專利名稱：：雄甾烷和孕甾烷系列的神經(jīng)活性甾族化合物的制作方法相關(guān)申請的交叉參考本申請是1995年6月6日申請的申請?zhí)枮?8/467404的部分連續(xù)申請，其內(nèi)容全文引作本文參考。
背景技術(shù)：
：發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新穎的雄甾烷和孕甾烷系列的甾族化合物衍生物，以及藥物組合物和調(diào)節(jié)腦應(yīng)激性的方法。更具體地，本發(fā)明涉及雄甾烷系列的3α-羥基，17-(未)取代的衍生物和孕甾烷系列的21-取代的衍生物。相關(guān)技術(shù)腦應(yīng)激性被定義為動物，從昏迷至驚厥范圍分布的連續(xù)體的喚醒水平，并由各種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)。一般地，神經(jīng)遞質(zhì)對于調(diào)節(jié)離子穿過神經(jīng)元膜的導(dǎo)電性負(fù)責(zé)。靜止時，神經(jīng)元膜具有大約-80MV的電勢(或膜電壓)，相對于細(xì)胞外面，細(xì)胞內(nèi)面是負(fù)的。電勢(電壓)是離子(K+，Na+，Cl-，有機(jī)陰離子)平衡穿過神經(jīng)元半透膜的結(jié)果。神經(jīng)遞質(zhì)貯存在突觸前的泡囊內(nèi)并在神經(jīng)元作用電勢的影響下釋放。當(dāng)釋放到突觸的裂中時，興奮的化學(xué)遞質(zhì)如乙酰膽堿將引起膜去極性(電勢從-80MV至-50MV變化)。此作用由突觸后的煙堿受體調(diào)節(jié)，該受體由乙酰膽堿刺激以增加對Na+離子的的膜透性。降低的膜電位以突觸后的作用電位刺激神經(jīng)元的應(yīng)激性。在GABA受體復(fù)合物(GRC)的情況下，在腦應(yīng)激性方面的作用由GABA，一種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)。GABA對于整個腦應(yīng)激性具有顯著的影響，因為在腦中高達(dá)40％的神經(jīng)元都用GABA作為神經(jīng)遞質(zhì)。GABA通過調(diào)節(jié)氯離子穿過神經(jīng)元膜的導(dǎo)電性而調(diào)節(jié)單個神經(jīng)元的應(yīng)激性。GABA在GRC上與其識別位點相互作用以促進(jìn)氯離子流通過GRC的的電化學(xué)梯度進(jìn)入細(xì)胞。此離子水平的細(xì)胞內(nèi)增加引起透膜電位的超極化，使得神經(jīng)元對于興奮輸入的敏感降低(即降低的神經(jīng)元應(yīng)激性)。換句話說，在神經(jīng)元中氯離子的濃度越高，腦應(yīng)激性越低(喚醒水平)。已有文獻(xiàn)證明GRC對于間介焦慮，發(fā)作活性，和鎮(zhèn)靜負(fù)責(zé)。因此，GABA和作用類似GABA或促進(jìn)GABA效果的藥物(即治療上有用的巴比土酸鹽和苯并二氮雜卓(BZs)，如Valium)通過與GRC上的調(diào)節(jié)位點相互作用而產(chǎn)生其治療上有用的效果。積累的證據(jù)現(xiàn)已表明，除了苯并二氮雜卓和巴比土酸鹽的結(jié)合位點外，GRC還含有對應(yīng)神經(jīng)活性甾族化合物的獨特位點(Lan，N.C.etal.，Neurochem.Res.16347-356(1991))。神經(jīng)活性的甾族化合物可以內(nèi)生。最重要的內(nèi)生神經(jīng)活性甾族化合物是3α-羥基-5-還原的孕甾烷-20-酮和3α，21-二羥基-5-還原的孕甾烷-20-酮，分別為激素甾族化合物孕甾酮和脫氧皮質(zhì)甾酮的代謝產(chǎn)物。這些甾族化合物代謝產(chǎn)物改變腦應(yīng)激性的能力在1986年被認(rèn)識(Majewska，M.D.etal.，Science2321004-1007(1986)；Har-rison，N.L.etal.，J.Pharmacol.exp.Ther.241346-353(1987))。然而，由于這些神經(jīng)活性甾族化合物作用的位點和效能的不完全認(rèn)識，這些甾族化合物代謝產(chǎn)物和其衍生物(神經(jīng)活性甾族化合物)的治療作用未被本專業(yè)工作人員認(rèn)識到。申請人的發(fā)明部分涉及從對于某些甾族化合物作用的位點和效能進(jìn)一步發(fā)展的理解所獲得的知識的藥學(xué)應(yīng)用。卵巢激素孕甾酮和其代謝產(chǎn)物已被證明對于腦應(yīng)激性具有顯著作用(Bacstrom，T.etal.，ActaObstet.Gynecol.Scand.Suppl.13019-24(1985)；Pfaff，D.W.andMcEwen，B.S.，Science219808-814(1983)；Gyermeketal.，J.Med.Chem.11117(1968)；Lanbert，J.etal.，TrandsPharmacol.Sci.8224-227(1987))。孕甾酮和其代謝產(chǎn)物的水平隨月經(jīng)周期的階段變化。已經(jīng)由文獻(xiàn)證明孕甾酮和其代謝產(chǎn)物在月經(jīng)開始之前降低。在月經(jīng)開始之前某些生理癥狀的月季復(fù)發(fā)也已被文獻(xiàn)證明。已經(jīng)與月經(jīng)前的癥狀(PMS)相關(guān)的這些病征包括緊張，焦慮，和偏頭痛(Dalton，K.，PremenstrualSyn-dromeandProgesteroneTherapy，2ndedition，ChicagoYerbook，Chicago(1984))。患PMS的病人具有存在于月經(jīng)前而月經(jīng)后不存在的病征的每月復(fù)發(fā)。類似地，孕甾酮的減少也已短暫地與女性癲癇，即月經(jīng)性癲癇發(fā)作頻率的增加相關(guān)(Laidlaw，J.，Lancet，1235-1237(1956))。已經(jīng)觀察到與孕甾酮代謝產(chǎn)物的減少更直接的關(guān)聯(lián)(Rosciszewskaetal.，J.Neurosurg.Psych.4947-51(1986))。另外，對于患有初發(fā)小發(fā)作癲癇的患者，發(fā)作的短暫發(fā)生率已經(jīng)與月經(jīng)前病征的癥狀相關(guān)(Backstrom，T.etal.，J.Psychosom.Obstet.Gynaecol.28-20(1983))。甾族化合物脫氧皮質(zhì)甾酮已被發(fā)現(xiàn)在治療患有與其月經(jīng)周期相關(guān)的癲癇小發(fā)作的患者是有效的(Aird，R.B.andGordan，G.，J.Amer.Med.Soc.145715-719(1951))。一個也涉及低孕甾酮水平的病征是產(chǎn)后抑郁癥(PND)。分娩后，孕甾酮水平立即顯著地降低導(dǎo)致PND的開始。PND的癥狀從溫和的抑郁直至需要治療的精神病。PND-相關(guān)的抑郁通過經(jīng)典的抗抑郁劑的治療是經(jīng)不起檢驗的，而婦女體驗的PND顯示PMS的發(fā)生率增加(Dalton，K.，PremenstrualSyndromeandProgesteroneTherapy，2ndedition，chicagoyearbook，Chicago(1984))。總起來，這些觀察暗指孕甾酮和脫氧皮質(zhì)甾酮，更具體地其代謝產(chǎn)物在腦應(yīng)激性的體內(nèi)平衡調(diào)節(jié)中是關(guān)鍵角色，已被證明為發(fā)作活性或與月經(jīng)性癲癇，PMS和PND相關(guān)的癥狀的增加。降低的孕甾酮水平和與PMS，PND，和月經(jīng)性癲癇相關(guān)的癥狀之間的關(guān)聯(lián)(Backstrom，T.etal.，J.Psychosom.Obstet.Gynaecol.28-20(1983)；Dalton，K.，PremenstrualSyndromeandProgesteroneThera-py，2ndedition，chicagoyearbook，Chicago(1984))促進(jìn)孕甾酮在其治療中的應(yīng)用(Mattsonetal.，“Medroxyprogesteronetherapyofcata-menialepilepsy，”inAdvancesinepileptologyXVthEpilepsyInterna-tionalSymposium，RavenPress，NewYork(1984)，pp.278-282，andDalton，K.，PremenstrualSyndromeandProgesteroneTherapy，2ndedition，chicagoyearbook，Chicago(1984))。然而，孕甾酮在治療上述病征時并不總是有效的。例如，孕甾酮在治療PMS時沒有劑量-響應(yīng)關(guān)系存在(Maddocks，etal.，Obstet.Gynecol.154573-581(1986)；Dennerstein，etal.，Brit.Med.J.29016-17(1986))。Templetonetal.，Steroids48339-346(1986)披露了甾族酮立體選擇和區(qū)域選擇性還原在C-3形成軸對稱醇?；衔?7β-甲氧基-2β-甲基-5α-雄甾烷-3α-醇從17β-甲氧基-2α，3α-環(huán)氧乙烷基-5α-雄甾烷形成。Griecoetal.，J.Am.Chem.Soc.117799-7801(1990)披露了17β-甲氧基-5α-雄甾烷-3α-醇作為用于形成包含連接到甾族底物的金屬卟啉的共軛物的原料。Babcocketal.，1991年10月27日頒布的美國專利4297350泛泛地披露了甾族雄甾烷和雄甾烯17-醚和其用作男性避孕劑。Neefetal.，TetrahedronLetters21903-906(1980)披露了化合物17β-甲氧基甲氧基-3β-(1-丙炔基)-5α-雄甾烯-3α-醇作為在甾族化合物形成中的中間體。1966年5月6日公開的FR1437361和1964年6月2日頒布的美國專利3135744披露了5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的17-(2-甲基-2-丁烯基)和環(huán)烯基醚和其3-低級烷?；?。該化合物被教導(dǎo)具有雄激素和/或固化活性。Phillipsetal.，1980年4月8日頒布的美國專利4197296披露了雄甾烷系列的甾族化合物，具有3α-羥基，5α-或5β-氫原子，和11α-取代的氨基，其中17位可以是未取代的?；衔?1α-N，N-二甲基氨基-2β-乙氧基-5α-雄甾烷-3α-醇被披露。該專利披露這些化合物具有麻醉活性。Phillipsetal.，1975年5月6日頒布的美國專利3882151和Phillipsetal.，1976年7月13日頒布的美國專利3969345披露了具有3α-羥基或其酯，在20-位的酮基，和在21-位醚化的羥基的3α-氧化的孕甾烷21-醚。21-醚取代基優(yōu)選地是烷氧基，環(huán)烷氧基，芳烷氧基，或可以帶有另外取代基的芳氧基。這些專利披露這些化合物具有麻醉活性。Phillipsetal.，1976年5月25日頒布的美國專利3959260披露了孕甾烷和19-去甲孕甾烷系列的甾族化合物麻醉劑，它具有3α-羥基，20-氧代基，而在21-位有含有親核劑或砜或亞砜基團(tuán)的殘基。3β-取代基可以是氫或烷基。Claytonetal.，1974年7月2日頒布的美國專利3822298披露了制備3α-羥基-5α-甾族化合物的方法。該專利披露了21-芐氧基3α-羥基-5α-孕甾烷-11，20-二酮的制備。發(fā)明提要本發(fā)明涉及新穎的雄甾烷和孕甾烷系列的甾族化合物衍生物，以及藥物組合物和調(diào)節(jié)腦應(yīng)激性的方法。更具體地，本發(fā)明涉及雄甾烷系列的3α-羥基，17-(未)取代的衍生物和孕甾烷系列的21-取代的衍生物。這些衍生物可以在GRC上最新確定的位點作用，因而以減輕服從GRC-活性劑(如抑郁)和發(fā)作活性的緊張，焦慮，失眠，情緒失調(diào)的方式調(diào)節(jié)腦應(yīng)激性。本發(fā)明的甾族衍生物具有如下通式(I)其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10在本文進(jìn)一步定義而虛線是單或雙鍵。具有式I的結(jié)構(gòu)包括雄甾烷，孕甾烷(R4＝甲基)，19-去甲雄甾烷，和去甲孕甾烷(R4＝H)。本發(fā)明也包括式I化合物的藥用酯和鹽，包括酸加成鹽。由于酯將被裂解使前藥轉(zhuǎn)化為藥物形式的事實，可以相信3α-羥基也可以被修飾為藥用酯。這些在本文被稱為可裂解的酯。本發(fā)明的化合物是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)激性調(diào)節(jié)劑，通過其調(diào)節(jié)與GABA受體復(fù)合物相關(guān)的氯離子通道的能力間介。申請人的實驗已經(jīng)證明這些化合物具有抗驚厥，抗焦慮，和鎮(zhèn)靜催眠活性，類似于已知藥劑如BZs的作用，但在GRC的獨特位點作用。孕甾酮的內(nèi)生代謝產(chǎn)物和與再生產(chǎn)(動情期和妊娠)相關(guān)的過程之間的關(guān)系已經(jīng)很清楚(Marcker，R.E.etal.，J.Am.chem.Soc.59616-618(1937))。然而，只是最近才認(rèn)識到如何通過用甾族化合物代謝產(chǎn)物和其衍生物調(diào)節(jié)腦應(yīng)激性來治病。參見1993年5月4日頒布的美國專利5208227；1992年6月9日頒布的美國專利5120723；和1993年8月3日頒布的美國專利5232917。藥物組合物和本發(fā)明的方法所期望的目標(biāo)是治療緊張，焦慮，PMS，PND，和如由癲癇引起的發(fā)作，改善或預(yù)防焦慮，肌肉疼痛，和抑制傷害患有這些中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的患者。組合物和方法的另一期望的目標(biāo)是治療失眠并產(chǎn)生催眠作用。化合物和方法的另一期望的目標(biāo)是誘導(dǎo)麻醉，特別是通過靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明涉及新穎的化合物和其在藥物組合物中的應(yīng)用和通過調(diào)節(jié)腦應(yīng)激性治療這類病癥的方法。本發(fā)明的另一方面涉及誘導(dǎo)睡眠并基本保持REM睡眠水平的方法，REM睡眠在正常睡眠中被發(fā)現(xiàn)，其中如本文定義的實際返回失眠不被誘導(dǎo)。此方法包括施用有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的化合物能夠增加NREM睡眠，而實質(zhì)上不影響REM睡眠的量。附圖簡要說明通過參考附圖可以更好地理解本發(fā)明和其優(yōu)點，其中附圖1是3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷(以20.0mg/kg的劑量i.p.給藥)前藥的抗亞戊基四唑活性的時間過程的繪圖。優(yōu)選方案的詳細(xì)說明本發(fā)明的化合物是各種3α-羥基化的雄甾烷的衍生物，和其酯，醚，磺酸酯，硫酸酯，磷酸酯，肟，硫代硫酸酯，雜環(huán)和雜芳基衍生物，和稱作前藥的衍生物。表達(dá)詞“前藥”指直接作用的藥物的衍生物，該衍生物與藥物相比促進(jìn)輸送特性和治療價值，并通過酶或化學(xué)方法轉(zhuǎn)化為活性藥物；參見Notari，R.E.，Methodsinenzymology，112309-323(1985)；Bodor，N.，Drugsofthefuture，6(3)165-182(1981)；和Bundgaard，H.，“DesignofProdrugsBioreversible-DerivativesforVariousFunctionalGroupsandChemicalEntities，”在DesignofProdrugs，H.Bundgaard，ed.，Elsevier，NewYork(1985)。應(yīng)該注意到某些形成本發(fā)明部分的合成衍生物不是真正的前藥，因為，除了上述特性外，它們也具有體內(nèi)活性。然而，對于本申請的目的，它們將被稱為前藥。早期研究(Gee，K.W.etal.，EruopeanJournalofPharmacolo-gy，136419-423(1987))證明某些3α-羥基化的甾族化合物作為GRC的調(diào)節(jié)劑與已經(jīng)報道的(Majewska，M.D.etal.，Science2321004-1007(1986)；Harrison，N.L.etal.，J.Pharmacol.Exp.Ther.241346-353(1987))其它的相比有效得多。Ma.jewskaetal和Harrisonetal.教導(dǎo)3α-羥基化-5-還原的甾族化合物只能是低得對的有效水平。體外和體內(nèi)實驗數(shù)據(jù)現(xiàn)已證明這些甾族化合物的高效力使得它們在通過GRC調(diào)節(jié)腦應(yīng)激性上是治療有效的(Gee，K.W.etal.，EruopeanJournalofPharmacology，136419-423(1987)；Wielandetal.，Psychopharmacology118(1)65-71(1995))。各種合成的甾族化合物已經(jīng)作為神經(jīng)活性甾族化合物制備。參見，例如，1993年8月3日頒布的美國專利5232917，其中披露了神經(jīng)活性甾族化合物可以以治療有利的方式治療服從GRC-活性劑(如抑郁)和發(fā)作活性的緊張，焦慮，失眠，心病。進(jìn)一步地，前面已經(jīng)證明，這些甾族化合物在GRC的唯一的位點相互作用，它與其它已知的作用位點(即巴比土酸鹽，BZ，和GABA)不同，在該位點已經(jīng)引出對緊張，焦慮，睡眠，心病和發(fā)作病癥的治療有效的作用(Gee，K.W.和Yamamura，H.I.，“BenzodiazepinesandBarbituratesDrugsfortheTreatmentofAnxiety，InsomniaandDisorders，”inCentralNervousSystemDisorders，D.C.Horvell，ed.，Marcel-Dekker，NewYork(1985)，pp.123-147；Lloyd，K.G.和MOrselli，P.L.，“Psychophar-macologyofGABAergicDrugs，”inPsychopharmacologytheThirdGenerationofProgress，H.Y.Meltzer，ed.，RavernPress，N.Y.(1987)，pp.183-195；和Gee，K.W.etal.，EruopeanJournalofPharmacology，136419-423(1987))。這些化合物在持續(xù)時間，效力和口服活性方面是令人滿意的(與其它給藥形式一起)。定義根據(jù)本發(fā)明或本文所用的，下列術(shù)語，當(dāng)單獨出現(xiàn)或作為片斷的一部分時，被定義為如下意義，除非另外清楚地說明。術(shù)語“烷基”，在本文所有地方使用的，指飽和的脂族基團(tuán)包括直鏈，支鏈，和環(huán)狀基團(tuán)，所有這些都可以被非強(qiáng)制性地取代。優(yōu)選的烷基含有1至10個碳原子。合適的烷基包括甲基，乙基，等等，并可以被非強(qiáng)制性地取代。術(shù)語“烯基”，在本文所有地方使用的，指含有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和基團(tuán)，包括直鏈，支鏈，和環(huán)狀基團(tuán)，所有這些都可以被非強(qiáng)制性地取代。優(yōu)選的烯基具有2至10個碳原子。術(shù)語“炔基”，在本文所有地方使用的，指含有至少一個碳-碳叁鍵的不飽和烴基，包括直鏈和支鏈基團(tuán)，可以被非強(qiáng)制性地取代。優(yōu)選的炔基具有2至18個碳原子。更優(yōu)選的炔基具有2至12個碳原子。最優(yōu)選的炔基具有2至7個碳原子。合適的炔基包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，等等，它們可以非強(qiáng)制性地被氰基，乙酰氧基，鹵素，羥基或酮基取代。術(shù)語“烷氧基”指醚-O-芳基，其中烷基如前定義。術(shù)語“芳氧基”指醚-O-芳基，其中芳基如前定義。術(shù)語“芳基”指具有至少一個具有共軛π電子體系的環(huán)的芳香基，包括碳環(huán)芳基和聯(lián)芳基，兩者都可以被非強(qiáng)制性地取代。優(yōu)選的芳基具有6至10個碳原子。合適的芳基包括苯基和萘基。術(shù)語“碳環(huán)芳基”指其中在芳環(huán)中的環(huán)原子是碳原子的基團(tuán)。碳環(huán)芳基包括苯基和萘基，該基團(tuán)被非強(qiáng)制性取代。取代的苯基優(yōu)選地具有1至3，4或5個取代基，這類取代基有利地是，低級烷基，氨基，氨基羰基，氰基，羧酸酯，羥基，低級烷氧基，鹵素，低級?；?，和硝基。術(shù)語“芳烷基”指被芳基取代的烷基。合適的芳烷基包括芐基，等等，并可被非強(qiáng)制性地取代。術(shù)語“烷酰氧基”指-O-C(O)Ra，其中Ra是烷基，烯基，炔基，芳基或芳烷基。術(shù)語“酯基”指-C(O)ORb，其中Rb是烷基，烯基，炔基，芳基或芳烷基。術(shù)語“氨基甲?；敝?C(O)NRcRd，其中Rc和Rd獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基或芳烷基。術(shù)語“?；敝竿轷；?C(O)Rg其中Rg是烷基，烯基，炔基，芳基或芳烷基。術(shù)語“氨基”指-NRhRi，其中Rh和Ri獨立地選自氫或低級烷基或(與它們所連的氮原子)一起給出5或6-員環(huán)，例如吡咯烷，嗎啉代或哌啶環(huán)。術(shù)語“二烷基氨基”指-NReRf，其中Re和Rf獨立地為低級烷基或與它們所連的氮原子一起，形成嗎啉代基團(tuán)的剩余部分。合適的二烷基氨基包括二甲基氨基，二乙基氨基，和嗎啉代。術(shù)語“硫基”指-Srm，其中Rm是氫，烷基，烯基，炔基，芳基或芳基(低級)烷基。術(shù)語“亞磺?；敝?SORn，其中Rn是烷基，烯基，炔基，芳基或芳基(低級)烷基。術(shù)語“磺?；敝?SO2R°，其中R°是氫，烷基，烯基，炔基，芳基或芳基(低級)烷基。術(shù)語“氨基磺?；敝?SO2NRkR1，其中Rk和R1獨立地為氫或低級烷基。術(shù)語“非強(qiáng)制性取代的”或“取代的”，除非本文另外特別定義，指被1至5個取代基取代的基團(tuán)，取代基獨立地選自低級烷基(非環(huán)和環(huán)狀)，芳基(碳芳基和雜芳基)，烯基，炔基，烷氧基，鹵素，鹵代烷基(包括三鹵代烷基，例如三氟甲基)，氨基，巰基，烷硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺?；?，硝基，烷酰基，烷酰氧基，烷酰氧基烷酰基，烷氧基羧基，酯基(-COORj，其中Rj是低級烷基)，氨基甲?；?-CONRkR1，其中Rk和R1如前定義)，甲?；?，羧基，羥基，氰基，疊氮基，雜碳環(huán)氧基和半琥珀酸酯鹽。術(shù)語“低級”指與本文定義的有機(jī)基團(tuán)或化合物相關(guān)的，最高并包括10個，優(yōu)選地最高并包括6個，有利地1至4個碳原子的基團(tuán)。這類基團(tuán)可以是直鏈，支鏈或環(huán)狀的。術(shù)語“雜環(huán)”指具有3，4，5，6或7員環(huán)和1或2個O，N或S雜原子的含碳基團(tuán)，例如，噻唑烷，四氫呋喃，1，4-二惡烷，1，3，5-三惡烷，吡咯烷，哌啶，奎寧環(huán)，二噻烷，四氫吡喃，ε-己內(nèi)酯，ε-己內(nèi)酰胺，ω-硫代己內(nèi)酰胺，和嗎啉。術(shù)語“雜芳基”指含有1，2，3或4個O，N或S原子并具有6，10或14個非定域分布于一個或多個環(huán)中的π電子的含碳5-14員環(huán)狀不飽和基團(tuán)，例如，吡啶，惡唑，吲哚，嘌呤，嘧啶，咪唑，苯并咪唑，噠唑，2H-1，2，4-三唑，1，2，3-三唑，2H-1，2，3，4-四唑，1H-1，2，3，4-四唑，苯并三唑，1，2，3-三唑并[4，5-β]吡啶，噻唑，異惡唑，吡唑，喹啉，胞嘧啶，胸腺嘧啶，尿嘧啶，腺嘌呤，鳥嘌呤，吡嗪，吡啶甲酸，甲基吡啶，糠酸，呋喃甲醛，呋喃甲醇，咔唑，9H-吡啶并[3，4-β]吲哚，異喹啉，吡咯，噻吩，呋喃，9(10H)-丫啶酮，吩惡嗪，和吩噻嗪，它們各自可以如上討論的被非強(qiáng)制性取代。術(shù)語“季銨鹽”指如上所述的氨基化合物和雜芳基化合物的季銨鹽，通過氨基化合物或雜芳基化合物與親電試劑如烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基烷基，芳烷基或芳炔基，鹵化物，甲苯磺酸鹽，硫酸鹽，甲磺酸鹽等等反應(yīng)而形成。親電試劑的具體例子包括甲基碘，乙基碘，正丁基碘和苯乙基碘。術(shù)語“EDA”指乙二胺。術(shù)語“藥用酯或鹽”指本發(fā)明化合物與有機(jī)或無機(jī)酸，或堿結(jié)合衍生的式I的酯或鹽。堿的鹽通過將本發(fā)明具體化合物的溶液與藥用非毒性堿，如，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，或氨基化合物，如氫氧化膽堿，Tris，雙-Tris，N-甲基葡糖胺，精氨酸，等等的溶液混合而形成。酸的鹽通過將本發(fā)明具體化合物的溶液與藥用非毒性有機(jī)酸或二酸，如乙酸，丙酸，馬來酸，富馬酸，抗壞血酸，庚二酸，琥珀酸，戊二酸，二亞甲基-水楊酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，酒石酸，水楊酸，檸檬酸，葡糖酸，衣糠酸，乙醇酸，對氨基苯甲酸，天冬氨酸，谷氨酸，ν-氨基丁酸，α-(2-羥基乙基氨基)丙酸，甘氨酸，和其它α-氨基酸，磷酸，硫酸，葡糖醛酸，和1-甲基-1，4-二氫煙酸的溶液混合而形成。酯從甾族醇和合適的活化的酸形成。酯在本文進(jìn)一步討論。術(shù)語“二酸”指被兩個羧基取代的C1-5亞烷基，例如，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，己二酸，庚二酸或辛二酸。二酸的半酯鹽包括其鈉，鋰，鉀，鎂和鈣鹽?？s酮包括低級烷醇的二醚，例如，二甲基和二乙基縮酮，以及環(huán)狀縮酮，包括C2-3烷醇的二醚，它可以被非強(qiáng)制性取代，例如，亞乙基縮酮和亞丙基縮酮。方案Ia在最大的方面，本發(fā)明涉及具有通式I的甾族衍生物其中R是一個氫，氨基，硫基，亞磺?；酋；?，鹵素，低級烷氧基，烷基，取代的烷基，烯基，炔基或取代的炔基；R1是一個氫，烷基，烯基，炔基，鹵代烷基，二鹵代烷基，三鹵代烷基，非強(qiáng)制性取代的芳基炔基，烷氧基烷基，氨基烷基，氰基，氰基烷基，硫代氰基烷基，疊氮基烷基，非強(qiáng)制性取代的芳基烷基，芳基烯基，非強(qiáng)制性取代的芳基，非強(qiáng)制性取代的芳烷基炔基，烷酰氧基炔基，非強(qiáng)制性取代的雜芳氧基炔基，氧代炔基或其縮酮，氰基炔基，非強(qiáng)制性取代的雜芳基炔基，羥基炔基，烷氧基炔基，氨基炔基，?；被不?，巰基炔基，羥基炔基二酸半酯或其鹽，或炔氧基炔基；R2是一個氫，羥基，烷氧基，烷酰氧基，酯基，酮基或氨基；R3是一個氫，烷氧基，取代的烷氧基，烯氧基，氨基羰基，一烷基氨基羰基，二烷基氮基羰基，亞磺?；酋；?，硫基，氨基磺?；惭趸?，非強(qiáng)制性取代的芳氧基，非強(qiáng)制性取代的芳基烷氧基，非強(qiáng)制性取代的乙?；?，3-二氧戊環(huán)-4-酮，非強(qiáng)制性取代的乙酰基的1，3-二噁烷-4-酮，非強(qiáng)制性取代的乙?；?，3-氧硫雜環(huán)己烷-5-酮，非強(qiáng)制性取代的乙?；?，3-oxathioan-5-酮，-O-C(O)-NR′R″，-C(O)-CH2-Y-G，-C(O)-CH2-O-D，-C(O)-CH2-E，-C(O)-CH2-Z-G，-C(O)-CH2-Y′-Z-G，或-C(O)-CH2-Y′-Z-A，其中R′和R″獨立地代表氫或非強(qiáng)制性取代的烷基，或與它們所連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環(huán)；Y是一個S，SO或SO2；Y′是一個O，S，SO或SO2；Z是一個烷基，烯基或炔基；G是C-連接的雜芳基，非強(qiáng)制性取代的芳基，含氮雜芳基的季銨鹽或氨基取代的芳基的四級鹽；D是C-連接的雜芳基或含氮雜芳基的季銨鹽；E是非強(qiáng)制性取代的芳基或氨基取代的芳基的四級鹽；A是一個氨基，酰氨基，氰基，硫代氰基，疊氮基，硝基，羥基，鹵素，羧基，烷氧基，烷氧羰基，烷酰氧基，氫，硫酸基，硫代硫酸基，磺酸基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，或巰基；R4是一個氫或低級烷基，R5是氫，或當(dāng)雙鍵存在于甾族環(huán)的C4和C5之間時，R5不存在；R6是一個氫，烷?；被驶蛲檠豸驶?；R7是一個氫，鹵素，羥基，烷氧基，烷酰氧基或酯基；R8是一個氫或鹵素；R9是一個氫，鹵素，烷基，烷氧基，芳基烷氧基或氨基；R10是一個氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，烷酰氧基，酯基，氰基，硫代氰基或巰基；而虛線指可以存在的單鍵或雙鍵；條件是當(dāng)R3是C1-3烷氧基或C1-6烯氧基而R是氫或α-甲基時，R1不是氫；或當(dāng)R3是C1-4烷氧基(C1-4)烷氧基時，R1不是氫或1-丙炔基；或當(dāng)R3是氫而R2是氫，羥基，酮基或氨基時，R1不是氫，烷基或氰基烷基；或當(dāng)R3是氨基羰基，一烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基時，R1不是氫或烷基；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y-G，而G是C-連接的雜芳基或非強(qiáng)制性取代的芳基時，R1不是氫或烷基；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-E而E是非強(qiáng)制性取代的芳基時，R1.不是氫；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y′-Z-G，而Y′是O，且G是芳基時，R1不是氫；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y′-Z-G，而Y′是S，SO，或SO2且G是芳基時，R1不是氫或烷基；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Z-G時，R1不是氫；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y′-Z-A而Y′是O，且A是氫，鹵素，羧基，烷氧羰基，烷氧基，氰基或氨基時，R1不是氫；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y′-Z-A而Y′是S，SO，或SO2，且A是氫，鹵素，羧基，烷氧羰基，或氨基時，R1不是氫或烷基。本發(fā)明業(yè)包括式I化合物的藥用酯和鹽，包括酸加成鹽。由于酯將被裂解如前藥轉(zhuǎn)化為藥物形式，因此相信3α-羥基也可以被修飾為藥用酯。這些在本文被稱為可裂解的酯。方案1b由本發(fā)明更寬的方面包括的一組有用化合物包括式I化合物，其中甾族環(huán)系的C4和C5之間的鍵是單鍵；R是一個氫，鹵素，低級烷氧基，烷基，取代的烷基，炔基或取代的炔基；R1，R2，R4，R6，R7，R8，R9和R10如上定義；R3是一個氫，烷氧基，取代的烷氧基，烯氧基，炔氧基，非強(qiáng)制性取代的芳氧基，非強(qiáng)制性取代的芳基烷氧基，-O-C(O)-NR′R″，-C(O)-CH2-Y-G，-C(O)-CH2-O-D，-C(O)-CH2-E，-C(O)-CH2-Y′-Z-G，或-C(O)-CH2-Y′-Z-A，其中R′和R″獨立地代表氫或非強(qiáng)制性取代的烷基，或與它們所連接的氮原子一起形成5-或6-員雜環(huán)；Y，Y′，Z，G，D，E和A如上定義；R5是氫；且其中上面所有對于方案1a引用的相對條件都可以用于此下級化合物。方案1a′和1b′在方案1a和1b優(yōu)選的方面，甾族衍生物具有通式I，其中R1，R2，R3，R′，R″，Y，Y′Z，G，D，E，A，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上面對方案1a和1b定義的。然而，下列條件用于各個先前的方案當(dāng)R3是C1-6烷氧基或C1-6烯氧基時，R1不是氫或甲基；或當(dāng)R3是氫而R2是氫，羥基，酮基或氨基時，R1不是氫，烷基或氰基烷基；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y-G，而G是C-連接的雜芳基或非強(qiáng)制性取代的芳基時，R1不是氫或烷基；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Z-G時，R1不是氫或烷基；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-O-E而E是非強(qiáng)制性取代的芳基時，R1不是氫或甲基；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y′-Z-G，而G是非強(qiáng)制性取代的芳基時，R1不是氫或烷基；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y′-Z-A而A是氫，鹵素，羧基，烷氧羰基，烷氧基，氰基或氨基時，R1不是氫或烷基。本發(fā)明所有方案的優(yōu)選值各個下列基團(tuán)的優(yōu)選值應(yīng)用于本發(fā)明的所有方案，除非另外說明。優(yōu)選的式I化合物包括這樣的化合物，其中R是氫或低級烷氧基，而氫是更優(yōu)選的；R3如上定義，且優(yōu)選地是本文下面所述的基團(tuán)之一；R5，R6，R7，R8，R9和R10是氫；而R1是取代的芳基炔基，例如，R1是4-取代的苯基炔基如4-乙?；交胰不?，4-甲氧基苯基乙炔基，4-N，N-二甲基氨基苯基乙炔基，4-氰基苯基乙炔基，4-羧基苯基乙炔基乙基酯，4-N，N-二烷基氨基苯基乙炔基，或其中R1是氧代炔基，羥基炔基，乙酰氧基炔基，氰基炔基，或烷氧基炔基。另外優(yōu)選的化合物是這樣的式I化合物，其中R是氫，鹵素，低級烷氧基，炔基或取代的炔基；R1是取代的芳基乙炔基；R2是氫，酮基或二甲基氨基；R4是氫或甲基；R5，R6，R7，R8，R9和R10各自是氫；而虛線都代表單鍵。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是在3-位是羥基的酯的式I化合物。優(yōu)選的酯是從其相應(yīng)的酸和二酸乙酸，丙酸，馬來酸，富馬酸，抗壞血酸，庚二酸，琥珀酸，戊二酸，二亞甲基-水楊酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，酒石酸，水楊酸，檸檬酸，葡糖酸，衣糠酸，乙醇酸，對氨基苯甲酸，天冬氨酸，谷氨酸，ν-氨基丁酸，α-(2-羥基乙基氨基)丙酸，甘氨酸，和其它α-氨基酸，磷酸，硫酸，葡糖醛酸，和1-甲基-1，4-二氫煙酸得到的。3α-羥基雄甾烷的17-醚衍生物本發(fā)明化合物的第一下級組包括3α-羥基雄甾烷的17-醚衍生物。本發(fā)明此方面的甾族衍生物包括具有如下所示結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中R，R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上面方案1a定義；而R3是一個烷氧基，取代的烷氧基，烯氧基，炔氧基，非強(qiáng)制性取代的芳氧基，非強(qiáng)制性取代的芳基烷氧基或-OC(O)NR′R″，其中R′和R″獨立地代表氫，非強(qiáng)制性取代的烷基，或一起形成5-或6-員雜環(huán)；條件是當(dāng)R3是C1-6烷氧基或C1-6烯氧基而R是氫或α-甲基時，R1不是氫；和當(dāng)R3是C1-4烷氧基(C1-4)烷氧基時，R1不是氫或丙炔基。本發(fā)明這些方面優(yōu)選的值包括在上面一般優(yōu)選指出的值，也是如下的R3是烷氧基如甲氧基，乙氧基或丙氧基，或取代的烷氧基，如-OCH2CH2OH，-OCH2C≡CH或OCH2C≡C-PhCOMe；R4是氫或低級烷基，更優(yōu)選地是氫或甲基；R5，R6，R7，R8，R9和R10各自是氫；且虛線代表單鍵。根據(jù)本發(fā)明此方面，優(yōu)選的化合物包括3α-羥基-3β-苯基乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-苯基乙炔基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3α-羥基-3β-(3′，4′-二甲氧基苯基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(4′-甲基苯基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(2′-甲氧基苯基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(4′-羧基苯基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷乙基酯；3α-羥基-3β-(4′-乙酰氧基乙酰基苯基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-乙酰基苯基)-乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-(4′-乙酰基苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-二甲基氨基苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-聯(lián)苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(4′-硝基苯基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(4′-甲氧基苯基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-三氟甲基苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-氯苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-氰基苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′(R/S)-羥基戊炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-苯基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-芐基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(2′-苯基乙基)-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-[2-(3′，4′-二甲氧基苯基)乙基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-[6′-氧代基-1′-庚炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-[7′-氧代基-1′-辛炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-[4′-氧代基-1′-戊炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-[5′-(R/S)-羥基己炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-羥基丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-羥基丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-乙酰氧基苯基乙炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-乙?；交胰不?-3α-羥基-19-去甲-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-羧基苯基乙炔基)-3α-羥基-19-去甲-17β-甲氧基-5β-雄甾烷乙基酯；3β-(4′-羧基苯基乙炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷乙基酯；3β-[4′-(N，N-二乙基氨基甲?；?苯基]乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-[5-氧代基-1-己炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-[5′-氧代基-1′-己炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷環(huán)5′-(1，2-乙二基乙縮醛)；3β-(5-氰基-1-戊炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(2-吡啶基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(6-羥基-1-己炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(6′-羥基-1′-己炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷6-半琥珀酸鈉鹽；3β-(5′-羥基-1′-戊炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(5′-羥基-1′-戊炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷5′-半琥珀酸鈉鹽；3β-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷4′-半琥珀酸鈉鹽；3β-(5′-乙酰氧基-1′-戊炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(5′-乙酰氧基-1′-戊炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-乙酰氧基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-乙酰氧基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-(6′-乙酰氧基-1′-己炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-[3-(2′-丙炔氧基)-1-丙炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(3-甲氧基-1-丙炔基)-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(3-甲氧基-1-丙炔基)-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3α-羥基-3β-[3-(4′-吡啶基氧基)-1-丙炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-[3-(1′H-1，2，3-三唑-1′-基)-1-丙炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-[3-(2′H-1，2，3-三唑-2′-基)-1-丙炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(2′-噻吩基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(3′-苯基-1′-丙炔基)-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(3′-苯基丙基)-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-[3-(1′H-吡唑-1′-基)-1-丙炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(3′-乙?；交胰不?-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；和3β-(3′-乙酰氧基-3′-丙炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷。根據(jù)本發(fā)明此方面更優(yōu)選的神經(jīng)活性甾族化合物包括3β-(4′-乙酰基苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-(4′-羧基苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷乙基酯；3β-(4′-乙?；交?乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-羧基苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷乙基酯；3β-(4′-乙?；交?乙炔基-3α-羥基-19-去甲雄甾烷；3β-(4′-羧基苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-19-去甲雄甾烷乙基酯；3β-(4′-二甲基氨基苯基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-聯(lián)苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(4′-甲氧基苯基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-三氟甲基苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-氯苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′(R/S)-羥基戊炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-羥基丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-羥基丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；和3α-羥基-3β-[3-(2′H-1，2，3-三唑-2′-基)-1-丙炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷。根據(jù)本發(fā)明此方面特別優(yōu)選的神經(jīng)活性甾族化合物包括3β-(4′-乙酰基苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-(4′-乙?；交?乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-羧基苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷乙基酯；3β-(4′-羧基苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷乙基酯；3β-(4′-二甲基氨基苯基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-聯(lián)苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-羥基丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-羥基丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；和3α-羥基-3β-[3-(2′H-1，2，3-三唑-2′-基)-1-丙炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-乙?；交?乙炔基-3α-羥基-19-去甲雄甾烷；和3β-(4′(R/S)-羥基戊炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷。3α-羥基雄甾烷衍生物根據(jù)本發(fā)明第二種優(yōu)選的下級組包括在甾族環(huán)系的17-β位未取代的，即，R3是氫的3α-羥基雄甾烷衍生物。本發(fā)明此方面的甾族衍生物包括具有如下所示結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中R3是氫；R，R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上面方案1a定義；條件是R1不是氫，烷基或氰基烷基。R，R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10優(yōu)選的值是上面對于本發(fā)明所有方案優(yōu)選的列出的。21-取代的3α-羥基孕甾烷衍生物本發(fā)明有用的化合物的第三種類型包括具有21-醚或21-硫醚鍵連，或21-烷基，21-烯基或21-炔基鍵連的取代基的3α-羥基孕甾烷衍生物。可被用于本發(fā)明此方面的化合物包括具有如上所示結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中R，R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上對式I定義；R3是一個-C(O)-CH2-Y-G，-C(O)-CH2-O-D，-C(O)-CH2-E，-C(O)-CH2-Y′-Z-G，或-C(O)-CH2-Y′-Z-A；Y是一個S，SO或SO2；Y′是一個O，S，SO或SO2；Z是一個烷基，烯基或炔基；G是C-連接的雜芳基，非強(qiáng)制性取代的芳基，含氮雜芳基的季銨鹽或氨基取代的芳基的四級鹽；D是C-連接的雜芳基或含氮雜芳基的季銨鹽；E是非強(qiáng)制性取代的芳基或氨基取代的芳基的四級鹽；A是一個氨基，酰氨基，氰基，硫代氰基，疊氮基，硝基，羥基，鹵素，羧基，烷氧基，烷氧羰基，烷酰氧基，氫，硫酸基，硫代硫酸基，磺酸基，烷硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺?；?，或巰基；條件是當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y-G，而G是C-連接的雜芳基或非強(qiáng)制性取代的芳基時，R1不是氫或烷基；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-O-E時，R1不是氫；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y′-Z-G，而Y′是O，且G是芳基時，R1不是氫；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y′-Z-G，而Y′是S，SO，或SO2且G是芳基時，R1不是氫或烷基；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y′-Z-A而Y′是O，且A是氫，鹵素，羧基，烷氧羰基，烷氧基，氰基或氨基時，R1不是氫；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y′-Z-A而Y′是S，SO，或SO2，且A是氫，鹵素，羧基，烷氧羰基，或氨基時，R1不是氫或烷基。另外，R3也可以是-C(O)-CH2-Z-G；其中Z和G直接在上面定義，條件是當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Z-G時，R1不是氫。當(dāng)D和G是C-連接的雜芳基時，優(yōu)選的雜芳基片斷包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基，三唑基，四唑基，喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基和異喹啉基。當(dāng)E或G是取代的芳基時，優(yōu)選的基團(tuán)包括苯基，被1，2，或3個，最優(yōu)選地1個，硝基，氨基，二甲基氨基，羧基，甲基，羥基，甲氧基，氟，氯，溴，氰基或吡咯烷基取代。在本發(fā)明此方面可以被用于位置R3的取代基合適值的例子包括-COCH2S-(4-PhNH2)，-COCH2O-(4-PhN+Me3)I-，-COCH2O-4-吡啶基，-COCH2O-3-吡啶基，-COCH2S-(4-吡啶基)N-甲基碘化物，-COCH2SCH2CH2OH，-COCH2OCH2CH2OH，-COCH2SCH2CH2CH2OH，-COCH2SOCH2CH2CH2OH，-COCH2SO2CH2CH2CH2OH，-COCH2SCH2COO-Na+，-COCH2SCH2CH2COO-Na+，-COCH2SCH2CH2OSO3-TMA+(TMA是三甲基銨的縮寫)，-COCH2SCH2CH2CH2OSO3-Na+，-COCH2SCH2CH2OSO3-Na+，-COCH2SCH2CH2CH2SO3-Na+，-COCH2SO2CH2CH2CH2OSO3-Na+，和-COCH2OCH2CH2CH2SO3-Na+。另外合適的值包括-COCH2S-(4-氟苯基)，-COCH2O-(6-喹啉基)，-COCH2SO2-(4-氟苯基)，-COCH2SO2-(4-吡咯烷基苯基)，-COCH2CH2-(4-吡啶基)，-COCH2O-(4-硝基苯基)，-COCH2O-(4-二甲基氨基苯基)，-COCH2SO-(4-硝基苯基)，和-COCH2SO2-(4-硝基苯基)。根據(jù)本發(fā)明此方面優(yōu)選的化合物包括3α-羥基-3β-(4-羥基丁炔基)-21-(吡啶-4-基硫基)-5β-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-2β-丙氧基-21-硫代丙磺酸-5α-孕甾烷-20-酮鈉鹽；3β-乙炔基-3α-羥基-21-(3′-羥基丙硫基)-5β-孕甾烷-20-酮；3β-乙炔基-3α-羥基-21-(硫代丙磺酸基)-5β-孕甾烷-20-酮鈉鹽；3α-羥基-2β-丙氧基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮N-甲基碘化物；3α-羥基-21-(2′-羥基乙硫基)-5α-孕甾烷-20-酮；3β-乙炔基-3α-羥基-21-(2′-羥基乙硫基)-5β-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-21-(吡啶-4-硫基)-5α-孕甾烷-20-酮N-甲基碘化物；3α-羥基-21-(吡啶-4-硫基)-5β-孕甾烷-20-酮N-甲基碘化物；3β-乙炔基-3α-羥基-21-硫代乙基硫酸基-5β-孕甾烷-20-酮三甲基銨鹽；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮；21-(4′-氨基苯硫基)-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕甾烷-20-酮；21-(4′-二甲基氨基苯硫基)-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(4′-硝基苯硫基)-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(4′-硝基苯基亞磺?；?-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(4′-硝基苯基磺酰基)-5α-孕甾烷-20-酮；21-(4′-二甲基氨基苯氧基)-3α-羥基-3β-甲基-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲基-21-(4′-硝基苯氧基)-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲基-21-(4′-三甲基銨苯氧基)-5α-孕甾烷-20-酮碘化物鹽；3β-乙炔基-3α-羥基-21-硫代丙磺酸基-5β-孕甾烷-20-酮一鈉鹽；3β-乙炔基-3α-羥基-21-(3′-羥基丙磺?；?-5β-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-21-(3′-羥基丙硫基)-2β-丙氧基-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-21-(3′-羥基丙磺?；?--2β-丙氧基-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-2β-丙氧基-21-磺?；蛩峄?5α-孕甾烷-20-酮鈉鹽；21-(4′-氟苯硫基)-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕甾烷-20-酮；3β-乙炔基-3α-羥基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮；3β-(4′-乙?；交?乙炔基-3α-羥基-21-(吡啶-4-基硫基)-5β-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-2β-丙氧基-21-(4′-N，N，N-三甲基銨苯氧基)-5α-孕甾烷-20-酮碘化物鹽；3α-羥基-3β-甲基-21-(喹啉-6-基氧基)-5α-孕甾烷-20-酮N-甲基碘化物；3α-羥基-3β-甲基-21-(喹啉-6-基氧基)-5α-孕甾烷-20-酮；21-(4′-氟苯基)磺?；?3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕甾烷-20-酮；和3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(4′-吡咯烷基苯基)磺?；?5α-孕甾烷-20-酮。根據(jù)本發(fā)明此方面更優(yōu)選的神經(jīng)活性甾族化合物包括3α-羥基-3β-(4-羥基丁炔基)-21-(吡啶-4-基硫基)-5β-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-3β-(4-羥基丁炔基)-21-(吡啶-4-基氧基)-5β-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-2β-丙氧基-21-硫代丙磺酸-5α-孕甾烷-20-酮鈉鹽；3β-乙炔基-3α-羥基-21-(3′-羥基丙硫基)-5β-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(4′-硝基苯基磺?；?-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲基-21-(4′-硝基苯氧基)-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-21-(3′-羥基丙硫基)-2β-丙氧基-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-21-(3′-羥基丙磺酰基)-2β-丙氧基-5α-孕甾烷-20-酮；和3α-羥基-2β-丙氧基-21-磺酰基丙硫酸基-5α-孕甾烷-20-酮鈉鹽。根據(jù)本發(fā)明此方面特別優(yōu)選的神經(jīng)活性甾族化合物包括3α-羥基-3β-(4-羥基丁炔基)-21-(吡啶-4-基硫基)-5β-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-21-(3′-羥基丙磺?；?-2β-丙氧基-5α-孕甾烷-20-酮；和3α-羥基-21-(吡啶-4-基氧基)-5β-孕甾烷-20-酮。非對映異構(gòu)體對于本專業(yè)熟練的技術(shù)人員很明顯的是，上述化合物可以以可被分開為單個非對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體混合物存在。非對映異構(gòu)體的拆分可以方便地通過氣相或液相色譜完成或從天然來源分離。在本文中除非另外說明，在說明書和權(quán)利要求書中，如上討論的本發(fā)明化合物，應(yīng)包括所有異構(gòu)體，不管是分開的還是其混合物。對于被分開的異構(gòu)體，所需的藥理活性一般由一個非對映異構(gòu)體產(chǎn)生。如本文披露的，這些化合物顯示出很高程度的立體專一性。特別地，那些對于GABA受體復(fù)合物具有最大親和力的化合物是具有3β取代的-3α-羥基孕甾烷甾族骨架的化合物。合成方法本發(fā)明的化合物可以通過任何普通方法制備，例如，用普通技術(shù)如在Djerassi，SteroidReactions，Holden-Day，Inc.，SanFrancisco(1963)，或FriedandEdwards，OrganicReactionsinSteroidChem-istry，VanNostrand-reinholdCo.，NewYork(1972)中所述的。本發(fā)明的C17醚從17β-羥基化合物通過本專業(yè)熟練的技術(shù)人員公知的從相應(yīng)的醇制備醚的方法制備。這些方法的大部分在Larock，ComprehensiveOrganicTransformationsVCHPublishers，NewYork(1989)中敘述。17β-羥基原料對于本專業(yè)熟練的技術(shù)人員是公知的。在形成縮酮之前保護(hù)3-酮是可取的。該縮酮然后通過已知方法反應(yīng)形成C17醚，該縮酮水解得到3-酮-17-醚化合物。各種親核試劑可被加到這些化合物的3-酮中得到3β取代的-3α-羥基-C17醚衍生物。獲得C17醚的另一方法是通過從相應(yīng)的C17酮得到的C17縮酮與氫化鋁鋰和AlCl3如Crossetal.，Steroids5557(1965)所述的反應(yīng)。苯基乙炔基取代基可以通過相應(yīng)的乙炔衍生物與苯基碘化物或苯基溴化物在胺存在下的鈀(Pd)催化的偶合而制備。在實施例中用作原料的C21溴化物都用從甲基酮類制備α-溴-酮的工藝制備。此工藝對于本專業(yè)普通技術(shù)人員是公知的。藥學(xué)用途本發(fā)明或用于本發(fā)明的化合物，是無毒，藥用，天然和合成的，直接作用和甾族衍生物的“前藥”形式，在腦的GABAA受體復(fù)合物上具有以前不知道的活性。本發(fā)明利用了這些以前不知道的機(jī)理和活性的發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明的藥物組合物通過將本發(fā)明的活性化合物或這類化合物的混合物，與無毒的藥用載體根據(jù)可接受的工藝，以足以在主體，動物或人中產(chǎn)生所需的藥物動力學(xué)活性的無毒量摻雜制備成普通單位劑量形式。優(yōu)選地，組合物以活性的，無毒量的，選自每單位劑量約1mg至500mg活性成分的量含有活性成分。該量取決于所需的具體生物活性和患者的癥狀。應(yīng)用的藥物載體可以是，例如，固體，液體，或緩釋的(參見例如，Reminton’sPharmaceuticalScience，14thEdition(1970))。代表性的固體載體有乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂，硬脂酸，微晶纖維素水凝膠等等。典型的液體載體有丙二醇，配糖呋喃醇(glycofurol)，環(huán)糊精的水溶液，糖漿，花生油，和橄欖油和類似乳液。類似地，載體或稀釋劑可以包括本專業(yè)任何已知的緩釋材料，如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨或與蠟，微膠囊，微球，脂質(zhì)體，和/或水凝膠一起。大量的藥物形式可被應(yīng)用。因此，當(dāng)用固體載體時，制劑可以在油中徹底磨細(xì)微化，壓片，以微化的粉末或小丸形式放入硬明膠或腸衣膠囊內(nèi)，或為錠劑或糖錠形式。本發(fā)明的化合物也可以栓劑或直腸給藥的形式施用?；衔锟梢栽谥T如可可脂和聚乙二醇或其它在室溫為固體但在直腸溫度為液體的合適非刺激性物質(zhì)中混合。當(dāng)用液體載體時，制劑可以是液體，如安锫，或為含水或不含水的液體懸浮液的形式。液體劑量形式也需要藥用防腐劑。另外，基于本文披露的數(shù)據(jù)，由于所需的劑量低，非腸胃給藥，鼻腔噴霧，舌下和口腔給藥，和緩釋皮膚膏也是局部給藥的合適藥物形式。根據(jù)本發(fā)明，產(chǎn)生抗焦慮，抗驚厥，心緒改變(如抗壓抑)或催眠活性的方法包括給需要這種活性的主體施用本發(fā)明的化合物，該化合物通常如上所述以無毒足以產(chǎn)生所說的活性的量制備為與藥用載體的組合物。在月經(jīng)期間，分泌的孕甾酮代謝物的水平改變大約四倍(Ros-cizewskaetal.，J.Neurosurg.Psych.4947-51(1986))。因此，用于控制病癥的治療包括使患者保持比PMS患者月經(jīng)前正常狀態(tài)更高的孕甾酮代謝物水平?；钚院椭饕x物的血漿水平在患者的月經(jīng)前至月經(jīng)后期間被監(jiān)測。無論單獨還是以其混合物給藥的本發(fā)明化合物的量被計算以達(dá)到將要顯示GABAA-受體活性的水平等于或高于在月經(jīng)前狀態(tài)的正常主體的孕甾酮代謝物水平。根據(jù)本發(fā)明，誘導(dǎo)睡眠并基本保持REM睡眠水平的方法，REM睡眠在正常睡眠中被發(fā)現(xiàn)，其中如本文定義的實際返回失眠不被誘導(dǎo)，此方法包括對需要這種活性的主體施用有效量的本文所述的甾族衍生物。本發(fā)明的化合物能夠增加NREM睡眠和總的睡眠周期，而實質(zhì)上不影響REM睡眠的量。返回失眠被定義為在治療的催眠作用已經(jīng)返回到控制水平之后NREM睡眠的減少。評價本發(fā)明化合物在REM和NREM睡眠方面的效果的方法披露于1994年12月8日公開的WO94/27608中，其內(nèi)容全部引作本文參考。給藥的途徑可以是有效地將活性化合物轉(zhuǎn)移到將受刺激的GABAA受體的任何途徑。給藥可以非腸胃，腸內(nèi)，直腸內(nèi)，陰道內(nèi)，皮下，肌內(nèi)，舌下，或鼻腔進(jìn)行；口服肌內(nèi)，和皮膚的途徑是優(yōu)選的。例如，一劑量的皮膚貼劑可以將活性成分對患者施用高達(dá)一周的周期。然而，非腸胃途徑對于癲癇持續(xù)狀態(tài)是優(yōu)選的。下列實施例舉例說明，但不限制，本發(fā)明的方法和組合物。其它對于本專業(yè)熟練的技術(shù)人員常見的和明顯的許多條件和參量合適的變化和修改在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。實施例13α-羥基-17β-甲氧基-3β-(3′-甲基丁-3′-烯-1′-炔基)-5β-雄甾烷在-78℃，將2-甲基-1-丁烯-3-炔(150mg，0.21mL，2.25mmol)在干燥THF(20mL)中的溶液用n-BuLi(在THF中2.5M，2.25mmol，0.9mL)處理?；旌衔镌?75℃攪拌0.5小時后，將17β-甲氧基-5β-雄甾烷-3-酮(228mg，0.75mmol)的THF(20mL)溶液加入混合物中并在-78℃攪拌30分鐘。移走冷浴，混合物用NH4Cl溶液(2mL)淬滅.除去溶劑，剩余物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水，和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，過濾溶液并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物然后溶于少量二氯甲烷并在硅膠柱上純化。用己烷/丙酮(9∶1)洗脫給出3α-羥基-17β-甲氧基-3β-(3′-甲基丁-3′-烯-1′-炔基)-5β-雄甾烷(133mg)無色固體；熔點145-147℃；TLCRf(己烷/丙酮85∶15)＝0.21。實施例23α-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3β-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷和3β-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷在-78℃，將3-丁炔-1-醇(0.114mL，1.5mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液用n-BuLi(1.2mL，在THF中2.5M，3mmol)在-75℃處理?；旌衔镌?78℃攪拌0.5小時后，將17β-甲氧基-5β-雄甾烷-3-酮(152mg，0.5mmol)的THF(20mL)溶液加入混合物中并在-78℃攪拌5分鐘。移走冷浴，在室溫下繼續(xù)攪拌45分鐘?；旌衔镉肗H4Cl溶液(5mL)淬滅.除去溶劑，剩余物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水，和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，過濾溶液并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物然后溶于少量二氯甲烷并在硅膠柱上純化。用甲苯/丙酮混合物(4∶1)洗脫給出3α-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3β羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷和3β-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷(70mg)無色固體；熔點132-134℃；TLCRf(甲苯/丙酮4∶1)＝0.19。實施例33β-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷4′-半琥珀酸酯和其鈉鹽將3β-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷(350mg，0.93mmol)的吡啶(6mL)溶液用琥珀酸酐(372mg，3.7mmol)和4-(N，N-二甲基)氨基吡啶(20mg)處理。混合物在70-75℃加熱3小時。TLC顯示100％轉(zhuǎn)化。將其冷卻至室溫并倒入冰-HCl中。有機(jī)相用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用0。2N鹽酸，水，和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，過濾溶液并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物然后溶于少量二氯甲烷并在硅膠柱上純化。用己烷∶丙酮混合物(7∶3)洗脫給出3β-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷4′-半琥珀酸酯(360mg)。上述半琥珀酸酯(360mg，0.76mmol)，碳酸氫鈉(64mg，0.76mmol)，水(3mL)，和二氯甲烷(5mL)的混合物在室溫下攪拌1小時。除去溶劑，剩余物懸浮于丙酮(5mL)中。然后過濾收集白色固體并干燥產(chǎn)生鈉鹽無色固體(210mg)。實施例43β-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷和3α-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3β-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷在-78℃，將3-丁炔-1-醇(0.15mL，2mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液用n-BuLi(1.6mL，在THF中2.5M，4mmol)在-75℃處理。混合物在-78℃攪拌0.5小時后，將17β-甲氧基-5α-雄甾烷-3-酮(304mg，1mmol)的THF(20mL)溶液加入混合物中并在-78℃攪拌5分鐘。移走冷浴，在室溫下繼續(xù)攪拌45分鐘?；旌衔镉肗H4Cl溶液(5mL)淬滅.除去溶劑，剩余物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水，和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，過濾溶液并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物然后溶于少量二氯甲烷并在硅膠柱上純化。用甲苯/丙酮混合物(4∶1)洗脫給出3β-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷(50mg)；熔點184-186℃；TLCRf(甲苯/丙酮4∶1)＝0.35；然后3α-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3β-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷(225mg)無色固體；熔點185-187℃；TLCRf(甲苯/丙酮4∶1)＝0.24。實施例53α-羥基-17β-甲氧基-3β-甲基-5α-雄甾烷和3β-羥基-17β-甲氧基-3α-甲基-5α-雄甾烷在-75℃，將17β-甲氧基-5α-雄甾烷-3-酮(101mg，0.33mmol)在干燥的THF(20mL)中的溶液用MeLi(1ml，1.5M于THF中，1.5mmol)處理。在-78℃攪拌0.5hr后，混合物用NH4Cl溶液(5ml)淬滅。除去溶劑，剩余物用EtOAc萃取。有機(jī)層用水，和食鹽水洗滌。用無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物然后溶于少量CH2Cl2中，并倒在硅膠柱上。用甲苯∶丙酮混合物(95∶5)洗脫給出3β-甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷(35mg)；mp151-154℃；TLCRf(已烷∶丙酮7∶3)＝0.43；然后3α-甲基-3β-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷(30mg)無色固體；TLCRf(已烷∶丙酮7∶3)＝0.27。實施例63α-羥基-17β-甲氧基-3β-三氟甲基-5α-雄甾烷和3β-羥基-17β-甲氧基-3α-三氟甲基-5α-雄甾烷將17β-甲氧基-5α-雄甾烷-3-酮(220mg，0.75mmol)在干燥的THF(20mL)中的溶液在0℃用三氟甲基三甲基甲硅烷(3mL，0.5M于THF中，1.5mmol)，和氟化四丁基銨(TBAF)(10mg)處理?；旌衔镌?3℃攪拌2小時后，將混合物再冷卻至0℃。加入TBAF溶液(1M于THF中，2mL，2mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，用NH4Cl溶液(5mL)淬滅。除去溶劑，剩余物用EtOAc萃取。有機(jī)層用水，和食鹽水洗滌。用無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物然后溶于少量CH2Cl2并倒在硅膠柱上。用已烷∶乙酸乙酯混合物(9∶1)洗脫給出3β-三氟甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷(9mg)，TLCRf(已烷∶EtOAc8∶2)＝0.51；然后3α-三氟甲基-3β-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷(170mg)無色固體；TLCRf(已烷∶EtOAc8∶2)＝0.45。實施例73α-羥基-17β-甲氧基-3β-三氟甲基-5β-雄甾烷將17β-甲氧基-5β-雄甾烷-3-酮(304mg，1mmol)在干燥的THF(20mL)中的溶液用三氟甲基三甲基甲硅烷(7mL，0.5M于THF中，3.5mmol)，和TBAF(10mg)在0℃處理?；旌衔镌?3℃攪拌2小時后，將混合物再冷卻至0℃。加入TBAF(1M于THF中，3.5mL，3.5mmol)溶液?；旌衔镌谑覝財嚢?0分鐘，然后用NH4Cl溶液(5mL)淬滅。除去溶劑，剩余物用EtOAc萃取。有機(jī)層用水，和食鹽水洗滌。用無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物然后溶于少量CH2Cl2并倒在硅膠柱上。用已烷∶乙酸乙酯混合物(9∶1)洗脫給出3β-三氟甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷(220mg)；mp122-127℃；TLCRf(已烷∶EtOAc8∶2)＝0.38。實施例83α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷在-73℃，將17β-甲氧基-5β-雄甾烷-3-酮(130mg，0.42mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液用氫化三(叔丁氧基)鋁鋰(1mL，在THF中1M，1mmol)處理?；旌衔镌?75℃攪拌3小時然后在-10℃攪1.5小時后，混合物用NaOH溶液(1N，2mL)淬滅。除去溶劑，剩余物用EtOAc萃取。有機(jī)層用水，和食鹽水洗滌。無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物然后溶于少量CH2Cl2并倒在硅膠柱上。用甲苯∶丙酮混合物(9∶1)洗脫給出3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷(107mg)mp151-156℃；TLCRf(已烷∶丙酮7∶3)＝0.18。實施例917β-(2-丙炔氧基)-5α-雄甾烷-3-酮在23℃，將17β-羥基-5α-雄甾烷-3-酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮酮)(1.03g，3mmol)在干燥的THF(20mL)中的溶液用KOt-Bu(12mL，在THF中1M，12mmol)處理。混合物在55℃攪拌2.5小時后，將其冷卻至-50℃。加入炔丙基溴(在甲苯中80％溶液，1.3mL，11mmol)在50-55℃繼續(xù)攪拌2.5小時。除去溶劑，剩余物用丙酮(25mL)處理?；旌衔镉?NHCl酸化后，在室溫攪拌15小時?；旌衔镉?NNaOH溶液中和。除去溶劑，剩余物用EtOAc萃取。有機(jī)層用水，和食鹽水洗滌。無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物然后溶于少量CH2Cl2并倒在硅膠柱上。用已烷∶丙酮混合物(8∶2)洗脫給出17β-(2-丙炔氧基)-5α-雄甾烷-3-酮(700mg)。實施例103α-羥基-3β-甲基-17β-(2-丙炔氧基)-5α-雄甾烷和3β-羥基-3α-甲基-17β-(2-丙炔氧基)-5α-雄甾烷在-70℃，將17β-(2-丙炔氧基)-5α-雄甾烷-3-酮(230mg，0.7mmol)在干燥的THF(20mL)中的溶液用MeLi(5mL，在THF中1M，5mmol)處理。在-70℃攪拌0.5小時后，除去冷浴并將其溫?zé)嶂?0℃?；旌衔锶缓笥肗H4Cl溶液(5mL)淬滅。除去溶劑，剩余物用EtOAc萃取。有機(jī)層用水，和食鹽水洗滌。無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物然后溶于少量CH2Cl2，并倒在硅膠柱上。用甲苯∶丙酮混合物(98∶2)洗脫給出3α-羥基-3β-甲基-17β-(2-丙炔氧基)-5α-雄甾烷(40mg)；TLCRf(甲苯∶丙酮95∶5)＝0.31；然后3β-羥基-3α-甲基-17β-(2-丙炔氧基)-5α-雄甾烷(70mg)無色固體；TLCRf(已烷∶丙酮7∶3)＝0.27。實施例1117β-[3-(4-乙?；交?-2-丙炔氧基]-3α-羥基-3β-甲基-5α-雄甾烷在23℃，氬氣中，將碘代乙酰苯(16mg，0.06mmol)，3α-羥基-3β-甲基-17β-(2-丙炔氧基)-5α-雄甾烷(22mg，0.06mmol)在干燥的脫氣的三乙胺(1mL)中攪拌。加入氯化二(三苯膦)鈀(2mg)和CuI(2mg)，混合物在此溫度攪拌45分鐘，加入CH2Cl2(4mL)，混合物在23℃攪拌1小時。TLC顯示原料100％轉(zhuǎn)化，除去溶劑，剩余物通過硅膠色譜純化。用乙烷∶丙酮(85∶15)洗脫給出17β-[3-(4-乙酰苯基))-2-異炔氧基]-3α-羥基-3β-甲基-5α-雄甾烷(19mg)無色固體；mp52-55℃；TLCRf(已烷∶丙酮85∶15)＝0.15。實施例1217β-(2-羥基乙氧基)-3α-羥基-5α-雄甾烷在23℃，將3α-羥基-5α-雄甾烷-17-酮環(huán)17-(1，2-乙二基縮酮)(166mg，0.5mmol)在無水THF(10mL)中的溶液用LAH(18mg，0.5mmol)和AlCl3(266mg，2mmol)處理?；旌衔镌?5℃攪拌2小時，用NH4Cl溶液(2mL)淬滅。除去溶劑，剩余物用EtOAc萃取。有機(jī)層用稀HCl，水，和食鹽水洗滌。無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物然后溶于少量CH2Cl2，并倒在硅膠柱上。用已烷∶丙酮混合物(8∶2)洗脫給出17β-(2-羥基乙氧基)-3α-羥基-5α-雄甾烷(123mg)；mp181-183℃；TLCRf(已烷∶丙酮7∶3)＝0.31。實施例133β-乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷在-75℃，將1，2-二溴乙烯(1.6mL，3.7g，19.71mmol)在干燥的THF(10mL)中的溶液用n-BuLi(16.4mL、2.4M于THF中，39.4mmol)處理。將混合物在-78℃攪拌0.25小時后，將17β-甲氧基-5β-雄甾烷-3-酮(2g，6.57mmol)在THF(20mL)中的溶液加入，混合物在-78℃攪拌15分鐘。然后除去冷浴，混合物用NH4Cl溶液(3mL)淬滅。除去溶劑，剩余物用EtOAc萃取。有機(jī)層用水，和食鹽水洗滌。用無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物然后溶于少量CH2Cl2，并倒在硅膠柱上。用甲苯∶丙酮混合物(95∶5)洗脫給出3β-乙炔基-3β-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷(1.7g)無色固體；mp62-65℃；TLCRf(甲苯∶丙酮95∶5)＝0.23。實施例143β-(4′-乙酰基苯基乙炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷在23℃，氬氣中，將4-碘乙酰苯(112mg，0.45mmol)和3β-乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷(150mg，0.45mmol)在干燥的脫氣的三乙胺(1mL)中的溶液攪拌。加入氯化二(三苯膦)鈀(5mg)和CuI(5mg)，混合物在此溫度攪拌45分鐘。加入CH2Cl2(5mL)，混合物在23℃攪拌1小時。TLC顯示原料100％轉(zhuǎn)化，除去溶劑，剩余物通過硅膠色譜純化。用乙烷∶EtOAc(7∶3)洗脫給出3β-(4′-乙酰基苯基乙炔基))-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷(130mg)無色固體；mp189-191℃；TLCRf(已烷∶丙酮4∶1)＝0.31。實施例153α-乙炔基-3β-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷和3β-乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷在-65℃，將1.2-二溴乙烯(1.7mL，21mmol)在干燥的THF(25mL)中的溶液用n-BuLi(16.8mL，2.5M于THF中，42mmol)處理?；旌衔镌?70℃攪拌0.25小時后，加入17β-甲氧基-5α-雄甾烷-3-酮(2.128g，7mmol)的THF(22mL)溶液，混合物在-78℃攪拌30分鐘。移走冷浴，混合物用NH4Cl溶液(3mL)淬滅。除去溶劑，剩余物用EtOAc萃取。有機(jī)層用水，食鹽水洗滌。用無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于少量CH2Cl2，倒在硅膠柱上。用甲苯∶丙酮混合物(95∶5)洗脫給出3β-乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷(100mg)無色固體；mp138-145℃；TLCRf(已烷∶丙酮7∶3)＝0.45；然后3α-乙炔基-3β-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷(1.6g)無色固體。實施例163β-乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-19-去甲-5β-雄甾烷在-75℃，將1.2-二溴乙烯(0.9mL，2.0g，10.85mmol)在干燥的THF(10mL)中的溶液用n-BuLi(9mL，2.4M于THF中，21.7mmol)處理。在-78℃攪拌0.25小時后，加入17β-甲氧基-19-去甲-5β-雄甾烷-3-酮(1g，3.62mmol)的THF(20mL)溶液，混合物在-78℃攪拌20分鐘。移走冷浴，混合物用NH4Cl溶液(3mL)淬滅。除去溶劑，剩余物用EtOAc萃取。有機(jī)層用水，和食鹽水洗滌。用無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物然后溶于少量CH2Cl2中并倒在硅膠柱上。用甲苯∶丙酮混合物(98∶2)洗脫給出3β-乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-19-去甲-5β-雄甾烷(750mg)無色固體；mp152-154℃；TLCRf(已烷∶丙酮7∶3)＝0.58。實施例173β-(4′-乙?；交胰不?-3α-羥基-17β-甲氧基-19-去甲-5β-雄甾烷在23℃，氬氣中，將4-碘乙酰苯(117mg，0.47mmol)和3β-乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-19-去甲-5β-雄甾烷(150mg，0.47mmol)在干燥的脫氣的三乙胺(1mL)中的溶液中攪拌。加入氯化二(三苯膦)鈀(5mg)和CuI(5mg)，混合物在此溫度攪拌45分鐘。加入CH2Cl2(5mL)，混合物在23℃攪拌1小時。TLC顯示原料100％轉(zhuǎn)化，除去溶劑，剩余物通過硅膠色譜純化。用甲苯∶丙酮(95∶5)洗脫給出3β-(4′-乙酰基苯基乙炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-19-去甲-5β-雄甾烷(105mg)無色固體；mp148-150℃；TLCRf(已烷∶丙酮4∶1)＝0.52。實施例183α-羥基-17β-甲氧基-3β-三氟甲基-19-去甲-5β-雄甾烷在0℃，將17β-甲氧基-19-去甲-5β-雄甾烷-3-酮(300mg，1.08mmol)在干燥的THF(15mL)中的溶液用三氟甲基三甲基甲硅烷(5mL，在THF中0.5M，2.5mmol)，和TBAF(5mg)處理。在23℃攪拌2小時后，將混合物再冷卻至0℃。加入TBAF溶液(在THF中1M，3.5mL，3.5mmol)。將混合物在室溫攪拌10分鐘，然后用NH4Cl溶液(5mL)淬滅。除去溶劑，剩余物用EtOAc萃取。有機(jī)層用水，和食鹽水洗滌。用無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。將此粗產(chǎn)物然后溶于少量CH2Cl2并倒在硅膠柱上。用已烷∶丙酮混合物(9∶1)洗脫給出3α-羥基-17β-甲氧基-3β-三氟甲基-19-去甲-5β-雄甾烷(210mg)；mp40-42℃；TLCRf(已烷∶丙酮7∶3)＝0.66。實施例193(R)-螺-2′-環(huán)氧乙烷-17β-甲氧基-5α-雄甾烷將碘化三甲基氧化锍(2.42g，11mmol)和KOt-Bu(1.12g，10mmol)在干燥THF(40mL)中的溶液回流2小時。冷卻至室溫后，加入17β-甲氧基-5α-雄甾烷-3-酮(2.432g，8mmol)，混合物在此溫度攪拌3小時。然后用水(5mL)淬滅。除去溶劑，剩余物用E-tOAc萃取。有機(jī)層用稀HCl，水，和食鹽水洗滌。用無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗3(R)-螺-2′-環(huán)氧乙烷-17β-甲氧基-5α-雄甾烷(2.5g)。此產(chǎn)物然后直接用于下步反應(yīng)。實施例203α-羥基-17β-甲氧基-3β-(2-丙炔基)-5α-雄甾烷將粗3(R)-螺-2′-環(huán)氧乙烷-17β-甲氧基-5α-雄甾烷(318mg，1mmol)和乙炔化鋰。EDA(95％，485mg，5mmol)的DMSO(10mL)溶液在室溫攪拌15小時。然后將其用水(30mL)淬滅并用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和食鹽水洗滌。用無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物然后溶于少量CH2Cl2并倒在硅膠柱上。用已烷∶丙酮混合物(8∶2)洗脫給出3α-羥基-17β-甲氧基-3β-(2-丙炔基)-5β-雄甾烷(200mg)；mp145-150℃；TLCRf(已烷∶丙酮7∶3)＝0.6。實施例213α-羥基-17β-甲氧基-3β-甲氧基甲基-5α-雄甾烷將粗3(R)-螺-2′-環(huán)氧乙烷-17β-甲氧基-5α-雄甾烷(318mg，1mmol)和鈉(29mg，1.3mmol)的MeOH(10mL)溶液回流2.5小時。然后用水(1mL)淬滅。除去溶劑，剩余物用EtOAc萃取。有機(jī)層用水，和食鹽水洗滌。用無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。然后將此粗產(chǎn)物溶于少量CH2Cl2，并倒在硅膠柱上。用已烷∶丙酮混合物(8∶2)洗脫給出3α-羥基-17β-甲氧基-3β-甲氧基甲基-5β-雄甾烷(230mg)；mp93-99℃；TLCRf(已烷∶丙酮7∶3)＝0.56。實施例223β-氯甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷將粗3(R)-螺-2′-環(huán)氧乙烷-17β-甲氧基-5α-雄甾烷(318mg，1mmol)，氯化四甲基銨(166mg，1.5mmol)和乙酸(0.5mL)的DMF(10mL)溶液在90-95℃攪拌2.5小時。將其冷卻到室溫然后用水(25mL)淬滅。用2NNaOH中和后，混合物用EtOAc萃取。有機(jī)層用水，和食鹽水洗滌。無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。然后將此粗產(chǎn)物溶于少量CH2Cl2，并倒在硅膠柱上。用已烷∶丙酮混合物(95∶5)洗脫給出3β-氯甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷(138mg)；mp138-145℃；TLCRf(已烷∶丙酮8∶2)＝0.26。實施例233β-乙烯基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷在-5℃，將碘化三甲基锍(632mg，3.1mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液用n-BuLi(在THF中2.5M，3mmol，1.2mL)處理。在0℃攪拌0.5小時后，加入3(R)-螺-2′-環(huán)氧乙烷-17β-甲氧基-5α-雄甾烷(318mg，1mmol)的THF(10mL)溶液。移走冷浴，混合物在室溫攪拌2小時。然后用NH4Cl溶液(2mL)淬滅。除去溶劑，剩余物用EtOAc萃取。有機(jī)層用水，和食鹽水洗滌。無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物然后溶于少量CH2Cl2，并倒在硅膠柱上。用已烷∶丙酮混合物(7∶3)洗脫給出3β-乙烯基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷(220mg)無色固體；mp104-111℃；TLCRf(已烷∶丙酮7∶3)＝0.5。實施例243α-羥基-2β-異丙氧基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷在-30℃，將3α-羥基-2β-異丙氧基-5α-雄甾烷-17-酮17-二甲基縮酮(通過2α、3α-環(huán)氧-5α-雄甾烷-17-酮與異丙氧化物的環(huán)氧化物開環(huán)，接著17-酮縮酮化制備)(490mg，1.25mmol)在干燥的THF(15mL)中的溶液用LAH(48mg，1.33mmol)和AlCl3(332mg，2.5mmol)處理?；旌衔镌?3℃攪拌1小時后，用NH4Cl溶液(2mL)淬滅。除去溶劑，剩余物用EtOAc萃取。有機(jī)層用稀HCl，水，和食鹽水洗滌。無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物然后溶于少量CH2Cl2，并倒在硅膠柱上。用已烷∶丙酮混合物(9∶1)洗脫給出3α-羥基-2β-異丙氧基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷(43mg)泡沫體；TLCRf(已烷∶丙酮7∶3)＝0.41。實施例253α-羥基-3β-(4-羥基丁炔基)-21-(吡啶-4-基硫基)-5β-孕甾烷-20-酮將21-溴-3α-羥基-3β-(4-羥基丁炔基)-5β-孕甾烷-20-酮(230mg，0.494mmol)，4-硫基吡啶90％(77mg，0.618mmol)，和三乙胺(86μL，0.618mmol)在10mL乙腈中的溶液在室溫攪拌3小時。混合物分配于EtOAc和水之間。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌，Na2SO4干燥并真空濃縮。粗殘余物進(jìn)行快速柱色譜。用35％→50％丙酮/CH2Cl2洗脫產(chǎn)生3α-羥基-3β-(4-羥基丁炔基)-21-(吡啶-4-基硫基)-5β-孕甾烷-20-酮(196mg)黃色泡沫體。TLCRf(丙酮∶CH2Cl245∶55)＝0.36。類似制備的有3α-羥基-21-(吡啶-4-基硫基)-5β-孕甾烷-20-酮；mp193-195℃；TLCRf(已烷∶EtOAc1∶1)＝0.11；3α-羥基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮；mp154-156℃；TLCRf(CH2Cl2∶丙酮4∶1)＝0.18；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮；21-(4′-氨基苯硫基)-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕甾烷-20-酮；mp150-156℃；TLCRf(已烷∶EtOAc3∶1)＝0.045；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(4′-硝基苯硫基)-5α-孕甾烷-20-酮；TLCRf(已烷∶EtOAc3∶1)＝0.17；21-(4′-氟苯硫基)-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕甾烷-20-酮；TLCRf(已烷∶丙酮85∶15)＝0.25；3β-乙炔基-3α-羥基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮；TLCRf(已烷∶EtOAc1∶1)＝0.26；和3β-(4′-乙?；交?乙炔基-3α-羥基-21-(吡啶-4-基硫基)-5β-孕甾烷-20-酮；TLCRf(已烷∶EtOAc2∶1)＝0.15。實施例263α-羥基-21-(吡啶-4-基硫基)-5β-孕甾烷-20-酮N-甲基碘化物將3α-羥基-21-(吡啶-4-基硫基)-5β-孕甾烷-20-酮(62mg，0.145mmol)和1mL甲基碘在5mLEtOAc中的溶液加熱回流幾小時直到由TLC確定反應(yīng)完全。然后將混合物冷卻至室溫，真空濃縮得粗產(chǎn)物。殘余物用乙醚研制并真空干燥給出3α-羥基-21-(吡啶-4-基硫基)-5β-孕甾烷-20-酮N-甲基碘化物(70mg)橙色固體。實施例273α-羥基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮N-甲基碘化物將3α-羥基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮(29mg，0.068mmol)和100μL碘代甲烷在5mLTHF中的溶液加熱回流。15分鐘后，沉淀出固體，繼續(xù)回流幾小時。將混合物冷至室溫，蒸發(fā)掉過量的碘代甲烷。然后濾出固體，用冷THF洗滌，產(chǎn)生3α-羥基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮N-甲基碘化物(26mg)淺橙色固體。實施例283α-羥基-2β-丙氧基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮N-甲基碘化物將3α-羥基-2β-丙氧基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮(50mg，0.103mmol)和130μL碘代甲烷在5mLTHF中的溶液加熱回流幾小時直至通過TLC確定反應(yīng)完成。然后將混合物冷至室溫并真空濃縮產(chǎn)生3α-羥基-2β-丙氧基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮N-甲基碘化物(64mg)淺黃色固體。類似制備的有3α-羥基-3β-甲基-21-(4′-三甲基銨苯氧基)-5α-孕甾烷-20-酮碘化物鹽；3α-羥基-2β-丙氧基-21-(4′-N，N，N-三甲基銨苯氧基)-5α-孕甾酮-20-酮碘化物鹽；和3α-羥基-3β-甲基-21-(喹啉-6-基氧基)-5α-孕甾烷-20-酮N-甲基碘化物。實施例293β-乙炔基-3α-羥基-21-羥基乙硫基-5β-孕甾烷-20-酮將21-溴-3β-乙炔基-3α-羥基-5β-孕甾烷-20-酮(150mg，0.356mmol)，2-巰基乙醇(31μL，0.445mmol)，和三乙胺(62μL，0.445mmol)在THF中的溶液在室溫攪拌過夜。將混合物分配于EtOAc和水之間。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮產(chǎn)生3β-乙炔基-3α-羥基-21-羥基乙硫基-5β-孕甾烷-20-酮(141mg)白色固體；mp122-126℃；TLCRf(已烷∶丙酮3∶1)＝0.11。類似制備的有3β-乙炔基-3α-羥基-21-羥基丙硫基-5β-孕甾烷-20-酮；TLCRf(已烷∶丙酮3∶1)＝0.12；3α-羥基-21-羥基丙硫基-2β-丙氧基-5α-孕甾烷-20-酮；mp133-136℃；TLCRf(已烷∶丙酮3∶1)＝0.175；和3α-羥基-21-羥基乙硫基-5β-孕甾烷-20-酮；mp150-152℃。實施例303β-乙炔基-3α-羥基-21-硫代乙酸基-5β-孕甾烷-20酮鈉鹽將21-溴-3β-乙炔基-3α-羥基-5β-孕甾烷-20-酮(150mg，0.356mmol))，巰基乙酸(31μL，0.445mmol)和三乙胺(124μL，0.89mmol)在5mLDMF中的溶液在室溫攪拌幾小時。混合物分配于EtOAc和2NHCl之間。有機(jī)層用水，飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮得一剩余物。將該剩余物溶于5mLCH2Cl2，加入1當(dāng)量碳酸氫鈉在1mL水中的溶液?；旌衔锉粩嚢?0分鐘，然后在高真空下濃縮至干產(chǎn)生3β-乙炔基-3α-羥基-21-硫代乙酸基-5β-孕甾烷-20-酮鈉鹽(120mg)白色固體；分解＞120℃。類似制備的有3β-乙炔基-3α-羥基-21-硫代丙酸基-5β-孕甾烷-20-酮鈉鹽；3β-乙炔基-3α-羥基-21-硫代乙磺酸基-5β-孕甾烷-20-酮鈉鹽；分解＞85℃；TLCRf(氯仿∶甲醇4∶1)＝0.25；3β-乙炔基-3α-羥基-21-硫代丙磺酸基-5β-孕甾烷-20-酮鈉鹽；TLCRf(氯仿∶甲醇4∶1)＝0.21；和3α-羥基-2β-丙氧基-21-硫代丙磺酸基-5α-孕甾烷-20-酮鈉鹽；TLCRf(氯仿∶甲醇85∶15)＝0.22。實施例313β-乙炔基-3α-羥基-21-硫代乙基硫酸基-5β-孕甾烷-20-酮三甲基銨鹽將3β-乙炔基-3α-羥基-21-羥基乙硫基-5β-孕甾烷-20-酮(140mg，0.335mmol)，三氧化硫三甲基胺復(fù)合物(100mg，0.736mmol)，和三氧化硫吡啶復(fù)合物(50mg)在4mL氯仿中的溶液在室溫下攪拌過夜。濾出固體，濾液濃縮至小體積。將剩余物進(jìn)行快速柱色譜。用氯仿∶甲醇85∶15洗脫產(chǎn)生3β-乙炔基-3α-羥基-21-硫代乙基硫酸基-5β-孕甾烷-20-酮三甲基銨鹽(69mg)固體；分解＞120℃。實施例323β-乙炔基-3α-羥基-21-硫代丙基硫酸基-5β-孕甾烷-20-酮鈉鹽將3β-乙炔基-3α-羥基-21-羥基丙硫基-5β-孕甾烷-20-酮(50mg，0.115mmol)和三氧化硫三乙胺復(fù)合物(19mg，0.139mmol)在0.5mL吡啶中的溶液在室溫下攪拌過夜?；旌衔镉寐确孪♂?，2NHCl，飽和NaCl水溶液洗滌，Na2SO4干燥并真空濃縮得粗殘余物。將此殘余物進(jìn)行快速柱色譜。用氯仿∶甲醇85∶15洗脫產(chǎn)生3β-乙炔基-3α-羥基-21-硫代丙基硫酸基-5β-孕甾烷-20-酮鈉鹽(20mg)固體；TLCRf(氯仿∶甲醇85∶15)＝0.12。類似制備的有3α-羥基-2β-丙氧基-21-磺?；蛩峄?5α-孕甾烷-20-酮鈉鹽；TLCRf(氯仿∶甲醇85∶15)＝0.15。實施例333β-乙炔基-3α-羥基-21-羥基丙基亞磺酰基-5β-孕甾烷-20-酮將3β-乙炔基-3α-羥基-21-羥基丙硫基-5β-孕甾烷-20-酮(90mg，0.208mmol)和高碘酸鈉(～200mg，在0.5mL水中)在甲醇∶THF3∶1中的懸浮液在0℃至室溫攪拌過夜。將混合物濃縮至小體積，分配在EtOAc和水之間。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌，Na2SO4干燥并真空濃縮產(chǎn)生3β-乙炔基-3α-羥基-21-羥基丙基亞磺?；?5β-孕甾烷-20-酮(83mg)泡沫體；TLCRf(已烷∶丙酮2∶1)＝0.035。類似制備的有3α-羥基-2β-丙氧基-21-亞磺?；酋；?5α-孕甾烷-20-酮鈉鹽。實施例343β-乙炔基-3α-羥基-21-羥基丙基磺?；?5β-孕甾烷-20-酮將3β-乙炔基-3α-羥基-21-羥基丙基亞磺酰基-5β-孕甾烷-20-酮(65mg，0.145mmol)，mCPBA57％-86％(42mg)，和一刮勺碳酸氫鈉在5mLCH2Cl2中的溶液在0℃至室溫攪拌過夜。將混合物分配于CH2Cl2和碳酸氫鈉水溶液之間。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌，Na2SO4干燥，真空濃縮至干產(chǎn)生3β-乙炔基-3α-羥基-21-羥基丙基磺?；?5β-孕甾烷-20-酮(66mg)白色固體；TLCRf(CH2Cl2∶丙酮1∶1)＝0.61。類似制備的有3α-羥基-21-(3′-羥基丙磺?；?-2β-丙氧基-5α-孕甾烷-20-酮；TLCRf(已烷∶丙酮2∶1)＝0.26。實施例353α-羥基-21-(吡啶-3-基)氧基-5β-孕甾烷-20-酮往3α-羥基-21-溴-5β-孕甾烷-20-酮(300mg，0.76mmol)的DMF(5mL)溶液中加入了-羥基吡啶(215mg，2.27mmol)和K2CO3(313mg，2.27mmol)，所得混合物在25℃攪拌0.5小時。然后將反應(yīng)混合物倒入裝有水(30mL)的分液漏斗，混合物用EtOAc(3×35mL)萃取。合并的萃取液用水(2×25mL)洗滌，然后Na2SO4干燥。真空除去溶劑，產(chǎn)生粗產(chǎn)物，將其通過硅膠快速色譜純化產(chǎn)生純的3α-羥基-21-(吡啶-3-基)氧基-5β-孕甾烷-20-酮(50mg)；mp63-66℃；TLCRf(MeOH∶CH2Cl25∶95)＝0.15。實施例362β-異丙氧基-3α-羥基-5α-雄甾烷a.2β-異丙氧基-3α-羥基-5α-雄甾烷-17-酮甲磺?；晖?β-異丙氧基-3α-羥基-5α-雄甾烷-17-酮(700mg，2.0mmol)和對甲苯磺酰肼(450mg，2.4mmol)的混合物中加入乙醇(2mL)，所得混合物加熱回流12小時。然后將反應(yīng)混合物溶于CH2Cl2(150mL)并用水(4×45mL)洗滌。然后用Na2SO4干燥，真空除去溶劑產(chǎn)生粗的2β-異丙氧基-3α-羥基-5α-雄甾烷-17-酮甲磺酰腙(1.113g)，將其不純化用于下步。b.2β-異丙氧基-3α-羥基-5α-雄甾烷往2β-異丙氧基-3α-羥基-5α-雄甾烷-17-酮甲磺酰腙(300mg)，NaBH3CN(144mg)和對甲苯磺酸(30mg)的混合物中加入DMF和四氧噻吩砜(1∶1，3mL)，所得混合物在110℃加熱3小時。然后加入額外的NaBH3CN(144mg)和對甲苯磺酸(30mg)，將其再加熱1小時。然后加入水，混合物用EtOAc(2×45mL)萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥，通過除去溶劑得到的粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜純化產(chǎn)生純的2β-異丙氧基-3α-羥基-5α-雄甾烷(37mg)；TLCRf(EtOAc∶已烷1∶9)＝0.17。實施例373α-羥基-5β-19-去甲雄甾烷a.3α-羥基-5β-19-去甲雄甾烷-17-酮在-78℃，往5β-19-去甲雄甾烷-3，17-二酮(0.76g，2.77mmol)的THF(30mL)溶液中加入氫化三(叔丁氧基)鋁鋰溶液。然后將反應(yīng)混合物倒入裝有NH4Cl溶液(50mL)的分液漏斗中，產(chǎn)物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥并除去溶劑產(chǎn)生粗產(chǎn)物，將其用硅膠快速色譜純化產(chǎn)生純的3α-羥基-5β-19-去甲雄甾烷-17-酮(605mg)；mp159-161℃；TLCRf(已烷∶丙酮7∶3)＝0.30。b.3α-羥基-5β-19-去甲雄甾烷往3α-羥基-5β-19-去甲雄甾烷-17-酮(0.59g，2.13mmol)和對甲苯磺酰肼(480mg，2.6mmol)的混合物中加入乙醇(2mL)，所得混合物被加熱回流5小時。然后將反應(yīng)混合物溶于CH2Cl2(100mL)并用水(2×30mL)洗滌。然后用Na2SO4干燥并真空除去溶劑產(chǎn)生粗產(chǎn)物(1.0g)。此粗產(chǎn)物與NaBH3CN(555mg)和對甲苯磺酸(68mg)和DMF與四氫噻吩砜(1∶1，10mmL)的混合物混合，所得混合物在130℃加熱2小時。然后加入額外的NaBH3CN(200mg)和對甲苯磺酸(30mg)，將其再加熱1小時。然后加入水(80mL)，混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥，通過除去溶劑得到的粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜純化產(chǎn)生純的3α-羥基-5β-19-去甲雄甾烷(217mg)；mp129-132℃；TLCRf(EtOAc∶乙烷1∶9)＝0.30。實施例383α-羥基-3β-乙炔基-5β-19-去甲雄甾烷a.5β-19-去甲雄甾烷-3-酮往3α-羥基-5β-19-去甲雄甾烷(210mg，0.8mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入NaOAc(100mg，1.2mmol)和PCC(520mg，2.4mmol)，所得混合物在25℃攪拌1小時。然后將反應(yīng)混合物在布氏漏斗中濾過Florisil(15g)墊，用乙醚和CH2Cl2(1∶1，70mL)混合溶劑淋洗。然后真空除去溶劑，所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化產(chǎn)生純的5β-19-去甲雄甾烷-3-酮(190mg)；TLCRf(EtOAc∶已烷5∶95)＝0.20。b.3α-羥基-3β-乙炔基-5β-19-去甲雄甾烷在-78℃，往1，2-二溴乙烯(410mg，2.2mmol)溶液中加入n-BuLi(2.5M，1.8mL，4.4mmol)，反應(yīng)物在此溫度攪拌45分鐘。然后滴加5β-19-去甲雄甾烷-3-酮(190mg，0.73mmol)的THF(10mL)溶液以產(chǎn)生鋰試劑。然后將反應(yīng)混合物倒入裝有NH4Cl溶液(50mL))的分液漏斗中，產(chǎn)物用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥，通過除去溶劑得到的粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜純化產(chǎn)生純的3α-羥基-3β-乙炔基-5β-19-去甲雄甾烷(120mg)；mp152-154℃；TLCRf(EtOAc∶已烷1∶9)＝0.19。實施例393α-羥基-3β-(4′-乙?；交?乙炔基-5β-19-去甲雄甾烷往3α-羥基-3β-乙炔基-5β-19-去甲雄甾烷(120mg，0.42mmol)，4-碘代乙酰苯(115mg，0.46mmol)，氯化二(三苯膦)鈀(II)(催化量)和碘化銅(I)(催化量)的混合物中加入三乙胺(1.5mL)，所得混合物在氬氣中攪拌45分鐘，燒瓶用鋁箔包住。然后加入CH2Cl2(5mL)，將反應(yīng)物攪拌3小時。然后真空除去溶劑，剩余物通過硅膠快速色譜純化產(chǎn)生3α-羥基-3β-(4′-乙?；交?乙炔基-5β-19-去甲雄甾烷(37mg)；TLCRf(EtOAc∶已烷15∶85)＝0.2。實施例403α-異丁酰氧基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷將3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷(250mg，0.82mmol)在干燥的吡啶(2mL)中的溶液用異丁酰氯(0.12mL，1.15mmol)，和N，N-二甲基氨基吡啶(5mg)在5℃處理。將混合物在5-10℃攪拌1小時后，混合物用HCl溶液(0.5N，25mL)淬滅。混合物用E-tOAc萃取。有機(jī)層用稀HCl，水，和食鹽水洗滌。無水MgSO4干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物然后溶于少量CH2Cl2，倒在硅膠柱上。用已烷∶丙酮混合物(9∶1)洗脫給出3α-異丁酰氧基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷(266mg)；mp82-87℃；TLCRf(已烷∶丙酮9∶1)＝0.6。實施例413α-羥基-21-(吡啶-4-基氧基)-5β-孕甾烷-20-酮將21-溴-3α-羥基-5β-孕甾烷-20-酮(500mg，1.26mmol)，4-羥基吡啶(144mg，1.51mmol)，和三乙胺(200μL)在10mLTHF中的溶液加熱回流4小時。將混合物冷卻至室溫，分配于EtOAc和水之間。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。粗殘余物進(jìn)行快速柱色譜。用50％丙酮/CH2Cl2洗脫產(chǎn)生3α-羥基-21-(吡啶-4-基氧基)-5β-孕甾烷-20-酮(40mg)油狀固體；TLCRf(丙酮∶CH2Cl21∶1)＝0.28。實施例423α-羥基-3β-甲基-21-(4′-硝基苯氧基)-5α-孕甾烷-20-酮將21-溴-3α-羥基-3β-甲基-5α-孕甾烷-20-酮(250mg，0.61mmol)，4-硝基苯酚(127mg，0.912mmol)，三乙胺(127μL，0.912mmol)，和少量碘化鈉在2∶1乙腈∶DMF中的溶液在60℃加熱攪拌6小時。將混合物分配于EtOAc和1∶1水∶飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機(jī)層用2NHCl，水和飽和NaCl溶液洗滌，Na2SO4干燥并真空濃縮。粗殘渣進(jìn)行快速柱層析。用20％丙酮/已烷洗脫產(chǎn)生3α-羥基-3β-甲基-21-(4′-硝基苯氧基)-5α-孕甾烷-20-酮(147mg)固體；mp169-172℃；TLCRf(已烷∶丙酮4∶1)＝0.35。類似制備的有3α-羥基-3β-甲基-21-(喹啉-6-基氧基)-5α-孕甾烷-20-酮；TLCRf(已烷∶丙酮3∶1)＝0.22。實施例4321-(4′-二甲基氨基苯氧基)-3α-羥基-3β-甲基-5α-孕甾烷-20-酮將3α-羥基-3β-甲基-21-(4′-硝基苯氧基)-5α-孕甾烷-20-酮(100mg，0.213mmol)，甲醛(37％水溶液，800mL)，和5％Pd/C(30mg，催化劑)在乙醇中的溶液在H2氣氛中在53psi放在Parr振動器中過夜。濾出催化劑，用EtOAc洗滌，濾液在分液漏斗中用水和飽和NaCl水溶液洗滌。有機(jī)層然后用Na2SO4干燥并真空濃縮。粗殘余物進(jìn)行快速柱層析。用20％丙酮/已烷洗脫產(chǎn)生21-(4′-二甲基氨基苯氧基)-3α-羥基-3β-甲基-5α-孕甾烷-20-酮(64mg)泡沫體；TLCRf(已烷∶丙酮2∶1)＝0.55。類似制備的有21-(4′-二甲基氨基苯硫基)-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕甾烷-20-酮；TLCRf(已烷∶丙酮3∶1)＝0.35。實施例443α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(R)-(4′-硝基苯基亞磺?；?-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(S)-(4′-硝基苯基亞磺酰基)-5α-孕甾烷-20-酮；和3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(4′-硝基苯基磺酰基)-5α-孕甾烷-20-酮將3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(4′-硝基苯硫基)-5α-孕甾烷-20-酮(120mg，0.23mmol)，mCPBA57％-86％(111mg)，和NaHCO3(80mg，4當(dāng)量)的CH2Cl2溶液在0℃至室溫攪拌2小時。反應(yīng)物分配于CH2Cl2和NaHCO3水溶液之間。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥并真空濃縮。粗殘余物進(jìn)行快速柱層析。用40％-50％EtOAc/已烷洗脫產(chǎn)生3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(4′-硝基苯基磺酰基-5α-孕甾烷-20-酮(65mg)固體。TLCRf(已烷∶EtOAc1∶1)＝0.38，接著是3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(R)-(4′-硝基苯基亞磺?；?-5α-孕甾烷-20-酮和3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(S)-(4′-硝基苯基亞磺?；?-5α-孕甾烷-20-酮，其順序不確定。類似地可以制備21-(4′-氟苯基)磺?；?3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕甾烷-20-酮。實施例453α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(4′-吡咯烷基苯基)磺?；?5α-孕甾烷-20-酮將21-(4′-氟苯基)磺酰基-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕甾烷-20-酮(100mg，0.192mmol)和吡咯烷(2μL，0.25mmol)在5mLDMSO中的溶液在油浴中在100℃加熱5小時，然后在室溫攪拌過夜。然后加入水，混合物用CH2Cl2萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空濃縮。剩余物進(jìn)行快速柱層析，用已烷∶EtOAc洗脫給出標(biāo)題化合物(62mg)黃色固體。實施例463α-羥基-21-(4-吡啶基亞甲基)-5-β-孕甾烷-20-酮將從300mg鈉和10mL乙醇制備的乙醇鈉溶液通過套管加到3α-羥基-5β-孕甾烷-20-酮(500mg，1.57mmol)和吡啶-4-甲醛(165μL，1.73mmol)在10mL乙醇中的溶液中?；旌衔镌谑覝貏×覕嚢?0小時。沉淀出固體，過濾并用乙醇洗滌，然后真空干燥產(chǎn)生標(biāo)題化合物(260mg)。實施例473α-羥基-21-(4-吡啶基甲基)-5β-孕甾烷-20-酮將3α-羥基-21-(4-吡啶基亞甲基)-5β-孕甾烷-20-酮(100mg，0.245mmol)在含有5％Pd/C的乙醇的THF各4mL中的溶液通過氣袋置于氫氣氛中，攪拌5小時。然后濾出催化劑，將溶液真空濃縮。殘余物進(jìn)行快速柱層析，用已烷∶丙酮洗脫給出標(biāo)題化合物(38mg)固體TLCRf(已烷∶丙酮2∶1)＝0.28。實施例4820，20-[2′，3′-二(羥基)亞乙二氧基]-3α-羥基-3β-三氟甲基-5β-19-去甲孕甾烷，二鉀鹽。3α-羥基-3β-三氟甲基-5β-19-去甲孕甾烷-20-酮(1.0g，2.68mmol)，L-酒石酸二甲酯(1.0g，5.61mmol)，對甲苯磺酸一水合物(13mg，0.068mmol)和原甲酸三甲酯(0.35ml)在15ml甲苯中的混合物被加熱回流，共沸除去水。1小時后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入固體NaHCO3(130mg)。產(chǎn)生的混合物分配于飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間。水層被分出，用乙酸乙酯(2×20ml)洗滌兩次。合并的乙酸乙酯層用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將剩余物層析(17.5％丙酮/已烷)，給出白色泡沫體，將其用已烷研制給出二甲基酯白色固體。該二酯在甲醇(2ml)和水(1ml)中的溶液用固體KOH(78mg)處理；攪拌過夜后，將反應(yīng)物濃縮至干給出標(biāo)題化合物淺黃色固體。實施例49藥理活性在GRC位點上的效能和功效體外和體內(nèi)實驗數(shù)據(jù)顯示，天然存在的孕甾酮/脫氧皮質(zhì)甾酮的代謝產(chǎn)物和其衍生物以高親和力在GRC上新的和特定的識別位點上相互作用，促進(jìn)氯離子穿過對GABA敏感的神經(jīng)元膜的導(dǎo)電性(Gee，K.W.etal.，EuropeanJournalofPharmacology，136419-423(1987)；Harrison，N.L.etal.，J.Pharmacol.Exp.Ther.241346-353(1987))。對于本專業(yè)熟練的技術(shù)人員，已知[35S]叔丁基雙環(huán)硫代磷酸酯([35S]TBPS)結(jié)合的調(diào)整是測量藥物在GRC上作用的效力和功效，該藥物在治療緊張、焦慮、和發(fā)作病癥方面有很大治療價值(Squires，R.F.，etal.，Mol，Pharmacol.，23326(1983)；Lawrence，L.J.，etal.，Biochem.Biophys.Res.Comm.，1231130-1137(1984)；Wood，etal.，Pharmacol，Exp.Ther.，231572-576(1984))。先進(jìn)行幾個實驗以測定被神經(jīng)活性甾族化合物影響的[35S]TBPS調(diào)整的性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些化合物在GRC上與新的位點相互作用，它不與巴比土酸鹽，苯并二氮雜或其它任何已知的位點相交。而且，這些化合物在GRC上具有高效力和功效，具有對于這類活性嚴(yán)格的結(jié)構(gòu)需要。進(jìn)行這些試驗的操作在(1)Gee，K.W.etal.，EuropeanJour-nalofPharmacology，136419-423(1987))；和(2)Gee，etal.，MolecularPharmacology30218(1986)中充分討論。這些操作如下進(jìn)行在處死后，立即取出雄性Sprague-Dawley大鼠的腦，大腦皮層在冰上解剖。如現(xiàn)有技術(shù)所述(Gee，etal.，MolecularPharmacology30218(1986))制備P2均化物。簡單地、皮層在0.32M蔗糖中輕輕均化，接著在1000×g離心10分鐘。收集上層清液并在9000×g離心20分鐘。產(chǎn)生的P2小丸在50mM磷酸Na/K緩沖液(pH7.4)200mMNaCl中懸浮為10％(原始凈重/體積)懸浮液形成均化物。P2均化物(0.5毫克(mg)蛋白質(zhì))的100毫升(ml)等分試樣與2毫微摩爾(nm)[35S]TBPS(70-110居里/毫摩爾；NewEnglandNu-clear，Boston，MA)在被試驗的天然存在甾族化合物或其合成的衍生物存在或不存在時溫育。試驗化合物被溶于二甲亞砜(BakerChem.Co.，Phillipsburg，NJ)并被加到在5μL等分試樣的溫育混合物中。將溫育混合物用緩沖液調(diào)至1mL的體積。非專一性結(jié)合被定義為在2mMTBPS存在下的結(jié)合。GABA(SigmaChem.Co.，St.Louis，MO)的作用和專一性通過在GABA加(+)bicuculline(SigmaChem.Co.)存在下進(jìn)行所有試驗而評估。保持在25℃90分鐘(穩(wěn)定的狀態(tài))的溫育通過迅速濾過玻璃纖維濾紙(No.32，SchleicherandSchuell，Keene，NH)而終止。結(jié)合在濾紙上的放射活性通過液體閃爍計數(shù)器定量。動力學(xué)數(shù)據(jù)和化合物[35S]TBPS劑量—響應(yīng)曲線通過非線性回歸用計算機(jī)化的重復(fù)操作分析，得到速度常數(shù)和IC50(在基本的[35S]TBPS結(jié)合最大抑制一半時化合物的濃度)值。各種化合物被篩分以測定其作為體外[35S]TBPS結(jié)合調(diào)節(jié)劑的效力。這些試驗根據(jù)上面討論的過程進(jìn)行。基于這些試驗，我們已經(jīng)確定了其在GRC專一性相互作用的結(jié)構(gòu)—活性需要和其效力和功效的排序。在這些試驗中對許多3α-羥基孕甾-20-酮衍生物得到的實驗數(shù)據(jù)在Gee，K.W.etal.，EuropeanJournalofPharma-cology，136419-423(1987)和美國專利5232917中討論。表1提供了對許多化合物，包括已披露的和本文權(quán)利要求化合物的例子測量的IC50和最大抑制(Imax)。IC50被定義為抑制50％對照[35S]TBPS結(jié)合時化合物的濃度。它是化合物體外效力的一個指數(shù)。最大抑制是化合物體外功效的一個指數(shù)。表1</tables>從表1可以看出，3α-羥基-5α-孕甾烷-20-酮，3α，21-二羥基-5α-孕甾烷-20-酮和本發(fā)明的化合物具有低的IC50，它是達(dá)到[35S]TBPS結(jié)合的50％最大抑制所需的濃度，而具有高IC50的化合物諸如性激素(R5020，雌二醇和孕甾酮)，糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)甾酮)和膽甾醇基本上不具有活性。因此，可以預(yù)計，激素類甾族化合物和膽甾醇本身對于本文所述的適應(yīng)癥將沒有任何治療價值。為了將此獨特類型的甾族化合物與激素類甾族化合物區(qū)別開，它們現(xiàn)在被稱之為“神經(jīng)活性甾族化合物”。然而，性激素如孕甾酮在體內(nèi)可被代謝為類似于3α-羥基-5α-孕甾烷-20-酮的甾族化合物。因此，孕甾酮可以考慮作為“神經(jīng)活性甾族化合物”前藥。TBPS數(shù)據(jù)與被在PurdyR.H.，etal.，J.Med.Chem.331572-1581(1990)中所述的各種3α-羥基化的甾族化合物吸收—加強(qiáng)的36Cl離子的數(shù)據(jù)很好地關(guān)聯(lián)。這些數(shù)據(jù)也極好地與通過測量甾族化合物在用如Hawkinson，J.E.etal.，Mol.Pharmacol.46977-985(1995)所述的人GABA受體注射的卵母細(xì)胞中加強(qiáng)GABA-誘導(dǎo)的電流的活性得到的電生理學(xué)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)。這表示TBPS試驗是近似測量甾族化合物變構(gòu)調(diào)節(jié)Cl-通道活性的能力。具有有限功效的化合物在等同于患者將得到所需的治療活性而具有最少的不想要的副作用方面，本發(fā)明也包括發(fā)現(xiàn)具有部分活性的新促效藥(激動劑)。(表1，具有Imax＜100％的化合物)。對于需要改善焦慮或驚厥的患者、催眠是不需要的。對于需要改善失眠的患者，麻醉作用是不需要的。被描述的具有部分活性的激動劑的化合物被期望提供所需的活性而具有最小的不需要的副作用。超過孕甾酮的好處降低的孕甾酮水平和與PMS，PND，和月經(jīng)性癲癇之間的關(guān)聯(lián)(Backstrom，T.etal.，J.Psychosom.bstet.Gynaecol.28-20(1983))；Dalton，K.，PremenstrualSyndromeandProgesteroneTherapy，2ndedition，ChicagoYearbook，Chicago(1984)導(dǎo)致了孕甾酮在其治療中的應(yīng)用(Mattsonetal.，“Medroxyprogesteronether-apyofcatamenialepilepsy”，inAdvancesinepileptologyXVthEpilep-syInternationalSymposium，RavenPress，NewYork(1984)，pp.279-282；Dalton，K.，PremenstrualSyndromeandProge-stroneTherapy，2ndedition，ChicagoYearbook，Chicago(1984))。然而，孕甾酮在治療上述病征時并不總是有效。例如，孕甾酮在治療PMS時不存在劑量—響應(yīng)關(guān)系(Maddocks，etal.，(1986))。當(dāng)按照我們?nèi)绫?所見，證明孕甾酮與本發(fā)明所述的神經(jīng)活性甾族化合物相比，在GRC上具有很低的效解的體外研究的結(jié)果考慮時，這些結(jié)果是可以預(yù)料的。孕甾酮的有益效果很可能與孕甾酮向在GABAA受體上作用的活性孕甾酮代謝產(chǎn)物的各種轉(zhuǎn)化有關(guān)?；谶@些化合物的高效力和功效(見Gee，K.W.etal.，EuropeanJournalofPharmacology，136419-423(1987)和上面的表1)，特定的神經(jīng)活性甾族化合物在治療上述病征方面的應(yīng)用明顯優(yōu)于孕甾酮的應(yīng)用。沒有激素副作用也已經(jīng)證明，由于缺乏對孕甾酮和其它激素類甾族受體的親和力，神經(jīng)活性甾族化合物沒有激素的副作用(表2-5)。存在的數(shù)據(jù)通過根據(jù)前面所述的過程進(jìn)行試驗以測定孕甾酮代謝產(chǎn)物和其衍生物和孕激素R5020在大鼠子宮內(nèi)將[3H]R5020結(jié)合到孕甾酮受體上的作用而得到(Gee，etal.，JournalofPharmacologyandExperi-mentalTherapeutics246803-812(1988)。3H-孕甾酮(0.15nM)與大鼠子宮細(xì)胞溶質(zhì)在試驗化合物存在下溫育。在溫育并與沒有化合物的對照溫育對比之后測定特異性結(jié)合。數(shù)據(jù)被表達(dá)為結(jié)合抑制的百分?jǐn)?shù)。如果化合物以高親和性與孕甾酮受體結(jié)合，在該試驗濃度期望100％結(jié)合抑制。代表性神經(jīng)活性甾族化合物的各種激素活性進(jìn)一步地通過試驗其潛在的雌激素，鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素活性而研究。這些活性通過監(jiān)測化合物抑制甾族激素與其各自的激素受體的結(jié)合的能力而分析。結(jié)果示于表3-5。它們被表達(dá)為化合物在10-6M時、3H-配體與各種激素受體的抑制百分?jǐn)?shù)。對照值由沒有試驗化合物存在時的結(jié)合代表。在表4中，大鼠在處死之前3天切除腎上腺。為了分離鹽皮質(zhì)激素受體，將腦細(xì)胞溶質(zhì)部分如Geeetal.，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics246803-812(1988)所述制備。藥物與3nM3H-醛甾酮(鹽皮質(zhì)激素的特異性配體)在阻斷3H-醛甾酮與類型II(糖皮質(zhì)激素)受體結(jié)合的選擇性類型II激動劑RU28362(0.5μM)存在下溫育。表2.3H-孕甾酮與牛子宮孕甾酮受體結(jié)合的抑制表3.3H-醛甾酮與海馬鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合的抑制對于表4，腦細(xì)胞溶質(zhì)部分如表3制備，化合物與3nM3H-地噻米松(糖皮質(zhì)激素受體的特異性配體)溫育。表4.3H-地噻米松與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的抑制</tables>表5顯示3H-雌二醇(雌性激素受體的特異性配體)與如前所述(Geeetal.，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics246803-812(1988))制備的牛子宮細(xì)胞溶質(zhì)結(jié)合的抑制。3H-雌二醇(0.15nM)與細(xì)胞溶質(zhì)在化合物存在下溫育。表5.3H-雌二醇與牛子宮雌性激素受體結(jié)合的抑制這些實驗結(jié)果清楚地顯示，神經(jīng)活性甾族化合物對于任何上述甾族受體都不具有強(qiáng)的親和力。因此，它們將沒有與這類甾族受體結(jié)合相關(guān)的激素副作用。神經(jīng)活性甾族化合物，3α-羥基-3β-甲基-5α-孕甾烷-20-酮，進(jìn)一步進(jìn)行體內(nèi)試驗，當(dāng)被體內(nèi)給予動物時，也發(fā)現(xiàn)沒有任何激素活性?？贵@厥活性通過鑒定本發(fā)明化合物預(yù)防對鼠由亞戊基四唑引發(fā)的驚厥的能力進(jìn)行實驗以測定神經(jīng)活性甾族化合物與GABA受體相互作用的生理關(guān)系。在注射亞戊基四唑之前10分鐘，給老鼠注射各種劑量的本發(fā)明化合物。由亞戊基四唑引發(fā)的肌陣攣(存在前肢陣孿性活性)開始的時間通過觀察各鼠30分鐘而測定。在對照鼠中，亞戊基四唑(85mg/kg)將引發(fā)95％動物的驚厥。幾種本發(fā)明化合物防止鼠驚厥的能力示于表6中。表6.對老鼠的抗亞戊基四唑活性合成的神經(jīng)活性甾族化合物保護(hù)動物不受其它化學(xué)驚厥劑作用的能力進(jìn)一步對幾個本發(fā)明化合物進(jìn)行證明?？贵@厥試驗類似于上面所述的。使用下列化學(xué)驚厥劑亞戊基四唑(85mg/kg)；suculline(2.7mg/kg)；印防己毒素(3.15mg/kg)；馬錢子堿(1.25mg/kg)；載體(0.9％食鹽水)。注射驚厥劑或載體后，立即觀察老鼠30至45分鐘。記錄發(fā)生緊張和/或陣攣性驚厥的動物數(shù)。在最大電擊試驗中，50mA電流在60Hz通過角膜電極輸送200msec以引發(fā)緊張的發(fā)作。化合物取消緊張成分的能力被定義為終點。在注射化合物10分鐘之后，一般CNS抑郁電位通過轉(zhuǎn)棒試驗測定，其中在三個試驗之一中在旋轉(zhuǎn)(rpm)的棒上停留1分鐘的老鼠的數(shù)量被測定。測定各個掩蔽物的ED50(最大作用一半時的劑量)并列于表7中。該結(jié)果證明，與其它臨床應(yīng)用的抗驚厥劑相比，神經(jīng)化學(xué)甾族化合物是非常有效的，其外形與BZ氯硝安定相似。這些觀察證明了這些化合物作為腦應(yīng)激性調(diào)節(jié)劑的治療用途，這對應(yīng)于其在體外與GRC的高親和力相互作用。表7.對老鼠的抗驚厥活性</tables>縮寫是RR(旋轉(zhuǎn)棒)；MES(最大電擊)；PTZ(亞戊基四唑)；BIC(荷包牡丹堿)；PICRO(印防己毒素)；STR(馬錢子堿)；NP(無保護(hù)作用)(a)溶于50％羥基丙基環(huán)糊精/水。對于甾族化合物和驚厥劑的給藥途徑分別是i.p.和s.c.。b％保護(hù)，20mg/kg，i.p.，10分鐘，在50％hpbc。c％保護(hù)，10mg/kg，i.p.，10分鐘，在50％hpbc。d抗驚厥劑數(shù)據(jù)出自Swinyard&Woodhead，Generalprinciplesex-perimentaldetection，quantificationandevaluationofanticonvulsants，inAntiepilepticDrugs，D.M.Woodbury，J.K.Penry，andC.E.Pip-penger，eds.p.111，(RavenPress，Newyork)，1982。e化學(xué)驚厥劑在Progabide研究中被i.v.給藥，所有數(shù)據(jù)得自Wormsetal.，gamma-aminobutyricacid(GABA)receptorstimula-tion.I.Neuropharmacologicalprofileofprogabide(SL76002)andSL75102，withemphasisontheiranticonvulsantspectra，JournalofPhar-macologyandExperimentalTherapeutics220660-671(1982)?？菇箲]作用下列實驗證明本發(fā)明化合物在測量抗焦慮化合物的行為作用的人焦慮的兩個動物模型中是有效的抗焦慮劑。在這些測量中對于其它化合物的數(shù)據(jù)列于表8和9中。用于測量抗焦慮化合物的行為作用的兩個動物模型是升高加-迷宮試驗和Geller-Seiffter矛盾試驗。A.升高加-迷宮試驗升高加-迷宮試驗的理論基礎(chǔ)類似于明/暗轉(zhuǎn)化試驗。如以前在Pellowetal.，J.Neurosci.Meth.14149-167(1985))所述的，升高加-迷宮裝置被設(shè)計成利用老鼠天然厭惡開啟的空間的習(xí)性。該裝置由兩個開啟的臂和兩個關(guān)閉的臂組成。升高加-迷宮試驗允許兩個焦慮的測量，進(jìn)入開啟的臂的數(shù)值和在開啟的臂中花費的時間，兩者都被表示為進(jìn)入的數(shù)值和在開啟臂和關(guān)閉的臂中花費的時間的總的百分?jǐn)?shù)。重15-20g的雄性N.I.H.Swiss-Webster鼠(Harlan，Indi-anapolis，IN)在鋪墊鋸末的聚乙烯籠中每籠裝4只。集群室以12小時明/暗循環(huán)(0600-1800小時)進(jìn)行環(huán)境控制(22℃)。除了在試驗期間，可以任意得到食物和水。實驗從0700進(jìn)行到1500小時，而組被抵銷白天時間的作用。老鼠只給藥藥物或載體一次。所用的方法是已經(jīng)敘述過的(Lister，Psychopharmacol.92180-185(1987))。該裝置包括垂直于兩個從底層升高50cm的關(guān)閉臂的兩個開啟臂。各臂為50cm長，而關(guān)閉臂的壁為40cm高。迷宮完全用黑色有機(jī)玻璃制造。在各個開啟臂的上方有200W白熾燈，在開啟臂和關(guān)閉臂之間產(chǎn)生強(qiáng)烈的吸引。注射10分鐘后，該N.I.H.Swiss-Webster鼠被放在加迷宮的中心面向一個開啟臂。在5分鐘試驗期間，測量進(jìn)入開啟臂和關(guān)閉臂的數(shù)值，花費在開啟臂和關(guān)閉臂中的時間。對于被測量的變量，所有四爪必須在臂內(nèi)。因此，在迷宮中心花費的時間不算，所以花費在開啟臂和關(guān)閉臂中的總時間不等于5分鐘。表8顯示了本發(fā)明化合物在與上述相同的條件下用升高加迷宮的抗焦慮活性的概況。表8*在開啟臂上花費的時間的對照百分?jǐn)?shù)。B.Geller-Seiffter矛盾試驗此人焦慮的動物模型應(yīng)用大鼠的矛盾狀態(tài)查明藥物的抗焦慮性質(zhì)。大鼠以兩個行為一覽表置于棒壓下用于正增強(qiáng)(GellerandSeifter，Psychopharmacologia1482-492(1960))。第一個包括在可變比的一覽表，沒有懲罰的條件下的棒壓。第二個成分是固定比的一覽表，各個棒壓導(dǎo)致正增強(qiáng)和懲罰。懲罰的成分在動物中產(chǎn)生矛盾狀態(tài)。非懲罰成分用于觀察藥物可能具有的相應(yīng)抑制作用。抗焦慮應(yīng)答將增加懲罰的響應(yīng)而不影響非懲罰的應(yīng)答。重250-300g的雄性albinoSprague-Dawley大鼠(CharlesRiv-erLabs，Wilminton，MA)被用于矛盾試驗，并保持在限制的PurinaLabChow食物丸的飲食，在所有時間都可以獲得水以保持其體重在其自由喂養(yǎng)的年輕成年水平的85％。大鼠在12小時明-暗循環(huán)下單個籠養(yǎng)，光照0700-1900。本發(fā)明化合物的抗焦慮(懲罰-減輕)和響應(yīng)抑制作用對大鼠通過Geller-Seiffter矛盾試驗測量。在此63分鐘的試驗中，饑餓的大鼠進(jìn)行桿-壓響應(yīng)以獲得甜牛奶的獎賞。增強(qiáng)的一覽表由懲罰和非懲罰成分組成，大約每15分鐘交替。大鼠在試驗室中(Coulbourn儀)用安放在一個壁上的桿訓(xùn)練，一個小長柄勺輸送0.1ml牛奶獎賞(1份Eagle濃縮奶2份水)，一個用于足-電擊懲罰的金屬網(wǎng)地板。一臺運行SKED(StateSystem)的DECPDP11/73微電腦被用于編程和記錄。大鼠最初學(xué)習(xí)響應(yīng)連續(xù)增強(qiáng)的一覽表并迅速進(jìn)步為30秒，1分鐘，和2分鐘變化間隔(VI)的一覽表。在連續(xù)增強(qiáng)的一覽表中，在每次桿壓之后接受牛奶獎賞；在VI一覽表中，偶爾和可變的間隔內(nèi)得到牛奶獎賞平均約每2分鐘一次。然后將四個3-分鐘“矛盾”周期引入非懲罰的VI基線；第一個在VI進(jìn)行3分鐘之后開始，其它的在VI響應(yīng)的12分鐘周期之間交替。在矛盾周期中，通過存在光和音而標(biāo)志，連續(xù)周期一覽表再次加強(qiáng)，每次桿壓都給予牛奶獎賞和簡短(0.25msec)足電擊懲罰。電擊強(qiáng)度開始是0.2mA，并以每天0.02mA的增幅增加，以逐漸將桿壓抑制到每矛盾周期5次響應(yīng)或更少。這一訓(xùn)練需要4-6周，在此之后，在矛盾周期中觀察到穩(wěn)定的低響應(yīng)率，而在無懲罰周期中為穩(wěn)定的高響應(yīng)率。在懲罰響應(yīng)率方面藥物引發(fā)的增加被作為抗焦慮活性的指數(shù)，在無懲罰響應(yīng)方面的減少被作為響應(yīng)抑制或降低的指數(shù)。表9顯示本發(fā)明化合物在上述實驗條件下在Geller-Seiffter試驗中的抗焦慮活性概況。其余的本發(fā)明化合物也被預(yù)計在Geller-Seiffter試驗中產(chǎn)生懲罰響應(yīng)率的增加，并預(yù)計具有抗焦慮活性。表9.對于大鼠在Geller/Seiffter試驗中的抗焦慮活性前藥基礎(chǔ)化合物3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷的前藥(3α異丁酸酯)的抗驚厥活性示于附圖1中。3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷的這一前藥對亞戊基四唑-引發(fā)的發(fā)作的保護(hù)作用的百分?jǐn)?shù)對施用化合物之后的時間作圖(附圖1)。應(yīng)該理解，此化合物被用作實驗的實施例以舉例說明前藥的應(yīng)用。與苯并二氮雜卓相反，神經(jīng)活性甾族化合物也引起麻醉。其引起麻醉的能力被認(rèn)為是由于其在沒有GABA存在下打開氯離子通道的能力，這是苯并二氮雜卓所不具備的性質(zhì)。因此，神經(jīng)活性甾族化合物可以在沒有GABA存在時直接在受體上作用，也在GA-BA存在下“間接”作用。此“間接”作用被稱為“調(diào)節(jié)”受體。Lam-bertetal.，TrendsPharmacologyScience8224-227(1987)。本發(fā)明或用于本發(fā)明的化合物也可以在高劑量用于感覺缺失適應(yīng)癥。然而，引起麻醉的優(yōu)選給藥途徑是靜脈內(nèi)(i.v.)給藥。對于動物，藥物的麻醉性質(zhì)通過藥物產(chǎn)生翻正反射喪失的能力測量。翻正反射喪失被定義為當(dāng)動物以背部向下時在30秒內(nèi)自己糾正的能力。老鼠被側(cè)尾靜脈內(nèi)i.v.施用藥物。給藥后，老鼠被背部向下放置以觀察其翻正反射喪失。說明性的結(jié)果列于表10。表10.對于老鼠的麻醉活性</tables>可以預(yù)期，本發(fā)明或用于本發(fā)明的化合物的前藥，類似于上述修飾后，將具有作為前藥的活性。現(xiàn)已充分描述了本發(fā)明，本專業(yè)熟練技術(shù)人員應(yīng)該明白，同樣可以在寬的條件，制劑，和其它參數(shù)的范圍內(nèi)進(jìn)行，而不影響本發(fā)明的范圍或其任何方案。本文所引用的所有專利或公開物全文以參考的形式摻入本文。權(quán)利要求1.下式化合物或其藥理上可接受的3-酯；其中R是一個氫，氨基，硫基，亞磺?；酋；u素，低級烷氧基，烷基，取代的烷基，烯基，炔基或取代的炔基；R1是一個氫，烷基，烯基，炔基，鹵代烷基，二鹵代烷基，三鹵代烷基，非強(qiáng)制性取代的芳基炔基，烷氧基烷基，氨基烷基，氰基，氰基烷基，硫代氰基烷基，疊氮基烷基，非強(qiáng)制性取代的芳基烷基，芳基烯基，非強(qiáng)制性取代的芳基，非強(qiáng)制性取代的芳烷基炔基，烷酰氧基炔基，非強(qiáng)制性取代的雜芳氧基炔基，氧代炔基或其縮酮，氰基炔基，非強(qiáng)制性取代的雜芳基炔基，羥基炔基，烷氧基炔基，氨基炔基，酰基氨基炔基，巰基炔基，羥基炔基二酸半酯或其鹽，或炔氧基炔基；R2是一個氫，羥基，烷氧基，烷酰氧基，酯基，酮基或氨基；R3是一個氫，烷氧基，取代的烷氧基，烯氧基，氨基羰基，一烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，亞磺?；?，磺酰基，硫基，氨基磺?；?，炔氧基，非強(qiáng)制性取代的芳氧基，非強(qiáng)制性取代的芳基烷氧基，非強(qiáng)制性取代的乙?；?，3-二氧戊環(huán)-4-酮，非強(qiáng)制性取代的乙?；?，3-二噁烷-4-酮，非強(qiáng)制性取代的乙酰基的1，3-氧硫雜環(huán)己烷-5-酮，非強(qiáng)制性取代的乙?；?，3-oxathioan-5-酮，-O-C(O)-NR′R″，-C(O)-CH2-Y-G，-C(O)-CH2-O-D，-C(O)-CH2-E，-C(O)-CH2-Z-G，-C(O)-CH2-Y′-Z-G，或-C(O)-CH2-Y′-Z-A，其中R′和R″獨立地代表氫或非強(qiáng)制性取代的烷基，或與它們所連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環(huán)；Y是一個S，SO或SO2；Y′是一個O，S，SO或SO2；Z是一個烷基，烯基或炔基；G是C-連接的雜芳基，非強(qiáng)制性取代的芳基，含氮雜芳基的季銨鹽或氨基取代的芳基的四級鹽；D是C-連接的雜芳基或含氮雜芳基的季銨鹽；E是非強(qiáng)制性取代的芳基或氨基取代的芳基的四級鹽；A是一個氨基，酰氨基，氰基，硫代氰基，疊氮基，硝基，羥基，鹵素，羧基，烷氧基，烷氧羰基，烷酰氧基，氫，硫酸基，硫代硫酸基，磺酸基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，或巰基；R4是一個氫或低級烷基，R5是氫，或當(dāng)雙鍵存在于甾族環(huán)的C4和C5之間時，R5不存在；R6是一個氫，烷?；?，氨基羰基或烷氧羰基；R7是一個氫，鹵素，羥基，烷氧基，烷酰氧基或酯基；R8是一個氫或鹵素；R9是一個氫，鹵素，烷基，烷氧基，芳基烷氧基或氨基；R10是一個氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，烷酰氧基，酯基，氰基，硫代氰基或巰基；而虛線指可以存在的單鍵或雙鍵；條件是當(dāng)R3是C1-3烷氧基或C1-6烯氧基而R是氫或α-甲基時，R1不是氫；或當(dāng)R3是C1-4烷氧基(C1-4)烷氧基時，R1不是氫或1-丙炔基；或當(dāng)R3是氫而R2是氫，羥基，酮基或氨基時，R1不是氫，烷基或氰基烷基；或當(dāng)R3是氨基羰基，一烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基時，R1不是氫或烷基；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y-G，而G是C-連接的雜芳基或非強(qiáng)制性取代的芳基時，R1不是氫或烷基；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-E而E是非強(qiáng)制性取代的芳基時，R1不是氫；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y′-Z-G，而Y′是O，且G是芳基時，R1不是氫；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y′-Z-G，而Y′是S，SO，或SO2且G是芳基時，R1不是氫或烷基；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Z-G時，R1不是氫；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y′-Z-A而Y′是O，且A是氫，鹵素，羧基，烷氧羰基，烷氧基，氰基或氨基時，R1不是氫；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y′-Z-A而Y′是S，SO，或SO2，且A是氫，鹵素，羧基，烷氧羰基，或氨基時，R1不是氫或烷基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中甾族環(huán)系的C4和C5之間的鍵是單鍵；R是一個氫，鹵素，低級烷氧基，烷基，取代的烷基，炔基或取代的炔基；R3是一個氫，烷氧基，取代的烷氧基，烯氧基，炔氧基，非強(qiáng)制性取代的芳氧基，非強(qiáng)制性取代的芳基烷氧基，-O-C(O)-NR′R″，-C(O)-CH2-Y-G，-C(O)-CH-O-D，-C(O)-CH-E，-C(O)-CH2-Y′-Z-G，或-C(O)-CH2-Y′-Z-A，其中R′和R″獨立地代表氫或非強(qiáng)制性取代的烷基，或與它們所連接的氮原子一起形成5-或6-員雜環(huán)；R5是氫。3.權(quán)利要求1或2的化合物，條件是當(dāng)R3是C1-6烷氧基或C1-6烯氧基時，R1不是氫或甲基；或當(dāng)R3是氫而R2是氫，羥基，酮基或氨基時，R1不是氫，烷基或氰基烷基；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y-G，而G是C-連接的雜芳基或非強(qiáng)制性取代的芳基時，R1不是氫或烷基；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-O-E而E是非強(qiáng)制性取代的芳基時，R1不是氫或甲基；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y′-Z-G，而G是非強(qiáng)制性取代的芳基時，R1不是氫或烷基；或當(dāng)R3是-C(O)-CH2-Y′-Z-A而A是氫，鹵素，羧基，烷氧羰基，烷氧基，氰基或氨基時，R1不是氫或烷基。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R是一個氫，氨基，硫基，亞磺?；?，磺酰基，鹵素，低級烷氧基，烷基，取代的烷基，烯基，炔基或取代的炔基；R1是一個氫，烷基，烯基，炔基，鹵代烷基，二鹵代烷基，三鹵代烷基，非強(qiáng)制性取代的芳基炔基，烷氧基烷基，氨基烷基，氰基，氰基烷基，硫代氰基烷基，疊氮基烷基，非強(qiáng)制性取代的芳基烷基，芳基烯基，非強(qiáng)制性取代的芳基，非強(qiáng)制性取代的芳烷基炔基，烷酰氧基炔基，非強(qiáng)制性取代的雜芳氧基炔基，氧代炔基或其縮酮，氰基炔基，非強(qiáng)制性取代的雜芳基炔基，羥基炔基，烷氧基炔基，氨基炔基，?；被不?，巰基炔基，羥基炔基二酸半酯或其鹽，或炔氧基炔基；R2是一個氫，烷氧基，酮基或二甲基氨基；R3是一個烷氧基，取代的烷氧基，烯氧基，炔氧基，非強(qiáng)制性取代的芳氧基，非強(qiáng)制性取代的芳基烷氧基，或-O-C(O)-NR′R″其中R′和R″獨立地代表氫或非強(qiáng)制性取代的烷基，或一起形成3-至6-員雜環(huán)；R4是一個氫或甲基，R5，R6，R7，R8，R9和R10各自是氫；而虛線全表示單鍵；條件是當(dāng)R3是C1-6烷氧基或C1-6烯氧基而R是氫或α-甲基時，R1不是氫；或當(dāng)R3是C1-4烷氧基(C1-4)烷氧基時，R1不是氫或1-丙炔基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R是一個氫，鹵素，低級烷氧基，烷基，取代的烷基，炔基或取代的炔基；R3是一個烷氧基，取代的烷氧基，烯氧基，炔氧基，非強(qiáng)制性取代的芳氧基，非強(qiáng)制性取代的芳基烷氧基，或-O-C(O)-NR′R″其中R′和R″獨立地代表氫或非強(qiáng)制性取代的烷基，或一起形成5-或6-員雜環(huán)；6.權(quán)利要求5的化合物，其中R3是烷氧基。7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是取代的芳基乙炔基。8.權(quán)利要求7的化合物，它是3α-羥基-3β-(4′-硝基苯基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(4′-甲氧基苯基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-[2-(3′，4′-二甲氧基苯基)乙炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(4′-甲基苯基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-三氟甲基苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(2′-甲氧基苯基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-二甲基氨基苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-乙?；交?乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-氯苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-乙酰基苯基)-乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-(4′-羧基苯基乙炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷乙基酯；3α-羥基-3β-(4′-乙酰氧基乙?；交?乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；或3β-(4′-氰基苯基)乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷。9.權(quán)利要求7的化合物，它是3β-(4′-乙?；交胰不?-3α-羥基-19-去甲-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-羧基苯基乙炔基)-3α-羥基-19-去甲-17β-甲氧基-5β-雄甾烷乙基酯；3β-(4′-羧基苯基乙炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷乙基酯；3β-[4′-(N，N-二乙基氨基甲?；?苯基]乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-乙酰氧基苯基乙炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷。10.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是一個非強(qiáng)制性取代的芳基或非強(qiáng)制性取代的芳烷基。11.權(quán)利要求10的化合物，它是3α-羥基-3β-芐基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(2′-苯基乙基)-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(3′-苯基丙基)-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-[2-(3′，4′-二甲氧基苯基)乙基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；或3α-羥基-3β-苯基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷。12.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是一個氰基炔基，氧代炔基，羥基炔基，或羥基炔基的藥用酯。13.權(quán)利要求12的化合物，它是3α-羥基-3β-(5′-氰基-1′-戊炔基)-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(4′-氰基-1′-丁炔基)-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-[6′-氧代基-1′-庚炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(7′-氧代基-1′-辛炔基)-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(5′-氧代基-1′-己炔基)-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(5′-氧代基-1′-戊炔基)-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-(R/S)-羥基戊炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(5′-(R/S)-羥基己炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(5′-羥基-1′-戊炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(5′-羥基-1′-戊炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷半琥珀酸鈉鹽；3β-(6′-羥基-1′-己炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(6′-羥基-1′-己炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷6′-半琥珀酸鈉鹽；3β-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷4′-半琥珀酸鈉鹽；3β-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷4′-半琥珀酸鈉鹽；3β-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-19-去甲雄甾烷；3β-(4′-羥基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-19-去甲雄甾烷4′-半琥珀酸鈉鹽；3β-[3′-(R/S)-羥基-1′-丁炔基]-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-(3′-羥基-1′-丙炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷。14.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是烷酰氧基炔基，炔氧基炔基或烷氧基炔基。15.權(quán)利要求14的化合物，它是3β-(3′-乙酰氧基-1′-丙炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-乙酰氧基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(4′-乙酰氧基-1′-丁炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-(5′-乙酰氧基-1′-戊炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(6′-乙酰氧基-1′-己炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-[3-(2′-丙炔氧基)-1-丙炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(3-甲氧基-1-丙炔基)-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(3-甲氧基-1-丙炔基)-17β-甲氧基-5α-雄甾烷。16.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是一個雜芳基氧基炔基或雜芳基炔基。17.權(quán)利要求16的化合物，它是3α-羥基-3β-(2′-噻吩基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(2-吡啶基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-[3-(1′H-1，2，3-三唑-1′-基)-1-丙炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-[3-(2′H-1，2，3-三唑-2′-基)-1-丙炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-[3-(1′H-吡唑-1′-基)-1-丙炔基]-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(5′-乙酰基-2′-噻吩基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3α-羥基-3β-(4-吡啶基)乙炔基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷。18.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是炔基。19.權(quán)利要求18的化合物，它是3β-乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-丁炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-戊炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-環(huán)丙基乙炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(丁-3′-烯-1′-炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-(3′-甲基丁-3′-烯-1′-炔基)-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；或3β-己炔基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷。20.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是一個烷基，烯基，三鹵甲基，鹵代甲基，烷氧基烷基或氰基烷基。21.權(quán)利要求20的化合物，它是3β-乙烯基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-乙烯基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-丁基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-戊基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-己基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-三氟甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-三氟甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5β-雄甾烷；3β-氟甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-溴甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-碘甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-氯甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-甲氧基甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-乙氧基甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-丙氧基甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；3β-異丙氧基甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；或3β-氰基甲基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷。22.權(quán)利要求4的化合物，其中R是烷氧基且R3是烷氧基。23.權(quán)利要求22的化合物，它是2β，17β-二甲氧基-3α-羥基-5α-雄甾烷；2β-乙氧基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；2β-丙氧基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷；或2β-異丙氧基-3α-羥基-17β-甲氧基-5α-雄甾烷。24.權(quán)利要求1的化合物，其中R是一個氫，氨基，硫基，亞磺?；酋；u素，低級烷氧基，炔基或取代的炔基；R1是一個氫，烷基，烯基，炔基，鹵代烷基，二鹵代烷基，三鹵代烷基，非強(qiáng)制性取代的芳基炔基，烷氧基烷基，氨基烷基，氰基，氰基烷基，硫代氰基烷基，疊氮基烷基，非強(qiáng)制性取代的芳基烷基，芳基烯基，非強(qiáng)制性取代的芳基，非強(qiáng)制性取代的芳烷基炔基，烷酰氧基炔基，非強(qiáng)制性取代的雜芳氧基炔基，氧代炔基或其縮酮，氰基炔基，非強(qiáng)制性取代的雜芳基炔基，羥基炔基，烷氧基炔基，氨基炔基，?；被不?，巰基炔基，羥基炔基二酸半酯或其鹽，或炔氧基炔基；R2是一個氫，烷氧基，酮基或二甲基氨基；R3一個-C(O)-CH2-Y-G，-C(O)-CH2-O-D，-C(O)-CH2-O-E，-C(O)-CH2-Z-G，-C(O)-CH2-Y′-Z-G，或-C(O)-CH2-Y′-Z-A；Y是一個S，SO或SO2；Y′是一個O，S，SO或SO2；Z是一個烷基，烯基或炔基；G是C-連接的雜芳基，非強(qiáng)制性取代的芳基，含氮雜芳基的季銨鹽或氨基取代的芳基的四級鹽；D是C-連接的雜芳基或含氮雜芳基的季銨鹽；E是非強(qiáng)制性取代的芳基或氨基取代的芳基的四級鹽；A是一個氨基，酰氨基，氰基，硫代氰基，疊氮基，硝基，羥基，鹵素，羧基，烷氧基，烷氧羰基，烷酰氧基，氫，硫酸基，硫代硫酸基，磺酸基，烷硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺?；?，或巰基；R4是一個氫或甲基；R5，R6，R7，R8，R9和R10各自是氫；且虛線都代表單鍵。25.權(quán)利要求22的化合物，其中R是氫，鹵素，低級烷氧基，炔基或取代的炔基；而R3是一個-C(O)-CH2-Y-G，-C(O)-CH2-O-D，-C(O)-CH2-O-E，-C(O)-CH2-Y′-Z-G，或-C(O)-CH2-Y′-Z-A。26.權(quán)利要求25的化合物，其中R3是一個-C(O)-CH2-Y-G，-C(O)-CH2-O-D，-C(O)-CH2-O-E。27.權(quán)利要求26的化合物，它是3α-羥基-3β-(4-羥基丁炔基)-21-(吡啶-4-基硫基)-5β-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-21-(吡啶-4-基氧基)-5β-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-2β-丙氧基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮N-甲基碘化物；3α-羥基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮N-甲基碘化物；3α-羥基-21-(吡啶-4-基)硫基-5β-孕甾烷-20-酮N-甲基碘化物；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮；21-(4′-二甲基氨基苯硫基)-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(4′-硝基苯硫基)-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(4′-硝基苯基亞磺?；?-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(4′-硝基苯基磺?；?-5α-孕甾烷-20-酮；21-(4′-二甲基氨基苯氧基)-3α-羥基-3β-甲基-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲基-21-(4′-硝基苯氧基)-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲基-21-(4′-三甲基銨苯氧基)-5α-孕甾烷-20-酮碘化物鹽；21-(4′-氟苯硫基)-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕甾烷-20-酮；3β-乙炔基-3α-羥基-21-(吡啶-4-基硫基)-5α-孕甾烷-20-酮；3β-(4′-乙酰基苯基)乙炔基-3α-羥基-21-(吡啶-4-基硫基)-5β-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-2β-丙氧基-21-(4′-N，N，N-三甲基銨苯氧基)-5α-孕甾烷-20-酮碘化物鹽；3α-羥基-3β-甲基-21-(喹啉-6-基氧基)-5α-孕甾烷-20-酮N-甲基碘化物；3α-羥基-3β-甲基-21-(喹啉-6-基氧基)-5α-孕甾烷-20-酮；21-(4′-氟苯基)磺?；?3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(4′-吡咯烷基苯基)磺?；?5α-孕甾烷-20-酮或21-(4′-氨基苯硫基)-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕甾烷-20-酮。28.權(quán)利要求25的化合物，其中R3是-C(O)-CH2-Y′-Z-A，而R1不是氫或烷基。29.權(quán)利要求28的化合物，它是3α-羥基-2β-丙氧基-21-硫代丙磺酸-5α-孕甾烷-20-酮鈉鹽；3β-乙炔基-3α-羥基-21-(3′-羥基丙硫基)-5β-孕甾烷-20-酮；3β-乙炔基-3α-羥基-21-(硫代丙硫酸基)-5β-孕甾烷-20-酮鈉鹽；3β-乙炔基-3α-羥基-21-(2′-羥基乙硫基)-5β-孕甾烷-20-酮；3β-乙炔基-3α-羥基-21-硫代乙基硫酸基-5β-孕甾烷-20-酮三甲基銨鹽；3β-乙炔基-3α-羥基-21-硫代丙磺酸基-5β-孕甾烷-20-酮一鈉鹽；3β-乙炔基-3α-羥基-21-(3′-羥基丙磺?；?-5β-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-21-(3′-羥基丙硫基)-2β-丙氧基-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-21-(3′-羥基丙磺酰基)-2β-丙氧基-5α-孕甾烷-20-酮；3α-羥基-2β-丙氧基-21-磺酰基丙硫酸基-5α-孕甾烷-20-酮鈉鹽；或3α-羥基-21-(2′-羥基乙硫基)-5β-孕甾烷-20-酮。30.權(quán)利要求1的化合物，其中R是一個氫，氨基，硫基，亞磺酰基，磺酰基，鹵素，低級烷氧基，烯基，炔基或取代的炔基；R1是一個烯基，炔基，三鹵代烷基，非強(qiáng)制性取代的芳基炔基，烷氧基烷基，氨基烷基，氰基，硫代氰基烷基，疊氮基烷基，非強(qiáng)制性取代的芳基烷基，芳基烯基，非強(qiáng)制性取代的芳基，非強(qiáng)制性取代的芳烷基炔基，烷酰氧基炔基，非強(qiáng)制性取代的雜芳氧基炔基，氧代炔基或其縮酮，氰基炔基，非強(qiáng)制性取代的雜芳基炔基，羥基炔基，烷氧基炔基，氨基炔基，?；被不瑤€基炔基，羥基炔基二酸半酯或其鹽，或炔氧基炔基；R2是一個烷氧基，酮基或二甲基氨基；R3是氫；R4是一個氫或甲基；R5，R6，R7，R8，R9和R10各自是氫；且虛線都代表單鍵。31.權(quán)利要求30的化合物，其中R是氫，鹵素，低級烷氧基，炔基或取代的炔基。32.權(quán)利要求30的化合物，其中R1是一個取代的芳基乙炔基，氰基炔基，氧代炔基，羥基炔基，烷酰氧基炔基，炔氧基炔基，烷氧基炔基，雜芳氧基炔基或雜芳基炔基。33.權(quán)利要求30的化合物，其中R1是一個烯基，非強(qiáng)制性取代的芳基，非強(qiáng)制性取代的芳烷基，三鹵甲基，鹵代甲基或烷氧基烷基。34.包含權(quán)利要求1的化合物和藥用載體的藥物組合物。35.在動物主體內(nèi)通過在復(fù)合物上與神經(jīng)甾族化合物位點結(jié)合而調(diào)節(jié)GABAA受體-氯離子載體復(fù)合物的方法，包括對所說的動物主體施用能有效調(diào)節(jié)所說的復(fù)合物量的權(quán)利要求1化合物。36.治療或預(yù)防動物主體緊張或焦慮的方法，包括對所說的需要這類治療的動物主體施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。37.減輕或預(yù)防動物主體發(fā)作活性的方法，包括對所說的需要這類治療的動物主體施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。38.減輕或預(yù)防動物主體失眠的方法，包括對所說的需要這類治療的動物主體施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。39.誘導(dǎo)睡眠并基本保持REM睡眠水平的方法，REM睡眠在正常睡眠中被發(fā)現(xiàn)，其中實際返回失眠不被誘導(dǎo)，包括施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。40.減輕或預(yù)防動物主體PMS或PND的方法，包括對所說的需要這類治療的動物主體施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。41.治療或預(yù)防動物主體情緒失調(diào)的方法，包括對所說的需要這類治療的動物主體施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。42.權(quán)利要求41的方法，其中所說的情緒失調(diào)是抑郁。43.對動物主體產(chǎn)生麻醉的方法，包括對所說的動物主體施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。44.權(quán)利要求35-43任一項的方法，其中所說的化合物是選自乙酸，丙酸，馬來酸，富馬酸，抗壞血酸，庚二酸，琥珀酸，戊二酸，二亞甲基-水楊酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，酒石酸，水楊酸，檸檬酸，葡糖酸，衣糠酸，乙醇酸，對氨基苯甲酸，天冬氨酸，谷氨酸，γ-氨基丁酸，α-(2-羥基乙基氨基)丙酸，甘氨酸，和其它α-氨基酸，磷酸，硫酸，葡糖醛酸，和1-甲基-1，4-二氫煙酸的酸的藥用3-酯或3-二酯。45.權(quán)利要求35-43任一項的方法，其中所說的有效量當(dāng)靜脈內(nèi)給藥時是每單位劑量約1mg至約100mg，而當(dāng)非靜脈內(nèi)給藥時每單位劑量約100mg至500mg。全文摘要本發(fā)明涉及雄甾烷系列的3α－羥基,17－(未)取代的衍生物和孕甾烷系列的3α－羥基,21－取代的衍生物。這些衍生物可以在GRC上最新確定的位點作用,因而以減輕服從GRC－活性劑(如抑郁)和發(fā)作活性的緊張,焦慮,失眠,心病的方式調(diào)節(jié)腦應(yīng)激性。本發(fā)明的甾族衍生物具有結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ),其中R,R文檔編號A61K31/565GK1190404SQ96195360公開日1998年8月12日申請日期1996年6月6日優(yōu)先權(quán)日1995年6月6日發(fā)明者R·B·尤帕薩尼,D·B·費克,D·J·霍根卡姆普,N·C·蘭申請人:科斯賽斯公司