專利名稱：：欖香烯金屬絡(luò)合物及其用作為抗癌藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種有機(jī)物欖香烯金屬絡(luò)合物，并提供了該絡(luò)合物的合成方法及其用作抗癌藥物。在抗癌藥物的研究中，曾報(bào)導(dǎo)過含氮生物堿類和萜烯類化合物具有抗癌作用，我國新研制的倍半萜烯類化合物欖香烯就是其中的一種。欖香烯是我國的一種中藥抗癌藥物，其分子為C15H24，結(jié)構(gòu)式如(1)欖香烯作為中藥現(xiàn)已用于臨床，但它水溶性極差，如何進(jìn)一步提高其抗癌作用，還有待研究。作為具有抗癌活性的金屬絡(luò)合物，例如含鈦、鍺、銠等絡(luò)合物也顯示出一定的抗癌活性。特別是象順鉑及碳鉑作為一種有效的抗癌藥物現(xiàn)已在臨床中得到應(yīng)用，但其毒性較大，難于維持療程。有關(guān)欖香烯金屬絡(luò)合物及其具有抗癌活性尚未見報(bào)導(dǎo)。本發(fā)明的目的是提供一種欖香烯金屬絡(luò)合物，同時(shí)提供合成這種絡(luò)合物的方法。本發(fā)明的另一目的是以欖香烯絡(luò)合物衍生物作為藥物，應(yīng)用于癌癥的冶療。本發(fā)明的欖香烯金屬絡(luò)合物，其特征在于，絡(luò)構(gòu)式為(2)或(3)其中M為鉑、鈀、鐵、鈷或鎳；X為氯、溴、碘、硝酸根、羰基化物或-無有機(jī)酸根；其中M為銠、銀或銅；X為氯、溴、碘、硝酸根、-無有機(jī)酸根或羰基化物。在金屬絡(luò)香物中，以鉑、鈀或銠為最佳，陰離子最好為氯。本發(fā)明的欖香烯金屬絡(luò)合物的合成過程是按下述步驟1.欖香烯與金屬化合物進(jìn)行反應(yīng)得到欖香烯金屬絡(luò)合物；2.將生成物進(jìn)行分離純化即可得到本發(fā)明的欖香烯金屬絡(luò)合物。上述步驟1在溶劑中進(jìn)行，可用作溶劑的物質(zhì)為能溶解金屬化合物的有機(jī)物，如苯、甲苯、二甲苯、鹵代烴類、乙醇、醋酸等。溶劑的用重以能溶解金屬化合物，約為金屬化合物的1～10倍(重)。過多的有機(jī)溶劑將給產(chǎn)物的分離造成困難。金屬化合物一般用過渡金屬氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、有機(jī)酸鹽、羰基化物或金屬配合物，反應(yīng)物欖香烯的加入量應(yīng)過量以使金屬元素充分反應(yīng)完全，欖香烯分子與金屬化合物的摩爾比為1～4。反應(yīng)在溫和條件下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為0～90℃，常壓下進(jìn)行1～15小時(shí)。反應(yīng)后產(chǎn)物的分離和純化步驟2可按常規(guī)技術(shù)進(jìn)行。通常是將反應(yīng)產(chǎn)物用乙醇、乙醚、二氯甲烷或其它有機(jī)溶劑洗滌、分離有機(jī)相去掉溶劑即可得到產(chǎn)物。本發(fā)明所提供的欖香烯羥基類衍生物可作為抗癌藥物使用，體外抗癌活性試驗(yàn)收到明顯效果。下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)給予進(jìn)一步地說明。實(shí)施例1.β-欖香烯氯化銠絡(luò)合物[(C15H24)RhCl]2的制備將1克三氯化銠水合物溶于20毫升乙醇中，在0～15℃加入1.3克β-欖香烯攪拌反應(yīng)10小時(shí)。然后過濾，黃色固體用少許95％乙醇洗滌，減壓除溶劑，干燥得黃色粉末0.65克，熔點(diǎn)157～159℃(有分解)。元素分析實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)C％52.19(52.56)；H％7.17(7.01)實(shí)施例2.β-欖香烯氯化鉑絡(luò)合物(C15H25)PtCl2的制備將0.964克氯鉑酸水合物溶于3.2毫升冰醋酸中，加入1.001克β-欖香烯，加熱至75℃反應(yīng)，反應(yīng)混合物溶液顏色逐步加深最后變?yōu)槿茏仙?。然后?0毫升水洗，20毫升乙醚洗滌，將相產(chǎn)物加入到40毫升二氯甲烷中，加熱沸騰使之溶解，冷卻后加入硅膠3克，放置，過濾，殘余物再用二氯甲烷洗滌兩次，合并滬液，濃縮，得淺黃色固體0.147克m.p.156-158℃(有分解)；元素分析實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)C％35.59(35.54)；H％4.95(4.78)。實(shí)施例3.欖香烯氯化鈀絡(luò)合物(C15H24)PdCl2的制備將2.3克(C6H5CN)PdCl2溶于約30毫升甲苯中，濾去殘?jiān)驗(yàn)V液中加入欖香烯3毫升，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，靜置過濾得鮮黃色固體，用石油醚洗兩次，得黃色粉末1克。濃縮濾液還可得到黃色產(chǎn)物。元素分析實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)C％，47.36(47.2)；H％，6.39(6.35)。實(shí)施例4.體外抗癌活性試驗(yàn)先用人宮頸癌細(xì)胞KeLa，人紅白血病細(xì)胞K562，人B淋巴白血病細(xì)胞Raji，和人單核樣白血病細(xì)胞J6-2作為靶細(xì)胞，取處于指數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞，調(diào)濃度為3×105個(gè)/毫升備用。藥物配制得將所試絡(luò)合物，用PRMI1640完金培養(yǎng)液溶解(1％DMSO助溶)。藥物作用48小時(shí)后，用MTT法測(cè)試癌細(xì)胞增殖抑制率。β-欖香烯銠絡(luò)合物的藥效試驗(yàn)結(jié)果</tables>β-欖香烯的對(duì)照試驗(yàn)，均不表現(xiàn)抑制作用。實(shí)施例4β-欖香烯銠絡(luò)合物對(duì)體外建株KeLa與K562細(xì)胞的抗癌活性試驗(yàn)測(cè)得其半數(shù)抑制濃度為HeLaIC50(95％可信限)為30.62(27.89-33.62)K562IC50(95％可信限)為8.71(6.80-11.15)由以上實(shí)例，本發(fā)明所提供的欖香烯金屬絡(luò)合物，較欖香烯具有更有效的抗癌活性，可作為一種抗癌藥物。該絡(luò)合物的合成方法簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，適于工業(yè)生產(chǎn)。權(quán)利要求1.一種欖香烯金屬絡(luò)合物，其特征在于分子結(jié)構(gòu)式為(2)或(3)其中M為鉑、鈀、鐵、鈷或鎳；X為氯、溴、碘、硝梭根、羰基化物或-元有機(jī)酸根；其中M為銠、銀或銅；X為氯、溴、碘、硝酸根、-無有機(jī)酸根或羰基化物。2.按照權(quán)利要求1所述的欖香烯金屬絡(luò)合物，其特征是其中M為鈀、鉑、或銠；X為氯。3.一種如權(quán)利要求1所述欖香烯金屬絡(luò)合物的制備方法，其特征在于是欖香烯與金屬化合物在有機(jī)溶劑存在下直接進(jìn)行反應(yīng)而得到的。4.按照權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在反應(yīng)所用的溶劑為苯、甲苯、二甲苯、鹵代烴類、乙醇、醋酸等，溶劑的使用量為金屬化合物的1～10倍。5.按照權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)物金屬化合物為過渡金屬氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、有機(jī)酸鹽、羧基化物或金屬配合物。6.按照權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)物為過渡金屬氯化物。7.按照權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)條件為反應(yīng)溫度0～90℃，常壓下進(jìn)行1～15小時(shí)，反應(yīng)物欖香烯與金屬化合物的摩爾比為1～3。8.一種如權(quán)利要求1所述的欖香烯金屬絡(luò)合物的應(yīng)用，可作為抗癌藥物。全文摘要一種欖香烯金屬絡(luò)合物是以下結(jié)構(gòu)式表示其中M最好為鉑、鈀或銠，X為氯。該絡(luò)合物是欖香烯在有機(jī)溶劑存在下直接與金屬氯化物反應(yīng)而合成的，其反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物易分離，產(chǎn)品收率高。該絡(luò)合物作為一種抗癌藥物，顯示出較欖香烯或金屬有更高的抗癌活性。文檔編號(hào)A61K31/28GK1153158SQ95114029公開日1997年7月2日申請(qǐng)日期1995年12月26日優(yōu)先權(quán)日1995年12月26日發(fā)明者程寶國,胡皆漢申請(qǐng)人:中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所