專利名稱：阿奇霉素微球制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物新劑型研究領(lǐng)域，具體涉及一種阿奇霉素微球制 劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿奇霉素是世界上第一個(gè)15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其對(duì)革蘭氏
陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、厭氧菌以及細(xì)胞內(nèi)病原體等敏感。臨床上主 要用于呼吸道感染，泌尿系統(tǒng)感染、皮膚及軟組織感染、性傳播疾病 等。目前，阿奇霉素依然是治療嬰幼兒呼吸道感染，以及用于搶救兒 童極重型全身弓形蟲病非常好的品種。
阿奇霉素與其他的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一樣，口服有難以被人們接 受的苦味存在，臨床一直都在使用膠囊劑和腸溶片。對(duì)于嬰幼兒患者， 通常將其制成干混懸劑，且在其中加入矯味劑，但這樣并不能很好地 掩蓋其苦味，依然不是目前很理想的劑型。
根據(jù)制備過(guò)程的差異，微球的制備過(guò)程可分為三大類化學(xué)法、 物理化學(xué)法和物理法。具體地說(shuō)有低溫氣流粉碎、球磨、高壓均質(zhì)等 機(jī)械破碎法，以及溶劑擴(kuò)散、溶劑蒸發(fā)、溶劑替代等物理化學(xué)方法。 機(jī)械粉碎法易引入雜質(zhì)，且加工后粉體粒度分布較寬；而溶劑擴(kuò)散、
溶劑蒸發(fā)、溶劑替代等化學(xué)方法主要用于制備藥物載體。
本發(fā)明欲尋求一種解決方法，希望能將阿奇霉素制備成一種適合
于嬰幼兒口服的劑型，掩蓋阿奇霉素苦味，方便兒童服用；同時(shí)考慮
降低難溶性藥物阿奇霉素的粒徑，達(dá)到進(jìn)一步提高生物利用度的目的 且不需要精密的儀器，不需要像物理機(jī)械法那樣使載體材料分割成微 球，而只需要將制備的乳劑固化分離出來(lái)即可。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種阿奇霉素微球制劑，將阿奇霉素包裹在 微球中，不僅減小藥物顆粒粒度，而且有效地掩蓋了藥物本身的苦味， 達(dá)到作用強(qiáng)而持久、療效高，提高其生物利用度。
本發(fā)明同時(shí)提供了所述阿奇霉素微球制劑的制備方法，簡(jiǎn)單易 行，對(duì)制備設(shè)備、條件要求低，大大降低生產(chǎn)成本。
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了 一種阿奇霉素微球制劑，包含阿奇霉 素和藥學(xué)上可接受的載體材料，采用乳化凝聚法制備得到將阿奇霉素 包裹在內(nèi)的微球。
所述的藥學(xué)上可接受的載體材料為明膠。
本發(fā)明同時(shí)提供所述的阿奇霉素微球制劑的制備方法，包括以下 步驟
(1) 配制水相將明膠加水溶解，置于恒溫水浴，明膠全部溶 解后，加入阿奇霉素粉，超聲充分混合，置于恒溫水??；
(2) 配制油相將乳化劑加入液體石蠟中，混合均勻，置于恒 溫水浴中；
(3) 乳化在攪拌條件下將水相滴加到油相中，乳化之后，迅 速轉(zhuǎn)移到冰水浴中；
(4) 固化與脫水繼續(xù)攪拌，向其中滴加戊二醛，繼續(xù)攪拌，用分液漏斗向其中滴加異丙醇，滴加完畢之后，繼續(xù)攪拌3h，放置
30min;
(5)洗滌、分離、過(guò)篩與干燥傾去上清液，用異丙醇反復(fù)清 洗，抽濾，再用乙醚清洗數(shù)次；抽濾，干燥，過(guò)篩，即得淡黃色微球 干粉。
步驟(1)所述明膠溶液濃度為5 30%，阿奇霉素粉與明膠的質(zhì)
量百分比范圍為0.5 1.2: 1。
所述的阿奇霉素粉粒徑小于10 ja m。
步驟(1)、步驟(2)所述的恒溫水浴為30 50°C。
步驟(2)所述乳化劑為司盤80，用量為O. 5% 2%，優(yōu)選2%。
步驟(3)所述乳化的攪拌條件為500 1000r/min，采用注射器
將水相滴加到油相中，水相與油相的體積比為(5 10): 1,乳化溫
度為30 50°C，乳化5 15min。
步驟(3)所述分散戊二醛用量為6 10ml，異丙醇用量為100
150ml。
所述的阿奇霉素微球制劑，其特征在于微球載藥量在15% 25% 之間，藥物包封率在40% 60%之間。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明將阿奇霉素包裹在以明膠為載體材 料的微球制劑中，解決了掩蓋阿奇霉素苦味的技術(shù)問(wèn)題，大大提高了 患者的順應(yīng)性，更加方便于嬰幼兒服用；同時(shí)，降低了難溶性藥物阿 奇霉素的粒徑，可達(dá)到提高生物利用度的目的。
本發(fā)明采用明膠作為微球的載體材料。明膠是一類具有獨(dú)特性質(zhì)的天然高分子，具有良好的生物相容性和生物可降解性，由于它無(wú)毒、 生物可降解等性質(zhì)，以明膠為材料制成的微球應(yīng)用前景非常廣闊。
本發(fā)明采用乳化凝聚法制備阿奇霉素明膠微球，同其他制備微球 的方法相比，乳化凝聚法不需要精密的儀器，不需要像物理機(jī)械法那 樣使載體材料分割成微球，而只需要將制備的乳劑固化分離出來(lái)即 可，乳化凝聚法便于控制微球的粒徑，對(duì)于制備高分子材料的微球更 加適合，本發(fā)明制備得到的阿奇霉素明膠微球外觀圓整，平均粒徑為
58. 34tim，載藥量為20. 11%左右，包封率為59. 55%左右，理化性質(zhì) 穩(wěn)定，重現(xiàn)性好。
本發(fā)明的制備工藝穩(wěn)定可行，成本低，易重復(fù)，可望產(chǎn)生巨大的 經(jīng)濟(jì)效益，并可推廣成為制藥行業(yè)其他藥品制備技術(shù)的有益參照。


圖l阿奇霉素明膠微球顯微圖片(X10倍)
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。 實(shí)施例l
本發(fā)明的制備方法步驟如下
(1) 配制水相將明膠加水溶解，置于恒溫水浴，明膠全部溶 解后，加入阿奇霉素粉，超聲充分混合，置于恒溫水?。?br> (2) 配制油相將乳化劑加入液體石蠟中，混合均勻，置于恒 溫水浴中；
(3) 乳化在攪拌條件下將水相滴加到油相中，乳化之后，迅 速轉(zhuǎn)移到冰水浴中；(4) 固化與脫水繼續(xù)攪拌，向其中滴加戊二醛，繼續(xù)攪拌， 用分液漏斗向其中滴加異丙醇，滴加完畢之后，繼續(xù)攪拌3h，放置
30min;
(5) 洗滌、分離、過(guò)篩與干燥傾去上清液，用異丙醇反復(fù)清 洗，抽濾，再用乙醚清洗數(shù)次；抽濾，干燥，過(guò)篩，即得淡黃色微球 干粉。
具體操作過(guò)程如下
(1) 精密稱取6g明膠溶解在40ml水中，微熱，使明膠完全溶 解。過(guò)濾，取濾液20ml，向其中加入過(guò)120目篩網(wǎng)的阿奇霉素3g， 在4(TC下超聲震蕩，使阿奇霉素充分混懸在明膠水溶液中；
(2) 在500ml燒杯中加入100ml液體石蠟，加入司盤2ml，攪 拌，使之混合均勻；
(3) 在4(TC條件下將阿奇霉素明膠水溶液緩慢滴加到含表面活 性劑的液體石蠟中，電動(dòng)攪拌器攪拌，攪拌速度為500r/min，乳化 10min，形成乳液；將乳液迅速轉(zhuǎn)移到冰水浴中；
(4) 繼續(xù)攪拌，向其中滴加戊二醛8ml，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。在 向其中滴加異丙醇120ml，大約每分鐘20滴，繼續(xù)攪拌3小時(shí)，停 止攪拌，冰水浴中放置30min;
(5) 傾去上清液，反復(fù)用異丙醇和乙醚清洗數(shù)次，抽濾。干燥， 過(guò)篩，即得淡黃色阿奇霉素明膠微球干粉。
微球理化性質(zhì)穩(wěn)定，重復(fù)性好，平均載藥量和包封率分別為 20. 11%和59. 55%，見附圖l顯微圖片(X10倍)。
實(shí)施例2
(1) 精密稱取6g明膠溶解在40ml水中，微熱，使明膠完全溶 解。過(guò)濾，取濾液20ml，向其中加入過(guò)120目篩網(wǎng)的阿奇霉素1.5g， 在4(TC下超聲震蕩，使阿奇霉素充分混懸在明膠水溶液中；
(2) 在500ml燒杯中加入150ml液體石蠟，加入司盤lml，攪 拌，使之混合均勻；
(3) 在4(TC條件下將阿奇霉素明膠水溶液緩慢滴加到含表面活 性劑的液體石蠟中，電動(dòng)攪拌器攪拌，攪拌速度為500r/min，乳化 10min，形成乳液，將乳液迅速轉(zhuǎn)移到冰水浴中；
(4) 向其中滴加戊二醛8ml，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。在向其中滴加 異丙醇100ml，大約每分鐘20滴，繼續(xù)攪拌3小時(shí)，停止攪拌，冰 水浴中放置30min;
(5) 傾去上清液，反復(fù)用異丙醇和乙醚清洗數(shù)次，抽濾。干燥， 過(guò)篩，得到淡黃色阿奇霉素明膠微球干粉。
微球理化性質(zhì)穩(wěn)定平均載藥量和包封率分別為15.56%和 53. 69%。
(1) 精密稱取3g明膠溶解在30ml水中，微熱，使明膠完全溶 解。向其中加入過(guò)120目篩網(wǎng)的阿奇霉素3g，在4(TC下超聲震蕩， 使阿奇霉素充分混懸在明膠水溶液中；
(2) 在500ml燒杯中加入100ml液體石蠟，加入司盤2ml，攪 拌，使之混合均勻；
(3) 在3(TC條件下將阿奇霉素明膠水溶液用注射器緩慢滴加到
含表面活性劑的液體石蠟中，電動(dòng)攪拌器攪拌，攪拌速度為500r/min， 乳化10min，形成乳液，將乳液迅速轉(zhuǎn)移到冰水浴中；
(4) 向其中滴加戊二醛8ml，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。在向其中滴加 異丙醇80ml，大約每分鐘20滴，繼續(xù)攪拌3小時(shí)，停止攪拌，冰水 浴中放置30min;
(5) 傾去上清液，反復(fù)用異丙醇和乙醚清洗數(shù)次，抽濾。干燥， 過(guò)篩，即得淡黃色阿奇霉素明膠微球干粉。
微球理化性質(zhì)穩(wěn)定，彼此之間有粘連現(xiàn)象，平均載藥量和包封率 分別為16. 34%和43. 11%。 實(shí)施例4
(1) 精密稱取1. 2g明膠溶解在40ml水中，微熱，使明膠完全 溶解。過(guò)濾，取濾液20ml，向其中加入過(guò)120目篩網(wǎng)的阿奇霉素4g， 在4(TC下超聲震蕩，使阿奇霉素充分混懸在明膠水溶液中；
(2) 在500ml燒杯中加入200ml液體石蠟，加入司盤lml，攪 拌，使之混合均勻；
(3) 在5(TC條件下將阿奇霉素明膠水溶液緩慢滴加到含表面活 性劑的液體石蠟中，電動(dòng)攪拌器攪拌，攪拌速度為500r/min，乳化 10min，形成乳液，將乳液迅速轉(zhuǎn)移到冰水浴中；
(4) 向其中滴加戊二醛8ml，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。在向其中滴加 異丙醇100ml，大約每分鐘20滴，繼續(xù)攪拌3小時(shí)，停止攪拌，冰 水浴中放置30min;(5)傾去上清液，反復(fù)用異丙醇和乙醚清洗數(shù)次，抽濾。干燥， 過(guò)篩，得到淡黃色阿奇霉素明膠微球干粉。
微球平均載藥量和包封率分別為16. 06%和49. 89%。
權(quán)利要求
1、一種阿奇霉素微球制劑，其特征在于包含阿奇霉素和藥學(xué)上可接受的載體材料，采用乳化凝聚法制備得到將阿奇霉素包裹在內(nèi)的微球。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿奇霉素微球制劑，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的載體材料為明膠。
3、 權(quán)利要求1所述的阿奇霉素微球制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1) 配制水相將明膠加水溶解，置于恒溫水浴，明膠全部溶 解后，加入阿奇霉素粉，超聲充分混合，置于恒溫水?。?2) 配制油相將乳化劑加入液體石蠟中，混合均勻，置于恒 溫水浴中；(3) 乳化在攪拌條件下將水相滴加到油相中，乳化之后，迅 速轉(zhuǎn)移到冰水浴中；(4) 固化與脫水繼續(xù)攪拌，向其中滴加戊二醛，繼續(xù)攪拌， 用分液漏斗向其中滴加異丙醇，滴加完畢之后，繼續(xù)攪拌3h，放置 30min;(5) 洗漆、分離、過(guò)篩與干燥傾去上清液，用異丙醇反復(fù)清 洗，抽濾，再用乙醚清洗數(shù)次；抽濾，干燥，過(guò)篩，即得淡黃色微球 干粉。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿奇霉素微球制劑的制備方法，其特 征在于步驟(1)所述明膠溶液濃度為5 30%，阿奇霉素粉與明膠的質(zhì)量百分比范圍為0.5 1.2: 1。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的阿奇霉素微球制劑的制備方法， 其特征在于所述的阿奇霉素粉粒徑小于10 jam。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿奇霉素微球制劑的制備方法，其特 征在于步驟(1)、步驟(2)所述的恒溫水浴為30 5(TC。
7、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿奇霉素微球制劑的制備方法，其特 征在于步驟(2)所述乳化劑為司盤80，用量為0.5 2%，優(yōu)選2%。
8、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿奇霉素微球制劑的制備方法，其特 征在于歩驟(3)所述乳化的攪拌條件為500 1000i"/min，采用注射 器將水相滴加到油相中，水相與油相的體積比為(5 10): 1，乳化 溫度為30 50。C，乳化5 15min。
9、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿奇霉素微球制劑的制備方法，其特 征在于步驟(3)所述分散戊二醛用量為6 10ml，異丙醇用量為100 150ml。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的阿奇霉素微球制劑，其特征在于 微球載藥量在15 25%之間，藥物包封率在40 60%之間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿奇霉素微球制劑，包含阿奇霉素和藥學(xué)上可接受的載體材料，采用了生物可降解的明膠作為載體材料，通過(guò)乳化凝聚法制備得到將阿奇霉素包裹在內(nèi)的明膠微球，達(dá)到減小了藥物粒度，提高藥物生物利用度，而且有效地掩蓋了藥物本身的苦味，理化性質(zhì)穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，尤其便于嬰幼兒服用。本發(fā)明的制備工藝穩(wěn)定可行，成本低，易重復(fù)，可望產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益，并可推廣成為制藥行業(yè)其他藥品制備技術(shù)的有益參照。
文檔編號(hào)A61K31/7052GK101167736SQ200710031230
公開日2008年4月30日 申請(qǐng)日期2007年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月2日
發(fā)明者張萬(wàn)金, 帆 楊 申請(qǐng)人:廣東藥學(xué)院