專利名稱：用于靜脈注射的雷怕霉素制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于靜脈注射的雷怕霉素制劑及其制備方法。本文所公開的發(fā)明提供了一種不需要表面活性劑的靜脈注射用水性雷怕霉素制劑。本發(fā)明的一個方面包括雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液與由水組成的稀釋劑的混合液，其比例如下所述。
雷怕霉素是一種由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，它最初是由于具有抗真菌劑性質(zhì)而被發(fā)現(xiàn)的。它對諸如白假絲酵母和石膏狀小孢霉等真菌的生長有不利影響。1975年12月30日授予Surendra等人的美國專利3，929，992描述了雷怕霉素、其制備方法及其抗生活性。1977年，Martel，R.R.等人(CanadianJournalofPhysiologicalPharmacology55:48-51，1977)報導了雷怕霉素對實驗性變應性腦炎和佐劑關(guān)節(jié)炎的免疫抑制性質(zhì)。1989年，Calne，R.Y.等人(Lancet2:227，1989)及Morris，R.E.和Meiser，B.M(MedicinalScienceResearch，17:609-10，1989)分別報導了雷怕霉素在抑制異體移植物體內(nèi)移植排斥中的效力。隨后有許多文章描述雷怕霉素的免疫抑制和排斥抑制性質(zhì)，并已開始了應用雷怕霉素抑制人體內(nèi)移植排斥的臨床研究。
雷怕霉素不溶于水，僅微溶于制備腸胃外制劑時常用的加溶劑，如丙二醇、甘油和PEG400。它僅微溶于PEG300，不溶或極微溶于常用的注射用水性共溶劑體系，如20%乙醇/水、10%DMA/水、20%CremophorELR/水和20%多乙氧基醚/水。由于這些原因，難于制備可臨床應用的和可商業(yè)化的雷怕霉素注射劑。1981年12月16日公開的歐洲專利公開0041795描述了一種注射用雷怕霉素組合物。在該注射劑中，先把雷怕霉素溶于低沸點有機溶劑即丙酮、甲醇或乙醇中，然后把該溶液與非離子表面活性劑混合，所述非離子表面活性劑選自聚氧乙烯化的脂肪酸；聚氧乙烯化的脂肪醇；聚氧乙烯化的甘油羥基脂肪酸酯，例如聚氧乙烯化的蓖麻油(如Cremophor EL)和聚氧乙烯化的氫化蓖麻油(如Cremophor RH和Cremophor RH60)。實施例中使用的非離子表面活性劑主要是Cremophor EL。
目前用于抑制人體內(nèi)異體器官移植排斥的主要免疫抑制劑是環(huán)孢菌素(Sandimmune )。環(huán)孢菌素是一種由11個氨基酸組成的環(huán)形多肽。Sandimmune 的靜脈注射劑(IV)是一種無菌安瓿，每毫升含有50mg環(huán)孢菌素、650mg Cremophor EL和醇Ph Helv.(體積含量為32.9%)(在氮中)。臨用前，該混合物要用0.9%氯化鈉注射液或5%右旋糖注射液進一步稀釋(Physicians′Desk Reference，45 th ed.，1991，pp1962-64，Medical Economics Company，Inc.)。目前還在對稱為FK506的大環(huán)內(nèi)酯分子進行抑制人體內(nèi)異體器官移植排斥的臨床研究。FK506與雷怕霉素有某種結(jié)構(gòu)相似性，是從Streptomyces tsuskubaensis中分離出來的，并描述于1990年授予Okuhara等人的美國專利4，894，366中。R.Venkataramanan等人(Transplantation Proceedings，22，No.1，Suppl.，lpp52-56，1990年2月)報導，制成了FK506的靜脈注射劑，為FK506在聚氧乙烯化蓖麻油(HCO-60，一種表面活性劑)和醇中的10mg/ml溶液。該靜脈制劑必須用鹽水或右旋糖稀釋，并輸注1-2小時。
申請人現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，在雷怕霉素濃縮液和水稀釋劑的兩部分體系中，利用丙二醇使雷怕霉素增溶，便可以在不使用表面活性劑的情況下制得可藥用的雷怕霉素水性注射液。其特殊優(yōu)點是使用水作為單組分稀釋劑，而水因其組織耐受性好而是優(yōu)選的注射液稀釋劑。此外，還避免了其他稀釋劑成分的混入。本發(fā)明的雷怕霉素注射劑既非常適于快速濃注，又非常適于輸注。
本發(fā)明的一個方面是一種水基雷怕霉素注射液，該注射液包含雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液與含水稀釋液的混合液。具體地說，本發(fā)明是一種水性雷怕霉素注射液，該注射液包含40-75%(體積)濃度為0.25-8mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液與含水稀釋液混合液，其中稀釋液占混合液體積的60-25%，混合液中雷怕霉素的濃度為0.1-4mg/ml。優(yōu)選的水性雷怕霉素注射液是稀釋液占混合液體積40-60%的注射液。稀釋液優(yōu)選水，但也可含有其他溶劑，如少量(如10%體積或更少)的丙二醇。
本發(fā)明的這一方面優(yōu)選的水性雷怕霉素注射液，是丙二醇濃溶液中雷怕霉素的濃度為0.5-4mg/ml的注射液。更為優(yōu)選的是丙二醇濃溶液中雷怕霉素的濃度為0.6-3.3mg/ml的注射液。本發(fā)明優(yōu)選的水性雷怕霉素注射液還有混合液中雷怕霉素濃度為0.25-2mg/ml的注射液；以及丙二醇占混合液體積60-40%的注射液。
本發(fā)明這一方面特別優(yōu)選的水性雷怕霉素注射液，包括40-60%雷怕霉素濃度為0.5-4mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液與60-40%(體積)含水稀釋劑的混合液，其中混合液中雷怕霉素的濃度為0.25-2mg/ml。
本發(fā)明還提供如上所述供快速濃注的水性雷怕霉素注射液，其中注射液中雷怕霉素的濃度優(yōu)選為0.25-2mg/ml。
本發(fā)明的第二方面是一種水性雷怕霉素注射液，所述注射液包含溶于丙二醇和水的溶液中的雷怕霉素，其中水占溶液體積的40-75%，溶液中雷怕霉素的濃度為0.1-4mg/ml。
本發(fā)明的這一方面優(yōu)選的水性雷怕霉素注射液是溶液中雷怕霉素濃度為0.25-1mg/ml的注射液。與其相獨立而亦為優(yōu)選的是水占溶液體積60-40%的注射液。
本發(fā)明還提供一種含有雷怕霉素濃溶液和稀釋液的產(chǎn)品，該產(chǎn)品是一種組合制劑，用于在靜脈注射前進行混合而得到雷怕霉素濃度為0.1-4mg/ml的溶液，所述濃溶液包含濃度為0.25-8mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的溶液，所述稀釋液包含水，濃溶液與稀釋液的比例為40∶60至75∶25(體積百分比)。
雷怕霉素靜脈濃溶液的制備方法包括將雷怕霉素加到丙二醇中并混合至形成溶液，該過程可在室溫下進行。然后以已知方式將溶液過濾滅菌。將適當體積的濃溶液裝入安瓿，然后以已知方式密封。按照注射劑的標準制備操作步驟，在過濾、灌裝和密封操作的整個過程中都保持無菌條件。雷怕霉素濃溶液產(chǎn)品最好冷藏。
每個雷怕霉素靜脈稀釋劑體系的制備方法包括在管形瓶中裝適當體積的無菌水，然后將管形瓶蓋好、密封并高壓滅菌。制成的雷怕霉素稀釋液可在室溫下貯藏或冷藏。
配成最終給藥配方的操作步驟包括將一份雷怕霉素靜脈濃溶液注入裝有雷怕霉素靜脈稀釋劑的管形瓶中，振蕩約一分鐘或直至形成澄清的溶液。配好的溶液應在指定的使用期內(nèi)給藥。配好的雷怕霉素注射液的使用期是配好的溶液保持澄清和無色的那段時間。使用期最多可達4小時，但優(yōu)選至多1小時的使用期。
藥用丙二醇容易從各種商業(yè)機構(gòu)得到。
因此，本發(fā)明還提供了一種制備水性雷怕霉素注射液的方法，該方法包括使40-75%(體積)濃度為0.25-8mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液與含水稀釋液混合，其中稀釋液占混合液體積的60-25%，從而使注射液中雷怕霉素的濃度為0.1-4mg/ml。
下列實施例進一步說明本發(fā)明的實施。
實施例1雷怕霉素注射劑(1mg/ml)的制備A.2mg/ml雷怕霉素在丙二醇中的靜脈濃溶液的制備
配方(密度1.036g/ml)成分量雷怕霉素100%0.2g丙二醇(美國藥典級)加至100ml或103.6g操作步驟1.在經(jīng)過適當校準的容器中稱取雷怕霉素。
2.用丙二醇將體積調(diào)至100ml。
3.混合至形成均勻溶液。
4.將溶液無菌過濾。
5.裝入安瓿或管形瓶中并密封。
B.1.0mg/ml雷怕霉素靜脈稀釋液配方(密度1.00g/ml)成分量注射用水(美國藥典級)加至100ml或100g操作步驟1.在每個5ml無色管形瓶中裝入1.0ml±0.01ml，密封并卷邊。
2.高壓滅菌。
C.1mg/ml雷怕霉素靜脈注射液(配好的)配方(密度1.035g/ml)成分量雷怕霉素靜脈濃溶液2mg/ml1ml雷怕霉素靜脈稀釋液1ml操作步驟1.利用嚴格的無菌技術(shù)，在裝有1ml雷怕霉素靜脈稀釋液的管形瓶中，注入1ml濃度為2mg/ml雷怕霉素靜脈濃溶液。
2.振蕩至形成澄清溶液。
3.在使用期內(nèi)給藥。
實施例2雷怕霉素注射劑(2mg/ml)的制備A.4mg/ml雷怕霉素在丙二醇中的靜脈濃溶液的制備配方(密度1.036g/ml)成分量雷怕霉素100%0.4g丙二醇(美國藥典級)加至100ml或103.6g操作步驟1.在經(jīng)過適當校準的容器中稱取雷怕霉素。
2.用丙二醇將體積調(diào)至100ml。
3.混合至形成均勻溶液。
4.將溶液無菌過濾。
5.裝入安瓿或管形瓶中并密封。
B.2mg/ml雷怕霉素靜脈稀釋液成分量丙二醇(美國藥典級)10ml注射用水(美國藥典級)加至100ml或100g操作步驟1.將丙二醇置于合適的容器中。
2.用注射用水將體積調(diào)至100ml。
3.混合至形成均勻溶液。
4.將溶液無菌過濾。
5.包裝。
6.高壓滅菌。
C.4mg/ml雷怕霉素靜脈注射液(配好的)
配方(密度1.035g/ml)成分量雷怕霉素靜脈濃溶液4mg/ml1ml雷怕霉素靜脈稀釋液1ml操作步驟1.利用嚴格的無菌技術(shù)，在裝有1ml雷怕霉素靜脈稀釋液的管形瓶中，注入1ml濃度為2mg/ml.雷怕霉素靜脈濃溶液。
2.振蕩至形成澄清溶液。
3.在使用期內(nèi)給藥。
實施例3雷怕霉素注射劑(3mg/ml)的制備A.6mg/ml雷怕霉素在丙二醇中的靜脈濃溶液的制備配方(密度1.036g/ml)成分量雷怕霉素100%0.6g丙二醇(美國藥典級)加至100ml或103.6g操作步驟1.在經(jīng)過適當校準的容器中稱取雷怕霉素。
2.用丙二醇將體積調(diào)至100ml。
3.混合至形成均勻溶液。
4.將溶液無菌過濾。
5.裝入安瓿或管形瓶中并密封。
B.3mg/ml雷怕霉素靜脈稀釋液。
配方(密度1.00g/ml)成分量丙二醇(美國藥典級)10ml
注射用水(美國藥典級)加至100ml或100g操作步驟1.將丙二醇置于合適的容器中。
2.用注射用水將體積調(diào)至100ml。
3.混合至形成均勻溶液。
4.將溶液無菌過濾。
5.包裝。
6.高壓滅菌。
C.3mg/ml雷怕霉素靜脈注射液(配好的)。
配方(密度1.035g/ml)成分量雷怕霉素靜脈濃溶液6mg/ml1ml雷怕霉素靜脈稀釋液1ml操作步驟1.利用嚴格的無菌技術(shù)，在裝有1ml雷怕霉素靜脈稀釋液的管形瓶中，注入1ml濃度為6mg/ml雷怕霉素靜脈濃溶液。
2.振蕩至形成澄清溶液。
3.在使用期內(nèi)給藥。
實施例4雷怕霉素注射劑(4mg/ml)的制備A.8mg/ml雷怕霉素在丙二醇中的靜脈濃溶液的制備配方(密度1.036g/ml)成分量雷怕霉素100%0.8g丙二醇(美國藥典級)加至100ml或103.6g操作步驟
1.在經(jīng)過適當校準的容器中稱取雷怕霉素。
2.用丙二醇將體積調(diào)至100ml。
3.混合至形成均勻溶液。
4.將溶液無菌過濾。
5.裝入安瓿或管形瓶中并密封。
B.4mg/ml雷怕霉素靜脈稀釋液成分量丙二醇(美國藥典級)10ml注射用水(美國藥典級)加至100ml或100g操作步驟1.將丙二醇置于合適的容器中。
2.用注射用水將體積調(diào)至100ml。
3.混合至形成均勻溶液。
4.將溶液無菌過濾。
5.包裝。
6.高壓滅菌。
C.4mg/ml雷怕霉素靜脈注射液(配好的)配方(密度1.035g/ml)成分量雷怕霉素靜脈濃溶液8mg/ml1ml雷怕霉素靜脈稀釋液1ml操作步驟1.利用嚴格的無菌技術(shù)，在裝有1ml雷怕霉素靜脈稀釋液的管形瓶中，注入1ml濃度為8mg/ml雷怕霉素靜脈濃溶液。
2.振蕩至形成澄清溶液。
3.在使用期內(nèi)給藥。
權(quán)利要求
1.一種水性雷怕霉素注射液，該注射液可用包括以下步驟的方法制得使40-75%(體積)濃度為0.25-8mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液與含水稀釋液混合，其中稀釋液占混合液體積的60-25%，從而使注射液中雷怕霉素的濃度為0.1-4mg/ml。
2.權(quán)利要求1的水性雷怕霉素注射液，其中雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液占注射液體積的40-60%。
3.權(quán)利要求1或2的水性雷怕霉素注射液，其中丙二醇濃溶液中雷怕霉素的濃度為0.5-4mg/ml。
4.一種水性雷怕霉素注射液，該注射液可用包括以下步驟的方法制得使40-60%(體積)濃度為0.5-4mg/ml雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液與含水稀釋液混合，其中稀釋液占混合液體積的60-40%，從而使注射液中雷怕霉素的濃度為0.25-2mg/ml。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的水性雷怕霉素注射液，其中雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液占注射液體積的40-50%。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的水性雷怕霉素注射液，其中丙二醇濃溶液中雷怕霉素的濃度為0.6-3.3mg/ml。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的水性雷怕霉素注射液，其中注射液中雷怕霉素的濃度為0.5-1.5mg/ml。
8.權(quán)利要求1的供快速濃注的水性雷怕霉素注射液，其中注射液中雷怕霉素的濃度為0.25-2mg/ml。
9.一種水性雷怕霉素注射液，所述注射液包含溶于丙二醇和水的溶液中的雷怕霉素，其中水占溶液體積的40-75%，溶液中雷怕霉素的濃度為0.1-4mg/ml。
10.一種含有雷怕霉素濃溶液和稀釋液的產(chǎn)品，該產(chǎn)品是一種組合制劑，用于在靜脈注射前進行混合而得到雷怕霉素濃度為0.1-4mg/ml的溶液，所述濃溶液包含濃度為0.25-8mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的溶液，所述稀釋液包含水，濃溶液與稀釋液的比例為40∶60至75∶25(體積百分比)。
11.權(quán)利要求10的產(chǎn)品，其中濃溶液與稀釋液的比例為60∶40至40∶60(體積百分比)。
12.權(quán)利要求10或11的產(chǎn)品，其中丙二醇濃溶液中雷怕霉素的濃度為0.5-4mg/ml。
13.權(quán)利要求10的供快速濃注的產(chǎn)品，其中雷怕霉素濃溶液與稀釋液混合后的濃度為0.25-2mg/ml。
14.一種含有雷怕霉素濃溶液和稀釋液的產(chǎn)品，該產(chǎn)品是一種組合制劑，用于在靜脈注射前進行混合而得到雷怕霉素濃度為0.1-4mg/ml的溶液，所述濃溶液包含濃度為0.5-4mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的溶液，所述稀釋液包含水，濃溶液與稀釋液的比例為40∶60至75∶25(體積百分比)。
15.一種制備水性雷怕霉素注射液的方法，該方法包括使40-75%(體積)濃度為0.25-8mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液與含水稀釋液混合，其中稀釋液占混合液體積的60-25%，從而使注射液中雷怕霉素的濃度為0.1-4mg/ml。
16.權(quán)利要求15的方法，其中雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液占注射液體積的40-60%。
17.權(quán)利要求15或16的方法，其中丙二醇濃溶液中雷怕霉素的濃度為0.5-4mg/ml。
18.一種制備水性雷怕霉素注射液的方法，該方法包括使40-60%(體積)濃度為0.5-4mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液與含水稀釋液混合，其中稀釋液占混合液體積的60-40%，從而使注射液中雷怕霉素的濃度為0.25-2mg/ml。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水性雷怕霉素注射液，該注射液包含40—75％(體積)濃度為0.25—8mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液與含水稀釋液的混合液，其中稀釋液占混合液體積的60—25％，混合液中雷怕霉素的濃度為0.1—4mg/ml。
文檔編號A61K47/32GK1109748SQ9411678
公開日1995年10月11日 申請日期1994年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月30日
發(fā)明者R·P·瓦蘭尼斯, T·W·倫納德 申請人:美國家用產(chǎn)品公司