)據(jù)圖。 以相同的100mg阿司匹林劑量給予兩種產(chǎn)品。與片劑或膠嚢形式的阿 司匹林的30-40分鐘相比，按照本發(fā)明在5-10分鐘內(nèi)獲得了血漿水楊 酸鹽的治療水平。此外，本發(fā)明組合物的血漿水楊酸鹽水平約高于商 購(gòu)產(chǎn)品兩倍。因此，本發(fā)明組合物較低的劑量可以實(shí)現(xiàn)相差無(wú)幾的水 楊酸鹽水平且由此將阿司匹林的潛在副作用減少到了最低限度。因?yàn)?需要治療關(guān)節(jié)炎炎癥，同時(shí)將使用片劑或膠嚢形式的商購(gòu)阿司匹林觀(guān)
察到的潛在的胃部副作用減少到最低限度，所以本發(fā)明改善的水溶性 和適口性使給予較大劑量的阿司匹林成為可能。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供了配制所述組分的方法。為了確保獲得快 速溶于水且不含任何阿司匹林顆粒的均勻溶液，首先將阿司匹林加入 到枸櫞酸鉀和十二烷基硫酸鈉的溶液中。然后提供過(guò)濾除去未轉(zhuǎn)化成 其卸鹽的阿司匹林顆粒痕量且然后將該澄清溶液噴霧干燥在芯，諸如 結(jié)晶蔗糖上，以便形成凝聚產(chǎn)物。流化床噴霧干燥法(使用噴霧干燥與 使用空氣懸浮技術(shù)的凝聚組合的方法)的使用提供了阿司匹林在所述 蔗糖芯上的涂層。
所得自由流動(dòng)的固體制劑自由地溶于水而得到澄清適口阿司匹林
溶液(參見(jiàn)下文的實(shí)施例1)。該制粒過(guò)程提供了包含約100 - 400p且 中位值約為200n的不同直徑的顆粒，正如附圖2中所示。這些結(jié)論 通過(guò)如附圖3-6中所示的掃描電子顯微鏡檢查法得以證實(shí)，所述的附 圖例示了在不同放大倍數(shù)下獲自該方法的凝聚產(chǎn)物(具有放大標(biāo)尺 290n的附圖3，具有放大標(biāo)尺14(V的附圖4,具有放大標(biāo)尺20. Oji的 附圖5和具有放大標(biāo)尺7. 的附圖6)。
因此，所得自由流動(dòng)的固體制劑包含大量顆粒，這些顆粒各自由 基質(zhì)(諸如蔗糖)和凝聚在基質(zhì)芯上涂層組成。所述的涂層包括阿司匹 林的鹽，但基本上不包括阿司匹林的非鹽形式的顆粒。這并不是說(shuō)該 涂層無(wú)論在何種情況下都不包括阿司匹林的非鹽形式，而是在涂層中 基本上不包含阿司匹林的非鹽形式的顆粒，因?yàn)樵谏鲜龇椒ㄟ^(guò)程中過(guò) 濾了基本上所有這類(lèi)顆粒。當(dāng)然，該涂層可以包括在噴涂前預(yù)先溶于 溶液的阿司匹林非鹽形式的量，因?yàn)檫@類(lèi)溶解的量不會(huì)作為其顆粒被 過(guò)濾。
直接制備并且無(wú)需引入流化床噴霧干燥操作步驟的使用蔗糖或其 它非營(yíng)養(yǎng)性增甜劑配制還提供了基本上溶于水，但可能需要稍長(zhǎng)時(shí)間 才能完全溶解的自由流動(dòng)的產(chǎn)品(參見(jiàn)下文的實(shí)施例2、 3和4)。
已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了添加某些補(bǔ)充的活性組分增強(qiáng)了乙酰水楊酸的有益作 用。例如，乙酰水楊酸與抗壞血酸(維生素C)聯(lián)用可以快速?gòu)男∧c轉(zhuǎn)入血流。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了這種阿司匹林和維生素c的聯(lián)合用藥充分適合于 治療與感冒相關(guān)的頭痛、疼痛和發(fā)熱。此外，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了乙酰水楊酸 與抗壞血酸聯(lián)用顯著減少了胃損害。維生素c與新制劑的聯(lián)合用藥產(chǎn)
生了完全溶于水的產(chǎn)品(參見(jiàn)下文的實(shí)施例5)。
該制劑也完全與添加的咖啡因相容，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)咖啡因可增強(qiáng)乙酰 水楊酸的緩解疼痛(止痛)作用并且已經(jīng)提出將其與治療偏頭痛的其它 活性劑聯(lián)用?？Х纫蚺c新制劑的聯(lián)合用藥產(chǎn)生了完全溶于水的產(chǎn)品(參 見(jiàn)下文的實(shí)施例6)。
除二糖類(lèi)，諸如蔗糖外，其它基質(zhì)，包括單糖類(lèi)、多糖類(lèi)、二肽 類(lèi)等也可以與乙酰水楊酸在新制劑中聯(lián)用。有早期報(bào)導(dǎo)認(rèn)為單糖D-葡 萄糖(右旋糖)在與乙酰水楊酸聯(lián)用時(shí)具有減輕因止痛藥導(dǎo)致的胃腸損 害的附加有益作用。阿司匹林與枸櫞酸三鉀一水合物、D-葡萄糖和十 二烷基硫酸鈉的制劑完全相容并且提供了均勻的水溶液(參見(jiàn)下文的 實(shí)施例7)。
此外，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)單糖木糖醇用于包含阿司匹林的多層片并且可以 用于新制劑(參見(jiàn)下文的實(shí)施例8)。不溶于水的多糖-纖維素已經(jīng)用于 阿司匹林緩釋片劑并且還可以用于新制劑且壓制成顆粒丸粒(參見(jiàn)下 文的實(shí)施例9)。
下面是本發(fā)明水溶性阿司匹林組合物的幾種典型制劑。應(yīng)理解使 用去離子水和快速磁性攪拌進(jìn)行下述溶解度試驗(yàn)，即在2(TC土2。C的環(huán) 境溫度下進(jìn)行這些試驗(yàn)并且即刻將本發(fā)明組合物的部分加入到水中。 還應(yīng)理解所謂本文所用的術(shù)語(yǔ)"完全溶于"意指混合本發(fā)明組合物與水 產(chǎn)生的溶液中在指定時(shí)間期限后用肉眼未觀(guān)察到有顆粒。
實(shí)施例1
將阿司匹林(625. 0 g)逐步加入到1750.0 g枸櫞酸三鉀一水合物 在IO. 0 L包含十二烷基硫酸鈉(L5 g)的水中的溶液中。通過(guò)過(guò)濾除 去未溶解的阿司匹林痕量。使用流化床噴霧處理器(入口溫度45-47 。C;出口溫度38 - 39。C)將所得澄清溶液緩慢涂布在2623. 5 g蔗糖
上。所得凝聚物包含具有約200ji中值粒徑的顆?；a(chǎn)物。使用氯化 鐵操作步驟未檢測(cè)到可檢測(cè)水平的水楊酸，該方法可以檢測(cè)到低至 0. 25%的水解。在100 ml水中通過(guò)攪拌和混合得到的5. 2 g部分(包含 650 mg阿司匹林)自由流動(dòng)產(chǎn)品是適口的并且在15秒內(nèi)完全溶解且得 到5. 87的pH。
實(shí)施例2
將30. Og阿司匹林、70. 0 g枸櫞酸三鉀一水合物、100. Og蔗糖 和60 mg十二烷基硫酸鈉的混合物在振蕩器裝置上劇烈振搖以確保均 勻性。使所得自由流動(dòng)的產(chǎn)物在5(TC下穩(wěn)定至少3周并且在75。C下穩(wěn) 定至少2周且對(duì)紫外光(254 nm)完全穩(wěn)定至少l周。使用氯化鐵操作 步驟未檢測(cè)到可檢測(cè)到水平的水楊酸，該方法可以檢測(cè)到低至0.25% 的水解。通過(guò)攪拌和混合將3. 33 g該混合物(包含500 mg阿司匹林) 添加到150 ml純水中是適口的并且在15秒內(nèi)基本上溶解，180秒內(nèi) 完全溶解且得到5. 67的pH。
實(shí)施例3
將30. 0 g阿司匹林、70.0 g枸櫞酸三鉀一水合物、20.0 g阿司 帕坦和36 mg十二烷基硫酸鈉的混合物在振蕩器裝置上劇烈振搖以確 保均勻性。使所得自由流動(dòng)的產(chǎn)物在50。C下穩(wěn)定至少3周并且在75 。C下穩(wěn)定至少2周。使用氯化鐵操作步驟未檢測(cè)到可檢測(cè)到水平的水 楊酸，該方法可以檢測(cè)到低至0. 25%的水解。通過(guò)攪拌和混合將2. 00 g 該混合物(包含500 mg阿司匹林)添加到150 ml純水中是適口的并且 在15秒內(nèi)基本上溶解，240秒內(nèi)完全溶解且得到5. 93的pH。
實(shí)施例4
將30. 0 g阿司匹林、70. 0 g枸櫞酸三鉀一水合物、20. 0 g羥糖 鋁(sucralose)和36 mg十二烷基硫酸鈉的混合物在振蕩器裝置上劇烈 振搖以確保均勻性。使所得自由流動(dòng)的產(chǎn)物在50'C下穩(wěn)定至少3周。
使用氯化鐵操作步驟未檢測(cè)到可檢測(cè)到水平的水楊酸，該方法可以檢
測(cè)到低至0. 25%的水解。通過(guò)攪拌和混合將2. 00 g該混合物(包含500 mg阿司匹林)添加到150 ml純水中是適口的并且在30秒內(nèi)基本上溶 解，210秒內(nèi)完全溶解且得到5.74的pH。
實(shí)施例5
將4. 75 g部分來(lái)自實(shí)施例1 (包含561 mg阿司匹林)的產(chǎn)物與200 mg維生素C徹底混合。通過(guò)攪拌和混合將所得自由流動(dòng)的產(chǎn)物溶于IOO ml水。它在30秒內(nèi)完全溶解，得到5. 63的pH并且是適口的。
實(shí)施例6
將4. 75 g部分來(lái)自實(shí)施例1(包含561 mg阿司匹林)的產(chǎn)物與50 mg 咖啡因徹底混合。通過(guò)攪拌和混合將所得自由流動(dòng)的產(chǎn)物溶于100 ml 水。它在30秒內(nèi)完全溶解，得到5. 86的pH并且是適口的。
實(shí)施例7
將11. 8 g阿司匹林、33. 1 g枸櫞酸三鉀一水合物、70. 0 g D-葡 萄糖(右旋糖)和30 mg十二烷基硫酸鈉的混合物在振蕩器裝置上劇烈 振搖以確保均勻性，得到自由流動(dòng)的白色產(chǎn)物。使用氯化鐵操作步驟 未檢測(cè)到可檢測(cè)到水平的水楊酸，該方法可以檢測(cè)到低至0. 25%的水 解。在攪拌同時(shí)將3. 16 g該混合物添加到38 ml純水中在30秒內(nèi)完 全溶解。該溶液包含1.93 g(5. 0%)的D-葡萄糖和325 mg阿司匹林并 且具有5. 84的pH。
實(shí)施例8
將4. 8g阿司匹林、13. 4 g枸櫞酸三鉀一水合物、20. Og結(jié)晶木 糖醇和12 mg十二烷基硫酸鈉的混合物在振蕩器裝置上劇烈振搖以確 保均勻性，得到自由流動(dòng)的白色產(chǎn)物。通過(guò)攪拌和混合將2. 60g該混 合物(包含325 mg阿司匹林)添加到100 ml純水中是適口的并且在15
秒內(nèi)基本上溶解，60秒內(nèi)完全溶解，得到5. 99的pH。 實(shí)施例9
將4. 8g阿司匹林、13. 4 g枸櫞酸三鉀一水合物、20. Og微晶纖 維素和12 mg十二烷基硫酸鈉的混合物在振蕩器裝置上劇烈振搖以確
保均勻性，得到自由流動(dòng)的白色產(chǎn)物。該產(chǎn)物不溶于水并且可壓制成 丸粒或薄片。
正如從上述實(shí)施例中可以看出的，本發(fā)明組合物各自的pH均低于 6.0，如上所述，這提供了大量顯著的優(yōu)點(diǎn)?？梢酝ㄟ^(guò)與枸櫞酸三鉀一 水合物的量相比改變組合物中阿司匹林的量來(lái)確保將pH維持在所需 范圍(即<6. 0)。更具體地說(shuō)，如果阿司匹林的量占阿司匹林和枸櫞酸 三鉀一水合物合并重量的約26重量°/。以上(即26%-40%阿司匹林)， 所得溶液的pH就低于6. 0。例如，上述實(shí)施例1具有約26. 3%的阿司 匹林含量并且具有5. 87的pH，而上述實(shí)施例2具有約30. 0°/。的阿司匹 林含量并且具有5. 67的pH。另一方面，在低于約26°/。的阿司匹林含量 (即0-26%阿司匹林)下，所得溶液的pH大于6.0。例如，已經(jīng)確定 Galat的美國(guó)專(zhuān)利US5， 776， 431中的實(shí)施例5具有約20. 0°/。的阿司匹林 含量并且具有6. 12的pH。阿司匹林含量百分比與所得的溶液pH之間 的相關(guān)性如附圖7中圖示。
上述具體討論乙酰水楊酸(阿司匹林)作為制劑中活性治療劑的教 導(dǎo)、發(fā)現(xiàn)、操作步驟和方法也適合于其它止痛藥，且照此本發(fā)明并不 限于水溶性阿司匹林組合物，而是包括水溶性止痛藥組合物。
例如，本發(fā)明包括將水不溶性水楊酸衍生物用作活性治療劑的制 劑。例如，5-氨基水楊酸(美沙拉秦)用于治療炎癥性腸病，諸如潰瘍 性結(jié)腸炎。美沙拉秦不溶于水且由此常用于延長(zhǎng)釋放膠嚢，或者用作 栓劑。 一般而言，治療炎癥性腸病需要較大每日劑量的美沙拉秦(4 g/ 天)。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)美沙拉秦的溶解度-pH特性為在pH < 2. O和pH > 5.5 下增加。本發(fā)明教導(dǎo)的美沙拉秦制劑產(chǎn)生6.86的pH，從而產(chǎn)生速效 和快速進(jìn)入血流的均勻水溶液(參見(jiàn)下文的實(shí)施例10)。該制劑為適口
的并且可以包括各種基質(zhì)，包括蔗糖。
使用新制劑的操作步驟制備其它水不溶性止痛藥，包括對(duì)乙酰氨
基酚(參見(jiàn)下文的實(shí)施例11)，布洛芬(參見(jiàn)下文的12)和萘普生(參見(jiàn) 下文的13)。
下面是本發(fā)明使用非乙酰水楊酸(阿司匹林)的止痛藥作為活性治 療劑的水溶性止痛藥組合物的幾種典型制劑。
實(shí)施例10
將800 mg美沙拉秦、10. 0 g枸櫞酸三鉀一水合物、14. 92g蔗糖 和8 mg十二烷基硫酸鈉的混合物在振蕩器裝置上劇烈振搖以確保均勻 性，得到自由流動(dòng)的黃白色產(chǎn)物。在攪拌下將6. 39 g該混合物(包含 325 mg美沙拉秦)添加到100 ml純水中在15秒內(nèi)大部分溶解并且在 25秒內(nèi)完全溶解。該溶液具有6.86的pH并且為適口的。
實(shí)施例11
將1.20 g對(duì)乙酰氨基酚、3.35 g枸櫞酸三鉀一水合物、5.0 g 蔗糖和3 m g十二烷基硫酸鈉的混合物在振蕩器裝置上劇烈振搖以確保 均勻性，得到自由流動(dòng)的白色產(chǎn)物。在攪拌下將2. 7g該混合物(包含 325 mg對(duì)乙酰氨基酚)添加到100 ml純水中在15秒內(nèi)大部分溶解并 且在45秒內(nèi)完全溶解。該溶液具有7. 80的pH并且為適口的。
實(shí)施例12
將125 mg布洛芬、2.50 g枸櫞酸三鉀一水合物、3.73 g蔗糖和 2 mg十二烷基硫酸鈉的混合物在振蕩器裝置上劇烈振搖以確保均勻 性，得到自由流動(dòng)的白色產(chǎn)物。在攪拌下將該混合物(包含125 mg布 洛芬)添加到75 ml純水中在15秒內(nèi)基本上溶解并且在240秒內(nèi)完全 溶解。該溶液具有7.23的pH并且為適口的。
實(shí)施例13
將U5 mg萘普生、2.50 g枸櫞酸三鉀一水合物、3.73 g蔗糖和 2 mg十二烷基硫酸鈉的混合物在振蕩器裝置上劇烈振搖以確保均勻 性，得到自由流動(dòng)的白色產(chǎn)物。在攪拌下將該混合物(包含125 mg布 洛芬)添加到75ral純水中在15秒內(nèi)基本上溶解并且在60秒內(nèi)完全溶 解。該溶液具有7. 40的pH并且為適口的。
由于本發(fā)明的水溶性止痛藥組合物使用了已知的止痛藥，所以預(yù) 計(jì)這些組合物用于預(yù)防和治療基本上所有目前使用已知這些止痛藥制 劑治療的患者的已知情況、疾病、類(lèi)型等。然而，由于獲得了上述本 發(fā)明水溶性止痛藥組合物的許多有益性，所以預(yù)計(jì)這類(lèi)組合物甚至具 有更為廣泛的應(yīng)用范圍。
因此，本發(fā)明提供了與在先已知的水溶性止痛藥組合物相比具有 增強(qiáng)的穩(wěn)定性和生物活性的水溶性止痛藥組合物，它不含鈉，快速溶 于水，速效和快速進(jìn)入血流以及可以以抗炎治療所要求的相對(duì)大劑量 使用，和/或可以使用延長(zhǎng)時(shí)間期限，而不產(chǎn)生胃腸不適和/或損害。
盡管已經(jīng)參照具體安排的部分、特征等描述了本發(fā)明，但是并非 指定它們窮盡所有可能的排列或特征，且實(shí)際上本領(lǐng)域技術(shù)人員可以 確定許多其它改變和變型。
權(quán)利要求
1.水溶性止痛藥組合物，包括多數(shù)顆粒，所述顆粒各自包括基質(zhì)芯；和分布在該基質(zhì)芯上形成凝聚產(chǎn)物的涂層，該涂層包括止痛藥的鹽，但基本上不包括該止痛藥的非鹽形式的顆粒。
2. 權(quán)利要求1的水溶性止痛藥組合物，其中所述的基質(zhì)芯選自單 糖類(lèi)、二糖類(lèi)、多糖類(lèi)、二肽類(lèi)及其組合。
3. 權(quán)利要求2的水溶性止痛藥組合物，其中所述的基質(zhì)芯包括蔗糖。
4. 權(quán)利要求1的水溶性止痛藥組合物，其中所述顆粒具有屬于約 lOOμ-約400μ范圍的中值粒徑。
5. 權(quán)利要求4的水溶性止痛藥組合物，其中所述顆粒具有約200μ 的中值粒徑。
6. 權(quán)利要求1的水溶性止痛藥組合物，其中所述的止痛藥選自阿 司匹林、5-氨基水楊酸、布洛芬、萘普生、對(duì)乙酰氨基酚及其組合。
7. 權(quán)利要求6的水溶性止痛藥組合物，其中所述的止痛藥包括阿 司匹林。
8. 權(quán)利要求1的水溶性止痛藥組合物，其中止痛藥的鹽包括該止 痛藥的鉀鹽。
9. 生成水溶性止痛藥組合物的方法，包括下列步驟 提供包括堿的笫一種溶液；將止痛藥添加到第一種溶液中以便生成包括所述止痛藥的鹽的第 二種溶液；過(guò)濾第二種溶液以便除去所述止痛藥的殘留顆粒，從而生成過(guò)濾的 第二種溶液；和將過(guò)濾的第二種溶液噴霧在基質(zhì)上以便形成包括多數(shù)顆粒的凝聚 產(chǎn)物。
10. 權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的止痛藥選自阿司匹林、5-氨基水楊酸、布洛芬、萘普生、對(duì)乙酰氨基酚及其組合。
11. 權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的止痛藥包括阿司匹林。
12. 權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的堿包括枸櫞酸三鐘一水合物。
13. 權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的第一種溶液進(jìn)一步包括表 面活性劑。
14. 權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的表面活性劑包括十二烷 基疏酸鈉。
15. 權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的基質(zhì)選自單糖類(lèi)、二糖類(lèi)、 多糖類(lèi)、二肽類(lèi)及其組合。
16. 權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的基質(zhì)包括蔗糖。
17. 權(quán)利要求9所述的方法，其中所述將過(guò)濾的第二種溶液噴霧干 燥在基質(zhì)上的步驟使用流化床噴霧干燥法。
18. 權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的顆粒具有屬于約lOOn-約40(V范圍的中值粒徑。
19. 權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的顆粒具有約20(^的中值 粒徑。
20.水溶性止痛藥組合物，包括 阿司匹林；枸櫞酸三鉀一水合物；并且其中所述的阿司匹林占所述阿司匹林和所述枸櫞酸三鉀一水合物 的合并重量的至少約26重量％。
21. 權(quán)利要求20的水溶性止痛藥組合物，其中所述的阿司匹林占 所述阿司匹林和所述枸櫞酸三鉀一水合物的合并重量的約26重量％-約 40重量％。
22. 權(quán)利要求20的水溶性止痛藥組合物，其中該組合物在溶于水 時(shí)的pH低于約6. 0。
23. 權(quán)利要求20的水溶性止痛藥組合物，進(jìn)一步包括基質(zhì)。
24. 權(quán)利要求23的水溶性止痛藥組合物，其中所述的基質(zhì)選自單糖類(lèi)、二糖類(lèi)、多糖類(lèi)、二肽類(lèi)及其組合。
25. 權(quán)利要求24的水溶性止痛藥組合物，其中所述的基質(zhì)包括蔑糖。
26. 權(quán)利要求23的水溶性止痛藥組合物，其中所述的基質(zhì)包括其 上涂敷了所述阿司匹林和所述枸櫞酸三鉀一水合物的芯。
27. 權(quán)利要求20的水溶性止痛藥組合物，進(jìn)一步包括表面活性劑。
28. 權(quán)利要求27的水溶性止痛藥組合物，其中所述的表面活性劑 包括十二烷基硫酸鈉。
29. 權(quán)利要求20的水溶性止痛藥組合物，進(jìn)一步包括選自抗壞血 酸、咖啡因及其組合的補(bǔ)充活性組分。
30. 水溶性止痛藥組合物，包括 阿司匹林；枸櫞酸三鉀一水合物；并且 其中該組合物在溶于水時(shí)的pH低于約6. 0。
31. 權(quán)利要求30的水溶性止痛藥組合物，其中該組合物在溶于水 時(shí)的pH屬于約5.2-約6. 0的范圍。
32. 權(quán)利要求31的水溶性止痛藥組合物，其中該組合物在溶于水 時(shí)的pH屬于約約5. 6 -約6. 0的范圍。
33. 權(quán)利要求30的水溶性止痛藥組合物，其中所述阿司匹林占所 述阿司匹林和所述枸櫞酸三鉀一水合物合并重量的至少約26重量％。
34. 權(quán)利要求30的水溶性止痛藥組合物，進(jìn)一步包括基質(zhì)。
35. 權(quán)利要求34的水溶性止痛藥組合物，其中所述的基質(zhì)選自單 糖類(lèi)、二糖類(lèi)、多糖類(lèi)、二肽類(lèi)及其組合。
36. 權(quán)利要求35的水溶性止痛藥組合物，其中所述的基質(zhì)包括蔗糖。
37. 權(quán)利要求34的水溶性止痛藥組合物，其中所述的基質(zhì)包括其 上涂敷了所述阿司匹林和所述枸櫞酸三鉀一水合物的芯。
38. 權(quán)利要求30的水溶性止痛藥組合物，進(jìn)一步包括表面活性劑。
39. 權(quán)利要求38的水溶性止痛藥組合物，其中所述的表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉。
40. 權(quán)利要求30的水溶性止痛藥組合物，進(jìn)一步包括選自抗壞血 酸、咖啡因及其組合的補(bǔ)充活性組分。
41. 生產(chǎn)水溶性止痛藥組合物的方法，包括下列步驟 提供阿司匹林、枸櫞酸三鉀一水合物、表面活性劑和基質(zhì)，其中所述的阿司匹林占所述阿司匹林和所述枸櫞酸三鉀一水合物合并重量的至少約26重量％;生產(chǎn)包括所述枸櫞酸三鉀一水合物的第 一種溶液；將所述阿司匹林加入到第 一種溶液中以便產(chǎn)生第二種溶液；將表面活性劑加入到第二種溶液中；過(guò)濾笫二種溶液以便除去阿司匹林的殘留量而產(chǎn)生過(guò)濾的第二種 溶液；將過(guò)濾的第二種溶液噴霧干燥在基質(zhì)上以便形成包括多數(shù)顆粒的 凝聚產(chǎn)物；并且其中該組合物在溶于水時(shí)的pH低于約6.0。
42. 權(quán)利要求41所述的方法，其中所述的表面活性劑包括十二烷 基石克酸鈉。
43. 權(quán)利要求41所述的方法，其中所述的基質(zhì)選自單糖類(lèi)、二糖 類(lèi)、多糖類(lèi)、二肽類(lèi)及其組合。
44. 權(quán)利要求43所述的方法，其中所述的基質(zhì)包括蔗糖。
45. 權(quán)利要求41所述的方法，其中所述將過(guò)濾的第二種溶液噴霧 干燥在基質(zhì)上的步驟使用流化床噴霧干燥法。
46. 權(quán)利要求41所述的方法，其中所述顆粒具有屬于約IO(V-約 400fi范圍的中值粒徑。
47. 權(quán)利要求46所述的方法，其中所述顆粒具有屬于約200ji的中 值粒徑。
48. 速溶組合物，包括阿司匹林鹽，其中包含650 mg阿司匹林的 該組合物部分在少于60秒完全溶于100 ml水。
49. 權(quán)利要求48所述的速溶組合物，其中包含650 mg阿司匹林的該組合物部分在少于30秒完全溶于100 ml水。
50. 權(quán)利要求49所述的速溶組合物，其中包含650mg阿司匹林的該組合物部分在少于15秒完全溶于100 ml水。
51. 權(quán)利要求48所述的速溶組合物，其中該組合物在溶于水時(shí)的pH低于約6. 0。
52. 權(quán)利要求51所述的速溶組合物，其中該組合物在溶于水時(shí)的pH在約5.2-約6. 0的范圍。
53. 權(quán)利要求52所述的速溶組合物，其中該組合物在溶于水時(shí)的pH 在約5. 6 -約6. 0的范圍。
全文摘要
水溶性止痛藥組合物，包括多數(shù)顆粒。所述顆粒各自包括基質(zhì)芯和分布在該基質(zhì)芯上形成凝聚產(chǎn)物的涂層，該涂層包括止痛藥的鹽，但基本上不包括該止痛藥的非鹽形式的顆粒?？梢酝ㄟ^(guò)包括下列步驟的方法生產(chǎn)所述的組合物(i)提供包括堿的第一種溶液；(ii)將止痛藥加入到第一種溶液中以便產(chǎn)生包括止痛藥的鹽的第二種溶液；(iii)過(guò)濾第二種溶液以便除去殘留的止痛藥顆粒，從而產(chǎn)生過(guò)濾的第二種溶液；和(iv)將所述過(guò)濾的第二種溶液噴霧干燥在基質(zhì)上以便形成具有多數(shù)顆粒的凝聚產(chǎn)物。
文檔編號(hào)A61K9/14GK101203210SQ200680022687
公開(kāi)日2008年6月18日 申請(qǐng)日期2006年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日
發(fā)明者A·M·菲利克斯, R·E·馬丁 申請(qǐng)人:索魯普林醫(yī)藥公司