專利名稱：用作抗心率失常藥的硝基苯甲酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新的化合物，含有該化合物的藥物組合物，制備該化合物的方法和該化合物作為活性治療劑的應(yīng)用。
抗心率失常藥根據(jù)它們在心臟細(xì)胞中的電生理學(xué)作用來分類(Vaugham-Williams，1970，1989)第I類藥阻斷快速鈉流，第II類藥是β-腎上腺素能阻斷劑，第III類藥阻斷鉀流，第IV類藥阻斷鈣流，和第V類藥是特殊的竇結(jié)抑制劑。
大部分心室和心房心率失常與再心搏回路有關(guān)。在該再心搏回路中或在該再心搏回路周圍心肌不應(yīng)性的延長是造成心臟心率失常的可能機(jī)理。
由于第III類抗心率失常藥阻斷心臟鉀流，它們延長再極化過程和增加不應(yīng)性。因此第III類藥代表最特殊的治療再心搏心率失常的一類藥。
但是，由于它們的作用機(jī)理，即，濃度依賴性增加了在心臟動作電位的持續(xù)時(shí)間，較高劑量的第III類抗心率失常藥會觸發(fā)心率失常。這種心率失常稱為Torsade de Pointe，它是目前正在開發(fā)的所有純的第III類化合物的主要副作用。
EP0245997中揭示了某些氨基乙基磺酰苯胺類化合物并說明它們具有純的第III類抗心率失常藥性質(zhì)。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了某些新的取代的4-硝基苯甲酰胺衍生物誘發(fā)心臟動作電位持續(xù)時(shí)間的自體限制增長，這種自體限制增長與心臟鉀和鈣通道的雙重阻斷有關(guān)。因此，人們認(rèn)為它們比純的第III類抗心率失常藥具有提高的藥理學(xué)特性，尤其是它們被認(rèn)為顯示出低的原心率失常可能性和容易修復(fù)心肌缺血的收縮功能。它們被認(rèn)為是特別適用于治療心房或心室心率失常。
因此，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其鹽或其溶劑化物
其中
Ar表示取代或未取代的芳基，其中可任選的取代基選自烷基，羥基或烷氧基或，如果所述取代基與相鄰的碳原子連接的話，任何兩個(gè)取代基與它們連接的碳原子一起可以形成五至六個(gè)原子的稠合雜環(huán)，該雜環(huán)中1，2，或3個(gè)所述原子是氧原子或氮原子；A表示C1-4正亞烷基，其中每個(gè)碳原子可任選被1或2個(gè)C1-6烷基取代；R1表示氫，烷基，鏈烯基或環(huán)烷基；基團(tuán)R2，R3和R4中的一個(gè)或兩個(gè)表示硝基，而其余的R2，R3和R4基團(tuán)表示氫；X表示-CO-NH-部分；和Z表示C2-4正亞烷基，其中每個(gè)碳原子可任選被1或2個(gè)C1-6烷基取代。
Ar的適當(dāng)?shù)娜〈?，或優(yōu)選2個(gè)烷氧基，尤其是甲氧基，取代基優(yōu)選連接在相對于可變化的A與Ar的連接點(diǎn)的3-和4-位。
Ar優(yōu)選表示3，4-二甲氧基苯基A適當(dāng)?shù)乇硎疚慈〈腃1-4正亞烷基。
A優(yōu)選表示-CH2-CH2。
當(dāng)R1是烷基時(shí)，它優(yōu)選是C2-6烷基如C2烷基，C3烷基，C4烷基，C5烷基或C6烷基。
另一方面，R1是亞烷基或環(huán)烷基。
R1優(yōu)選是氫。
適當(dāng)?shù)?，R2，R3和R4之中的任一基團(tuán)表示硝基，而其余的R2，R3和R4基團(tuán)表示氫。
R2優(yōu)選表示4-硝基。
R3和R4優(yōu)選各自表示氫。
適當(dāng)?shù)?，Z表示未取代的C2-4正亞烷基。
適當(dāng)?shù)兀琙表示CH2CH2CH2。
上述化學(xué)式的特別優(yōu)選的化合物是N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺或其鹽，如鹽酸鹽，或其溶劑化物。
除非另有說明，當(dāng)用于本發(fā)明時(shí)，術(shù)語“烷基”包括具有1-12，優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和還應(yīng)包括那些形成其他基團(tuán)如烷氧基或芳基烷基的一部分的烷基。
當(dāng)用于本發(fā)明時(shí)，術(shù)語“亞烷基”包括具有2-12，優(yōu)選2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
當(dāng)用于本發(fā)明時(shí)，術(shù)語“環(huán)烷基”包括C3-8環(huán)烷基，優(yōu)選C5-6環(huán)烷基。
除非另有說明，當(dāng)用于本發(fā)明時(shí)，術(shù)語“芳基”包括苯基和萘基，優(yōu)選苯基。
除非另有說明，當(dāng)用于本發(fā)明時(shí)，術(shù)語“鹵素”包括氟，氯或溴。
當(dāng)用于本發(fā)明時(shí)，術(shù)語“心臟心率失常”涉及正常心搏節(jié)律的任何變異，包括，(但不限于)，竇性心率失常，早產(chǎn)兒心搏，心傳導(dǎo)阻滯，纖維性顫動，撲動，心動過速，陣發(fā)性心動過速和早產(chǎn)兒心室收縮。
式(I)化合物可以具有手性碳原子(例如當(dāng)Z表示支鏈亞烷基時(shí))，因此可以存在多于一種立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明包括任何立體異構(gòu)體形式，包括式(I)化合物的對映體和它們的混合物，包括外消旋物。不同的立體異構(gòu)體形式可以通過常規(guī)的方法從其他的立體異構(gòu)體中分離或拆分出來，或者任何給出的異構(gòu)體可以通過立體選擇或不對稱合成得到。
式(I)化合物的可藥用鹽包括與可藥用無機(jī)酸和可藥用有機(jī)酸形成的酸加成鹽，這些酸如鹽酸，氫溴酸，硼酸，磷酸，硫酸，乙酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，苯甲酸，抗壞血酸，甲基磺酸，α-氧代-戊二酸，α-甘油磷酸，和葡萄糖-1-磷酸。酸加成鹽優(yōu)選鹽酸鹽。
可藥用鹽包括可藥用的N-氧化物，并且該類化合物包括在本發(fā)明中。
式(I)化合物和它們的鹽也可以形成溶劑化物，尤其是可藥用溶劑化物，如水合物，本發(fā)明包括這些溶劑化物，尤其是可藥用溶劑化物。
式(I)化合物的非可藥用鹽和/或溶劑化物可以在制備式(I)化合物的可藥用鹽或式(I)化合物本身中用作中間體，它們構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。
式(I)化合物，或其鹽，或其溶劑化物，可以通過將式(II)化合物
其中A，Ar，R1和Z如式(I)中的定義，與式(III)化合物反應(yīng)制備
其中R2，R3和R4如式(I)中的定義和L1表示離去基團(tuán)；和然后，如果需要，進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)下列可任選的步驟(i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物；(ii)制備式(I)化合物的鹽和/或其可藥用溶劑化物。
式(III)化合物是已知的，可以從市場上購買的化合物。
式(II)和(III)化合物之間的反應(yīng)可以在任何適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┤缍燃淄橹?，在堿，通常是有機(jī)堿，例如三乙胺存在下，在保持以適當(dāng)速率形成所需產(chǎn)物的溫度下，通常在低至環(huán)境溫度，優(yōu)選室溫的溫度下進(jìn)行。
優(yōu)選的離去基團(tuán)L1是鹵原子，如氯原子。
式(II)化合物是已知的化合物，可以通過在DE2345423中描述的方法制備。
式(II)化合物也可以通過還原式(IV)化合物制備
其中A，Ar和R1如式(I)化合物中的定義和Z1表示其中每個(gè)碳原子可任選被C1-6烷基取代的C1-3正亞烷基。
式(IV)化合物的還原可以通過使用常規(guī)的還原劑和條件進(jìn)行，例如通過使用金屬氫化物還原劑，如氫化鋁鋰，在非質(zhì)子傳遞溶劑，如四氫呋喃或乙醚或它們的混合物中，在保持以適當(dāng)速率形成所需產(chǎn)物的溫度下，一般在升高的溫度下，通常在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
式(IV)化合物可以通過將式(V)化合物
其中A，Ar和R1如式(I)化合物中的定義，與式(VI)化合物反應(yīng)制備H2N-CO-Z1-L2(VI)其中Z1如式(IV)化合物中的定義和L2表示離去基團(tuán)。
式(V)和(VI)化合物之間的反應(yīng)在非質(zhì)子傳遞溶劑，如乙腈中，在保持以適當(dāng)速率形成所需產(chǎn)物的溫度下，一般在升高的溫度下和通常在溶劑的回流溫度下進(jìn)行；優(yōu)選反應(yīng)在堿，通常是有機(jī)堿如三烷基胺，例如三乙胺或配合物如在硅藻土上的氟化鉀存在下進(jìn)行(Takashi Ando，Junko Yamawaki，《化學(xué)通訊》，1979，第45頁)。
優(yōu)選的離去基團(tuán)L2是鹵原子，如氯原子。
式(V)化合物是已知的，可以從市場上購買的化合物。
式(VI)化合物是已知的化合物，或者它們可以通過使用類似于用于制備那些已知的市場上可以購買的化合物的方法制備。
本發(fā)明的另一方面提供了制備式(I)化合物的方法，該方法包括將式(VII)化合物去甲基化
其中A，Ar，R2，R3，R4，X和Z如式(I)化合物中的定義；然后，如果需要的話，將所形成的任何-NH-部分轉(zhuǎn)化成基團(tuán)NR5，其中R5表示C2-6烷基，鏈烯基或環(huán)烷基。
式(VII)化合物的去甲基化可以通過使用任何常規(guī)的去甲基化方法進(jìn)行，例如通過使用在《有機(jī)化學(xué)雜志》，1975，40，1850，和同一雜志的，1984，49，2081中描述的方法或在《合成》，1991，318中描述的方法進(jìn)行。
任何-NH-部分向其中R5表示C2-6烷基，鏈烯基或環(huán)烷基的NR5基團(tuán)的轉(zhuǎn)化可以通過使用常規(guī)的烷基化，烯基化或環(huán)烷基化方法，利用適當(dāng)?shù)耐榛u化物，鏈烯基鹵化物或環(huán)烷基鹵化物，適當(dāng)?shù)牡?，在堿如碳酸氫鉀存在下，在非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。
本發(fā)明的另一方面提供了作為中間體的式(VII)化合物或其鹽或其溶劑化物。
式(I)化合物或其鹽或其溶劑化物也可以通過將式(VIII)化合物
其中R2，R3，R4，X和Z如式(I)中的定義和L3是離去基團(tuán)，如鹵素，與式(IX)化合物反應(yīng)制備
其中A，Ar，R1如式(I)中的定義；和然后，如果需要，進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)下列可任選的步驟(i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物；(ii)制備式(I)化合物的鹽和/或其可藥用溶劑化物。
式(VIII)和(IX)化合物之間的反應(yīng)可以在任何適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┤缍燃淄橹?，在堿，通常是有機(jī)堿，例如三乙胺存在下，在保持以適當(dāng)速率形成所需產(chǎn)物的溫度下，通常在升高的溫度下，如溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
適當(dāng)?shù)腖3是氯。
式(VIII)化合物可以通過上面定義的式(III)化合物與式(X)化合物之間的反應(yīng)制備H2N-Z-L3(X)其中Z如在式(I)中被相應(yīng)定義和L3如在式(VII)中被相應(yīng)定義。
式(III)和(X)化合物之間的反應(yīng)可以在常規(guī)的酰化條件下例如在惰性溶劑，如二氯甲烷中，在堿，通常在有機(jī)堿，例如三乙胺存在下，在保持以適當(dāng)速率形成所需產(chǎn)物的溫度下，通常在低至環(huán)境溫度，優(yōu)選室溫的溫度下進(jìn)行。
式(X)化合物是已知的可以從市場上購買的化合物。
一種式(I)化合物向另一種式(I)化合物的適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化涉及式(I)化合物中的可變基團(tuán)R1的相互轉(zhuǎn)化，例如其中R1是H的化合物向其中R1表示烷基，適當(dāng)?shù)氖荂2-6烷基，鏈烯基或環(huán)烷基的化合物的轉(zhuǎn)化，或者是上面提到的其中R1是甲基的化合物向其中R1是氫，C2-6烷基，鏈烯基或環(huán)烷基的化合物的轉(zhuǎn)化。
可以理解的是在上面提到的任何反應(yīng)和轉(zhuǎn)化中，根據(jù)常規(guī)的化學(xué)實(shí)踐，在作用物分子中的任何活性基團(tuán)可以被保護(hù)。這種保護(hù)基團(tuán)的形成和去除方法是適合于所保護(hù)的分子的那些常見方法。
正如上面所述，本發(fā)明的化合物被指出具有作為治療劑的用途。因此本發(fā)明提供了用作活性治療物質(zhì)的式(I)化合物，其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
具體而言，本發(fā)明提供了式(I)化合物，或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物，它們用于治療和/或預(yù)防心率失常，尤其是心臟心率失常如心室心率失常，以及缺血性心律疾病。
式(I)化合物或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物可以以它們本身給藥或，優(yōu)選地，作為還含有可藥用載體的藥物組合物給藥。
因此，本發(fā)明還提供了含有通式(I)化合物，或其可藥用鹽，或其可藥用溶劑化物，和可藥用載體的藥物組合物。
式(I)化合物或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物通常以單位劑量形式給藥。
治療上文描述的疾病的有效量取決于這些因素如式(I)化合物的功效，所選擇的可藥用鹽或可藥用溶劑化物的特殊性質(zhì)，所治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度和哺乳動物的重量。但是，單位劑量通常含有0.1-500毫克，例如2-50毫克本發(fā)明化合物。單位劑量通常以每天一次或數(shù)次，例如每天2，3，4，5或6次，更常見的是每天2-4次給藥，因此，對于70公斤的成年人來說，每天總的劑量范圍通常是0.1-2500毫克，更通常的是1-1000毫克，例如1-200毫克，即劑量范圍接近于0.02-3毫克/公斤/天，更通常的是0.1-3毫克/公斤/天，例如0.15-2毫克/公斤/天。
在上述劑量范圍，本發(fā)明的化合物沒有毒理學(xué)作用。
在本發(fā)明的治療中，化合物可以通過任何適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥，例如，通過口服，非腸道或表面途徑給藥。這樣使用時(shí)，化合物通常應(yīng)該以與人藥或獸藥載體、稀釋劑和/或賦形劑結(jié)合的藥物組合物形式使用，雖然具體的組合物形式自然要由給藥方式?jīng)Q定。
組合物通過混合制備并且要適當(dāng)?shù)剡m合口服、非腸道或表面給藥，為此組合物可以以片劑，膠囊，口服液體制劑，粉劑，顆粒劑，錠劑，軟錠劑，可恢復(fù)性粉末劑，可注射和可灌輸溶液劑或懸浮劑，栓劑和經(jīng)皮膚裝置形式。優(yōu)選口服給藥組合物，尤其是成形口服組合物，因?yàn)樗鼈兏奖阋话阈允褂谩?br> 口服給藥的片劑和膠囊通常以單位劑量形式出現(xiàn)，它們含有常規(guī)的賦形劑如粘合劑，填料，稀釋劑，壓片劑，潤滑劑，崩解劑，著色劑，香味劑，和潤濕劑。片劑可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法涂覆。
適合使用的填料包括纖維素，甘露糖醇，乳糖和其他類似的試劑。適當(dāng)?shù)谋澜鈩┌ǖ矸?，聚乙烯基吡咯烷酮和淀粉衍生物如淀粉乙醇酸鈉。適當(dāng)?shù)臐櫥瑒┌ǎ?，硬脂酸鎂。適當(dāng)?shù)目伤幱玫臐櫇駝┌ㄔ鹿鸹蛩徕c。
固體口服組合物可以通過摻合，裝填，壓片等常規(guī)的方法制備。使用重復(fù)摻合操作可以在采用了大量填料的組合物中分布活性試劑。當(dāng)然，這種操作在本領(lǐng)域中是常見的。
口服液體制劑可以以，例如，水或油懸浮劑，溶液劑，乳化劑，糖漿劑，或酏劑形式，或可以以干燥產(chǎn)品出現(xiàn)，在使用之前用水或其他適當(dāng)?shù)妮d體重新調(diào)制。這種液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑如懸浮劑，例如山梨醇，糖漿，甲基纖維素，明膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂，脫水三梨糖醇單油酸酯，或阿拉伯膠；非水載體(其可以包括食用油)，例如，杏仁油，經(jīng)分餾的椰子油，油脂如甘油酯，聚乙二醇，或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸，和如果需要的話，加上常規(guī)的香味劑或著色劑。
為了非腸道給藥，制備含有本發(fā)明的化合物和消毒載體流體單位劑量形式。取決于載體和濃度的化合物可以被懸浮或被溶解在載體中。非腸道溶液通常通過將活性化合物溶于載體并在罐裝入適當(dāng)?shù)男∑炕虬碴称亢拖灧庵斑^濾消毒制備。有利的是，輔助劑如局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑也可以溶于載體中。為了增強(qiáng)穩(wěn)定性，在罐裝入小瓶之后可以將組合物冷凍并在真空下除去水。
除了將活性化合物懸浮于載體而不是溶于載體中和在懸浮于消毒載體之前通過暴露于環(huán)氧乙烷殺菌之外，非腸道懸浮劑基本上以相同的方式制備。有利的是，表面活性劑或潤濕劑包含于組合物中以便于活性化合物均勻地分布。
為了表面給藥，組合物可以以全身傳送化合物的經(jīng)皮膚的軟膏或膏藥形式，該類制劑可以根據(jù)常見的方法，例如，描述于標(biāo)準(zhǔn)教科書如《皮膚病學(xué)制劑》-B.W.Barry(《藥物和藥劑學(xué)》-dekker)或Harryscosmeticology(Leonard Hill Books)的方法制備。
此外，該組合物還可以含有活性劑如抗高血壓劑和利尿劑。
作為普通使用時(shí)，本發(fā)明組合物通常帶著有關(guān)醫(yī)療使用的書寫或印刷使用說明。
在本文中使用時(shí)，術(shù)語‘可藥用’包含適于人用和獸用的化合物、組合物和組分例如術(shù)語‘可藥用鹽’包含可獸用鹽。
本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防人體或非人體哺乳動物心率失常，尤其是心臟心率失常如心室心率失常，以及缺血性心律疾病的方法，該方法包括對需要這種治療的人體或非人體哺乳動物使用非毒性的有效量的通式(I)化合物，或其可藥用鹽和/或可藥用溶劑化物。
活性組分可以方便地作為本文前面定義的藥物組合物給藥，這構(gòu)成本發(fā)明獨(dú)特的一面。
在治療和/或預(yù)防心率失常和/或缺血性心率失常疾病中，通式(I)化合物，或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物可以采用劑量形式，如上面描述的那些劑量形式。
類似的劑量組適用于非人體哺乳動物的治療和/或預(yù)防。
本發(fā)明另一方面提供了式(I)化合物，或其可藥用鹽和/或可藥用溶劑化物在制備用于治療心率失常，尤其是心臟心率失常如心室心率失常，以及缺血性心律疾病的藥物方面的應(yīng)用。
當(dāng)式(I)化合物或其可藥用鹽和/或可藥用溶劑化物以上面提到的劑量范圍給藥時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)毒性作用。
下面的說明和實(shí)施例說明本發(fā)明，但是它們不以任何方式限制本發(fā)明。說明13-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙酰胺
將在100毫升乙腈中的6.42克(60毫摩爾)3-氯丙酰胺，5.85克(30毫摩爾)N-甲基-3，4-二甲氧基苯乙胺和7.7克(75毫摩爾)三乙胺在回流下攪拌18小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，剩余物通過使用92/8的二氯甲烷/甲醇洗脫在硅膠上色譜提純得到5.12克(64.1％)所需化合物的橙色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ＝2.40(s，3H，NCH3)；2.46(t，2H，J＝5.9Hz，CH2)；2.74-2.79(m，6H，3CH2)3.85 and 3.87(2s，6H，2CH3O)；6.70-6.78(m，3H，3Ar)；7.71(寬峰，2H，D2O可交換，NH2)ppm.說明2N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-1，3-丙二胺
將在干燥的四氫呋喃中的1.5克(5.6毫摩爾)3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙酰胺(D1)滴入0.64克(1.7毫摩爾)氫化鋁鋰在20毫升干燥的乙醚中的懸浮液中并且同時(shí)攪拌。將混合物加熱回流2小時(shí)，然后用冰水浴冷卻，接著小心滴加入0.65毫升水，0.65毫升15％氫氧化鈉水溶液，然后加入1.95毫升水?；旌衔镉昧蛩徭V干燥，真空濃縮，剩余物用堿性氧化鋁色譜提純兩次，使用95/5的二氯甲烷/甲醇，然后用90/10/0.1的二氯甲烷/甲醇/30％氨水洗脫得到0.86克(60.8％)所需化合物。1H NMR(CDCl3)δ＝1.65(m，2H，CH2)；2.15(寬峰，2H，D2O可交換，NH2)；2.30(s，3H，NCH3)；2.47(t，2H，J＝7.4Hz，CH2)；2.53-2.79(m，6H，3CH2)；3.85and3.87(2s，6H，2CH3O)；6.71-6.82(m，3H，3Ar)ppm.說明3N-(3-氯丙基)-4-硝基苯甲酰胺
將6.43克(49毫摩爾)3-氯丙胺和13.6毫升(98毫摩爾)三乙胺在220毫升二氯甲烷中的溶液用冰浴冷卻，分批加入9克(48.5毫摩爾)4-硝基苯甲酰氯。在室溫下攪拌1小時(shí)后，有機(jī)相用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到10.68克(91％)米黃色結(jié)晶。1HNMR與所需化合物相一致。實(shí)施例1N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽
在室溫下將在30毫升二氯甲烷中的800毫克(3.17毫摩爾)N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-1，3-丙二胺(D2)，630毫克(3.33毫摩爾)4-硝基苯甲酰氯和0.35克(3.49毫摩爾)三乙胺攪拌2小時(shí)。混合物用水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。剩余物使用硅膠色譜提純兩次，使用97/3然后是94/6的二氯甲烷/甲醇洗脫得到700毫克(55％)作為堿的所需化合物。在二氯甲烷中通過加入在乙醚中的鹽酸溶液將化合物成鹽得到594毫克(43％)所需化合物的黃色固體，熔點(diǎn)80-90℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.00(m，2H，CH2)；2.79(s，3H，NCH3)；2.90(m，2H，CH2)；2.95(m，2H，CH2)；3.20(m，2H，CH2)；3.35(m，2H，CH2)；3.72和3.74(2s，6H，2CH3O)；6.80-6.96(m，3H，Ar)；8.12(d，2H，J＝7.9Hz，Ar)；8.33(d，2H，J＝7.9Hz，Ar)；9.05(寬峰，1H，D2O可交換，NH)；10.45(寬峰，1H，D2O可交換，NH)ppm.實(shí)施例2N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽
將10.62克(44毫摩爾)N-(3-氯丙基)-4-硝基苯甲酰胺(D3)，8.1克(45毫摩爾)3，4-二甲氧基苯乙胺和6.26毫升三乙胺在200毫升二氯甲烷中的溶液回流48小時(shí)。然后真空濃縮溶劑，將剩余物溶于水。水相首先用二氯甲烷洗滌，然后用氫氧化鈉水溶液變成堿性，最后用二氯甲烷提取兩次。將第二有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到12克剩余物粗品。通過硅膠色譜提純該剩余物，使用85/10/5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫得到4.4克標(biāo)題化合物黃色油狀物(游離堿)。
將該化合物溶于甲醇，用在乙醚中的無水氯化氫酸化，干燥后得到4.4克標(biāo)題化合物的淺黃色結(jié)晶。熔點(diǎn)141-2℃。1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.93(m，2H，CH2)；2.89-3.16(m，6H，3×CH2)；3.40(m，2H，CH2)；3.72和3.75(2s，6H，2×OCH3)；6.74-6.91(m，3H，Ar)；8.12(d，2H，J＝8.6Hz，Ar)；8.32(d，2H.J＝8.6Hz，Ar)；9.12(寬峰，2H，D2O可交換，NH2+)；9.15(t，1H，D2O可交換，NH)ppm.藥理數(shù)據(jù)方法通過靜脈內(nèi)注射戊巴比妥鈉(60毫克/千克)麻醉豚鼠(300-350克)。在胸廓切開術(shù)后將心臟迅速切除并置于充氧的泰洛溶液中。從右心室除去乳頭肌。然后將制品固定于5毫升器官浴的硅橡膠基板并且用保持在37±1℃的充氧泰洛溶液過冷。改良的泰洛溶液(pH7.35)含有下列物料(mMNaCl 125，KCl 4.0，MgCl20.5，CaCl21.8，NaHCO324，NaH2PO40.9和葡萄糖5.5。該溶液用95％O2-5％CO2的氣體混合物平衡。在穩(wěn)定期之后(至少1小時(shí))，用連接高輸入阻抗放大器(BIOLOGICVF180)的常規(guī)顯微電極(10MOhm)記錄跨膜作用勢。用置于肌肉一端的兩極鉑電極將外部刺激傳送至制品。脈沖持續(xù)時(shí)間是1ms，振幅是兩倍臨界值?；A(chǔ)循環(huán)為1000ms(PULSAR 6i激勵(lì)器)。信號在存儲示波器(GOULD1602)上示蹤，同時(shí)在數(shù)字帶式記錄儀(BIOLOGIC DTR1200)上記錄以便進(jìn)一步分析。
測量動作電位幅度(APA)和在30和90％極化恢復(fù)時(shí)的動作電位持續(xù)時(shí)間(分別相應(yīng)于APD30和APD90)。每個(gè)濃度在平衡30分鐘之后記錄。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中只有其中相同的刺穿作用被保持的記錄結(jié)果被用于分析。
在豚鼠乳頭肌中記錄的實(shí)施例1化合物對動作電位持續(xù)時(shí)間(APD)的效果。動作電位持續(xù)時(shí)間在30％(APD30)和90％(APD90)極化恢復(fù)時(shí)測量。
在豚鼠離體乳頭肌中在30％極化恢復(fù)(APD30)和90％極化恢復(fù)(APD90)時(shí)測量的實(shí)施例2化合物對動作電位持續(xù)時(shí)間的效果。所測值為與沒有化合物(0)時(shí)測得的對照值相比平均變化值的百分?jǐn)?shù)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物
或其鹽或其溶劑化物，它們的特征在于Ar表示取代或未取代的芳基，其中可任選的取代基選自烷基，羥基或烷氧基或，如果所述取代基與相鄰的碳原子連接的話，任何兩個(gè)取代基與它們連接的碳原子一起可以形成五至六個(gè)原子的稠合雜環(huán)，該雜環(huán)中1，2，或3個(gè)所述原子是氧原子或氮原子；A表示C1-4正亞烷基，其中每個(gè)碳原子可任選地被1或2個(gè)C1-6烷基取代；R1表示氫，烷基，鏈烯基或環(huán)烷基；基團(tuán)R2，R3和R4中的一個(gè)或兩個(gè)表示硝基，而其余的R2，R3和R4基團(tuán)表示氫；X表示-CO-NH-部分；和Z表示C2-4正亞烷基，其中每個(gè)碳原子可任選地被1或2個(gè)C1-6烷基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar表示取代或未取代的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ar表示用1或2個(gè)烷氧基取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)項(xiàng)的化合物，其中R1表示氫，C2-6烷基，鏈烯基或環(huán)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)項(xiàng)的化合物，其中R1表示氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)項(xiàng)的化合物，其中基團(tuán)R2，R3和R4中的一個(gè)表示硝基，而其余的R2，R3和R4基團(tuán)表示氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中基團(tuán)R2表示4-硝基而R3和R4各自表示氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一權(quán)項(xiàng)的化合物，其中Z表示CH2CH2CH2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺；或其鹽，或其溶劑化物。
10.一種制備如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物，或其鹽或其溶劑化物的方法，該方法包括(i)將式(II)化合物
其中A，Ar，R1和Z如式(I)中的定義，與式(III)化合物反應(yīng)
其中R2，R3和R4如式(I)中的定義和L1表示離去基團(tuán)；或(ii)將式(VII)化合物去甲基化
其中A，Ar，R2，R3，R4，X和Z如式(I)化合物中的定義；然后，如果需要的話，將所形成的任何-NH-部分轉(zhuǎn)化成基團(tuán)NR5，其中R5表示C2-6烷基，鏈烯基或環(huán)烷基；或(iii)將式(VIII)化合物
其中R2，R3，R4，X和Z如式(I)中的定義和L3是離去基團(tuán)，如鹵素，與式(IX)化合物反應(yīng)
其中A，Ar，R1如式(I)中的定義；和然后進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)下列可任選的步驟(i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物；(ii)制備式(I)化合物的鹽和/或其可藥用溶劑化物。
11.含有如權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物，和可藥用載體的藥物組合物。
12.如權(quán)利要求1中定義的用作活性治療物的式(I)化合物或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
13.如權(quán)利要求1中定義的在治療和/或預(yù)防心率失常中應(yīng)用的式(I)化合物或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
14.式(I)化合物或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物在制備用于治療心率失常和缺血性心律疾病的藥物方面的應(yīng)用。
15.一種治療和/或預(yù)防人體或非人體哺乳動物心率失常和缺血性心律疾病的方法，該方法包括對需要治療的人體或非人體哺乳動物使用有效量的非毒性的通式(I)化合物或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
全文摘要
一種式(Ⅰ)化合物,或其鹽,或其溶劑化物,其中Ar表示取代或未取代的芳基,其中選擇性的取代基選自烷基,羥基或烷氧基或,如果這些取代基與相鄰的碳原子連接的話,任何兩個(gè)取代基與它們連接的碳原子一起可以形成五至六個(gè)原子的稠合雜環(huán),該雜環(huán)中1,2,或3個(gè)所述原子是氧原子或氮原子;A表示C
文檔編號A61P9/06GK1170402SQ95196835
公開日1998年1月14日 申請日期1995年10月24日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月26日
發(fā)明者G·M·M·G·納德勒, M·J·R·馬丁 申請人:史密斯克萊恩比徹姆藥物實(shí)驗(yàn)室