一種溶液型醋酸曲安奈德注射液的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑制備工藝，特別涉及一種溶液型醋酸曲安奈德注射液的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 曲安奈德是一種長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素類藥物，具有強(qiáng)而持久的抗炎、抗過敏作用；適用 于各種皮膚病、過敏性鼻炎、關(guān)節(jié)痛、支氣管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、滑膜炎、急性扭傷、類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎等；因其療效顯著，臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大。目前，市售的水針劑是醋酸曲安 奈德注射液和曲安奈德注射液，水溶性低，均為混懸型注射液，采用羧甲基纖維素鈉作助懸 劑。使用時(shí)在肌肉、皮下或關(guān)節(jié)腔注射；其工藝和產(chǎn)品質(zhì)量問題為：曲安奈德顆粒難以控 制，生產(chǎn)工藝復(fù)雜；且混懸型注射液屬于動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)的不穩(wěn)定體系，在存儲(chǔ)過程中藥物 顆粒容易聚集變大；在臨床應(yīng)用上也存在很多問題，不適用靜脈注射，只限于肌內(nèi)、關(guān)節(jié)或 局部注射；易引起皮膚萎縮、出血或潰瘍，也可引起局部刺激和過敏反應(yīng)；肌注后局部產(chǎn)生 硬結(jié)；而關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部注射時(shí)，藥物吸收困難，容易沉積在骨膜上；其中的羧甲纖維素鈉可 用于口皮下注射能夠使動(dòng)物產(chǎn)生炎癥，重復(fù)注射，注射部位有時(shí)出現(xiàn)組織纖維化。
[0003] 專利申請(qǐng)CN200810153607. 8公開了一種眼部抗炎的環(huán)糊精包合藥物組合物，該 組合物是一種溶液型滴眼液，其中采用的環(huán)糊精為羥乙基或羥丙基-P-環(huán)糊精。這類環(huán)糊 精的衍生物具有較大的腎毒性，不適合用于注射劑中。
[0004] 因此，現(xiàn)有技術(shù)都沒有解決注射液存在的水溶性低、工藝復(fù)雜、存儲(chǔ)過程易產(chǎn)生顆 粒物質(zhì)以及出現(xiàn)纖維化等臨床問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為克服現(xiàn)有技術(shù)中混懸型醋酸曲安奈德注射液的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種溶液型 醋酸曲安奈德的注射液的制備方法，通過將醋酸曲安奈德和磺丁基醚_環(huán)糊精在有機(jī) 溶劑存在的環(huán)境下攪拌至澄清，然后蒸發(fā)出有機(jī)溶劑，然后再加入玻璃酸鈉水溶液和稀釋 水等制備而成。本發(fā)明提供的溶液型醋酸曲安奈德的注射液的制備方法，其生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單， 制備的注射液臨床使用時(shí)局部刺激性較??；特別是在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射時(shí)，藥物容易吸收，避 免混懸型醋酸曲安奈德注射液引起的顆粒在骨膜表面的沉積，因而能減少對(duì)骨膜造成的損 傷。
[0006] 本發(fā)明提供的含有醋酸曲安奈德溶液型注射劑，其生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，臨床使用時(shí)局 部刺激性較小；特別是在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射時(shí)，藥物容易吸收，避免顆粒在骨膜表面沉積，從而 骨膜損傷。
[0007] 本發(fā)明的目的在于，提供了一種溶液型醋酸曲安奈德的注射液的制備方法，所述 的制備方法包括： 1)將磺丁基醚-P-環(huán)糊精、醋酸曲安奈德加入到有機(jī)溶劑中，攪拌溶解至澄清，蒸發(fā) 出有機(jī)溶劑； 2)在步驟1)所得的混合物中，加入玻璃酸鈉的水溶液，溶解至澄清，再加入稀釋水， 攪拌均勻，滅菌后制備成含磺丁基醚-0 -環(huán)糊精包合物的注射液。
[0008] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所述的醋酸曲安奈德和磺丁基醚_P_環(huán)糊精的摩爾 比為1:1~20,優(yōu)選為1:2~10 ;醋酸曲安奈德與水的重量比為1:10~40,優(yōu)選為1:20~ 40,醋酸曲安奈德與玻璃酸鈉的摩爾比為1:1~10,優(yōu)選為1:1~5。
[0009] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑可以為醇、酮、醚、有機(jī)胺或它們類似物 中的一種或幾種；優(yōu)選為乙醇、乙腈、丙酮、四氫呋喃，二甲基甲酰胺中的一種或幾種，最優(yōu) 選為乙醇、丙酮和乙腈的一種或幾種；所述的稀釋水為注射用水，醋酸曲安奈德與水的重量 比為1:10~40。
[0010] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所述方法制備的注射液里還含有藥學(xué)上可接受的輔料 包括PH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、抑菌劑中的一種或幾種。
[0011] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所述的pH調(diào)節(jié)劑包括氫氧化鈉、鹽酸、磷酸、三乙胺中 的一種或幾種，其中pH為4~7。
[0012] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化 鉀、山梨糖醇、甘露醇中的一種或幾種。
[0013] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所述的表面活性劑包括吐溫-80,聚氧乙烯氫化蓖麻油 60,聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000,卵磷脂，聚氧丙烯及其衍生物中的一種或幾種。
[0014] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所述抑菌劑包括硫柳汞、苯扎氯胺、山梨酸鉀、對(duì)羥基 苯甲酸酯、羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯中的一種或幾種。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 本文所公開的"范圍"以下限和上限的形式?？梢苑謩e為一個(gè)或多個(gè)下限，和一個(gè) 或多個(gè)上限。給定范圍是通過選定一個(gè)下限和一個(gè)上限進(jìn)行限定的。選定的下限和上限限 定了特別范圍的邊界。所有可以這種方式進(jìn)行限定的范圍是包含和可組合的，即任何下限 可以與任何上限組合形成一個(gè)范圍。例如，針對(duì)特定參數(shù)列出了 60 - 120和80 - 110的 范圍，理解為60 - 110和80 - 120的范圍也是預(yù)料到的。此外，如果列出的最小范圍值1 和2,和如果列出了最大范圍值3,4和5,則下面的范圍可全郃預(yù)料到：1 一 3、1 一 4、1 一 5、 2 - 3、2 - 4、和 2 - 5〇
[0016]在本發(fā)明中，除非有其他說明，組合物的各組分的含量范圍以及其優(yōu)選范圍之間 可以相互組合形成新的技術(shù)方案。
[0017] 在本發(fā)明中，除非有其他說明，"其組合"表示所述各元件的多組分混合物，例如兩 種、三種、四種以及直到最大可能的多組分混合物。
[0018] 在本發(fā)明中，除非有其他說明，所有"份"和百分?jǐn)?shù)（％)都指重量百分?jǐn)?shù)。
[0019] 在本發(fā)明中，除非有其他說明，所有組合物中各組分的百分?jǐn)?shù)之和為100%。
[0020] 在本發(fā)明中，除非有其他說明，數(shù)值范圍"a-b"表示a到b之間的任意實(shí)數(shù)組合的 縮略表示，其中a和b都是實(shí)數(shù)。例如數(shù)值范圍"0-5"表示本文中已經(jīng)全部列出了 "0-5" 之間的全部實(shí)數(shù)，" 0-5 "只是這些數(shù)值組合的縮略表示。
[0021] 在本發(fā)明中，除非有其他說明，整數(shù)數(shù)值范圍"a-b"表示a到b之間的任意整數(shù)組 合的縮略表示，其中a和b都是整數(shù)。例如整數(shù)數(shù)值范圍"1-N"表示1、2……N，其中N是 整數(shù)。
[0022] 如果沒有特別指出，本說明書所用的術(shù)語"一種"指"至少一種"。
[0023] 如果沒有特別指出，本發(fā)明所述的百分?jǐn)?shù)(包括重量百分?jǐn)?shù)）的基準(zhǔn)都是所述組合 物的總重量。
[0024] 在本文中，除非另有說明，各組分的比例或者重量都指干重。
[0025] 在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有實(shí)施方式以及優(yōu)選實(shí)施方 式可以相互組合形成新的技術(shù)方案。
[0026] 在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有技術(shù)特征以及優(yōu)選特征可 以相互組合形成新的技術(shù)方案。
[0027] 在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有步驟可以順序進(jìn)行，也可以 隨機(jī)進(jìn)行，但是優(yōu)選是順序進(jìn)行的。例如，所述方法包括步驟（a)和（b)，表示所述方法可包 括順序進(jìn)行的步驟（a)和（b)，也可以包括順序進(jìn)行的步驟（b)和（a)。例如，所述提到所述 方法還可包括步驟（c)，表示步驟（C)可以任意順序加入到所述方法，例如，所述方法可以 包括步驟（a)、（b)和（c)，也可包括步驟（a)、（c)和（b)，也可以包括步驟（c)、（a)和（b)等。
[0028] 在本發(fā)明中，如果沒有